羰基化合物与芳族衍生物 在碱性介质中缩合的方法 本发明涉及这样一种方法，它使一种或多种羰基化合物与芳族衍生物在碱性介质中缩合成为可能。
本发明更具体的目的是提供一条用一种或多种羰基衍生物使芳族衍生物功能化的新合成途径；有利的是，该途径不需要生成中间化合物。
申请人公司已意想不到地证明，带有至少一个吸电子基团的羰基衍生物例如三氟乙醛(fluoral)与芳族衍生物在单段中有效缩合是可能的。
使芳族衍生物功能化的这一新途径在工业上是更有利的，因为这些化合物在制备具有药理学活性或植物保护活性的化合物中或在制备象液晶和/或颜料这样的材料中是重要的合成中间化合物。
因此，本发明的一个主题是一种用于至少一种带有至少一个吸电子基团的羰基化合物与带有至少一个羟基功能基团的芳族衍生物缩合的方法，其特征在于，在羰基化合物上存在的吸电子基团选自氟代烷基衍生物、酯类(包括原酯类)和腈类，以及特征在于，所述的缩合在碱性介质中进行。
在本发明地范围内，不含氮的碱性介质是有利的。
更具体地说，至于该羰基化合物，吸电子基团优选在羰基功能基团的α位。
术语“吸电子基团”应理解为是指H.C.Brown在Jerry March著作的“高等有机化学”，第3版，第9章，第243和244页中定义的基团。
这种吸电子基团的特点是，σp至少等于0.30，最好是大于或等于0.4和小于0.75，优选小于0.65。
根据本发明的一优选形式，在羰基衍生物上存在的吸电子基团为氟代烷基衍生物、最好是多氟代烷基衍生物。
至于相应的烷基，具体地说可为直链的或支链的C1-C15、优选C1-C10烷基。除了所要求的氟原子外，该烷基还可含有其他取代基，例如其他卤素原子例如氯。当然，在缩合反应过程中这些其他的取代基必需仍为惰性的。
在这一烷基上存在的氟原子的数目可显著变化，因为这些氟原子如果需要，还与烷基上存在的其他取代基一起得到本发明的σp。
一优选的形式，吸电子基团为对应于下式基团的多氟烷基衍生物：
-(CX2)p-EWG式中：-X单元可为相同的或不同的，为氢原子、卤素原子(优选氟)或式CnX2n+1的基团，n为至多等于5、优选等于2的整数；-P为至多等于2的整数；-符号EWG为吸电子基团，功能基团在反应条件下是惰性的，最好为氟原子或式Cn’X2n’+1的全氟化的残基，其中n’为至多等于8、优选等于5的整数，条件是在羰基功能基团的α的碳上存在的X或EWG中至少一个为氟原子，以及全氟烷基衍生物的碳原子总数为1-15、优选1-10。
多氟化的衍生物，具体为上式定义的那些衍生物，其中X为氟原子或EWG基团，其中EWG为氟原子或式Cn’X2n’+1的全氟化的残基特别适合作为多氟化的衍生物。
除了如上定义的吸电子基团外，要缩合的羰基化合物在基羰基功能基团处还可带有氢原子或选自C5-C18芳基、直链或支链C1-C13烷基或直链或支链C2-C14链烯基的基团，如果需要为被取代的。具体地说，取代基可为羟基、卤素原子、C1-C11烷基和/或氨基。
此外，羰基功能基团的两个取代基键联到另一个上形成C4-C8环也是可能的。
作为特别适合于本发明的羰基衍生物，具体地可提到的是氟化的醛衍生物，例如全氟乙醛、全氟丙醛、全氟丁醛、全氟辛醛或全氟苯甲醛；任何有2-13个碳原子的直链或支链烷基的部分或完全氟化的烷基醛衍生物以及任何7至约18个碳原子的部分或完全氟化的芳基醛衍生物。它们也可为氟化的酮衍生物，例如六氟丙酮、1,2-二氯四氟丙酮或1,1,1-三氟丙酮；任何有3至约13个碳原子直链或支链的部分或完全氟化的酮衍生物以及在芳基中或在构成丙酮的基团中有约8至18个碳原子的部分或完全氟化的芳基酮衍生物。
根据本发明一优选的形式，所用的羰基衍生物为水合形式或无水形式的三氟乙醛，也称为fluoral。优选使用其水合形式。
如上所述，希望按本发明功能化的化合物为芳族衍生物。在本发明中，术语“芳族的”应理解为是指芳香性的传统概念，如在文献中定义的，具体的是Jerry March在“高等有机化学”，第4版，John Wiley andSons,1992，第40页及以下各页中定义的。
在本发明中，芳族衍生物可为单环的或多环的。
