肼叉-1,3-二噻茂烷衍生物及其合成方法 本发明涉及对农药有机硫杀菌剂——2-苯甲酰肼叉-1,3-二噻茂烷(叶枯灵)的药效基本结构进行改造，合成的新化合物。
水稻白叶枯病是亚洲产稻国家的一种主要病害，在我国主要产稻区均有分布，平均年损失量10-20％，危害严重时几乎颗粒无收。据近年报导我国南方稻区该病有回升趋势。但是，目前国内外都缺乏防治该病的特效药物。80年代四川省研制成功的有机硫杀菌剂——叶枯灵，化学名为2-苯甲酰肼叉-1,3-二噻茂烷(2-benzoyl hydrazono-1,3-dithiolane)经多年实验和使用证明对水稻白叶枯病防效在80％以上，增产10％左右，生产应用上显著优于叶枯净(该农药因抗药性、致畸、高毒，使用受到限制)。叶枯灵的特点是毒性大，其降解产物表现出中枢神经系统中毒症状，并在体内有一定贮留作用，使能量代谢发生障碍，导致细胞缺氧，引起神经组织等病变。因此，使用受限，难于推广
本发明的目的是为了克服叶枯灵的上述不足之处，而在其基本结构上改进，研制出高效、低毒、安全、广谱的杀菌剂。
本发明目标物肼叉-1,3-二噻茂烷衍生物的结构特征为：R=-H,-OH,-OCH3-C(CH3)3,-CH(CH3)2,-Br,-Cl,-COOH
制备上述化合物的合成方法为：
(1)取代羧酸缩-2-肼叉-1,3-二噻茂烷类的合成：可由酰氯或取代酮酸与水合肼(1∶1～1.5)加有机溶剂反应得到酰肼或肼缩酮酸，这些中间体与二硫化碳、1,2-二溴乙烷(1～1.5∶1∶1～1.5)加入有机溶剂，保持10～40℃，搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。
也可以由水合肼、二硫化碳、1,2-二溴乙烷(1～1.5∶1∶1～1.5)加入有机溶剂保持10～40℃，搅拌回流1～5小时得肼叉-1,3-二噻茂烷，然后再与酰氯或酮酸(1∶1.5)搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。或或或
(2)1,3-二噻茂烷叉肼羧酸酯的合成：烷氧基甲酰氯与肼叉-1,3-二噻茂烷(1∶1～1.5)加入有机溶剂，保持40～100℃，搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。 R=-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-C(CH3)3等
(3)取代杂环肼叉-1,3-二噻茂烷的合成：由肼叉-1,3-二噻茂烷与各种杂环的卤代物(1∶1～1.4)加入有机溶剂，搅拌回流4～10小时得目标物，也可以由各种肼基杂环与α-氰基-α-二甲基氨基-1,3-二噻茂烷(1∶1～1.4)加入有机溶剂，搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。 R=H,-X,-OR,-OAr等 R=-X,-COOH,-OR,-OAr等 R=-X,-COOH,-OR,-OAr等 R=-X,-COOH,-OR,-OAr等
上述反应和精制粗品中使用的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、苯、石油醚。
本发明与现有技术相比具有的优点和积极效果是：经室内生物活性测定和部分田间试验证明对水稻白叶枯病、稻瘟病、油菜菌核菌病有显著防治效果。有些化合物可能有除草、杀虫活性。初步毒理学实验证明，毒性明显低于叶枯灵。
本发明以下将结合实施例作进一步的详述：
实施例1．β-吡啶甲酰肼叉-1,3-茂烷的制备：
将1.37g(0.01mol)β-吡啶甲酰肼和1.74gα-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷加入到100ml园底烧瓶中，再加入40ml乙腈作溶剂，回流8小时，减压蒸馏除溶剂后加入少许氯仿，产生黄色沉淀得粗产品，用乙醇重结晶得产品。收率60％。
实施例2．α-苯并噻唑肼叉-1,3-二噻茂烷地制备：
在100ml园底烧瓶中加入乙腈40ml，分别加入2-肼基-苯并噻唑1.65g,α-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷1.74g，回流8小时，减压蒸馏除溶剂后加入少许氯仿得白色沉淀，乙醇重结晶得目标物，收率80％。
实施例3．2-(6-甲基-4-羟基)-嘧啶基-肼叉-1,3-二噻茂烷的制备：
称取1.4g 6-甲基-4-羟基-2-肼基嘧啶和1.74gα-氧基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷于100ml园底烧瓶中，再加入50ml THF，回流8小时，除去溶剂，用氯仿沉淀，得粗品，精制得目标物。收率42％。
实施例4．2-(4,6-二甲氧基)-嘧啶基-肼叉-1,3-二噻茂烷的制备：
称取1.7g 4,6-二甲氧基-2-肼基嘧啶和1.74gα-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷于100ml园底烧瓶中，加入DMF+乙腈(1∶1)50ml，回流10小时，减压蒸馏除溶剂，用氯仿沉淀，得粗品，精制得目标物。收率41％。
实施例5．2-(4,6-二羟基)-嘧啶基-肼叉-1,3-二噻茂烷的制备：
称取1.42g 2-(4,6-二羟基)-嘧啶基肼和1.74gα-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷50ml，回流4小时，除净溶剂，加入氯仿少许得产品。收率35％。
实施例6．2-(4-羟基-5-甲氧基)-嘧啶基-1,3-二噻茂烷的制备：
称取2-肼基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶1.56g，和α-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷1.74g于100ml园底烧瓶中，加入40ml吡啶-乙腈(1∶1)溶剂，回流反应10小时，减压除溶剂，用氯仿沉淀，得粗品，精制得目标物。收率35％。
实施例7．6-甲基-2,4-二〔2-(2～1,3-二噻茂叉基)-肼基〕嘧啶的制备：
称取5-甲基-2,4-二肼基嘧啶3.6g，和α-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷3.50g于100ml园底烧瓶中，加入50ml甲醇溶解，回流反应10小时，柱层析分离(硅胶，乙酸乙酯)，最先洗脱出来的为目标物，目标物除去洗脱剂后用氯仿重结晶，即得产品。收率21～45％。
实施8．水杨酰肼叉-1,3-二噻茂烷的制备：
在100ml园底烧瓶中加入6.4ml水杨酸甲酯，10ml乙醇2.4ml 85％水合肼，回流10小时，除溶剂，得粗品，水重结晶，得水杨酰肼，mp.147～148℃。称取自制的水杨酰肼1.5g，于100ml的三颈瓶中，分别加入乙醇20ml，二硫化碳2ml,1,2-二溴乙烷2ml，再用固体NaOH调反应液pH=8，在10～40℃，搅拌4～10小时，蒸馏除去溶剂后得黄色晶体，丙酮精制得白色晶体，m.p.210～213℃