抑制金属蛋白酶的羧酸和异羟肟酸化合物、 其制备方法和含有它们的药物组合物 本发明涉及新颖的羧酸和异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
生理学状态下，结缔组织的合成与胞外基质的降解处于动态平衡。该降解作用是由现有基质细胞所分泌的锌蛋白酶(金属蛋白酶)引起的：这些蛋白酶不限于胶原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)或明胶酶(MMP-2，MMP-9)、Matrilysin(MMP-7)和基质溶素(MMP-3，MMP-10，MMP-11)。
正常状态下，这些分解代谢酶的合成和分泌以及胞外酶活性受天然抑制剂的调节，例如α2-巨球蛋白或TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)，它们与金属蛋白酶形成无活性的配合物。
涉及这些酶的病变的一个常见因素是活化酶的活性与其天然抑制剂的活性之间地不平衡，其结果是过度的组织降解。
由金属蛋白酶催化的胞外基质的吸收作用引起组织降解失控和加速，这是许多病理条件所常见的参数，例如类风湿性关节炎、关节病、包括恶性扩散和转移瘤的形成在内的肿瘤发病与生长、溃疡形成、动脉粥样硬化等。
最近已经证实，每种这些病变都可能与一种或多种金属蛋白酶的优势活性有关。因此，对Wistar大鼠进行的实验显示了骨关节炎的发展与基质溶素(MMP-3)的产生增加之间的联系(《病理学研究与实践》1998，194，41)。另一方面，类风湿性关节炎的出现与某些胶原酶(MMP-8)的表达增加可能有相互关系，这些酶与多形核嗜中性白细胞一起负责软骨降解(《生物化学杂志》1997，272，31504)。至于明胶酶，它们似乎在肿瘤发病中扮演重要角色。事实上在体内若干类型的肿瘤中已经证实，这些酶的水平升高了，癌细胞的活化现象给非转移性组织带来攻击性(《免疫学杂志》1998，160，2967)。
近来，一种金属蛋白酶抑制剂BB94已经在临床应用中表现出抗肿瘤活性，已证明它对卵巢癌有活性(Becket等，DDT 1996，1，16)。
因此可以预期金属蛋白酶抑制剂将恢复蛋白酶与抑制剂之间的平衡，从而有利地改变这些病变的发展。对不同类型酶中的一种的选择性将提高这样一种化合物的功效。
金属蛋白酶抑制剂也能抑制TNF-α(肿瘤坏死因子-α)从细胞中释放。TNF-α是大量炎性病变中涉及的一种强大的炎性介质，例如类风湿性关节炎、哮喘等。
能够对抗TNF-α释放的化合物因此尤其适用于上述病变的治疗。
某些金属蛋白酶抑制剂已经在文献中有所描述，尤其是在专利说明书WO 97/24117、WO 96/35711和EP 803505中描述的化合物。
本发明化合物不仅是新颖的，而且被证明是比文献所述抑制剂更加有效的金属蛋白酶和/或TNF-α释放抑制剂，因此它们潜在地可用于癌症、诸如关节病和类风湿性关节炎等风湿病、溃疡、动脉粥样硬化、哮喘等的治疗。
本发明涉及式(I)化合物：
其中
·n是0或1，
·R1、R2、R3和R4独立地代表氢原子或烷基，或者R1和R3与携带它们的碳原子一起形成(C5-C8)环烷基，在这种情况下，R2和R4各自代表氢原子，
·R5代表氢原子、烷基、(C3-C8)环烷基、环烷基-(C3-C8)烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳烷基、任选被取代的杂环烷基或任选被取代的杂环烷基烷基，或-CO-R6基团，
R6代表基团R7、OR7或NR7R8，其中R7代表任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂芳烷基，R8代表烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳烷基、任选被取代的杂环烷基或任选被取代的杂环烷基烷基，
·R5和R6与携带它们的氮原子和基团Z一起形成具有5至16个环原子并含有1至7个选自氮、氧和硫的杂原子和/或亚砜或砜基的饱和、部分不饱和或不饱和的单环、二环或三环基团，所述环状基团任选地被1至7个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、烷基、氨基、羟基、烷氧基、硝基、巯基、烷硫基、氰基、氧代、亚氨基、硫代、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基(任选地在氮原子上被一个或两个烷基取代)，
·R10代表氢原子或羟基，在后者情况下，R1、R2、R3和R4独立地选自氢和烷基，
·Z代表-CO-基团或-SO2-基团，
·Y代表羟基、烷氧基、链烯氧基或苄氧基，或-NH-OR基团，其中R代表氢原子或烷基、链烯基或苄基，
·X代表硫原子或-SO-或-SO2-基团，在这些情况下，R3和R4不是烷基，或者X代表-COO-基团，在这种情况下，R1和R3一起形成(C5-C8)环烷基，或者X代表氧原子，
·W代表W1-(A)p基团或W1-B-W2-(A)p基团，其中W1和W2独立地代表芳基或杂芳基，A是芳族环状基团的取代基，连接在该环状基团的任意位置且代表卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、氰基烷基或硫烷基，B代表一条键、氧原子或亚烷基、亚链烯基或亚炔基(其中该亚烷基、亚链烯基或亚炔基的任意一个碳原子可以被氧原子取代)，p代表0至5的整数，含端值，
·T1和T2独立地代表一条键或亚烷基、亚链烯基或亚炔基，
·其中若T2代表一条键，n是0，同时R1、R2、R3和R4各自代表氢原子，则R5和R6与携带它们的氮原子和基团Z一起形成如前文所定义的二环基团，但不是1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基、2，5-吡咯烷二酮基或任选被取代的2，5-二氧代-1-咪唑啉基，
它们的对映异构体、非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
式(I)化合物中：
术语“烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烃链，
术语“链烯基”表示具有1至6个碳原子并含有1至3条双键的直链或支链烃链，
术语“亚烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链二价烃基，
术语“亚链烯基”表示具有1至6个碳原子并含有1至3条双键的直链或支链二价烃基，
术语“亚炔基”表示具有1至6个碳原子并含有1至3条叁键的直链或支链二价烃基，
术语“烷氧基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，
术语“芳基”表示苯基或萘基，
术语“杂芳基”表示具有5至11个环原子并含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族或部分芳族的单环或二环基团，例如呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、喹啉基等，
术语“杂环烷基”表示具有5至11个环原子并含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或二环基团，该基团可能含有一个或多个不饱和度而不具芳香性，
术语芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基中用到的表述“任选被取代”表示这些基团的环状部分可以被一个或多个卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、氰基烷基、硫烷基、芳氧基或芳烷氧基取代。
药学上可接受的酸可以提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
药学上可接受的碱可以提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的本发明化合物是其中R10代表氢原子的那些。
其他优选的本发明化合物是其中R10代表羟基的那些。
有利地，式(I)化合物中的X代表氧或硫原子或-SO2-基团。
优选地，式(I)化合物中的R2和R4代表氢原子。
优选的本发明化合物是其中n是0的那些。
其他优选的本发明化合物是其中n是1的那些。
其他优选的本发明化合物是其中R1和R3与携带它们的碳原子一起形成(C5-C8)环烷基，R2和R4各自代表氢原子的那些。尤其是R1与R3形成环戊烷。
其他优选的本发明化合物是其中R2和R4代表氢原子、R1和R3独立地代表氢原子或烷基的那些。
优选地，式(I)化合物中的R5和R6与携带它们的氮原子和基团Z一起形成具有5至16个环原子并含有1至7个选自氮、氧和硫的杂原子和/或亚砜或砜基的饱和、部分不饱和或不饱和的单环、二环或三环基团，所述环状基团任选地被1至7个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、烷基、氨基、羟基、巯基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、亚氨基和硫代。取代基可以有利地提到氧代、氨基和烷基，尤其是1或2个氧代型取代基。具体地可以提到1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基、4-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基、5-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基、1-氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基、5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-oxazolan-3-yl、4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2，4-二氧代-1，3-thiazolan-3-yl、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、1H-苯并[f]异吲哚-1，3(2H)-二酮、1H-苯并[d，e]异喹啉-1，3(2H)-二酮、5H-二苯并[c，e]氮杂-5，7(6H)-二酮和尤其有利的1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基、1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基、1-氧代-1，2-二氢-2-(2，3-二氮杂萘基)、4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基和2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3-喹唑啉基。
式(I)化合物中的T1和T2优选独立地选自一条键和烷基，T1尤其是烷基(例如甲基或乙基)。
优选地，式(I)化合物中的Y代表羟基或-NH-OR基团，R优选为氢原子。
本发明优选的基团W是基团W1-(A)p和W1-B-W2-(A)p，其中p是1，B代表一条键，W1优选为芳基，A有利地选自卤素、烷氧基和氰基。
本发明优选的芳基是苯基。
杂芳基尤其可以提到吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基等。
本发明非常有利的方面涉及式(I)化合物，其中R2、R4和R10各自代表氢原子，n是0，T1和T2独立地选自一条键和亚烷基，W代表W1-(A)p基团或W1-B-W2-(A)p基团，其中的p是1，B代表一条键，R5和R6与携带它们的氮原子和基团Z一起形成含有1至5个选自氮、氧和硫的杂原子和/或亚砜或砜基的饱和、部分不饱和或不饱和的单环或二环基团，所述环状基团任选地被1至7个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、烷基、氨基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、亚氨基和硫代，Y代表羟基或-NH-OH基团。
后者尤其可以在一方面提到其中R1和R3与携带它们的碳原子一起形成(C5-C8)环烷基的那些，另一方面提到其中R1和R3各自代表氢原子的那些。
优选的本发明化合物尤其可以提到下列化合物：
2-[(4-联苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氟-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
2-[(4-联苯基)氧基甲基]-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)丁酸
2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
2-[(4’-氰基-4-联苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
2-{[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基]硫基甲基}-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
2-[(4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基]-N-羟基-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酰胺
2-[(4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)丁酰胺
2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
2-[(4’-氰基-4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
2-{[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基]硫基甲基}-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙氧基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法。
其中R10代表氢原子且X代表硫原子或-SO-或-SO2-基团的式(I)化合物的制备方法的特征在于使用式(II/a)化合物作为原料：
其中R1、R2、R3和R4是如式(I)所定义的，P代表烷氧基、链烯氧基或苄氧基，m是0或1的整数，
式(II/a)化合物可以进行一系列有机化学中的常规反应，目的是均裂(homologising)携带羟基官能的碳链，得到式(II/b)化合物：
其中R1、R2、R3、R4和P是如前述所定义的，T1’具有与式(I)中的T1相同的含义，但不是一条键或亚甲基，Q代表羟基或氨基，因所用的均裂顺序而异，
式(II/a)和(II/b)化合物构成全体式(II)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、Q和P是如前述所定义的，T1具有与式(I)相同的含义，
