3-[(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基) 甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物， 其制备方法以及在疾病治疗中的应用 本发明涉及通式(Ⅰ)表示的化合物其中
R1,R2和R3相互独立，各自表示氢或卤原子或羟基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
R4表示氢或卤素原子或(C1-C4)烷基，2-甲氧基乙氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基甲氧基或苯甲氧基，
或者R3和R4一起形成亚甲二氧基，
当Z表示一个氧原子或两个氢原子，以及
当Z表示氧原子时R表示乙氧基，或者R表示任选地由一个或多个卤原子或(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氨基取代的苯基。
本发明化合物可以两种不等同的几何异构体的形式存在，即：α异构体即内型异构体；β异构体即外型异构体。在被称为“椅式”构象的哌啶环构象中，α异构体中的连接两个杂环的CH2基处于直立键位置；β异构体中的连接两个杂环的CH2基处于平伏键位置。本发明化合物既可以碱形式存在，也可以酸加成盐的形式存在。
特别优选的化合物为通式中R4表示烷氧基以及R表示任选取代的苯基的化合物。
根据本发明，通式(Ⅰ)化合物可按下列流程表示的方法制备。
根据流程1，式(Ⅱ)3-氧代-8-氮杂杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯与硫内鎓盐，例如三甲基氧化锍盐、在惰性溶剂，例如二甲亚砜中，在0到40℃的温度下反应。
使得到的式(Ⅲ)环氧化物通过与Lewis酸，例如三氟化硼醚合物，在惰性溶剂，例如甲苯，在0到40℃的温度下反应，转化成式(Ⅳ)醛。
然后通过使式(Ⅳ)醛与混合的碱金属氢化物，例如氢硼化钠，在脂族醇，例如甲醇中，在0到20℃的温度下反应，还原形成式(Ⅴ)醇。
然后将通式(Ⅴ)醇的羟基转化成易变基团W，例如转化成甲苯磺酸酯基，三氟乙磺酸酯基，或卤代基，得到通式(Ⅵ)化合物。将其与通式(Ⅶ)的1,2,3,4-四氢异喹啉，其中R1,R2,R3和R4定义如上，在非质子传递溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在碱，例如碳酸钾的存在下，在20到100℃的温度下反应，得到通式(Ⅰa)化合物，该化合物为其中Z表示氧原子，R表示乙氧基的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要，在该方法的这个阶段，可通过硅胶柱层析或盐酸盐的微分结晶分离所得到地两种异构体。
为了制备其中R表示任选地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物，可按已知方法，例如与浓硫酸反应使通式(Ⅰa)化合物脱保护，得到通式(Ⅷ)胺，使其与通式(Ⅸ)酰基氯，其中R定义如上，在氯化了的溶剂，如二氯甲烷中，在碱，如三乙胺的存在下，在20到40℃的温度下反应。
该反应得到了通式(Ⅰb)化合物，该化合物为其中Z表示氧原子，R表示任选地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要，通过与混合的碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚溶剂，例如四氢呋喃中，在0到60℃的温度下反应，可还原通式(Ⅰb)化合物，得到其中Z表示两个氢原子的通式(Ⅰc)化合物。作为一种方案，还原的通式(Ⅰb)化合物可通过使通式(Ⅷ)胺与通式(Ⅹ)卤化物，其中R定义如上，在非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，在20到100℃的温度下反应而直接得到。
式(Ⅱ)3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯可从市场上得到。
按与J.Med.Chem.(1987),30,2208所述类似的方法可制备通式(Ⅶ)的取代的1,2,3,4-四氢异喹啉。
根据流程2，式(Ⅺ)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷3-甲酸乙酯与预先由三甲基铝制备的氨化二甲基铝和其中R1,R2,R3及R4定义如上的通式(Ⅶ)1,2,3,4-四氢异喹啉，在惰性溶剂，例如甲苯中，在0到100℃的温度下进行反应。
得到通式(Ⅻ)化合物，使其与混合的碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚类溶剂，例如四氢呋喃中，在0到60℃的温度下反应，得到通式(Ⅰd)化合物，该化合物为其中Z表示两个氢原子而R表示未取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要，可通过，例如催化氢化而使该化合物脱苄基，得到通式(Ⅷ)的胺，然后按流程1所述处理该胺。
流程2
按与J.Med.Chem.(1994),37,2831所述相似的方式可制备式(Ⅺ)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯。
下列的实施例将说明一些本发明化合物的制备。所得化合物的结构由元素微量分析和IR及NMR谱证实。
实施例标题中圆括号内的数码与下文表1第1栏中的数码对应。
在化合物名称中，连字号“-”为词的组成部分，线“_”仅作为线断裂，如果不在线断裂处，应将其除去而不应用正常的连字号或空格代替。实施例1(化合物No.1)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐1.1.螺(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,2′-环氧乙烷)-8-甲酸乙 酯
将20g氢化钠在油中的60％悬浮液用戊烷洗涤，得到12g(0.5mol)氢化钠，将其悬浮在400ml二甲亚砜，在其中分批加入107g(0.486mol)碘化三甲基氧化锍，并将该混合物在室温下搅拌2小时。
然后滴加60g(0.3mol)3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，并在室温下继续搅拌24小时。将该混合物倒入1升水中，并每次用300ml乙醚萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到39.4g淡黄色油状产物，该产物可原样用于以下步骤。1.2.3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯
将400ml甲苯和7.4g(0.052mol)三氟化硼醚合物加入一个1升三颈圆底烧瓶中，接着滴加溶于100ml甲苯中的22g(0.104mol)螺(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,2′-环氧乙烷)-8-甲酸乙酯溶液，在室温下继续搅拌15分钟。
将混合物倒入200ml冰水中，沉降后分出有机相，而水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。
用二氯甲烷/甲醇(100/0到98/2)混合物洗脱，得到α和β构型的两种醛的混合物。
所得到的14.45g产物，是α/β异构体为3/7的混合物，无色油状物，可原样用于以下步骤。1.3.3-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯
在一个500ml圆底烧瓶中，将14.45g(0.0683mol)3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(α/β比为3/7的混合物)溶于150ml甲醇中。将该溶液用盐，水和冰的混合物冷却至0℃，分批加入2.59g(0.0683mol)氢硼化钠，将该混合物在0到5℃之间搅拌1小时30分。
加入50ml水水解该混合物，减压蒸除甲醇，再加入50ml水，该混合物每次用300ml二氯甲烷萃取三次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到14.6g产物，该产物可原样用于以下步骤。1.4.3-[[[(4-甲苯基)磺酰基]氧]甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-8-甲酸乙酯
将14.6g 3-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯溶于25ml吡啶，加入一个250ml的三颈圆底烧瓶中，将该混合物用盐，水和冰的混合物冷却至0℃，在45分钟内滴加14.36g(0.0753mol)甲苯磺酰氯在45ml吡啶中的溶液，然后该混合物首先在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌24小时。
将该混合物倒入600ml水中，每次用200ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用100ml 1N盐酸，然后用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。
将得到的粗产品通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇以100/0至97/3的比例混合的混合物洗脱，得到20.3g甲苯磺酸酯，该产物可原样用于以下步骤。1.5.(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐
在氩气氛下的三颈圆底烧瓶中，加入1.33g(0.01摩尔)1,2,3,4-四氢异喹啉，3.67g(0.01摩尔)3-[[[(4-甲苯基)磺酰基]氧]甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，1.52g(0.011摩尔)硫酸钾和20ml N,N-二甲基甲酰胺，将该混合物在100℃加热2小时30分钟。
将该混合物冷却至室温，倒入150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷与甲醇以100/0至98/2比例混合的混合物洗脱，得到1.5g α/β异构体为3/7的混合物。
将该混合物溶于30ml乙酸乙酯，加入46ml(0.0046摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压蒸除溶剂，其残留物在乙酸乙酯和2-丙醇的混合物中重结晶。
最终得到0.7克黄白色固体状盐酸盐(纯β异构体)。
熔点：219-223℃实施例2(化合物No.5)(外)-8-苯甲酰基-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。2.1.(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8 -氮杂双环[3.2.1]辛烷
将1.35g(0.0037摩尔)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐溶于15ml水中，滴加15ml浓硫酸，该混合物在100℃加热3小时。
将该混合物用盐，水和冰的混合物冷却至0℃，慢慢加入30％氢氧化钠溶液，并用二氯甲烷萃取该化合物。
将有机相分离，用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到0.95克产物，该产物可原样用于以下步骤。2.2.(外)-8-苯甲酰基-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
在置于氩气氛下的100ml三颈圆底烧瓶中，加入0.95克(0.0037摩尔)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，0.62克(0.0065摩尔)三乙胺和15ml二氯甲烷，滴加0.87克(0.00615摩尔)苯甲酰氯，该混合物在室温下搅拌24小时。
将该混合物倒入50ml水中，用二氯甲烷萃取，分出有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。
通过硅胶柱层析纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇以100/0至95/5比例混合的混合物洗脱，得到1.26g碱。
通过在1.26克(0.0035摩尔)碱在20ml乙酸乙酯中的溶液里加入35ml 0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液制备其盐酸盐。减压蒸除溶剂，残留物用2-丙醇和乙酸乙酯的混合物重结晶，得到0.9克白色固体状化合物。
熔点：251-256℃(分解)实施例3(化合物No.2)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐
在置于氩气氛下的三颈圆底烧瓶中，加入4.2克(0.0218摩尔)5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，7.5克(0.0204摩尔)3-[[[(4-甲苯基)磺酰基]氧]甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，和在40ml N,N-二甲基甲酰胺中的3.31克(0.0239摩尔)碳酸钾中，该混合物在100℃加热3小时。
将该混合物冷却至室温，再倒入150ml冰-水中，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂。
用硅胶柱层析纯化残留物，以100/0至95/5的比例将二氯甲烷/甲醇混合的混合物洗脱，得到4.03g为α/β异构体以3/7混合的碱。
将4.03克(0.0104摩尔)碱溶于40ml乙酸乙酯，加入104ml(0.0104摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，将体积减小一半，研磨该混合物。
过滤分离固体，干燥得到1.66g白色固体状的纯β构型异构体盐酸盐。
熔点：195-198℃。实施例4(化合物No.3)(内)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐
减压浓缩上述实施例的结晶母液，在残留物中加入100ml水，然后加入30％氢氧化钠直到pH呈碱性，该混合物用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残留物，用以100/0至98/2比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，将α异构体(低极性)与β异构体(高极性)分离。
在0.5克(0.00129摩尔)α(内)异构体在10ml乙酸乙酯中的溶液里，加入13ml(0.0013摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液的体积减小，直到出现结晶。
最后分离出0.35g黄白色固体状纯α(内)异构体盐酸盐。
熔点：197-200℃。实施例5(化合物No.14)(外)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐5.1.(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2 -基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
采用实施例2.1所述的方法，由1克(0.00234摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯得到0.74g产物，该产物原样用于以下步骤。5.2.(外)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛 烷盐酸盐
采用实施例2.2所述的方法，由0.74克(0.00234摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和0.86克(0.00468摩尔)3-乙氧基苯甲酰氯经层析纯化后得到0.94g碱形式的化合物。
将该产物溶于20ml乙酸乙酯，加入21ml(0.0021摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液体积减少一半，研磨该混合物，放置结晶，最后分离得到0.68克(0.00136摩尔)黄白色固体。
熔点：188-190℃实施例6(化合物No.15)(内)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐6 1.(内)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2 -基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
采用实施例2.1所述的方法，由0.55克(0.0013摩尔)(内)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐，得到0.41g产物，该产物原样用于以下步骤。6.2.(外)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷盐酸盐
采用实施例2.2所述方法，由0.41克(0.00129摩尔)(内)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和0.48克(0.00258摩尔)3-乙氧基苯甲酰氯经层析纯化后得到0.5克碱形式的化合物。
将0.克(0.00108摩尔)碱溶于10ml乙酸乙酯，加入11ml(0.0011摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液的体积减小一半，研磨混合物，放置结晶，最后得到0.37克(0.00074摩尔)黄白色固体。
熔点：188-190℃。实施例7(化合物No.9)(外)-8-苯甲酰基-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐
采用实施例2.2所述的方法，由1.1克(0.0035摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和0.85克(0.006摩尔)苯甲酰氯经层析纯化后得到1.3g碱形式的化合物。
将0.5克(0.0012摩尔)上述碱溶于10ml乙酸乙酯，加入12ml(0.0012摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液的体积减小一半，研磨混合物，放置结晶，最后得到0.41克(0.0009摩尔)黄白色固体。
熔点：222-227℃(分解)。实施例8(化合物No.44)(外)-8-(苯甲基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐
将0.8克(0.0019摩尔)(外)-8-苯甲酰基-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷加入0.09克(0.0023摩尔)氢化锂铝在100ml四氢呋喃中的悬浮液，将混合物冷却至0℃并在此温度下搅拌3小时。
用1ml 10％氢氧化钠水解过量的氢化物，该混合物用30ml四氢呋喃稀释，加入数克硫酸钠，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残留物，用以98/2至90/10比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，分离到0.1克(0.000246摩尔)碱形式的化合物。
