吡啶基磺酰胺衍生物、它们的制备和作为药剂的应用.pdf

本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

1.  根据式I的化合物，

式I
其中
R¹是任选地被以下各项取代1至3次的吡啶基：
a)-O-苯基，
其中所述苯基被以下各项取代一次或两次：卤素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；
b)-NRR’，
其中R和R’独立地表示氢或烷基；或备选地R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次；
c)卤素；或
d)烷基；
R²是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；
R³是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；
及其所有药用盐。

2.  根据权利要求1的化合物，其中
R¹是任选地被以下各项取代1至3次的吡啶-3-基：
a)-O-苯基；
b)-NRR’，
其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次；
或
c)卤素。

3.  根据式Ia的化合物，

式Ia
其中
R和R’独立地表示氢或烷基；
或备选地R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次；
R²是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；
R³是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；
及其所有药用盐。

4.  根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中
R²是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基。

5.  根据权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-氟-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
吡啶-3-磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-二丙基氨基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-(己基-甲基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-(丁基-乙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；铵盐；
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；铵盐；
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-(丁基-乙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；和
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺。

6.  一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中
式III的化合物，

式III，
其中R¹具有在权利要求1中关于式I给出的含义，
与式IV的苯甲酸反应，

式IV，
所述式IV的苯甲酸之前被活化并且其中R²和R³具有在权利要求1中关于式I给出的含义，
获得式I的化合物，

式I，
其中R¹，R²和R³具有在权利要求1中关于式I给出的含义。

7.  药物组合物，其含有一种或多种如权利要求1至5任一项所述的化合物以及药用载体。

8.  根据权利要求7的药物组合物，其用于治疗癌症。

9.  药物组合物，其含有一种或多种如权利要求1至5任一项所述的化合物作为活性成分以及药用载体，该药物组合物用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。

10.  如权利要求1至5任一项所述的化合物在制备相应的用于治疗癌症的药物组合物中的应用。

11.  根据权利要求1至5任一项的化合物作为抗增殖剂的应用。

吡啶基磺酰胺衍生物、它们的制备和作为药剂的应用
本发明涉及新的吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
发明背景
癌症疾病的治疗在医学界是非常重要的。存在世界范围内的对于有效癌症疗法的需要，以便获得对于患者而言是适当的并且是靶向的治疗。这可以在最近在应用肿瘤学和与癌症治疗相关的基础研究领域中出现的大量的科学研究中发现。
肿瘤抑制剂的效果是由于非常广泛种类的机理所导致，这些机理中仅一些是已知的。发现已知的肿瘤药物具有新的作用机理是平常的。预计在本发明的化合物的情形中也是如此。许多肿瘤药物通过诸如以下的机理发挥作用：阻断细胞中细胞分裂的机理，防止为肿瘤提供营养和氧(抗血管生成)，防止转移，防止对肿瘤细胞的生长信号的接收和向前传递，或迫使肿瘤细胞进入编程性细胞死亡(细胞凋亡)。
由于它们具有不同的作用机理，包括与不同胞内靶标相互作用，临床相关的细胞抑制剂经常联合施用以便获得协同治疗效果。
Delarge，J.等，Annales Pharmaceutiques Francaises 41(1983)55-60，描述了一些具有降脂血性质的4-苯基硫代吡啶-3-磺酰胺。US 4018929涉及作为炎症抑制剂和利尿剂的吡啶磺酰胺。US 4018929涉及作为炎症抑制剂和利尿剂的吡啶磺酰胺。Owa，T.；等，生物有机药物化学学报(Bioorg MedChem Lett)(2002)，12(16)，2097-2100涉及作为抗肿瘤剂的N-(7-吲哚基)-3-吡啶磺酰胺衍生物。
WO 2003/035629涉及作为抗肿瘤药的噻吩-和噻唑磺酰胺。WO 02/098848和WO 2004/048329涉及作为抗肿瘤剂的苯甲酰磺酰胺。
发明概述
本发明涉及通式I的吡啶基磺酰胺类，