式(II)化合物在碱性介质中受到式(III)化合物的作用：
HS-T2-W1-(A)p (III)
其中T2、W1、A和p是如式(I)所定义的，
得到式(IV/a)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、W1、A、p和P是如前述所定义的，
若取代基A之一代表卤原子，则式(IV/a)化合物可以：
在钯催化剂的存在下用双(三丁基锡)处理，得到相应的甲锡烷基化合物，后者在相同条件下受到卤化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
或者在有或没有钯催化剂的存在下用有机金属化合物处理，例如乙烯基化合物、锡化合物或硼酸(boronic acid)化合物，
得到式(IV/b)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、W1、A、p、P和Q是如前述所定义的，B和W2是如式(I)所定义的，
式(IV/a)和(IV/b)化合物构成全体式(IV)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、Q、P和W是如前述所定义的，
该式(IV)化合物：
·当Q代表羟基时，进行Mitsunobu型反应，使用式(V)化合物作为试剂：
其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定义的，
或者，在羟基转化为离去基团后，在碱性介质中受到如前述所定义的式(V)化合物的盐的作用，
·或者当Q代表氨基时，在碱性介质中受到式(VI)化合物的作用：
其中R5、R6和Z是如式(I)所定义的，Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，
得到式(I/a)化合物：
为式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z、P和n是如前述所定义的，
式(I/a)化合物的酯官能可以在酸或碱性介质中水解，得到式(I/b)化合物：
为式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z和n是如前述所定义的，
式(I/b)化合物的羧酸官能可以转化为异羟肟酸酯或异羟肟酸，得到式(I/c)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z和n是如前述所定义的，R具有与式(I)相同的含义，
该式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物：
任选地按照常规的纯化工艺进行纯化，
任选地按照常规的分离工艺分离为它们的异构体，
如果需要的话，与药学上可接受的酸或碱转化为加成盐，
其硫原子可以在合成中的任意阶段通过常规的氧化方法氧化为砜或亚砜，
应理解的是，对前述各式中的基团P必须作这样的选择，使其耐受所用的各种试剂，为此可以在合成中的任意阶段进行改性，
为了简化方法，或者如果某些反应与分子中的取代基之间存在不相容性，可以修改上述方法中所用反应的顺序。
其中R10代表氢原子且X代表氧原子的式(I)化合物的制备方法的特征在于使用式(VII/a)化合物作为原料：
其中R1、R2、R3、R4、T2、W1、A和p是如式(I)所定义的，m是0或1的整数，
式(VII/a)化合物可以进行一系列有机化学中的常规反应，目的是均裂携带羟基官能的碳链，得到式(VII/b)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、T2、W1、A和p是如前述所定义的，T1’具有与式(I)中的T1相同的含义，但不是一条键或亚甲基，Q代表羟基或氨基，因所用的均裂顺序而异，
若取代基A之一代表卤原子，则该式(VII/a)和(VII/b)化合物可以：
在钯催化剂的存在下用双(三丁基锡)处理，得到相应的甲锡烷基化合物，后者在相同条件下受到卤化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
或者在有或没有钯催化剂的存在下或在碱性介质中，用有机金属化合物处理，例如乙烯基化合物、锡化合物或硼酸化合物，
得到式(VII/c)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、T2、W1、A、p和Q是如前述所定义的，T1、B和W2是如式(I)所定义的，
式(VII/a)、(VII/b)和(VII/c)化合物构成全体式(VII)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、T1、T2和Q是如前述所定义的，W具有与式(I)相同的含义，
该式(VII)化合物：
·当Q代表羟基时，进行Mitsunobu型反应，使用式(V)化合物作为试剂：
其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定义的，
或者，在羟基转化为离去基团后，在碱性介质中受到如前述所定义的式(V)化合物的盐的作用，
·或者当Q代表氨基时，受到式(VI)化合物的作用：
其中R5、R6和Z是如式(I)所定义的，Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，
得到式(VIII)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z和n是如前述所定义的，
式(VIII)化合物进行氧化性裂解反应，得到式(I/d)化合物：
为式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、T1、T2、W和n是如前述所定义的，
式(I/d)化合物的羧酸官能可以转化为酯、异羟肟酸酯或异羟肟酸，得到式(I/e)化合物：
为式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、T1、T2、W和n是如前述所定义的，Ye具有与式(I)中的Y相同的含义，但不是羟基，
该式(I/d)和(I/e)化合物：
任选地按照常规的纯化工艺进行纯化，
任选地按照常规的分离工艺分离为它们的异构体，
如果需要的话，与药学上可接受的酸或碱转化为加成盐，
应理解的是，双键的氧化裂解可以在上述方法的另一阶段中进行，为了简化方法，或者如果某些反应与分子中的取代基之间存在不相容性，可以修改该方法的反应顺序。
其中R10代表氢原子且X代表-CO-O-基团的式(I)化合物的制备方法的特征在于使用式(IX)化合物作为原料：
其中R1、R2、R3和R4是如式(I)所定义的，P代表烷氧基、链烯氧基或苄氧基，m是0或1的整数，
在两个羟基官能之一被保护后，式(IX)化合物在适当的式P’-OH醇的存在下进行氧化，得到式(X/a)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、m和P是如前述所定义的，P’代表烷基、链烯基或苄基(选择的结果是使所存在的两个酯官能是不同的)，
式(X/a)化合物可以进行一系列有机化学中的常规反应，目的是均裂携带羟基官能的碳链，得到式(X/b)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、P和P’是如前述所定义的，T1’具有与式(I)中的T1相同的含义，但不是一条键或亚甲基，
该式(X/a)和(X/b)化合物：
·进行Mitsunobu型反应，使用式(V)化合物作为试剂：
其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定义的，
·或者在羟基转化为离去基团后，受到如前述所定义的式(V)化合物的盐的作用，
得到式(XI)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、P、P’和n是如前述所定义的，T1具有与式(I)相同的含义，
在两个酯官能之一的选择性水解后，式(XI)化合物受到式(XII/a)化合物的作用：
HO-T2-W (XII/a)
其中T2和W是如式(I)所定义的，
得到式(XIII/a)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、n和p是如前述所定义的，式(XII/a)化合物可能有利地被式(XII/b)化合物取代：
HO-T2-W1-(A)p (XII/b)
其中T2、W1、A和p是如式(I)所定义的，
得到式(XIII/b)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W1、A、p、P和n是如前述所定义的，
若取代基A之一代表卤原子，则式(XIII/b)化合物可以：
在钯催化剂的存在下用双(三丁基锡)处理，得到相应的甲锡烷基化合物，后者在相同条件下受到卤化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
或者在有或没有钯催化剂的存在下或在碱性介质中，用有机金属化合物处理，例如乙烯基化合物、锡化合物或硼酸化合物，
得到式(XIII/c)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W1、A、P和p是如前述所定义的，B和W2是如式(I)所定义的，
式(VIII/a)、(VIII/b)和(VIII/c)化合物构成全体式(I/f)化合物：
为式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、P和n是如前述所定义的，
式(I/f)化合物的酯官能可以选择性地转化为羧酸，得到式(I/g)化合物：
为式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W和n是如前述所定义的，
式(I/g)化合物的酸官能可以转化为异羟肟酸酯或异羟肟酸，得到式(I/h)化合物：
为式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W和n是如前述所定义的，R具有与式(I)相同的含义，
该式(I/f)、(I/g)和(I/h)化合物：
任选地按照常规的纯化工艺进行纯化，
任选地按照常规的分离工艺分离为它们的异构体，
如果需要的话，与药学上可接受的酸或碱转化为加成盐，
应理解的是，对前述各式中的基团P必须作这样的选择，使其耐受所用的各种试剂，为此可以在合成中的任意阶段进行改性，
为了简化方法，或者如果某些反应与分子中的取代基之间存在不相容性，可以修改上述方法中所用反应的顺序。
其中R10代表羟基的式(I)化合物的制备方法的特征在于使用式(XIV/a)化合物作为原料：
其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、X、W1、A和p如式(I)所定义的，
若取代基A之一代表卤原子，则式(XIV/a)化合物可以：
在钯催化剂的存在下用双(三丁基锡)处理，得到相应的甲锡烷基化合物，后者在相同条件下受到卤化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
或者在有或没有钯催化剂的存在下或在碱性介质中，用有机金属化合物处理，例如乙烯基化合物、锡化合物或硼酸化合物，
得到式(XIV/b)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、X、A、B、W1、W2和p是如式(I)所定义的，
该式(XIV/a)和(XIV/b)化合物：
·进行Mitsunobu型反应，使用式(V)化合物作为试剂：
其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定义的，
·或者在羟基转化为离去基团后，受到如前述所定义的式(V)化合物的盐的作用，
得到式(XV)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如式(I)所定义的，
式(XV)化合物进行二羟基化反应，得到式(XVI)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如前述所定义的，
式(XVI)化合物的伯醇官能可以直接氧化或通过醛氧化，得到相应的式(I/i)酸：
为式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如前述所定义的，
该化合物(I/i)的酸官能可以转化为异羟肟酸酯、异羟肟酸或酯，得到式(I/j)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如式(I)所定义的，Yj具有与式(I)中的Y相同的含义，但不是羟基，
该式(I/i)和(I/j)化合物：
任选地按照常规的纯化工艺进行纯化，
任选地按照常规的分离工艺分离为它们的异构体，
如果需要的话，与药学上可接受的酸或碱转化为加成盐，
应理解的是，为了简化方法，或者如果某些反应与分子中的取代基之间存在不相容性，可以修改上述方法中所用反应的顺序。
在需要得到其中R1和R3与携带它们的碳原子一起形成(C5-C8)环烷基的式(I)化合物的情况下，上述方法生成“反式-反式”(Dtt)和“反式-顺式”(Dtc)非对映异构体：
其中X、Y和T1是如式(I)所定义的，Q是整数2、3、4或5。
非对映异构体对在方法中的适宜时机通过常规方法分离，得到各自的外消旋形式。
上述方法所用的常规均裂顺序例如可以提到：
羟基官能转化为离去基团，或者该官能被Mitsunobu型机理活化，被氰化物取代，氰基官能还原为胺或羟基，
羟基官能氧化为醛，再通过维蒂希反应或有关反应增加碳链的长度。
本发明也涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物作为活性成分，单独或与一种或多种惰性、无毒的赋形剂或载体结合。
根据本发明的药物组合物尤其可以提到适合于口服、肠胃外或鼻饲给药的那些，例如片剂或糖锭剂、舌下片、胶囊剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶等。
有用的剂量因患者的年龄和体重、病症的性质和严重性以及给药途径而异，给药途径可以是鼻饲、直肠、肠胃外或口服。一般地，单位剂量从50mg至5g，每24小时给药1至3次。
下列实施例阐述发明，但无论如何不限制发明。所述化合物的结构通过常规的光谱工艺加以确认。
下述制备生成本发明化合物的合成所用的原料。
制备A：R，S-5-(羟甲基)-1-环戊烯-1-羧酸叔丁酯
将2，5-二甲氧基四氢呋喃(26.4g，0.204mol)与200ml 0.5M盐酸溶液的混合物在80℃下搅拌2小时30分钟。冷却后，反应混合物用KHCO3的饱和水溶液中和。加入0.05摩尔当量K2CO3水溶液(15ml)，然后滴加(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(40.4ml，0.204mol)。最后加入2摩尔当量K2CO3(56.39g，0.408mmol)水溶液(100ml)。全部混合物在环境温度下搅拌一夜。残余物用乙醚萃取，有机相用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥。过滤后，滤液浓缩得到预期产物。