在单环衍生物的情况下，在其环中可含有一个或多个选自氮、磷、硫和氧原子的杂原子。
根据一优选的实施方案，它们为氮原子。
为了说明能按本发明缩合的单环杂芳族衍生物，具体可提到的是吡啶衍生物和嘧啶衍生物、哒嗪衍生物和吡嗪衍生物。
本发明的方法已证实在相对于羟基功能基团的3位存在氮原子的吡啶类型杂芳族衍生物缩合中是特别有效的。
芳族衍生物的碳原子可任选被取代，条件是易于在缩合反应中起作用的碳原子仍是活性的。
在芳环上存在的两个相邻取代基也可与带有它们的碳原子一起形成一优选的芳族烃环，如果需要，它至少含有一个杂原子。然后，该芳族衍生物就为一多环衍生物。
为了说明这类化合物，具体可提到的是萘和喹啉和异喹啉衍生物。
为了表示适合本发明的芳族化合物，具体可提到的是对应于通式Ⅰ的那些芳族化合物式中--X1、X2和X3各自独立为：·杂原子、优选氮原子或·-C(R″’),R″’定义如下，以及--R’、R″和R″’各自独立为氢原子或给电子基团或R’和R″与带有它们的碳原子一起形成一优选的芳族C6烃环，如果需要，它含有一个或多个杂原子，R’、R″和R″’中至少一个为氢原子。
在本发明中，芳族衍生物上存在的取代基的给电子性质按在JerryMarch的著作“高等有机化学”，第3版，第9章，第243-244页中定义的标度(负值)来评价。
作为优选的给电子基团的例子，可提到的是C1-C10烷基(直链的或支链的)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基醚、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C3-C9环烷基或杂环烷基，它们本身任选被卤素原子或羟基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基取代。
通式Ⅰ的化合物优选含有单一杂原子、优选氮原子，它相对于环上存在的羟基功能基团在3位上。它们具体可为3-羟基吡啶衍生物。
要按本发明功能化的芳族化合物更优选对应于通式ⅠA式中：--X4为氮原子或-C(R2)=，以及--R1、R2、R3、R4和R5为相同的或不同的，为氢原子或卤素原子或选自C1-C10烷基(直链的或支链的)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基醚、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或C3-C9环烷基或杂环烷基的基团，它们本身任选被卤素原子或羟基、氨基或一烷基氨基或二烷基氨基取代，或R1和R2或R2和R3与它们之间的键构成芳环或杂芳环，其中R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少一个为氢原子。
除了所要求的羟基功能基团外，该芳族衍生物还可含有一个或多个另外的取代基。如上所述，它们优选为给电子取代基，它们使得在碱存在下优选生成阴离子形式的芳族衍生物成为可能。
为了表示可按本发明有效功能化的芳族衍生物，具体可提到的是甲酚、萘酚或3-羟基吡啶衍生物、邻甲氧基苯酚、卤代苯酚或带有一个或多个另外的羟基功能基团的苯酚衍生物，更优选苯酚、3-羟基吡啶、萘酚、羟基喹啉或羟基异喹啉类型的衍生物。
根据本发明一特定形式，在羰基化合物不足的条件下进行缩合。
为此，相对于芳族衍生物，优选使用至多1/2、优选至多1/4当量比的羰基衍生物进行缩合反应，后一数值构成单一羰基衍生物与芳族衍生物缩合的一极好的折衷方案。
根据本发明，羰基化合物与芳族衍生物的缩合可按两种供选的形式进行。
根据第一个供选的形式，这一缩合在水溶性无机碱存在下进行。更优选的是不含氮的无机碱。
除含氮的碱外的无机碱具有价格更适中和对环境危害小的优点。最后，防止了例如易观测到的与伯胺或仲胺的任何副反应。
当这种碱与芳族衍生物接触时，必需使所述的化合物转化成它的阴离子衍生物。
为此，优选选择与芳族衍生物的阴离子形式差至少一个pKa单元、优选两个pKa单元的碱。
氢氧化物和碳酸盐类型的水溶性碱金属盐特别适用于本发明。