式I
其中
R¹是任选地被以下各项取代1至3次的吡啶基：
a)-O-苯基，
其中所述苯基被以下各项取代一次或两次：卤素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；
b)-NRR’，
其中R和R’独立地表示氢或烷基；或备选地R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次；
c)卤素；或
d)烷基；
R²是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；
R³是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；
及其所有药用盐。
根据本发明的化合物显示抗增殖活性并且抑制肿瘤细胞体内和体外生长。本发明目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物，它们在抑制肿瘤生长中的应用，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是癌症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用，所述癌症如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾(kidney)或肾脏(renal)癌、白血病或淋巴瘤。
发明详述
1.定义：
本文使用的术语“烷基”表示饱和的、直链或支链的含有1至6个、优选1至4个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔丁基，正戊基，正己基。
本文使用的术语“烷氧基”是指经由氧(-O-)连接的如上定义的烷基。实例包括例如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基-丙氧基等。
本文使用的术语″烷基氨基″是指其中烷基如上定义的烷基-NH-基团。实例包括例如N-甲基-氨基，N-乙基-氨基，N-异丙基-氨基，N-(2-甲基-丙-1-基)-氨基等。
本文使用的术语″二烷基氨基″是指其中两个烷基独立地如上定义的(烷基)₂N-基团。实例包括N，N-二甲基氨基，N-乙基-N-甲基-氨基，N，N-二乙基氨基等。
本文使用的术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯或溴，更优选氯和溴。
术语“杂环”(由R和R’以及R和R’连接的氮原子一起形成)是指饱和的具有5至7个环原子的单环，其含有至多3个、优选1或2个杂原子，其中至少一个杂原子是氮并且其余的杂原子独立地选自氮、氧或硫，并且其中其余的环原子是碳原子。这些饱和的杂环的实例包括吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，哌嗪和N-甲基-哌嗪，哌啶，噁唑烷，噻唑烷，氮杂环庚烷等，优选吗啉，硫代吗啉，吡咯烷或氮杂环庚烷，更优选吗啉。按照式I的定义，这些杂环可以任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次。优选这些杂环可以任选地被(C₁-C₃)-烷基或(C₁-C₃)-烷氧基取代一次至三次，更优选这些杂环可以任选地被甲基或甲氧基取代一次或两次。
本文使用的术语“吡啶基”是指吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，优选吡啶-2-基或吡啶-3-基，更优选吡啶-3-基。如果该吡啶基是被取代的，它被取代一次至三次，优选一次或两次。优选的取代基位置是吡啶基残基的N-原子的位置的邻位，例如吡啶-2-基的6-位，吡啶-3-基的2-或6-位，优选6-位，和吡啶-4-基的2-或6-位。吡啶-2-基和吡啶-3-基的取代基的另一个优选位置是吡啶基-S(O)₂-键的对位。
如本文所用，“药用载体”意欲包括任何和所有与药物给药相容的材料，包括溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂，和与药物给药相容的其它材料和化合物。只要任何常规介质或试剂与活性化合物相容，考虑它们在本发明组合物中的应用。辅助的活性化合物也可以掺入组合物。
与本文所述的制备本发明化合物的方法相关，术语“之前被活化”是指在反应之前将羧酸基团转化为反应性羧酸衍生物。该活化典型地在无溶剂的情况下或在溶剂中、在0℃和100℃之间的温度下进行，所述溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，二噁烷和它们的混合物。用于活化的典型方法有氯化或形成咪唑化物(imidazolide)。典型使用的氯化试剂有亚硫酰二氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、N-氯琥珀酰胺三苯膦。典型使用的咪唑啉化的方法是与N，N′-羰二咪唑(CDI)的反应。其它典型使用的活化方法包括使用活化剂如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，羟基-苯并三唑(HOBt)等。
如本文所用，术语化合物的“治疗有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗的受试者的存活时间的化合物的量。确定治疗有效量属于本领域的技术。
本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方式确定。该剂量将在每个具体情形中根据个体需要进行调节，所述具体情形包括所施用的特定化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于体重约70Kg的成人的情形中，约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适合的，但是当需要时可以超出上限。该日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注液给予。
如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ES+”是指正电雾化电离模式。
2.详细描述：
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是任选地被以下各项取代1至3次的吡啶基：
a)-O-苯基，
其中所述苯基被以下各项取代一次或两次：卤素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；
b)-NRR’，
其中R和R’独立地表示氢或烷基；或备选地R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基取代一次至三次；
c)卤素；或
d)烷基；并且
R²是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是任选地被以下各项取代1至3次的吡啶-3-基：
a)-O-苯基；
b)-NRR’，
其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次，优选被烷基取代；或
c)卤素。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是吡啶-2-基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是吡啶-3-基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是吡啶-4-基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是任选地被以下各项取代1至3次的吡啶基：
a)-NRR’，
其中R和R’独立地表示氢或烷基；或备选地R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，其任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次，优选被烷基取代；或
b)卤素。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是吡啶基，该吡啶基任选地被-NRR’取代一次，其中R和R’独立地表示氢或烷基，优选烷基；
或备选地R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代1至3次，优选1次或2次，优选被烷基取代。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是吡啶-3-基，其被-NRR’取代1次，
其中R和R’独立地表示烷基；或备选地R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代一次或两次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是任选地被以下各项取代1至3次的吡啶基：