将该化合物溶于10ml乙酸乙酯，加入6ml 0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压蒸除溶剂，加入1ml 2-丙醇和2.5ml乙酸乙酯。最后得到0.06克黄白色固体状二盐酸盐。
熔点：221-224℃。实施例9(化合物No.35)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐9.1.(外)-5-甲氧基-2-〔〔8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3. 2.1]辛烷-3-基〕羰基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉。
氩气氛下，在500ml三颈圆底烧瓶中，加入50ml甲苯，慢慢加入20.2ml(40.35毫摩尔)三甲基铝(2M在庚烷中的溶液)，将该混合物冷却至0℃。滴加溶于50ml甲苯的6.7克(41.1毫摩尔)5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉溶液，将此混合物加热至50℃，在该温度下放置几分钟后，加入7.8g(28.5毫摩尔)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯，并将此混合物加热回流4小时。
将该混合物用冰，盐和水的混合物冷却至0℃，慢慢加入30ml水使之水解，过滤除去不溶物，滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。
通过硅胶柱层析纯化残留物，用以100/0至92/8比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到10.89克橙黄色油状化合物。9.2.(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基) 甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E) -丁-2-烯二酸盐
氩气氛下，在250ml三颈圆底烧瓶中加入悬浮在70ml四氢呋喃中的1.6克(41.8毫摩尔)氢化锂铝，将该混合物冷却至0℃，滴加溶于30ml四氢呋喃中的10.89克(27.9毫摩尔)(外)-5-甲氧基-2-[[8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，将混合物恢复至室温，继续搅拌4小时。
将该混合物冷却至0℃，用水和30％氢氧化钠水溶液水解过量的氢化物，过滤除去固体物质，同时用四氢呋喃洗涤，减压浓缩其滤液，得到10.5克黄色油状产物。
将该产物溶于100ml乙醇，加入溶于100ml乙醇中的6.5克(55.8毫摩尔)富马酸，将该混合物浓缩至约80ml，放置结晶。
最终分离出13.64克白色固体状化合物。
熔点：197-200℃。实施例10(化合物No.8)(外)-8-(4-甲基苯甲酰基)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐10.1.(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基) 甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
将5克(8.21毫摩尔)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸酯溶于水，加入30％氢氧化钠水溶液，该混合物每次用100ml二氯甲烷萃取三次，有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到3.1克碱形式的化合物。
将该化合物悬浮在100ml乙醇中，加入1克10％含钯的炭，将该混合物在parr提取器中氢化，压力为约0.32兆帕，温度约40℃，时间为10小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到2.35克化合物，该产物可原样用于以下步骤。10.2.(外)-8-(4-甲基苯甲酰基)-3-〔(5-甲氧基-1,2,
3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
盐酸盐
采用实施例2.2所述的方法，由1.43克(5毫摩尔)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1.16克(7.5毫摩尔)4-甲基苯甲酰氯，经硅胶柱层析纯化后，得到1.5克(3.7毫摩尔)碱形式的化合物。
将0.3克(0.74毫摩尔)该碱溶于10ml乙酸乙酯，加入7.5ml(0.75毫摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液的体积减小一半，研磨混合物，放置结晶。
最终分离得到0.21克盐酸盐。
熔点：237-240℃。实施例11(化合物No.36)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-〔(4-甲基苯基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐
氩气氛下，将0.17克(4.45毫摩尔)氢化锂铝悬浮在20ml四氢呋喃中的溶液，加入100ml三颈圆底烧瓶中，将该混合物冷却至0℃，滴加溶于10ml四氢呋喃的1.2克(2.97毫摩尔)碱形式的(外)-8-(4-甲基苯甲酰基)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，将此混合物加热回流4小时。
将该混合物冷却至0℃，通过加入水和30％氢氧化钠水溶液破坏过量的氢化物，过滤除去不溶物质，同时用四氢呋喃洗涤，减压浓缩残留物。通过硅胶柱层析纯化残留物，用以98/2至85/15的比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到0.9克碱形式的化合物。
将该碱溶于10ml乙醇，加入溶于50ml乙醇的0.54克(4.6毫摩尔)富马酸溶液，减压蒸除溶剂，其残留物在乙醇中重结晶。
得到0.9克白色固体状富马酸盐。
熔点：188-190.5℃。实施例12(化合物No.42)(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐12.1.(外)-5-(1-甲基乙氧基)-2-[[8-(苯甲基)-8 -氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