为了说明这些碱，具体可提到的是氢氧化物，例如NaoH、KOH或LiOH；以及强碱与弱酸的盐，例如K2CO3和Na2CO3。
相对于芳族衍生物，所用的碱的比例通常为至少1当量，优选稍过量。
当然，这一数量可根据所需的缩合程度来调节。
同样，水溶性碱的选择可考虑到要功能化的芳族衍生物中给电子取代基是否存在。例如，在通式Ⅰ的化合物有一个或多个吸电子基团的特定情况下，弱碱就可足以得到其阴离子形式。
根据这一供选择的形式，通过选择与碱有关的阳离子、通常为金属阳离子，使羰基化合物在芳族环上空间选择性定向缩合是可能的。
某些阳离子，例如钠和镧有利在邻位的缩合。相反，其他一些阳离子，例如钾更有利对位的缩合。
根据本方法的这一供选择的形式，优选通过将羰基化合物逐渐加到由芳族衍生物和水溶性碱组成的混合物中进行缩合。
用这一方法，有利用单缩合。
更具体地说，关于其他反应参数，即反应时间或反应温度，它们的调节通常随要功能化的芳族衍生物的电子密度和所使用的碱的pKa变化。
通常，缩合反应优选加热进行。为此，可将反应介质加热到约40至100℃、优选50℃左右。用这样一种方法进行加热，它足以延长芳族衍生物得到的最佳转化率DC的时间。
对于大于50℃的温度来说，观测到几个羰基化合物与芳族衍生物缩合是可能的。
但是对于某些芳烃来说，多缩合的危险是不存在的。仅为了降低缩合需要的时间，使反应温度升高到50℃上也是可能的。
根据本发明的第二个供选择的形式，缩合在碱性多相催化剂存在下进行。
在这一特定情况下，所用的碱为基于金属盐的氢氧化物和/或氧化物的多相催化剂。
具体地可为氧化镁。
更优选的催化剂选自碱土金属和/或稀土金属氧化物、氢氧化物和碱性盐，稀土金属的化合价没有Ⅳ价吸由含它们的矿物制得。
由金属氧化物或氢氧化物的夹层组成的天然矿物或合成的类似物例如水滑石特别适用于本发明。更优选的是天然水滑石或合成的类似物。
这些碱性盐含有M2+金属阳离子，例如Mg2+、Zn2+、Cu2+、Ni2+、Te2+或Co2+，以及M3+的不同组合。与这些金属阳离子有关的阴离子可为卤素、有机阴离子或oxanions。
为了表示这些水滑石，具体可提到的是对应于式[Mg6Al2(O4)16]CO3·4H2O的水滑石。
同样，碱催化途径的缩合方法可使用稀土金属例如钇和镧的氧化物和碳酸盐作为催化剂来进行。
按基材的重量计，通常可加入5-90％(重量)、优选10-50％(重量)的催化剂。
根据本发明方法的第二个供选择的形式，优选通过将碱多相催化剂加到芳族衍生物和羰基化合物的混合物中来进行缩合。在等于或大于50℃的温度、优选约80至120℃、更优选在100-110℃左右加热反应介质的同时进行缩合。
根据这一供选择的形式，通过选择催化剂使缩合有利于对位或邻位也是可能的。
例如，水滑石或稀土金属氧化物类型的催化剂使羰基化合物在邻位缩合。
有关羰基化合物与芳族衍生物缩合的结论，根据本发明的两个供选择的形式中的一个或另一个，回收预计的反应产物。
为此，在第一个供选择形式的反应情况下，在反应结束时中和反应介质，并按传统的方法，因此为熟悉本专业的技术人员熟悉的方法来萃取所要的化合物。当缩合反应在碱性多相催化剂存在下进行时，为了分离缩合的产物，过滤反应介质是足够的。
通常，必需纯化缩合的产物，以便将它从未反应的原料芳族衍生物中或从在反应过程中也易于形成的其他化合物例如其他单缩合的或多缩合的芳族衍生物中分离出来。
这些分离和/或纯化操作也在熟悉本专业的技术人员的能力范围内。具体地它们可为色谱操作。
本发明还适用于本发明方法得到的化合物。
更具体地说，本发明的另一主题是选自以下的化合物：--2,2,2-三氟-1-(2-羟基苯基)乙醇，--2,2,2-三氟-1-(2-羟基-5-甲基苯基)乙醇，--2,2,2-三氟-1-(2-氯苯基)乙醇；--2,2-二氟-1-(2-羟基苯基)乙醇，--2,2-二氟-1-(4-羟基苯基)乙醇，--2,2,2-三氟-4-(3-羟基吡啶基)乙醇和--2,2,2-三氟-2-(3-羟基吡啶基)乙醇。
为了说明本发明提出以下实施方案，但它们不是对本发明的限制。
实施例1
2,2,2-三氟-1-(2-羟基苯基)乙醇