制备B：(1R，2R，3S)-与(1S，2S，3R)-2，5-双(羟甲基)-1-环戊烷羧酸苄基酯
步骤a：外型-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸苄基酯
向置于0℃下的0.23mol(35g)外型-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸(按照《四面体》1981，37，增刊411所述方法制备)的400ml二氯甲烷溶液中加入0.25mol(48g)EDC。溶液变均匀后，滴加0.25mol(26ml)苯甲醇，然后是0.022mol(2.7g)DMPA。反应混合物然后在环境温度下搅拌2小时，用10％盐酸水溶液冷水解，用二氯甲烷萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥。浓缩后，使用8∶2庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，分离到预期产物。
步骤b：2-三氟甲磺酰氧基双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸苄基酯
向137mmol(33.5g)前步所得化合物的1升二氯甲烷溶液中加入150mmol(31g)2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，然后滴加150mmol(25.38ml)三氟甲磺酸酐。加入后，反应混合物在回流下加热18小时。然后加入氯化铵的饱和水溶液(200ml)，产物用乙酸乙酯萃取几次。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，使用95∶5庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤c：双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸苄基酯
向0.133mol(50g)前步所得化合物的650ml无水二甲基甲酰胺溶液中连续加入0.4mol(95ml)三丁胺、2.65mmol(2g)Pd(OAc)2(PPh3)2，然后滴加0.265mol(10ml)甲酸。加入完成后，反应混合物在60℃下加热2小时。浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3的饱和水溶液洗涤，然后用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，使用95∶5庚烷/乙醚混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤d：(1R，2R，3S)-与(1S，2S，3R)-2，5-双(甲酰基)-1-环戊烷羧酸苄基酯
将冷却至-78℃的0.175mol(40g)前步所得化合物的700ml二氯甲烷溶液直接用臭氧在该温度下处理2小时。原料完全消失后，反应混合物用氧吹扫，然后用氮吹扫，直到蓝色完全消失，加入0.88mol(64.3ml)二甲基硫。混合物搅拌24小时，逐渐恢复至环境温度。浓缩后，分离到预期产物，可以直接用在下面的步骤中。
步骤e：(1R，2R，3S)-与(1S，2S，3R)-2，5-双(羟甲基)-1-环戊烷羧酸苄基酯
向置于氩下的0.35mol(13.3g)氢化铝锂的450ml无水四氢呋喃悬浮液中滴加1.05mol(148ml)3-乙基-3-戊醇，全部混合物在轻微回流下加热2小时。冷却至环境温度后，将反应混合物转移至置于-78℃氩下的0.175mol(45.5g)前步所得化合物的350ml无水四氢呋喃溶液，混合物继续在该温度下搅拌4小时。然后向反应混合物中加入1升1M盐酸溶液进行水解，搅拌1小时，逐渐恢复至环境温度。用乙酸乙酯萃取后，有机相用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥，含水相浓缩。使用75∶25二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，分离到预期产物。
制备C：3-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-戊烯-1-醇
步骤a：反式-1-溴-4-[4-氯-2-丁烯基)氧基]苯
向冷却至0℃的80mmol(10g)反式-1，4-二氯-2-丁烯与53.3mmol(9.23g)对溴苯酚的500ml乙腈溶液中加入80mmol(17.4g)碳酸铯，混合物然后在环境温度下搅拌4天。混合物用250ml氯化铵的饱和水溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用氯化钠的饱和水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发后，使用98∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤b：乙酸4-(4-溴苯氧基)-2-丁烯基酯
将前步所得化合物(11.5mmol，3g)溶于150ml丙酮。加入13.8mmol(4.15g)四丁基乙酸铵后，混合物在回流下加热5小时。蒸发除去溶剂，然后将残余物再次溶于250ml二氯甲烷。溶液用水洗涤(3×100ml)，经硫酸镁干燥，浓缩。油性残余物使用97∶3石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期化合物。
步骤c：4-(4-溴苯氧基)-2-丁烯-1-醇
向10.9mmol(3.1g)前步所得化合物的50ml甲醇溶液中加入54ml2M氢氧化钠水溶液。混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用1M盐酸水溶液中和。含水相用二氯甲烷萃取(3×100ml)。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物使用8∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤d：3-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-戊烯酸乙酯
将61.7mmol(11.3ml)原乙酸三乙酯、0.05mmol(4μl)丙酸与10.3mmol(2.5g)前步所得化合物的混合物在125℃下加热一整天，蒸馏除去所生成的乙醇。温度随后提高到135℃，过1夜，然后在真空中蒸馏除去原乙酸三乙酯。使用98∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到所需产物。
制备e：3-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-戊烯-1-醇
向冷却至-78℃的6.64mmol(2.1g)前步所得化合物的25ml无水二乙醚溶液中缓慢加入5.32mmol(0.2g)氢化铝锂的10ml二乙醚悬浮液，混合物然后在-78℃下搅拌24小时。反应物用水水解，发生相分离，含水相用二乙醚萃取3次，每次30ml。合并有机相，用氯化钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，得到预期产物。
制备D：4-羟基-2-亚甲基丁酸叔丁酯
步骤a：2-[2-(甲氧基羰基)乙基]丙烯酸
向衣康酸(0.76mol，100g)的1.5升无水甲醇溶液中加入120gAmberlyst-15树脂。全部混合物在环境温度下缓慢搅拌48小时。反应混合物然后过滤。通过滤液的简单浓缩，得到一甲基酯。
步骤b：3-叔丁氧基羰基-3-丁烯酸甲酯
在1小时内，向冷却至0℃的步骤a所得一甲基酯(0.18mol，26g)的130ml无水CH2Cl2溶液中加入异丁烯，然后加入1.3ml浓硫酸。全部混合物在环境温度下密封搅拌24小时。反应混合物然后用饱和NaHCO3溶液冷中和，随后用CH2Cl2萃取。有机相然后用饱和NaCl溶液洗至中性，随后经MgSO4干燥。浓缩溶剂至干，得到无色油形式的二酯。
步骤c：3-叔丁氧基羰基-3-丁烯酸
向0.17mol(34.3g)步骤b所得二酯化合物的100ml二噁烷溶液中加入0.26mol(10.78g)氢氧化锂的100ml H2O溶液。全部混合物在环境温度下搅拌24小时。然后加入100ml H2O，含水相用100ml Et2O洗涤两次，每次100ml，然后用稀HCl酸化，最后用AcOEt萃取。有机相随后用饱和NaCl溶液洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩溶剂至干，得到无色油形式的产物。
步骤d：4-羟基-2-亚甲基丁酸叔丁酯
向5.82mmol(0.22g)NaBH4的20ml无水THF溶液中滴加前步所述化合物(4.85mmol，0.9g)的10ml THF溶液，全部混合物在环境温度下搅拌1小时。温度提高到0℃，然后加入I2(2.42mmol，0.615g)的20ml THF溶液，反应混合物随后在环境温度下搅拌24小时。混合物用饱和氯化铵溶液水解，用乙酸乙酯萃取。有机相然后用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到预期化合物。
制备E：2-(4-溴苯基)-1-乙硫醇
步骤a：硫代乙酸4-溴苯乙基酯
向冷却至0℃的5mmol(1.32g)三苯膦的16ml四氢呋喃溶液中加入5mmol(1ml)DIAD。混合物冷搅拌15分钟后，向其中滴加用5ml四氢呋喃稀释过的2.5mmol(0.5g)2-(4-溴苯基)-1-乙醇与5mmol(0.83ml)硫代乙酸的混合物。混合物进一步冷搅拌10分钟，然后在环境温度下度过18小时。蒸发除去溶剂。将残余物溶于二异丙醚，滤出所生成的沉淀。滤液浓缩，然后使用石油醚作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤b：2-(4-溴苯基)-1-乙硫醇
向用冰浴冷却至0℃的1.87mmol(0.48g)前步所述化合物的13ml二乙醚溶液中滴加7.48mmol(0.284mg)氢化铝锂的21ml二乙醚溶液。冷搅拌2小时后，混合物用1N盐酸水溶液(13ml)水解。混合物用二乙醚萃取(两次，每次250ml)。醚相用水洗涤(两次，每次100ml)，然后经硫酸镁干燥，再浓缩。使用95∶5石油醚/二乙醚混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期化合物。
制备F：(4-溴苯基)甲硫醇
按照制备E所述操作，在步骤a中用(4-溴苯基)甲醇代替2-(4-溴苯基)-1-乙醇，得到预期产物。
制备G：3-[(4-溴苯乙基)氧基甲基]-4-戊烯-1-醇
按照制备C所述操作，在步骤a中用2-(4-溴苯基)乙醇代替对溴苯酚，得到预期产物。
制备H：4-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-戊烯-1-醇
按照制备C所述操作，在步骤a中使用3-氯甲基-3-氯-1-丙烯作为原料，得到预期产物。
实施例1：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
步骤a：R，S-(5-乙酰氧基)-1-环戊烯-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，将制备A所述化合物(37g，0.201mol)溶于200ml二氯甲烷，滴加0.603mol(48.6ml)吡啶，然后是0.402mol(38ml)乙酸酐。全部混合物然后在环境温度下搅拌一夜。反应混合物随后浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用稀10％盐酸水溶液、NaHCO3的饱和水溶液、然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩。使用95∶5庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤b：R，S-5-(甲亚磺酰甲基硫基甲基)-1-环戊烯-1-羧酸叔丁酯
向置于-78℃氩下的532mmol(6.2ml)甲亚磺酰-甲基-硫基-甲烷的100ml无水四氢呋喃溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液，全部混合物在该温度下搅拌30分钟。将混合物转移到置于-78℃氩下的前步所得化合物(38mmol，8.6g)与碘化铜(38mmol，7.24g)在100ml无水四氢呋喃中的混合物中。全部混合物随后在-50℃下搅拌2小时，然后在-30℃下搅拌2小时。原料完全消失后，反应混合物用氯化铵的饱和水溶液水解，逐渐恢复至环境温度。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经MgSO4干燥，浓缩。使用4∶6二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤c：R，S-5-甲酰基-1-环戊烯-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向125mmol(3.65g)前步所得化合物的150ml二乙醚溶液中缓慢加入2ml稀70％HClO4水溶液，全部混合物搅拌，保持温度低于10℃。2小时后，反应混合物用NaHCO3的饱和水溶液水解，逐渐恢复至环境温度，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥，浓缩。使用95∶5庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤d：R，S-5-(羟甲基)-1-环戊烯-1-羧酸叔丁酯
在氩下，向2.5mmol(95mg)氢化铝锂的25ml无水四氢呋喃悬浮液中滴加7.5mmol(1.06ml)3-乙基-3-戊醇，全部混合物在轻微回流下加热1小时。冷却后，在-78℃氩下将溶液转移到前步所得化合物(2.09mmol，410mg)的25ml无水四氢呋喃溶液中。混合物在该温度下搅拌4小时。反应混合物然后用25ml氯化铵的饱和水溶液水解，随后用乙酸乙酯萃取几次。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥。使用9∶1石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤e：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-(4-溴苯基硫基)-5-(羟甲基)-1-环戊烷羧酸叔丁酯
向0.5mmol(0.1g)前步所得化合物的15ml哌啶溶液中加入0.75mmol(0.14g)4-溴苯硫酚，全部混合物在回流下加热4小时。然后将反应混合物浓缩，溶于乙酸乙酯。有机相用10％盐酸水溶液、NaHCO3的饱和水溶液、然后用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥，浓缩。使用8∶2庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤f：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-(羟甲基)-1-环戊烷羧酸叔丁酯