采用实施例9.1所述的方法，由4.58克(23.8毫摩尔)5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和4.15克(15.2毫摩尔)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯，得到6.2克橙色油状化合物。12.2.(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐
采用实施例9.2所述的方法，由1.15克(30.2毫摩尔)氢化锂铝和6.3克(15.1毫摩尔)(外)-5-(1-甲基乙氧基)-2-[[8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，得到6.05克黄色油状化合物。
将0.9克(2.22毫摩尔)该产物溶于50ml乙醇，加入溶于200ml乙醇中的0.51克(4.44毫摩尔)富马酸，减压蒸除溶剂，残留物在乙醇中重结晶。
分离得到0.6克白色固体状二富马酸盐。
熔点：203-205.5℃。实施例13(化合物No.43)(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-8-〔(4-甲苯基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐13.1.(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-2-基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
采用实施例10.1所述的方法，由4.8克(11.9毫摩尔)碱形式的(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷经用1.35克10％含钯的炭进行催化氢化，得到2.7克化合物，该产物可原样用于以下步骤。13.2.(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-2-基)甲基]-8-〔(4-甲苯基)甲基]-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐
在氩气氛下，在100ml圆底烧瓶中加入2.6克(8.27毫摩尔)(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，1.85克(10毫摩尔)苄基溴，1.52克(11毫摩尔)碳酸钾和35ml N,N-二甲基甲酰胺，将该混合物在50℃加热1小时。
还加入1.52克(11毫摩尔)碳酸钾，在50℃下再加热8小时30分。
将混合物冷却至室温，倒入100ml冰水中，每次用100ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂。
通过硅胶柱层析纯化残留物，用以97/3至85/15的比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到2.25克碱，将其溶于100ml乙醇，加入溶于150ml乙醇中的1.25克(10.8毫摩尔)富马酸溶液，减压蒸除溶剂，残留物在乙醇中重结晶。
分离得到1.45克的白色固体状二富马酸盐。
熔点：188-190.5℃。实施例14(化合物No.18)(外)-8-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐14.1.(外)-5,8-二甲氧基-2-[[8-(苯甲基)-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
在氩气氛下，15.3ml(30.6毫摩尔)2M三乙基铝在己烷中的溶液和30ml甲苯加入三颈圆底烧瓶中，接着滴加溶于80ml甲苯中的4.06克(21毫摩尔)5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉溶液，将该混合物加热至50℃，滴加溶于30ml甲苯中的5.2克(20.4毫摩尔)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯溶液，将该混合物加热回流8小时。用100ml水水解该混合物，过滤除去沉淀，其沉淀用乙酸乙酯冲洗，有机相用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。
得到9.83克油状产物，其产物用硅胶柱层析纯化，用98/2比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到5.5克黄色油状化合物，该产物可原样用于以下步骤。14.2.(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2 -基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
在氩气氛下，在500ml三颈圆底烧瓶中加入80ml无水四氢呋喃，加入1克(26毫摩尔)氢化锂铝，将该悬浮液冷却至0℃，滴加溶于20ml四氢呋喃中的5.5克(13毫摩尔)(外)-5,8-二甲氧基-2-[[8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉溶液，该混合物加热回流8小时。
混合物用冰浴冷却，用1N氢氧化钠水溶液水解，过滤分离不溶物，用乙酸乙酯冲洗，滤液用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂。
得到5.28克黄色油状化合物，该产物可原样用于以下步骤。14.3.(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2 -基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
在200ml的Parr瓶中加入溶于50ml乙醇中的2.33克(5.73毫摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溶液，然后在氩气氛下加入1.2克10％含钯的炭，并在室温及约0.35兆帕的压力下，进行氢化。
过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到1.71克黄色油状化合物，该产物可原样用于以下步骤。14.4.(外)-8-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧 基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3. 2.1]辛烷盐酸盐