-NRR’，
其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，其任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次，优选被烷基取代。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是被-NRR’取代一次的吡啶-3-基，
其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，其任选地被烷基或烷氧基取代一次或两次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是任选地被-O-苯基取代1至3次的吡啶基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是被-O-苯基取代一次的吡啶-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是任选地被卤素取代1至3次的吡啶基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是被卤素取代一次或两次的吡啶-3-基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是氯，溴，甲基或三氟甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是氟；并且
R³是氯。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-氟-苯甲酰胺；钠盐；和
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-氟-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是氟；和
R³是溴。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；钠盐；和
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是氟；和
R³是三氟甲基。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是氯；和
R³是氯。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；铵盐；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；和
6-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是氯；和
R³是氟。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；和
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是氯；和
R³是溴。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐；和
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是溴；和
R³是氯。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；钠盐；和
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是溴；和
R³是氟。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；和
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是溴；和
R³是甲基。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是甲基；和
R³是氯。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是甲基；和
R³是溴。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是甲基；和
R³是甲基。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是三氟甲基；和
R³是氟。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；和
6-(丁基-乙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是三氟甲基；和
R³是三氟甲基。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
吡啶-3-磺酸2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是三氟甲基；和
R³是氯。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-二丙基氨基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-(己基-甲基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；
6-(丁基-乙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐；和
6-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R²是甲氧基；和
R³是氯。
这些化合物，例如，可以选自下列各项：
4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；铵盐；
6-氮杂环庚烷-1-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；和
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺。
应当理解，上述实施方案可以组合而形成本发明另外的实施方案。这些组合的实施方案例如有：
a)本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是吡啶-2-基；和
R²是氯，溴，甲基或三氟甲基。
b)本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是任选地被以下各项取代1至3次的吡啶-3-基：
a)-O-苯基；
b)-NRR’，
其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，其任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次，优选被烷基取代；或
c)卤素；和
R²是氯，溴，甲基或三氟甲基。
c)本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是吡啶-2-基；
R²是三氟甲基；和
R³是氟。
d)本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是任选地被-NRR’取代1至3次的吡啶基：
其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，其任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次，优选被烷基取代；
R²是氯；和
R³是氯。
e)本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是任选地被-NRR’取代1至3次的吡啶-3-基：
其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，其任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次，优选被烷基取代；
R²是氯；和
R³是氯。
f)本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是吡啶-3-基；和
R²是氯，溴，甲基或三氟甲基。
g)本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R¹是被-NRR’取代1至3次的吡啶-3-基，
其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，其任选地被烷基或烷氧基取代一次至三次，优选被烷基取代；和
R²是氯，甲氧基或三氟甲基。
本发明的另一个实施方案是式Ia的化合物，