向0.33mmol(102mg)前步所得化合物的10ml甲苯溶液中加入四钯(63mg，0.054mmol)、苯基硼酸(49mg，0.4mmol)的10ml乙醇溶液和10ml碳酸钠溶液(98mg，0.73mmol)。全部混合物在回流下加热5小时。混合物然后冷却，浓缩，随后将其溶于乙酸乙酯。用氯化钠的饱和水溶液洗涤几次至中性后，有机相经硫酸镁干燥，然后浓缩。使用8∶2庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到所需产物。
步骤g：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-(甲苯磺酰氧基甲基)-1-环戊烷羧酸叔丁酯
向0.176mmol(70mg)前步所得的醇的5ml二氯甲烷溶液中加入吡啶(42μl，0.53mmol)和对甲苯磺酰氯(69mg，0.36mmol)，全部混合物在环境温度下搅拌一夜。反应混合物然后浓缩，随后将其溶于乙酸乙酯。有机相用10盐酸水溶液、NaHCO3的饱和水溶液、然后用氯化钠的饱和溶液洗至中性。经硫酸镁干燥，浓缩后，使用9∶1庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化后分离到预期产物。
步骤h：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸叔丁酯
向0.104mmol(56mg)前步所得化合物的5ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(58mg，0.312mmol)，然后加入冠醚(18-冠-6)(82mg，0.312mmol)。全部混合物变均匀后，在50℃下加热2小时。反应混合物然后浓缩。使用9∶1庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶柱色谱纯化，分离到预期产物。
步骤i：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
在0℃氩下，向0.055mmol(30mg)前步所得化合物的5ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml三氟乙酸，全部混合物搅拌，逐渐恢复至环境温度，度过12小时。反应混合物然后浓缩，得到预期化合物。
熔点：146-148℃
元素微量分析：
C H N S ％计算值 70.88 5.07 3.06 7.01 ％实测值 70.48 5.14 3.09 6.76
实施例2：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4-联苯基)甲基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例1所述操作，在步骤e中用制备F所述化合物代替4-溴苯硫酚，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 71.32 5.34 2.97 6.80
％实测值 71.11 5.36 3.09 6.85
实施例3：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-{2-[(4-联苯基)乙基]硫基}-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例1所述操作，在步骤e中用制备E所述化合物代替4-溴苯硫酚，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 71.73 5.60 2.88 6.60
％实测值 71.64 5.59 3.00 6.41
按照实施例1所述操作，在步骤h中用适当化合物的盐代替邻苯二甲酰亚胺钾，得到实施例4至15产物。
实施例4：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-5-[(4-联苯基)硫基]-1-环戊烷羧酸
实施例5：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(5-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-5-[(4-联苯基)硫基]-1-环戊烷羧酸
实施例6：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例7：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例8：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例9：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1-氧代-1，2-二氢-2-(2，3-二氮杂萘基))甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例10：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例11：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例12：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3-喹唑啉基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例13：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-oxazolan-3-yl)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例14：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例15：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(2，4-二氧代-1，3-thiazolan-3-yl)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例16：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-N-羟基-1-环戊烷羧酰胺
步骤a：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-N-烯丙氧基-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酰胺
在0℃下，连续向实施例1所得化合物(1.08mmol，0.5g)的50ml二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(10.8mmol，1.4g)、EDC(1.3mmol，0.25g)和HOBT(1.3mmol，0.18g)，然后是盐酸O-烯丙基-羟胺(2.17mmol，0.24g)。全部混合物搅拌24小时，逐渐恢复至环境温度。反应混合物然后用1M盐酸水溶液水解，用二氯甲烷萃取几次。有机相用NaHCO3的饱和水溶液洗涤，然后用氯化钠的饱和水溶液洗至中性。经硫酸镁干燥，浓缩后，残余物使用庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期化合物。
步骤b：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-N-羟基-1-环戊烷羧酰胺
连续向0.85mmol(424mg)前步所述化合物的25ml二氯甲烷溶液中加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(0.03mmol，21.5mg)、乙酸(1.91mmol，0.11ml)和三丁基氢化锡(1.53mmol，0.4ml)。一旦加入完成，反应混合物变均匀，在环境温度下搅拌1小时。原料完全消失后，反应混合物浓缩，将残余物溶于乙腈，用环己烷洗涤。然后蒸发除去乙腈，使用98∶2二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
按照实施例16所述操作，使用在先实施例所述的相应的酸作为原料，得到实施例17至19所述化合物。
实施例17：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)甲基]-1-环戊烷异羟肟酸(carbohydroxamic acid)
实施例18：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)甲基]-1-环戊烷异羟肟酸
实施例19：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(4，4，-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-1-环戊烷异羟肟酸
实施例20：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
步骤a：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-(羟甲基)-5-(甲苯磺酰氧基甲基)-1-环戊烷羧酸苄基酯
在0℃下，连续向19.5mmol(5.15g)制备B所述化合物的500ml二氯甲烷溶液中加入97.8mmol(7.87ml)吡啶、1.95mmol(0.238g)二甲氨基吡啶和滴加19.5mmol(3.72g)对甲苯磺酰氯的500ml二氯甲烷溶液，全部混合物搅拌5天，保持温度为5℃。反应混合物然后用10％盐酸水溶液水解，用二氯甲烷萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。使用5∶1石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤b：(1R，2R，3S)-与(1S，2S，3R)-1-叔丁氧基羰基-3-甲苯磺酰氧基甲基-2-环戊烷羧酸苄基酯
将36.3mmol(3.63g)铬酐与72.5mmol(5.85ml)吡啶在110ml二氯甲烷与30ml无水二甲基甲酰胺混合物中的溶液在环境温度下搅拌30分钟。向其中缓慢加入9.1mmol(3.8g)前步所述化合物在110ml二氯甲烷与30ml无水二甲基甲酰胺混合物中的溶液。最后，加入72.6mmol(6.86ml)乙酸酐和363mmol(34.2ml)叔丁醇，全部混合物搅拌5天。在200ml 10％盐酸水溶液中水解后，反应混合物搅拌30分钟。混合物用二氯甲烷萃取几次。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，使用95∶5庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化后，得到预期产物。
步骤c：(1R，2R，3S)-与(1S，2S，3R)-1-叔丁氧基羰基-3-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-2-环戊烷羧酸苄基酯
利用实施例1步骤h所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
步骤d：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-叔丁氧基羰基-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
向3.02mmol(1.5g)前步所述化合物的75ml乙醇溶液中加入1.4g10％碳载钯，全部混合物然后在环境温度、0.4巴氢压下搅拌2小时。反应混合物然后过滤，浓缩，得到预期化合物。
步骤e：(1R，2R，3S)-与(1S，2S，3R)-1-叔丁氧基羰基-3-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-2-环戊烷羧酸烯丙酯
在0℃下，向2.8mmol(1.04g)前步所述化合物的100ml二氯甲烷溶液中加入3mmol(0.6g)EDC。溶液变均匀后，滴加3.35mmol(0.23ml)烯丙醇，然后是0.27mmol(33mg)DMAP。反应混合物然后在环境温度下搅拌2小时，用10％盐酸水溶液冷水解，用二氯甲烷萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗至中性，经硫酸镁干燥。浓缩后，使用8∶2庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化后，分离到预期产物。
步骤f：(1R，2R，3S)-与(1S，2S，3R)-2-烯丙氧基羰基-3-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例1步骤i所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
步骤g：(1R，2R，3S)-与(1S，2S，3R)-1-[(4-联苯基)甲氧基羰基]-3-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2-异氮杂茚基)甲基]-2-环戊烷羧酸烯丙酯
按照步骤e所述操作，使用上步所述化合物作为反应物，并用4-联苯甲醇代替烯丙醇，得到预期产物。
步骤h：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例16步骤b所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 72.04 5.21 2.90
％实测值 72.79 5.51 2.77
实施例21：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4’-氰基-4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例20所述操作，在步骤g中用4’-氰基-4-联苯甲醇代替4-联苯甲醇，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 70.86 4.76 5.51
％实测值 70.40 5.03 5.38
实施例22：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4’-氰基-4-联苯基)氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例20所述操作，在步骤g中用4’-氰基-4-羟基联苯代替4-联苯甲醇，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 70.44 4.48 5.66
％实测值 70.75 4.64 5.40
实施例23：2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
步骤a：3-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-4-戊烯-1-醇
