密尔贝霉素类13-酯衍生物的制造法 【技术领域】
本发明涉及以下通式(Ⅰ)所示密尔贝霉素类(milbemycins)的5-酮-13酯化合物的制造法式中，R1表示甲基、乙基、异丙基或仲丁基。
背景技术
在诸如日本特开平01-104078号公报、日本特开平05-255343号公报和日本特开平08-259570号公报等中，公开了13-位上有酯基的密尔贝霉素衍生物具有杀虫活性或驱虫作用。
关于这样的5-酮-13酯衍生物的制造法，已知大致有以下所示(A)和(B)的方法。
(A)13-羟基-5-酮密尔贝霉素类与羧酸或其反应性衍生物反应进行酯化的方法：该制造法公开于诸如日本特开平01-104078号公报和日本特开平05-255343号公报中。该制造法的起始原料是13-羟基-5-酮密尔贝霉素类。特开昭61-103884号公报中记载了该起始原料的制造法。该公报记载的方法有如下问题：第一，收率在50％以下，第二，废弃物中包含有毒性的二氧化硒；第三，起始原料13-羟基-5-酮密尔贝霉素类-般难以得到，等。
(B)Δ13、14-15-羟基-5-酮密尔贝霉素类在酸催化剂的存在下与羧酸反应进行酯化的方法。
该制造法公开于诸如日本特开平05-255343号公报和日本特开平08-259570号公报中。该制造法的起始原料是Δ13、14-15-羟基-5-酮密尔贝霉素类。特开昭60-158191号公报中记载了该起始原料的制造法。该公报记载的方法有如下问题：第一，产生两种反应生成物，不能选择性地只生成一种化合物；第二，收率在约50％以下；第三，由于使用毒性和爆炸性强的叠氮酸作为反应试剂，因而伴随着危险；第四，起始原料Δ13、14-15-羟基-5-酮密尔贝霉素类难以得到，等。
由于以上理由，对于不伴随上述问题的、密尔贝霉素类的5-酮-13-酯中间体的新制造法的建立是有需求的。
本发明的目的是提供上述通式(Ⅰ)所示密尔贝霉素类地5-酮-13-酯衍生物的安全且高效的制造法。
发明公开
本发明涉及以下通式(Ⅰ)所示密尔贝霉素类的5-酮-13-酯衍生物的制造法式中，R1表示甲基、乙基、异丙基或仲丁基，包含以下通式(Ⅱ)所示14,15-环氧-5-酮密尔贝霉素化合物与甲硅烷基化剂反应式中，R1表示甲基、乙基、异丙基或仲丁基，R2表示氢原子或三甲基甲硅烷基，得到以下通式(Ⅲ)所示中间体化合物式中，R1表示甲基、乙基、异丙基或仲丁基，R2表示氢原子或三甲基甲硅烷基，R3表示氢原子或式SiR4R5R6所示基团(式中R4、R5和R6各自独立，表示C1～C6烷基)，然后，该中间体化合物不分离或精制，就在酸的存在下与2-甲氧亚氨基-2-苯基乙酸反应。
此外，本发明还涉及上述制造法中R3为三甲基甲硅烷基的通式(Ⅲ)所示化合物的制造法。
本发明的制造法包含：用密尔贝霉素类的14,15-环氧化合物(参照日本特开平06-220068号公报)作为起始物质，从上述式(Ⅱ)所示化合物导致上述通式(Ⅲ)所示中间体化合物的第1步骤，和从上述通式(Ⅲ)所示中间体化合物导致上述通式(Ⅰ)所示化合物的第2步骤。
上述通式(Ⅰ)所示化合物、上述通式(Ⅱ)所示化合物和上述通式(Ⅲ)所示中间体化合物中，R1是甲基、乙基、异丙基或仲丁基，较好是甲基或乙基，更好的是乙基。
上述通式(Ⅲ)所示化合物，式中，R1表示甲基、乙基、异丙基或仲丁基，R2表示氢原子或三甲基甲硅烷基，R3表示氢原子或式SiR4R5R6所示基团(式中R4、R5和R6各自独立，表示C1～C6烷基)，是日本特开平06-220068号公报中公开的密尔贝霉素衍生物。
上述通式(Ⅲ)所示化合物中R3取代基之一所列举的式SiR4R5R6(式中R4、R5和R6各自独立地表示C1～C6烷基)中，“C1～C6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，较好的是甲基。
第1步骤
第1步骤是上述通式(Ⅱ)所示化合物的环氧基在甲硅烷基化剂和碱的存在下开环而转化成上述通式(Ⅲ)所示烯丙醇衍生物的步骤。
作为反应中可以使用的甲硅烷基化剂，可以列举三氟甲磺酸三烷基取代甲硅烷酯〔CF3SO2OSiR4R5R6(式中R4、R5和R6各自独立地表示C1～C6烷基)〕等，例如，三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、三氟甲磺酸三乙基甲硅烷酯、三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯、或三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯等，较好的是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯或三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯，更好的是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯。
反应中可以使用的甲硅烷基化剂的使用量范围，通常是下限为1.0～1.2摩尔当量、上限为2.0～10摩尔当量，较好的范围是1.2～5.0摩尔当量，更好的范围是1.2摩尔当量～3.0摩尔当量。这样的数量的甲硅烷基化剂必要时也可以分若干次添加到反应体系中。