在置于氩气氛下的三颈圆底烧瓶中加入1.7克(5.62毫摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，1ml三乙胺和50ml二氯甲烷，在其中滴加2.35克(11.24毫摩尔)溶于5ml二氯甲烷中的3,4-二氯苯甲酰氯溶液，并在室温下将此混合物搅拌48小时。
加入冰-水，用二氯甲烷萃取混合物，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化残留物，用以100/0至95/5比例混合的二氯甲烷和甲醇混合物洗脱。
得到1.66g碱，将其溶于乙酸乙酯，加入32.7ml 0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压蒸除溶剂，其残留物在含几毫升乙醇的乙酸乙酯中重结晶。得到1.35克盐酸盐。
熔点：190-191℃。
下表列出了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。在“R4”栏中，“C3H5”指的是环丙基，“C5H9”指的是环戊基而“C6H11”指的是环己基。
在“R4”和“R”栏中，术语“C6H5”,“C6H4”,“C6H3”和“C6H2”分别指的是未取代，单取代，双取代和三取代的苯基，如果必要的话，它们之前可有取代基的指示，取代基之前又可有位置的指示。在“Isom”栏中，“α”表示化合物的内相对构型而“β”表示外相对构型。
在“Salt”栏，“-”指的是碱形式的化合物，“HCl”指的是盐酸盐，“2HCl”指的是二盐酸盐，“fum”指的是富马酸盐，“2fum”指的是二富马酸盐而“Mes.”指的是甲磺酸盐水合物。在“F.(℃)”栏中，“ed”指的是熔点时分解；(A)和(B)指的是相同化合物的两种不同晶形。
表N° R1 R2 R3 R4 Z RIsom. Sel F(℃) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 H OCH3 OCH3 OCH3 H OCH3 H H OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H OCH3 OCH3 Cl H H OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 O O O O O O O O O O O O O O OCH2CH3 OCH2CH3 OCH2CH3 OCH2CH3 C6H5 3-OCH2CH3-C6H4 3-OCH2CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 C6H5 3-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 3-CH3-C6H4 3-OCH3-C6H4 3-OCH2CH3-C6H4ββαβββββββαβββ HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl 219-223 195-198 197-200 210-212 251-256 (d) 191,5-194 236-238,5 237-240 222-227 (d) 205-207 (d) 214,5-217 199-201 196-199 (d) 188-190 N° R1 R2 R3 R4 Z RIsom. Sel F(℃) 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 H H H H H H H H H OCH3 H H H Cl OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH2CH3 OCH2CH3 OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH O O O O O O O O O C6H5 4-CH3-C6H4 4-CH2CH3-C6H4 4-F-C6H4 4-OCH3-C6H4 C6H5 4-CH3-C6H4 C6H5 4-CH3-C6H4 C6H5 4-CH2CH2CH2CH3-C6H4 4-Cl-C6H4 4-CF3-C6H4 4-CH3-C6H4 3-F-C6H4 4-F-C6H4 3,4-F2-C6H3 3,4-(OCH3)2-C6H3 3,4-(OCH2O)-C6H3 3,4-(CH3)2-C6H3ββββββββββββββββββββ 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2HCl 2fum. HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl 197-200 188-190,5 216-218 200-201,5 216-218 198,5-201 190-192,5 203-205,5 188-190,5 169-173 (A) 221-224 (B) 206,5-208,5 256-259 246-248 149-150 207-209 236-238 221-223 202-204 208-209 199-200 N° R1 R2 R3 R4 Z RIsom. Sel F(℃) 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 H H H H H H Cl H H H H H OCH3 OCH3 OCH3 H H H H H H H H H H OCH3 Cl H H H H H H H H H H H H H H H H OCH3 H H H OCH2C3H5 OCH2CH(CH3)2 OCH2C6H5 O(CH2)2CH(CH3)2 OCH2C6H11 OCH2C5H9 OCH3 O(CH2)2OCH3 F OCH3 OCH3 H OCH2C3H5 OCH2C5H9 OCH2CH3 OCH2O HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH -C6H5 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4ββββββββββββββββ 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. fum. - - 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. fum. 196-198 204-205 216-218 205-206 214-216 201-203 221-222 187-189 