将制备G所述化合物(1.5g，5.53mmol)溶于40ml甲苯。然后加入催化剂Pd(PPh3)4(128mg，0.11mmol)以及苯基三丁基锡(3.05g，8.3mmol)和氯化锂(704mg，16.6mmol)。反应混合物在回流下加热18小时。冷却后，滤出盐，滤液浓缩。残余物使用8∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化。将所得固体溶于60ml乙腈，用环己烷洗涤3次，每次40ml。蒸发乙腈后得到预期产物。
步骤b：2-{3-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-4-戊烯基}-1，3-二氧代-2，3-1H-2-异二氢吲哚二酮
将2.48mmol(0.65g)三苯膦与2.48mmol(0.43g)DEAD的10ml四氢呋喃溶液在0℃下搅拌30分钟。然后在10分钟内向其中滴加1.65mmol(0.24g)邻苯二甲酰亚胺与1.65mmol(0.47g)前步所述化合物的10ml四氢呋喃溶液的混合物。混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌1小时。蒸发除去溶剂，残余物使用9∶1石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期化合物。
步骤c：2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
向三种溶剂的混合物中加入0.64mmol(256mg)前步所述产物和2.64mmol(565mg)NaIO4：四氯化碳(2ml)、乙腈(2ml)和水(3ml)。两相混合物剧烈搅拌，然后加入0.014mmol(3mg)RuCl3·H2O。反应18小时后，混合物用10ml二氯甲烷稀释，发生相分离。含水相用二氯甲烷萃取3次，每次5ml。合并有机相，经硫酸镁干燥，浓缩。将残余物溶于20ml二氯甲烷，通过硅藻土床过滤，然后蒸发除去溶剂。使用80∶20∶1二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期化合物。
实施例24：2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)-N-羟基丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例23所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例25：2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酸
按照实施例23所述操作，在步骤b中用1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
实施例26：2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-N-羟基-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例25所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例27：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例23所述操作，使用制备C所述化合物作为原料，并在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 69.39 5.09 10.11
％实测值 67.94 4.98 9.60
实施例28：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例27所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 66.97 5.15 13.02
％实测值 66.76 5.27 12.85
实施例29：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-4-(1-氧代-1，2-二氢-2-(2，3-二氮杂萘基))丁酸
按照实施例23所述操作，使用制备C所述化合物作为原料，并在步骤b中用2H-2，3-二氮杂萘-1-酮代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 72.45 5.35 6.76
％实测值 72.19 5.76 6.48
实施例30：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(1-氧代-1，2-二氢-2-(2，3-二氮杂萘基))丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例29所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 69.92 5.40 9.78
％实测值 69.07 5.42 8.95
实施例31：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)丁酸
按照实施例23所述操作，使用制备C所述化合物作为原料，并在步骤b中用吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 69.22 4.84 6.73
％实测值 68.54 5.04 6.48
实施例32：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例31所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例33：4-(苯甲酰氨基)-2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]丁酸
步骤a：盐酸3-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-4-戊烯基胺
将7.55mmol(3g)实施例23步骤b所述产物的10ml 1，2-二氯乙烷溶液用8.34mmol(0.44ml)N-甲基肼处理，然后在回流下加热24小时。冷却后，混合物过滤。固体用二氯甲烷洗涤(2×5ml)。合并有机相，浓缩。将残余物溶于二乙醚，然后加入氯化氢乙醚溶液，沉淀出盐酸盐。过滤，干燥，得到预期产物。
步骤b：N-{3-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-4-戊烯基}苯甲酰胺
将2.63mmol(0.8g)前步所得产物与5.58mmol(0.52g)吡啶的20ml二氯甲烷溶液的混合物冷却至0℃，然后用2.90mmol(0.41g)苯甲酰氯处理。反应混合物然后在0℃下搅拌1小时，随后在环境温度下搅拌1小时。混合物用10ml二氯甲烷稀释，然后连续用水、盐酸的1M水溶液、氢氧化钠的1M水溶液和氯化钠的饱和水溶液洗涤。经硫酸镁干燥，在真空中浓缩后，所得残余物经过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。
步骤c：4-(苯甲酰氨基)-2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]丁酸
按照实施例23步骤c所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例34：4-(苯甲酰氨基)-2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-N-羟基丁酸
按照实施例16所述操作，使用实施例33所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例35：2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基}丁酸
利用实施例33所述操作，在步骤b中用4-甲氧基苯磺酰氯代替苯甲酰氯，得到预期产物。
实施例36：2-[(4-联苯基)乙氧基甲基]-N-羟基-4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基}丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例35所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例37：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-5-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)戊酸
步骤a：4-[(4-联苯基)氧基甲基]-5-己烯腈
按照实施例23步骤a和b所述操作，在步骤a中使用制备C所述化合物作为原料，并在步骤b中用丙酮合氰化氢代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
步骤b：盐酸4-[(4-联苯基)氧基甲基]-5-己烯基胺
将2.24mmol(0.62g)前步所述化合物的15ml二乙醚溶液用冰浴冷却至0℃。缓慢加入2.24mmol(84mg)氢化铝锂的5ml二乙醚悬浮液，反应混合物然后在0℃下搅拌2小时，随后在环境温度下搅拌1小时30分钟。混合物然后用水水解，用二氯甲烷萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。将残余物溶于二乙醚，然后加入氯化氢乙醚溶液，沉淀出盐酸盐，然后过滤，得到预期化合物。
步骤c：2-{4-[(4-联苯基)氧基甲基]-5-己烯基}-1，3-异二氢吲哚二酮
在3.15mmol(0.32g)三乙胺和1.38mmol(0.3g)N-(乙氧基羰基)邻苯二甲酰亚胺的存在下，将1.25mmol(0.4g)前步所述化合物的15ml四氢呋喃溶液在回流下加热一整天，同时剧烈搅拌。冷却后，混合物过滤，滤液浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用1M盐酸水溶液、氯化钠的饱和水溶液洗涤，随后经硫酸镁干燥，浓缩。使用97∶3石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期产物。
步骤d：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-5-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)戊酸
按照实施例23步骤c所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例38：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-5-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)-N-羟基戊酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例37所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例39：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
步骤a：4-羟基-2-[(4-溴苯基)硫基甲基]丁酸叔丁酯
在0℃下，向对溴苯硫酚(45.1mmol，34.3g)的30ml无水甲醇溶液中加入甲醇钠(55.35mmol，3g)的20ml甲醇溶液。全部混合物在环境温度下搅拌1小时。然后加入制备D所述化合物(37.59mmol，6.5g)的70ml甲醇溶液，全部混合物在60℃下加热1小时。反应混合物然后浓缩至干，将其溶于水，随后用乙醚洗涤。含水相用稀盐酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到预期化合物。
步骤b：2-[(4-溴苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸甲酯
按照实施例23步骤b所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
步骤c：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸甲酯
按照实施例23步骤a所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
步骤d：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
按照实施例1步骤i所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期化合物。
熔点：144℃
元素微量分析：
C H N S
％计算值 69.59 4.91 3.25 7.43
％实测值 69.08 4.91 3.25 7.43
实施例40：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)-N-羟基丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例39所述化合物作为原料，得到预期化合物。
质谱(IE)：m/z＝446.1281(理论质量：446.1300)
实施例41：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酸
步骤a：2-[(4-溴苯基)硫基甲基]-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酸甲酯
按照实施例39步骤a和步骤b所述操作，在步骤b中用1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
步骤b：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酸
将0.63mmol(0.28g)前步所述化合物的2ml二噁烷溶液用3ml0.5M氢氧化钠水溶液处理。搅拌20分钟后，混合物用盐酸的1M水溶液酸化，然后用二乙醚萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。残余物使用90∶10∶0.1二氯甲烷/甲醇/乙酸混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期化合物。
熔点：163℃
元素微量分析：
C H N S
％计算值 64.77 6.14 6.57 7.52
％实测值 64.02 6.14 6.42 7.85
实施例42：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-N-羟基-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例41所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例43：2-[(4-联苯基)磺酰甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
