(7S，反)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基) 八氢-2H-吡啶并[1,2-A]吡嗪的制备 本发明涉及(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的制备方法，该物可用来制备吡嗪化合物，上述两个化合物在欧洲专利申请公开告0380217(A1)中均已被公开。吡嗪类化合物是抗焦虑剂。本方法还涉及使用D-(-)或L-(+)酒石酸对反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪进行拆分。本发明还涉及在前述过程中作为中间体而形成的酒石酸盐。
本发明涉及通过非对映异构体盐的形成来分离反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的方法，从而使经过分离的非对映异构体的光学纯度达到至少98.5％，上述化合物是具式Ⅰ对映体和具式Ⅱ对映体的外消旋体混合物，该方法包括：
(a)使外消旋体混合物与甲醇形成溶液；
(b)调节溶液温度在约50-70℃之间；
(c)向溶液中加入约0.5-1.0当量D-(-)或L-(+)酒石酸，此间溶液温度保持在约50-70℃之间，使每个对映体都形成酒石酸盐；且
(d)从溶液中分离每一个生成的非对映异构体。
在本发明所述方法中，采用D-(-)或L-(+)酒石酸对反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪进行拆分。在惰性极性溶剂中使吡嗪与酒石酸进行反应。合适的溶剂包括甲醇，异丙醇，乙酸乙酯和四氢呋喃。甲醇是优选的溶剂。其中一个非对映异构的酒石酸盐沉淀。当L-(+)酒石酸盐形成时，7S对映体仍留在溶液中，而7R对映体的盐则沉淀出来。当D-(-)酒石酸盐形成时，7R对映体仍留在溶液中，而7S对映体的盐则沉淀出来。如果所需要的对映体留在溶液中的话，可以通过对液体进行蒸发来回收它。
在本发明所述方法的优选实例中，采用L-(+)或D-(-)酒石酸对反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪进行拆分，生成光学纯度达到至少98.5％的盐类，以便得到光学纯度至少为99.7％的对映体，并且可以使最终产物的生产达到商业规模。光学纯度可按照本领域内已知的方法来评价，例如在对映体，外消旋体和拆分JJacques et al.,John Wiley & Sons,New York 1981中所公开的方法。使吡嗪与甲醇结合，调节溶液温度在约50-70℃之间，优选是约50-60℃之间，最优选是约50-55℃之间。向吡嗪和甲醇的溶液中加入约0.5-1.0当量，优选约0.75当量的D-(-)或L-(+)酒石酸，此间溶液温度保持在上述范围内，从而使每个对映体都形成酒石酸盐。将反应混合物冷却至室温后(约20-30℃之间)，如前一段中所述，一个非对映异构的酒石酸盐沉淀出来。如前所述，如果所需要的对映体留在溶液中的话，可以通过对液体进行蒸发来回收它。
为了将盐转化成游离碱，将盐溶于水中，用无机碱调其pH上升至约10-14之间，用惰性非极性溶剂从水层中提取碱，这类溶剂包括异丙醚，乙醚，1,1,1-三氯乙烷或二氯甲烷，优选后者，或者用过滤方法来收集。
为了减轻人类患者的焦虑症状，给予患者抗焦虑剂量地欧洲专利申请公开号0380217(A1)中所公开的吡嗪类化合物，约2-200mg/天，每天可以单次给药也可以分次给药。在特殊情况下，主治医生可根据情况超范围给药。通常，优选的给药途径是口服，但在些特定情况下，非肠道给药(例如肌内，静脉内，真皮内)也是优选的途径，例如由于疾病或患者无法吞咽而使口服吸收受到影响时。这些化合物通常以药物组合物的形式给药，其包括药学上可接受的载体或稀释剂。采用常规的方法，利用合适的固体或液体载体或稀释剂将它们配制成所需的给药形式：例如，片剂、硬或软明胶胶囊、悬浮液，颗粒剂，粉剂等用于口服给药；注射溶液或悬浮液等用于非肠道给药。
下列实例将说明本发明，但并不限制本发明的细节。
实施例1
(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪A．向热(60℃)的50.0g(0.201mol)反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的750ml甲醇溶液中加入30g(0.201mol)D-(-)酒石酸。在5小时内使生成的悬浮液冷却至30℃。滤集固体，用50ml甲醇洗涤两次，真空干燥，得到39.5g(49.4％，理论值的98.7％)所需的非对映异构盐，m.p.201-203℃[a]D=-44.2°(c=0.186,MeOH)。
将上述盐(38.2g)在回流的甲醇(395ml)中制浆8小时，冷却至25℃并过滤。固体用50ml甲醇洗涤，真空干燥，得到34.4g(90％)盐，m.p.202-204℃。[a]D=-44.2°(c=0.186,MeoH)。B．将上述酒石酸盐(36.0g,0.103mol)溶于190ml水中，用2M的NaOH调pH至12，用300ml二氯甲烷洗涤两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到24.3g(95％)浅棕色固体标题化合物，NMR纯化。[a]D=-42.8°C=1.075，甲醇。13C NMR(300MHz,CDCl3):δ161.2,157.6,109.7,65.5,57.3,54.8,48.9,43.8,26.1,25.8。
实施例2
(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
A．将5.5g(0.022mol)反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪以及3.33g(0.022mol)的L-(+)酒石酸加到88ml甲醇溶液中，在室温下搅拌19小时。过滤后，真空蒸发母液，得到4.33g(49.9％，理论值的98％)的(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪L-酒石酸盐。
B．为了形成游离碱，将酒石酸盐(3.0g,7.54mol)溶于150ml水中，用2M的NaOH调pH至12，用100ml二氯甲烷提取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到浅棕色固体游离碱，NMR纯化。为了得到光学纯的游离碱，将游离碱在20ml二氯乙烷和20ml己烷的混合物中浆化15分钟，过滤，用己烷洗涤，真空下干燥，得到标题化合物。
实施例3
(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
A．室温下(20-25℃)，将反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(10.0g,0.040mol)加到150ml甲醇中。混合物升温至50-55℃，加入D-(-)酒石酸(4.6g,0.030mol)。生成的悬浮液在50-55℃下搅拌2小时，冷却至25-30℃，然后进行粒化1小时。滤集固体，用30ml甲醇洗涤，35-40℃下真空炉中干燥过夜，得到所需的盐类(7.73g,48％)，其为一可自由流动的灰白色固体。m.p.195.5-196.0℃。[a]D=-36.3°(c=0.193,MeoH)；经手性HPLC分析，光学纯度为98.7％。
B．将酒石酸盐(10.0g)溶于77ml水中，搅拌30分钟。用50％NaOH调节pH至11.6。搅拌1小时后，在真空下过滤生成的浆状物，用30ml水洗涤。将其于35-40℃下真空炉中干燥过夜，得到5.21g(83.6％)的所需游离碱。[a]D=-50.2°(c=0.103,MeoH)。