式Ia
其中
R和R’独立地表示氢或烷基；优选烷基；或备选地R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代1至3次，优选一次或两次；
R²是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基，优选氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；
R³是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；
及其所有药用盐。
本发明的另一个实施方案是式Ia的化合物，其中
R和R’独立地表示氢或烷基；优选烷基。
本发明的另一个实施方案是式Ia的化合物，其中
R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代1至3次，优选一次或两次。
本发明的另一个实施方案是式Ia的化合物，其中
R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代1至3次，优选一次或两次；和
R²是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基。
本发明的另一个实施方案是式Ia的化合物，其中
R和R’与它们连接的氮原子一起形成饱和的5至7元杂环，该杂环任选地被烷基或烷氧基取代1至3次，优选一次或两次；和
R²是氯或三氟甲基；和
R³是氟或氯。
式I化合物可以通过已知适合于制备化学相关化合物的任何方法制备。该制备是本发明的一个目的。
本发明的一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中
式III的化合物，

式III，
其中R¹具有关于式I给出的含义，
与式IV的苯甲酸反应，

式IV，
式IV的苯甲酸之前被活化，其中R²和R³具有关于式I给出的含义，
以获得式I的化合物，

式I，
其中R¹，R²和R³具有关于式I给出的含义。
式I的化合物或其药用盐是本发明的目的，可以通过已知适合于制备化学相关化合物的任何方法制备。这些方法，当用于制备式I化合物或其药用盐时，通过下列代表性的反应路线1和2(和实施例)举例说明，其中除非另外指明，R，R’，R¹，R²和R³具有上文给出的含义。所需的原材料或者可商购或者它们可以通过有机化学标准方法获得。这些原材料的制备例如在后附实施例中或在以下引用的文献中关于反应路线1和2所描述。备选地，所需原材料可以通过类似于所述的方法制备，这些类似方法在有机化学家的普通技术范围内。
反应路线1
式I的吡啶基-磺酰胺衍生物可以例如从反应路线1所示的相应磺酰氯开始进行制备。

反应路线1
在反应路线1中，R¹，R²和R³具有以上关于式I给出的含义。
步骤1：反应序列(反应路线1)的步骤1是一步过程，其中使用本领域技术人员公知的方法，例如氨解作用，将式II的吡啶磺酰氯转化为式III的吡啶磺酰胺。该反应典型地在有或没有溶剂的情形下进行，所述溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺及其混合物，温度在-78℃和30℃之间。式II的吡啶磺酰氯或者可商购或者它们可以由相应的吡啶磺酸通过氯化来制备(参见例如Corey，E.J.；等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)54(1989)389-393)。
作为步骤1(反应路线1)的备选，式III的取代的吡啶基-3-磺酰胺衍生物可以或者根据以下描述的方法制备自6-氯-吡啶基-3-磺酰胺(经由6-氯-吡啶基-3-磺酰氯；参见例如Naegeli，C.；等，Helvetica Chimica Acta 21(1938)1746-1756；Owa，T.；等，生物有机医药化学通信(Bioorg Med ChemLett)(2002)，12(16)，2097-2100或US 3,991,057A)：US 3,991,057A；Thunus，L.，Ann.Pharm.Fr.32(1974)443-446；Thunus，L.，Ann.Pharm.Fr.35(1977)197-203；和Naegeli，C.；等，Helvetica Chimica Acta 21(1938)1746-1756，或者这些式III的衍生物可商购，所述式III的衍生物在6-位上被含氮杂环或被仲胺取代，所述含氮杂环如吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷等，所述仲胺如二甲基胺、二乙基胺等。还参见反应路线2。
步骤2：反应序列(反应路线1)的步骤2是两步过程，其中使用本领域技术人员公知的方法，式IV的苯甲酸的羧基活化接着式III的磺酰胺的酰化，获得式I的酰基磺酰胺衍生物。第一步(活化)典型地在有或没有溶剂(如二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，二噁烷及其混合物)的情形下进行，温度在0℃和100℃之间。用于活化的典型方法有氯化或形成咪唑化物(imidazolide)。典型使用的氯化剂有亚硫酰(二)氯，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，磷酰氯和N-氯琥珀酰亚胺与三苯膦。典型使用的咪唑啉化的方法是与N，N′-羰二咪唑(CDI)的反应。其它典型使用的活化方法包括使用活化剂，如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，用或不用羟基-苯并三唑(HOBt)等。第二步(酰化)典型地在溶剂中进行，所述溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺及其混合物，温度在-10℃和100℃之间。典型使用的碱有氢化钠，氢化钾，碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，和(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
反应路线2
将式I的取代的吡啶基-3-磺酰胺衍生物命名为Ia，其在吡啶基的6-位上被含氮杂环或被胺取代，所述含氮杂环如吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷等，所述胺如二甲基胺、二乙基胺等，Ia可以按照下列反应路线2进行制备。