步骤a：2-[(4-联苯基)磺酰甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸甲酯
将2.2mmol(1g)实施例39步骤b所述化合物的25ml二氯甲烷溶液用4.96mmol(1.76g)四丁基铵过硫酸氢钾制剂处理。反应混合物在环境温度下搅拌3天。蒸发除去溶剂后，残余物使用8∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到预期化合物。
步骤b：2-[(4-联苯基)磺酰甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
按照实施例39步骤d所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
熔点：180℃
元素微量分析：
C H N S
％计算值 64.78 4.57 3.02 6.92
％实测值 64.92 4.76 3.06 7.05
实施例44：2-[(4-联苯基)磺酰甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)-N-羟基丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例43所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例45：2-{2-[(4-联苯基)乙基]硫基甲基}-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
按照实施例39所述操作，使用制备E所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例46：2-{2-[(4-联苯基)乙基]硫基甲基}-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)-N-羟基丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例45所述化合物作为原料，得到预期产物。
实施例47：2-[(4-联苯基)甲基硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
按照实施例39所述操作，使用制备F所述化合物作为原料，得到预期产物。
熔点：119℃
元素微量分析：
C H N S
％计算值 70.09 5.20 3.14 7.20
％实测值 70.21 5.35 3.19 7.13
实施例48：2-[(4-联苯基)甲基硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)-N-羟基丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例47所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 67.81 5.25 6.08 6.96
％实测值 66.47 5.15 5.96 6.85
实施例49：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
步骤a：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4-溴苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸叔丁酯
按照实施例23步骤b所述操作，用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，并使用实施例1步骤e所述化合物作为原料，得到预期产物。
步骤b：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸叔丁酯
按照实施例23步骤a所述操作，使用上步所述化合物作为原料，并用4-氯苯基三丁基锡代替苯基三丁基锡，得到预期产物。
步骤c：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例1步骤i所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl S
％计算值 63.47 4.51 8.54 7.21 6.52
％实测值 63.80 4.53 8.72 7.29 6.65
实施例50：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基]-N-羟基-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例49所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 61.59 4.57 11.05 6.32
％实测值 60.20 4.49 10.78 6.31
实施例51：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-联苯基)磺酰]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例43所述操作，使用实施例49所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl S
％计算值 59.60 4.23 8.02 6.77 6.12
％实测值 59.59 4.29 7.94 6.65 6.18
实施例52：(1R，2R，5R)-与(1S，2S，5S)-2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例49所述操作，使用(1R，2R，5R)-与(1S，2R，5S)-2-(4-溴苯基硫基)-5-(羟甲基)-1-环戊烷羧酸叔丁酯，实施例1步骤e所述化合物的制备过程中分离到的非对映异构体作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl S
％计算值 63.47 4.51 8.54 7.21 6.52
％实测值 63.44 4.76 8.28 7.21 6.56
实施例53：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例49所述操作，在步骤a中使用2-[2-(4-溴苯基)硫基]-5-(羟甲基)-1-环戊烷羧酸叔丁酯(按照实施例1步骤e所述操作并用制备E所述化合物代替4-溴苯硫酚而得)作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl S
％计算值 64.67 5.04 8.08 6.82 6.17
％实测值 64.43 5.04 7.99 6.87 6.05
实施例54：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基硫基]-N-羟基-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例53所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl S
％计算值 62.85 5.09 10.47 6.63 5.99
％实测值 62.41 5.09 10.28 7.32 5.78
实施例55：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基磺酰]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例43所述操作，使用实施例53所述化合物作为原料，得到预期产物。
质谱：DCI (NH3)：m/z＝552(MHt)
m/z＝569(MNH4t)
实施例56：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氟-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例49所述操作，在步骤a中使用2-[2-(4-溴苯基)硫基]-5-(羟甲基)-1-环戊烷羧酸叔丁酯(按照实施例1步骤e所述操作并用制备E所述化合物代替4-溴苯硫酚而得)作为原料，并在步骤b中用4-氟苯基三丁基锡代替4-氯苯基三丁基锡，得到预期产物。
质谱：DCI (NH3)：m/z＝521(MHt)
实施例57：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
步骤a：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-(羟甲基)-1-环戊烷羧酸叔丁酯
按照实施例1步骤e所述操作，用制备E所述化合物代替4-溴苯硫酚，得到预期产物。
步骤b：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸叔丁酯
按照实施例23步骤b所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
步骤c：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例1步骤i所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Br S
％计算值 56.56 4.54 2.87 16.36 6.57
％实测值 57.26 4.75 2.87 16.43 6.54
实施例58：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
步骤a：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸叔丁酯
按照实施例23步骤a所述操作，使用实施例57步骤b所述化合物作为原料，并用4-氯苯基三丁基锡代替苯基三丁基锡，得到预期产物。
步骤b：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例1步骤i所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Br S
％计算值 66.98 5.04 2.69 6.82 6.17
％实测值 66.69 5.19 2.69 6.76 6.07
实施例59：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氟-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例58所述操作，用4-氟苯基三丁基锡代替4-氯苯基三丁基锡，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 69.17 5.20 2.78 6.37
％实测值 69.87 5.30 3.21 5.93
实施例60：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4-联苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-N-羟基-1-环戊烷羧酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例3所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 69.58 5.64 5.60 6.40
％实测值 69.62 6.04 5.21 5.97
实施例61：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-2-[4-(3-吡啶基)苯基硫基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例49所述操作，在步骤c中用3-吡啶基三丁基锡代替4-氯苯基三丁基锡，得到预期产物。
实施例62：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-2-[4-(3-噻吩基)苯基硫基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例49所述操作，在步骤c中用3-噻吩基三丁基锡代替4-氯苯基三丁基锡，得到预期产物。
实施例63：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-N-羟基-1-环戊烷羧酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例20所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 69.87 5.26 5.62
％实测值 69.18 5.36 5.58
按照实施例20所述操作，在步骤c中使用适当化合物的盐，得到实施例64至66化合物。
实施例64：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例65：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例66：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
利用实施例20所述操作，并在步骤g中用适当的联苯化合物代替4-联苯甲醇，得到实施例67至69化合物。
实施例67：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4’-氯-4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例68：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4’-氟-4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例69：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基羰基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例70：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)丁酸
按照实施例23所述操作，使用制备C所述化合物作为原料，并在步骤b中用糖精代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
实施例71：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例70所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 61.79 4.75 6.00 6.87
％实测值 61.32 4.65 6.04 6.85