将15克(161毫摩尔)苯酚和6.4克NaOH球送入100毫升三颈圆底烧瓶。将混合物搅拌，然后加入22.5克(145毫摩尔)75％(重量)水合fluoral水溶液。将混合物加热到50℃，并在这一条件下保持12小时。将反应混合物冷却。加入50毫升甲苯和50毫升水。用3NHcl溶液进行中和。
用沉降法分离出水相，然后用2×20毫升甲苯萃取两次。干燥有机萃取相，用气相色谱(GC)定量测定。因此得到以下结果：--2,2,2-三氟-1-(4-羟基苯基)乙醇，RY=42％--2,2,2-三氟-1-(2-羟基苯基)乙醇，RY=40％。
实施例2
2,2,2-三氟-1-(2-羟基-5-甲基苯基)乙醇
将15克(139毫摩尔)对甲酚和15毫升10N氢氧化钠溶液送入100毫升三颈反应器，将混合物搅拌，然后加入22.5克(145毫摩尔)75％(重量)水合fluoral溶液。将混合物在50℃下搅拌12小时。按实施例1所述处理反应物料以后，对95％的转化率DC来说，得到预计的醇的产率为88％。
实施例3
2,2,2-三氟-1-(2-羟基苯基)乙醇
将10克(69毫摩尔)β-萘酚和11克(63.8毫摩尔)75％(重量)水fluoral水溶液送入100毫升三颈反应器中。将1.0克MgO加入。将混合物搅拌，同时在105℃下加热5小时。按实施例1中描述的处理反应物料以后，得到β-萘酚的转化率DC为92％，产率为85％。
实施例4
2,2,2-三氟-1-(2-羟基苯基)乙醇
将9.3克(100毫摩尔)苯酚和3.9克(25毫摩尔)75％(重量)水合fluoral送入100毫升反应器。将5.0克水滑石Mg6Al2(O4)16·4H2O加入。将混合物在100℃下加热5小时。按实施例1描述的方案处理反应物介质以后，得到相应醇的产率为88％，邻位/对位比为1。
实施例5
2,2,2-三氟-1-(2-羟基-5-甲基苯基)乙醇
将11.6克(100毫摩尔)对甲酚和3.9克(25毫摩尔)75％(重量)水合fluoral送入100毫升反应器中。5.0克MgO。将混合物在100℃下加热6小时。按实施例中描述的方案处理以后，得到预计的醇的产率为90％。
实施例6
2,2,2-三氟-1-(2-羟基-5-甲基苯基)乙醇
将5.8克(50毫摩尔)对甲酚和15.5克(100毫摩尔)75％(重量％)水合fluoral送入100毫升反应器。加入5克MgO。将混合物在105℃下加热8小时。按实施例1中描述的方案处理以后，得到70％的二羟基烷基化的产物。
实施例7
2,2,2-三氟-1-(2-羟基-5-氯苯基)乙醇
将12.5克(100毫摩尔)对氯苯酚和3.9克(25毫摩尔)75％水合fluoral送入100毫升反应器中。加入6克水滑石Mg6AlGa(O4)16·4H2O，然后将混合物在100℃下加热7小时。按实施例中描述的方案处理反应介质以后，得到预计的产物的产率为45％。
实施例8
2,2,2-三氟-1-(2-羟基苯基)乙醇
将9.3克(100摩尔)苯酚和3.9克(25毫摩尔)75％水合fluoral送入100毫升反应器中。加入5.0克催化剂，然后将混合物在50℃下加热5小时。所用的催化剂的性质以及所得到的单缩合产物的产率及其邻位/对位比例入下表Ⅰ。
表Ⅰ 催化剂 RY邻位 RY对位 La2O3 68％ 8％ Y2O3 52％ 14％ 水滑石 Mg/Al=3 25％ 26％ BaO 18％ 19％
实施例9
2,2-二氟-1-(2-羟基苯基)乙醇
2,2-二氟-1-(4-羟基苯基)乙醇
将9.3克(100毫摩尔)苯酚和4.9克(25毫摩尔)50％(重量)水合二氟乙醛水溶液送入100毫升反应器中。加入50克MgO。搅拌混合物，并在100℃下加热7小时。过滤出催化剂。
用气相色谱(GC)分析，得到两种预计的醇的产率为82％。
实施例10
与3-羟基吡啶缩合
将9.5克(100摩尔)3-羟基吡啶和7.8克(50毫摩尔)75％水合fluoral水溶液送入100毫升反应器中。加入2.5克MgO，然后在100℃下加热同时搅拌8小时。在70℃下过滤出催化剂。
用GC分析，得到预计的产物的产率为75％(2种至4种异构体)。