219-221 huile huile 165-167 221-221 213-215 199-203 219-220 N° R1 R2 R3 R4 Z RIsom. Sel F(℃) 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 Cl OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 H OCH3 H H H H H H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 Cl Cl Cl OCH3 OCH3 H OCH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 O O O O O O O O O O O O O O O HH HH HH HH HH 3-OCH2CH3-C6H4 3-OCH2CH2CH3-C6H4 3,5-Cl2-C6H3 3,4-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 4-CH3-C6H4 2-OCH3-C6H4 C6H5 C6H5 3-Cl-C6H4 3-OCH2CH3-C6H4 C6H5 C6H5 2-OCH3-4-NH2-5-Cl-C6H2 2-OCH3-4-NH2-5-Cl-C6H2 C6H5 C6H5 4-F-C6H4 4-CH3-C6H4 3-CH2CH3-C6H4αβββββββββββββββββββ HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl Meg. HCl fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 188-190 178-182 205-207 235-237 (A) 190-191 (B) 257,5-259,5 248-250 196-198 209-213 226-229 222-224 170-172 205,5-206,5 206,5-208 173-176 201-203 200-202,5 200-202 199,5-202 220-222 210-212 N° R1 R2 R3 R4 Z RIsom. Sel F(℃ ) 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 H H H OCH3 OCH3 OCH3 OH OCH3 H H OCH3 H H OCH3 OCH3 OCH3 H H H H H H H CH3 CH3 CH3 H H H H Cl H H CH3 F H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH2C3H5 OCH2C3H5 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 O(CH2)2CH3 OCH2C3H5 OCH3 OCH3 OCH3 O O O O O O O O O O O O HH HH HH HH HH HH HH HH 3-CH3-4-Cl-C6H3 3-Cl-4-OCH3-C6H3 3-Cl-4-CH3-C6H3 3-OCH3-4-Cl-C6H3 -C6H5 3-F-C6H4 4-F-C6H4 3,4-Cl2-C6H3 3-Cl-4-CH3-C6H3 4-CH3-C6H4 3,4-Cl2-C6H3 3,4-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 4-CF3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4βββββββββββαββββββββ HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl fum. - 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 2fum. 193-195 168-170 207-208 (A) 199-200 (B) 199-201 244-246 254,5-257 253,5-256 224,5-227 192-193,5 219-221,5 161-165 (d) 141-142 197-199 219,5-221,5 218-219,5 203-205 192-194 217,5-219 216-218 243-244
下面对本发明化合物进行一系列药理学实验，以证明它们作为治疗活性物质的价值。对D2-型多巴胺受体亲和力的研究
使用这些化合物替代在大鼠纹状体D2受体上结合有特殊标记配体，螺哌酮(spiperone)(下文称“[H3]螺哌酮”，由Briley and Langer.，在Eur.J.Pharmacol.(1978),50,283中做过描述)。
所用的动物为150克至250克的雄性Sprague-Dawley鼠。断头处死后，取出脑并切下纹状体。使用PolytronTM研磨器在50份含氯化钠(120mM)，氯化钾(5mM)pH值为7.4的50nM Tris-HCl缓冲液(即每5ml缓冲液中含100ng新鲜组织)中研磨组织。将匀化的组织在4℃洗涤两次，每次以40,000xg的速度离心10分钟并将其沉淀物再悬浮于新的冷却缓冲液中。最后，将最终的沉淀物悬浮于相同体积的缓冲液中，并加入抗坏血酸(最终浓度0.1％)和帕吉林(pargyline)(最终浓度10μM)。然后将该混合物在37℃培养10分钟。
在有无待试验化合物的存在下，通过将最终体积为1ml的含放射标记物(0.25nM)的100μl膜悬浮液在37℃培养20分钟测定[3H]螺哌酮(New Englnd Naclear，比活性为20-40毫居里/毫摩尔)的结合。在浓度为10微摩尔的氟哌啶醇存在下测定非特异性结合。培养结束后，用Whatman GF/BTM过滤器过滤回收膜，该过滤器用两份5ml冷缓冲液洗涤。在闪烁液中提取过滤器，并用效率为50到60％的液体闪烁照相测量放射性。对于每个试验的化合物，结果用IC50表示，即按图解法或数学法计算的抑制50％[3H]螺哌酮结合的浓度。
对于本发明化合物，IC50值为0.01到10微摩尔。对le noyau caude de boeuf中D3多巴胺受体亲和性的研究
基本上按Schoemaker H在Eur.J.Pharmacol.(1993),242,R1-R2所述，对这些化合物进行体外研究，研究了它们对由noyaucaude de boeuf膜制剂得到的D3多巴胺受体的亲和性。