实施例72：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-4-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3-喹唑啉基)丁酸
按照实施例23所述操作，使用制备C所述化合物作为原料，并在步骤b中用靛红酸酐代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
实施例73：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-4-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3-喹唑啉基)-N-羟基丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例72所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 67.41 5.20 9.43
％实测值 65.38 4.89 9.25
实施例74：2-[(4-溴苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例23步骤b和c所述操作，使用制备C所述化合物作为原料，并在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Br
％计算值 51.69 3.86 10.05 19.10
％实测值 51.67 3.89 9.90 18.47
实施例75：2-[(4-溴苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例74所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Br
％计算值 49.90 3.95 12.93 18.44
％实测值 50.19 4.13 12.43 18.19
实施例76：2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例23所述操作，使用制备C所述化合物作为原料，并在步骤a中用4-氯苯基三丁基锡代替苯基三丁基锡，在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
实施例77：2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例76所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl
％计算值 62.00 4.55 12.05 7.63
％实测值 61.81 4.55 11.91 7.68
实施例78：2-[(4’-氰基-4-联苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-33-基)丁酸
步骤a：3-{3-[(4’-溴-4-联苯基)氧基甲基]-4-戊烯基}-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪
按照实施例23步骤a和b所述操作，使用制备C所述化合物作为原料，并在步骤a中用4-溴苯基三丁基锡代替苯基三丁基锡，在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
步骤b：3-{3-[(4’-氰基-4-联苯基)氧基甲基]-4-戊烯基}-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪
按照实施例23步骤a所述操作，用二氰化锌代替苯基三丁基锡，不使用氯化锂，并使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
步骤c：2-[(4’-氰基-4-联苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例23步骤c所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 68.17 4.58 12.72
％实测值 67.44 4.41 12.60
实施例79：2-[(4’-氰基-4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例78所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N
％计算值 65.93 4.65 15.38
％实测值 65.24 4.84 14.58
实施例80：2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例23所述操作，用4-氯苯基三丁基锡代替苯基三丁基锡，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl
％计算值 65.33 5.06 8.79 7.42
％实测值 65.44 5.07 8.82 7.61
实施例81：2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙氧基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例16所述操作，使用实施例80所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl
％计算值 63.35 5.11 11.37 7.19
％实测值 62.95 5.07 11.27 7.54
实施例82：2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
按照实施例39所述操作，在步骤c中用4-氯苯基三丁基锡代替苯基三丁基锡，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 64.44 4.33 3.01 6.88
％实测值 64.12 4.40 3.09 6.91
实施例83：2-[(4-溴苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例39步骤a、b和d所述操作，在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Br S
％计算值 49.78 3.71 9.68 18.40 7.38
％实测值 49.96 3.85 9.48 18.61 7.08
实施例84：2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例39所述操作，在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，并在步骤c中用4-氯苯基三丁基锡代替苯基三丁基锡，得到预期产物。
实施例85：2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基甲基]-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例84所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl S
％计算值 59.93 4.40 11.65 7.37 6.67
％实测值 59.28 4.47 11.17 7.38 6.45
实施例86：4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-[4-(3-吡啶基)苯基硫基甲基]-丁酸三氟乙酸盐
按照实施例39所述操作，在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，并在步骤c中用3-吡啶基三丁基锡代替苯基三丁基锡，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 54.94 3.87 10.09 5.62
％实测值 54.86 3.95 10.09 5.74
实施例87：4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-[4-(3-噻吩基)苯基硫基甲基]丁酸
按照实施例39所述操作，在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，并在步骤c中用3-噻吩基三丁基锡代替苯基三丁基锡，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 60.39 4.38 9.60 14.66
％实测值 59.93 4.54 9.65 15.23
实施例88：2-[(4’-甲氧基-4-联苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
步骤a：4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-{[(4-三丁基甲锡烷基)苯基]硫基甲基}丁酸叔丁酯
利用实施例23步骤a所述操作，用双(三丁基锡)代替苯基三丁基锡，并使用实施例83所述酸的叔丁酯作为原料，得到预期产物。
步骤b：2-[(4’-甲氧基-4-联苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸叔丁酯
利用实施例23步骤a所述操作，用对碘代茴香醚代替苯基三丁基锡，并使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
步骤c：2-[(4’-甲氧基-4-联苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
利用实施例1步骤i所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 65.06 5.02 9.10 6.95
％实测值 64.96 5.20 8.94 7.08
实施例89：4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-[4-(5-嘧啶基)苯基硫基甲基]丁酸
利用实施例88所述操作，在步骤b中用5-溴嘧啶代替对碘代茴香醚，得到预期产物。
实施例90：N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-[4-(5-嘧啶基)苯基硫基甲基]丁酸
按照实施例16所述操作，使用实施例89所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 58.92 4.49 18.74 7.15
％实测值 58.21 4.55 17.45 7.07
实施例91：2-{[2-(4’-氟-4-联苯基)乙基]硫基甲基}-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例39所述操作，在步骤a中用制备E所述产物代替对溴苯酚，在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，并在步骤c中用4-氟苯基三丁基锡代替苯基三丁基锡，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N S
％计算值 65.39 5.07 8.80 6.71
％实测值 65.52 5.10 8.79 6.72
实施例92：2-{[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基]硫基甲基}-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例39所述操作，在步骤a中用制备E所述产物代替对溴苯酚，在步骤b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替邻苯二甲酰亚胺，并在步骤c中用4-氯苯基三丁基锡代替苯基三丁基锡，得到预期产物。
实施例93：2-{[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基]硫基甲基}-N-羟基-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
按照实施例16所述操作，使用实施例92所述化合物作为原料，得到预期产物。
元素微量分析：
C H N Cl S
％计算值 61.35 4.95 11.01 6.96 6.30
％实测值 58.92 4.86 10.27 6.25 5.99
实施例94：2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)氧基]丁酸
步骤a：2-[(4-溴苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)氧基]丁酸叔丁酯
利用实施例23步骤b所述操作，使用实施例39步骤a所述产物作为原料，并用N-羟基邻苯二甲酰亚胺代替邻苯二甲酰亚胺，得到预期产物。
步骤b：2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)氧基]丁酸叔丁酯
利用实施例23步骤a所述操作，使用上步所述产物作为原料，并用对氯苯基三丁基锡作为试剂，得到预期产物。
步骤c：2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)氧基]丁酸
利用实施例1步骤i所述操作，使用上步所述化合物作为原料，得到预期产物。
按照实施例94所述操作，在步骤a中使用适当的N-羟基化合物，并在步骤b中使用适当的锡化合物或硼酸化合物，得到实施例95至99产物。
实施例95：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)氧基]丁酸
实施例96：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-4-[(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)氧基]丁酸
实施例97：2-[(4’-氯-4-联苯基)甲基硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)氧基]丁酸
实施例98：2-{2-[(4’-氯-4-联苯基)乙基]硫基甲基}-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)氧基]-N-羟基丁酰胺
实施例99：2-{[4-(3-吡啶基)苯基]硫基甲基}-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)氧基]-N-羟基丁酰胺
按照实施例23所述操作，在步骤a中使用制备C所述化合物和适当的锡化合物或硼酸化合物，并在步骤b中使用适当的N-羟基化合物，得到实施例100至105产物。
实施例100：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
实施例101：2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基甲基]-N-羟基-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)丁酰胺