反应路线2
反应路线2在反应路线2中的R²，R³，R和R’具有以上关于式I给出的含义。
反应路线2中的式Ia化合物可以经由6-氯-吡啶基-3-磺酰胺进行制备。
6-氯-吡啶基-3-磺酰胺或者可商购，或者6-氯-吡啶基-3-磺酰胺可以按照反应路线2中反应序列的最初两步由6-氯-吡啶-3-基胺经由6-氯-吡啶基-3-磺酰氯进行制备；或者备选地按照Naegeli，C.；等，Helvetica ChimicaActa 21(1938)1746-1756或US 3,991,057A制备6-氯-吡啶基-3-磺酰胺。
然后在碱存在下，在溶剂中，在-10℃和100℃之间的温度下，将6-氯-吡啶基-3-磺酰胺与含氮杂环或式IV的胺反应，获得式IIIa的化合物，所述碱如二异丙基乙胺、三乙胺、氢化钠、氢化钾和DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，所述溶剂如二氯甲烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物。
在最后一步中，将式IIIa的磺酰胺用式V的苯甲酰氯(通过氯化获自式IV的苯甲酸，详见反应路线1步骤2)酰化，获得相应的式Ia的吡啶基-3-磺酰胺衍生物。该反应典型地在溶剂中、在-10℃和100℃之间的温度下进行，所述溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺及其混合物。典型使用的碱有氢化钠、氢化钾、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋、对映体或非对映体形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，由外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
含有本发明化合物或其药用盐和治疗学上可接受的载体的药物组合物或药物也是本发明的一个目的，它们的制备方法同样也是，其制备包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质、与一种或多种治疗学上可接受的载体一起形成盖仑给药形式。
本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种式I化合物以及药用载体。
本发明另一个实施方案是含有一种或多种式I化合物的药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
本发明另一个实施方案是含有一种或多种式I化合物的药物组合物，其用于治疗癌症。
本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种式I化合物作为活性成分以及药用载体，该药物组合物用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是式I的化合物在制备相应的用于抑制肿瘤生长的药物组合物中的应用。
本发明另一个实施方案是式I的化合物在制备相应的用于治疗癌症的药物组合物中的应用。
本发明另一个实施方案是式I的化合物作为抗增殖剂的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I的化合物用于治疗癌症的应用。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性质并且由适当的非毒性有机或无机碱形成，或者如果式I化合物在R¹中含有碱性基团，由有机或无机酸形成。碱加成盐的实例包括衍生于钠、钾、铵、季铵氢氧化物(如例如，氢氧化四甲铵)的那些，特别是衍生于钠的那些。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(编辑)，药用盐手册(Handbook of Pharmaceutical Salts)，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等，有机工艺研究进展(Organic Proc.Res.Dev.)4(2000)427-435。
药理学活性
式I化合物及其药用盐具有重要的药理学性质。已经发现所述化合物显示抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防诸如癌症的增殖性疾病。作为抗增殖抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明：
在HCT 116细胞中的CellTiter-Glo^TM测定
CellTiter-Glo^TM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均相方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。
将HEK116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在RPMI 1640培养基中，其中含有Glutamax^TM(Invitrogen，目录号61870-010)、5％胎牛血清(FCS，Sigma目录号F4135(FBS))，100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen目录号15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔5000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从30μM至0.0015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在5天后，按照制造商的使用说明进行CellTiter-Glo^TM测定(CellTiter-Glo^TM发光细胞生存力测定，来自Promega)。简而言之：将细胞-平板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-Glo^TM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor 2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
细节：
第1天：
-培养基：RPMI 1640培养基，含有GlutaMAX^TM I(Invitrogen，目录号61870)，5％FCS(Sigma目录号F4135)，青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15140)。
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)：每孔1000个细胞，60μl，384孔平板(Greiner 781098，白色μClear-平板)
-在37℃，5％CO₂下接种温育平板24h
第2天：诱导(用化合物处理，10个浓度)：
为了获得作为最高浓度的30μM的终浓度，将3.5μl的10mM化合物贮液直接加入163μl培养基。然后接着以下所述的稀释程序的步骤e)。
为了获得次高至最低浓度，按照以下所述的程序(a-e)接着一系列稀释，1∶3的稀释率：
a)对于次高浓度，将10μl的10mM化合物贮液加入20μl二甲亚砜(DMSO)
b)在该DMSO稀释行中稀释8×1∶3(始终10μl加至20μl DMSO)(获得9个孔，浓度为3333.3μM至0.51μM)
c)稀释每个浓度1∶47.6(3.5μl化合物稀释液加入163μl培养基)
e)在细胞板中将10μl每个浓度加入60μl培养基
在每个孔中获得DMSO终浓度：0.3％
获得10个化合物终浓度，从30μM至0.0015μM。
-每种化合物一式三份进行测试。
-在37℃，5％CO₂下温育120小时(5天)
分析：
-加入30μl CellTiter-Glo^TM试剂/孔，
-室温下振荡15分钟
-在不振荡下在室温下温育另外45分钟。
测量：
-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光模式(0.5秒/读取，477nm)
-用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司(ID BusinessSolution Ltd.)，Guilford，Surrey，UK))测定IC50。
检测到所有化合物显著抑制HCT 116细胞生存力，其通过表1所示的化合物例举。
结果：表1