在实验的当天，将贮存在-80℃的noyau eaude de boeuf(Collect Organe,Paris,Frence)解冻并在4℃在10份缓冲液(10毫摩尔，Tris,1毫摩尔EDTA,25℃时pH7.5)中使用PolytronTM(positiou5,30S)匀化。将匀化物以2500克离心1分钟(SorvallTM离心机，装有SS34转子)。取出上清液，以35,000克离心，沉积物通过用1O份缓冲液再悬浮，匀化及离心而被洗涤，将最终的沉积物悬浮在10份缓冲液中并在37℃预培养10分钟。
将匀化液以35,000离心15分钟，沉积物悬浮于培养缓冲液中(50毫摩尔HEPES,1毫摩尔EDTA,50微摩尔8-羟基喹啉，0.005％抗坏血酸，25℃时pH7.5)。使每ml中含100mh原始组织。
在有或无待试验化合物的情况下，将膜悬浮液(150μl)在23℃在试管中培养60分钟，其中在最终体积为1ml的培养缓冲液中含0.8纳摩尔[3H]7-OH-DPAT(比活性120-160居里/毫摩尔，AmershamTM),0.2微摩尔吡唑咀(Zolpidem)盐酸盐和1mg牛血清白蛋白。使用由牛血清白蛋白(0.1％)预处理30分钟的Whatman GF/CTM滤器在BrandelHarvester M-48TM上过滤而终止培养。用4ml各反应介质的缓冲液(50毫摩尔Tris,120毫摩尔NaCl,5毫摩尔KCl,25℃时pH7.4)预稀释后，这些试管用4ml该缓冲液清洗两次。
将过滤器切碎，在120℃的烘箱中干燥10分钟，采用液体闪烁分光计测定保留在过滤器上的放射性。在1微摩尔多巴胺存在下测定非特异性结合。
计算各浓度的试验化合物对[3H]7-OH-DPAT特异结合的百分抑制率，然后测定IC50，即抑制50％这种特异结合的浓度。
本发明化合物的IC50值为0.005微摩尔到10微摩尔。5-HT1A-型5-羟色胺受体亲和性的研究
使用这些化合物替代在大鼠海马体5-HT1A受体上结合的特殊标记配体，[3H]-8-羟基-2-二-n-丙氨基四氢萘(下文称“[3H]-8-OH-DPAT”,Gozlan et al.,Nature(1983),305,140描述过)。
所用的动物为160到200g的雄性Sprague-Dawley鼠。断头处死后，取出脑并切下海马体。使用Ultra-Turrax PolytronTM机在10份用盐酸调节pH值为7.4的50毫摩尔Tris缓冲液(即每ml缓冲液中含100mg新鲜组织)中以最大速度的一半研磨组织30秒钟。将匀化的组织在4℃洗涤两次，每次以48,000xg离心并将其沉淀物再悬浮于新的冷却的缓冲液中。最后，将最终的沉淀物悬浮于缓冲液中，使用浓度为每ml缓冲液含50mg原始组织50毫摩尔。然后将混合物在37℃培养10分钟。
通过在含10微摩尔帕吉林和3微摩尔帕罗西汀的最终体积为250μl的缓冲液中培养50μl膜悬浮液，测定与[3H]8-OH-DPAT(1nM)的结合。在37℃培养15分钟后，用Whatman GF/BTM过滤器过滤回收这些膜，该过滤器用每份5ml冷的缓冲液洗涤三次。在闪烁液中提取过滤器，采用液体闪烁照相测量放射性。[3H]8-OH-DPAT的特异结合定义为保留在过滤器上放射性的量，它可与10微摩尔5-羟色胺共同培养抑制。[3H]-8-OH-DPAT的浓度为1纳摩尔时，特异结合表示过滤器总回收放射性的90％。
测定了各浓度待试验化合物与[3H]8-OH-DPAT结合的抑制百分率，然后测定了CI50浓度，即抑制50％结合的浓度。
对于本发明化合物，IC50值为0.001到10微摩尔。5-HT2-型5-羟色胺受体亲的性的研究
本发明化合物也进行了在大鼠大脑皮层5-羟色胺(5-HT2)受体上替代螺哌酮结合的体个研究。
在该试验中，取出鼠的大脑，解剖皮层，将其在0℃在10份每升含50毫摩尔Tris/HCl缓冲液(pH=7.4),120毫摩尔氯化钠和5毫摩尔氯化钾的混合物中匀化。将匀化的混合物以40,000xg离心10分钟，重复二次然后回收沉积物，将其悬浮于相同的缓冲混合物中而进行洗涤，将其再匀化及离心。最后，将最终的沉积物以每1ml缓冲液含100mg湿组织的浓度稀释于相同的缓冲混合物中。
然后在10微摩尔/升帕吉林存在下将组织在37℃预培养10分钟，接着在浓度为0.3纳摩尔/升[3H]螺哌酮(比活性：每毫摩尔15到30居里)和待试验化合物的存在下，在37℃培养20分钟。然后用WhatmanGF/BTM过滤器过滤收集膜并将其用5ml冷缓冲液洗涤两次。采用液体闪烁照相测量过滤器上保留的放射性。
为了评估化合物的活性，建立了[3H]螺哌酮特异结合百分抑制率与替代药物浓度的曲线。IC50浓度，即抑制50％特异结合的浓度，可用图解法测定。
特异结合定义为被100微摩尔/升5-HT替代的结合。
本发明化合物的IC50浓度为0.030-10微摩尔。
用本发明化合物进行的体外试验结果显示它们中的一些化合物对D2和D3型多巴胺受体和对5-HT1A-和5-HT2型5-羟色胺受体具有强的亲和性，为混合型配体。
其他化合物对D3型从巴胺受体具有强亲和性，对D2型多巴胺受体和5-HT1A和5-HT2型5-羟色胺受体有弱的亲和性，因此是选择性和特异性配体。选择性由IC50(D2)/IC50(D3)比表示，在1到60之间，由IC50(5-HT1A)/IC50(D3)表示的特异性是在1到30之间。
本发明化合物进一步进行体内药理试验。在大鼠体内由D-安非他明诱导的机能亢进抑制的研究
注射D-安非他明(2mg/kg)30分钟后，立即将动物放入活动笼后，该笼中通入两束距地面以上2cm的垂直光柱，对鼠的机能亢进作20分钟的记录。自动记录光柱的切断。
注射D-安非他明前30分钟，以0.3、1、3和6mg/kg的剂量腹膜内注射试验化合物，测定有效剂量ED50即使机能亢进减少50％的剂量。
活性最强的化合物的ED50值为1mg/kg。诱发大鼠强直的研究
按Worms P.和Lloyd K.G．在Pharameol.Ther.(1979),5,445-450中所述的四柱法研究大鼠的强直。
将大鼠的每个爪放在高2.5cm，直径1.2cm的柱子上，两个对侧的柱子的距离为8cm，两个同侧的柱子的距离为13cm。
如果大鼠的四爪在柱子上的时间超过10秒，则认为处于强直状态。以1、3、10、30和60mg/kg的剂量腹膜内注射待试验化合物后1小时、2小时和4小时时进行最长2分钟的强直期测量。化合物具有很低的强直活性，或者说在试验剂量下缺乏这种活性。
这些试验的结果说明本发明化合物可用于精神病，特别是精神分裂症(缺损型和产生型)与由安定药引起的急性或慢性锥体束外综合症的治疗，用于各种形式的焦虑，惊恐发作，恐怖，强迫性疾病的治疗，用于各种形式的抑制，包括精神抑制的治疗，用于酗酒或戒酒产生的疾病，性行为疾病，饮食疾病的治疗和用于偏头痛的治疗。
最后，它们可以任何适于口服或胃肠外给药的形式存在，它们可与任何合适的赋形剂合并，它们的剂量范围为每天1到1000毫克。