实施例102：2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基甲基]-5-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)戊酸
实施例103：2-{2-[(4’-氯-4-联苯基)乙基]氧基甲基}-5-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)戊酸
实施例104：2-[(4’-氟-4-联苯基)氧基甲基]-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)丁酸
实施例105：2-{[4-(3-吡啶基)苯基]氧基甲基}-4-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸
按照实施例49所述操作，在步骤a中用适当的N-羟基化合物代替邻苯二甲酰亚胺，并在步骤b中使用适当的锡化合物，得到实施例106至109产物。
实施例106：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4-联苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)氧基甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例107：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)氧基甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例108：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)氧基甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例109：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氟-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)氧基甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例110：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[(4-联苯基)氧基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)氧基甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例1所述操作，在步骤e中用4-溴苯酚代替4-溴苯硫酚，并在步骤h中用N-羟基邻苯二甲酰亚胺代替邻苯二甲酰亚胺钾，得到预期产物。
实施例111：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基]-5-[(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照等同于实施例10的方法，用4-溴苯酚代替4-溴苯硫酚，得到预期产物。
实施例112：(1S，2R，5S)-与(1R，2S，5R)-2-[(4-联苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)甲基]-1-环戊烷羧酸
按照实施例20所述操作，在步骤c中用N-羟基邻苯二甲酰亚胺代替邻苯二甲酰亚胺钾，得到预期产物。
实施例113：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-2-羟基-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸
步骤a：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-5-羟基-1-戊烯
按照实施例23步骤a所述操作，使用制备H所述化合物作为原料，得到预期产物。
步骤b：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)-1-戊烯
在0℃下，向20.85mmol(5.47g)三苯膦与20.85mmol(4ml)偶氮二羧酸二乙酯的四氢呋喃(80ml)溶液中滴加13.9mmol(3.72g)上步所述产物与20.85mmol(3.06g)1，2，3-苯并三嗪-4-(3H)-酮的混合物的四氢呋喃(130ml)溶液。所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌12小时。反应混合物浓缩，残余物使用85：15石油醚/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱，得到预期产物。
步骤c：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-1，2-二羟基-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)戊烷
向10.4mmol(4.16g)前步所述产物的丙酮(50ml)溶液中加入12.5mmol(2.4g，60％水溶液)4-甲基吗啉N-氧化物，然后加入0.5mmol(5ml，2.5％2-甲基-2-丙醇溶液)四氧化锇。反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后浓缩。使用1∶1、然后是2∶3庚烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱剂进行硅胶色谱，得到预期产物。
步骤d：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)戊醛
向冷却至-60℃的23.18mmol(2ml)草酰氯的二氯甲烷(50ml)溶液中加入40.5mmol(2.9ml)二甲基亚砜的二氯甲烷(20ml)溶液。反应混合物在-60℃下搅拌15分钟，然后滴加11.6mmol(5g)上步所述产物的二氯甲烷(30ml)溶液。反应混合物在-60℃下搅拌30分钟，然后加入三乙胺(13ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，保持温度在-60℃。15分钟后，混合物再次加热至环境温度，2小时后，用水水解，用二氯甲烷萃取。有机相用稀盐酸溶液、然后用盐水洗涤，最后用硫酸镁干燥。浓缩有机相，得到预期产物。
步骤e：2-[(4-联苯基)氧基甲基]-2-羟基-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸
向10mmol(4.3g)前步所述产物的二甲基亚砜(10ml)溶液中滴加20mmol(18g)亚氯酸钠的水(30ml)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，然后加入5mmol(0.685g)磷酸氢钠的水(10ml)溶液。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物使用9∶1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱，得到预期产物。
按照实施例113所述操作，在步骤a中使用适当的锡化合物，并在步骤b中用适当的化合物代替3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮，得到实施例114至121化合物。
实施例114：2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基甲基]-2-羟基-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸
实施例115：2-[2-(4’-氟-4-联苯基)乙氧基甲基]-2-羟基-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸
实施例116：2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基甲基]-2-羟基-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
实施例117：2-[(4’-氯-4-联苯基)氧基甲基]-2-羟基-5-(1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)戊酸
实施例118：2-[(4-联苯基)硫基甲基]-2-羟基-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸
实施例119：2-[(4’-氯-4-联苯基)硫基甲基]-2-羟基-4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异氮杂茚基)丁酸
实施例120：2-[2-(4’-氟-4-联苯基)乙氧基甲基]-2-羟基-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸
实施例121：2-{[4-(3-吡啶基)苯基]硫基甲基}-2-羟基-5-(4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸
使用适当的试剂，以相同方式得到下列实施例化合物：
实施例122：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-苯并[f]异氮杂茚-2-基)甲基]-1-环戊烷羧酸
实施例123：(1R，2S，5R)-与(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基硫基]-N-羟基-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-苯并[f]异氮杂茚-2-基)甲基]-1-环戊烷羧酰胺
实施例124：2-{[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基]硫基甲基}-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-苯并[f]异氮杂茚-2-基)丁酸
实施例125：N-羟基-2-{[2-(4’-氯-4-联苯基)乙基]硫基甲基}-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-苯并[f]异氮杂茚-2-基)丁酰胺
实施例126：2-[(4’-氯-4-联苯基)甲基硫基甲基]-4-[1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2(3H)-基]丁酸
实施例127：N-羟基-2-[(4’-氯-4-联苯基)甲基硫基甲基]-4-[1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2(3H)-基]丁酰胺
实施例128：2-[(4’-氯-4-联苯基)甲氧基甲基]-4-[1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2(3H)-基]丁酸
实施例129：N-羟基-2-[(4’-氯-4-联苯基)甲氧基甲基]-4-[1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2(3H)-基]丁酰胺
本发明化合物的药理学研究
实施例A：金属蛋白酶的酶抑制作用
使用四种重组人酶，即MMP-1(间质胶原酶)、MMP-2(明胶酶A)、MMP-3(基质溶素1)和MMP-9(明胶酶B)，用2mM APMA(4-氨基苯基乙酸汞)在37℃下活化它们，其中MMP-2和MMP-9活化时间为30分钟，MMP-1和MMP-3的活化时间为1小时。
在50mM Tris缓冲液、200mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％ Brij 35中进行酶试验，pH为7.7。
使用两种拟肽(peptidomimetic)底物：
·在MMP-1、MMP-2和MMP-9的情况下为Dnp-Pro-(β-环己基)Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me)Abz-NH2；该底物在甘氨酸与半胱氨酸之间发生裂解，得到荧光衍生物(《生物化学年鉴》1993，212，58)。
·在MMP-3的情况下为(7-甲氧基香豆素-4-基)-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-met-Lys-(Dnp)-NH2；该底物在丙氨酸与正缬氨酸之间发生裂解，得到荧光衍生物(《生物化学》1992，31，12618)。
在有和没有5种或10种不同浓度供试化合物的存在下，在含有活化过的酶的缓冲液中进行反应，其中MMP-1的最终浓度为1.25μg/ml，MMP-2的最终浓度为2μg/ml，MMP-3的最终浓度为1.25μg/ml，MMP-9的最终浓度为1μg/ml。用总体积为100μl的20μM底物引发反应，在37℃下温育6小时。
然后用细胞荧光计测量裂解后产生的荧光，该细胞荧光计安装有用于激发和发射的340nm和440nm滤光器。
实施例B：小鼠转移瘤形成的抑制作用
在通过i.v.途径移植的B16F10黑素瘤模型中研究本发明化合物的抗肿瘤活性。该肿瘤所表现的特征是通过i.v.途径移植后具有非常强的攻击性，并大量移生于肺中。因此所测量的参数是肺转移瘤数量。
在第1天将B16F10肿瘤细胞通过i.v.途径注射到BDF1小鼠内(每只小鼠1×105个细胞)。从第0天至第3天将化合物以100mg/kg通过i.p.途径给药(每实验组7只动物)。在第11天将动物处死，计数肺转移瘤。结果以相对对照动物而言的％抑制作用表示。
结果：
本发明化合物对转移瘤形成的抑制作用为45至75％。特别是对实施例49和93化合物来说，其抑制百分率分别为73和75％。
实施例C：关节软骨胶原基质降解的体外保护作用
利用兔软骨胶原基质降解模型研究本发明化合物，其降解作用是由IL-1β诱导的。使组织与IL-1β(10ng/ml)和纤溶酶(0.1U/ml)接触2天。用比色测量法评价被组织盐析的OH-脯氨酸部分(GRANT R.A.“用自动分析仪测定OH-脯氨酸”《临床病理学杂志》1964，17，685)。在两天试验期间向培养基中加入不同浓度的本发明化合物后，进行研究。
结果：
本发明化合物似乎具有被拮抗的胶原降解。所得IC50值为μM数量级。特别是实施例50和93化合物，分别表现出1.0M和1.9μM的IC50值。
实施例D：药物组合物
制备1000片的配方，每片包含10mg活性成分：
实施例93化合物…………………………………… 10g
羟丙基纤维素…………………………………………2g
小麦淀粉………………………………………………10g
乳糖……………………………………………………100g
硬脂酸镁………………………………………………3g
滑石……………………………………………………3g