作为反应中可以使用的碱，只要是不妨碍反应的碱就没有特别限定，例如，是三乙胺、三丁胺、二乙基异丙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等有机胺类；二异丙基氨化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂等氨化物类；钠、锂等碱金属类；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属碱等；较好的是三乙胺、三丁胺、二乙基异丙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等有机胺类，更好的是2,6-二甲基吡啶。
反应中可以使用的碱的使用量取决于甲硅烷基化剂的使用量等，但通常相对于甲硅烷基化剂而言，其范围是下限为1.0～2.0摩尔当量、上限为6.0～10摩尔当量，较好的范围是2.0～6.0摩尔当量。
作为反应中可以使用的溶剂，只要是能稳定地溶解反应物和生成物而且不妨碍反应的溶剂就没有特别限定，例如，可以列举正己烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等烃类；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈、丙腈等腈等，或从这些中选择的两种以上的混合物，较好的是甲基环己烷、甲苯等烃类；二氯甲烷等卤代烃类，或含有从这些中选择的两种以上的混合物，更好的是甲基环己烷、二氯甲烷或这些的混合物。
反应温度的范围是下限-50～-30℃、上限50～100℃，较好的范围是-30～50℃。
反应时间取决于反应温度、反应中所使用的甲硅烷基化剂、碱和溶剂等，其范围是下限1小时、上限2～12小时，较好的范围是1～2小时。
反应结束后，可以按照常法从反应混合物中得到上述通式(Ⅲ)所示中间体化合物。例如，反应结束后，反应液依次用1当量盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和水，通过采用分液漏斗的液-液分配进行洗涤，通过浓缩蒸出溶剂就能得到。作为浓缩法，只要是通常能使液体浓缩的方法就没有特别限定，例如，是风干、常压浓缩、减压浓缩和蒸馏等，较好的是减压浓缩。减压浓缩可以将泵、旋转蒸发器、该旋转蒸发器用烧瓶和水浴式恒温槽等组合来进行，化合物可以在该烧瓶中呈干固状态得到。所得到的中间体化合物不进行分离或精制就可以在下一步骤中使用。
第2步骤
第2步骤是第1步骤得到的所述通式(Ⅲ)所示中间体化合物在酸的存在下与2-甲氧亚氨基-2-苯基乙酸反应，来制造所述通式(Ⅰ)所示密尔贝霉素类的5-酮-13-酯衍生物的步骤。
反应中可以使用的2-甲氧亚氨基-2-苯基乙酸的数量范围是下限1～1.5摩尔当量、上限2～20摩尔当量，较好的范围是1.5～2摩尔当量。
作为反应中可以使用的酸，只要是通常可在化学反应中使用的酸就没有特别限定，例如，可以列举硫酸、盐酸等无机酸，或三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸等有机酸，较好的是三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸等有机酸，更好的是三氟甲磺酸。
反应中可以使用的酸的数量取决于酸的种类等，其范围是下限0.01～0.1摩尔当量、上限0.8～0.9摩尔当量，较好的范围是0.1～0.8摩尔当量。
反应体系中，若添加无机化合物的粉末，则可促进反应。即使在本发明的制造法中，必要时也可以添加这样的无机化合物的粉末。作为无机化合物，只要是通常为促进反应而添加的无机化合物就没有特别限定，例如，可以列举三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、碘化锌、碘化钴、碘化镍等金属盐、硅藻土、硅胶、氧化铝等，较好的是三氟甲磺酸铜、碘化亚铜等铜盐，更好的是碘化亚铜。
作为反应中可以使用的溶剂，只要是能稳定地溶解反应物和生成物而且不妨碍反应的溶剂就没有特别限定，例如，可以列举正己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈、丙腈等腈类，或含有从这些当中选择的两种以上的混合物等，较好的是石油醚、环己烷、甲基环己烷、甲苯等烃类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，或含有从这些当中选择的两种以上的混合物，更好的是甲基环己烷、二氯甲烷或这些的混合物。
反应温度的范围下限为-10～0℃、上限为50～100℃，较好的是0～50℃。
反应时间取决于反应温度、反应中所使用的酸、溶剂和无机添加物等，其范围下限为5～10分钟、上限为5～10小时，更好的是10分钟～5小时。
反应结束后，可以按照常法从反应混合物中提取上述通式(Ⅰ)所示目的化合物。例如，反应结束后，反应液依次用水、碳酸氢钠水溶液和水，借助于使用分液漏斗的液-液分配法洗涤，浓缩蒸出溶剂就能得到。浓缩法，只要是通常使液体浓缩的方法就没有特别限定，例如，是风干、常压浓缩、减压浓缩和蒸馏等，较好是减压浓缩。如以上所述，通过减压浓缩，可以得到呈干固状态的化合物。
通过反应得到的上述通式(Ⅰ)所示目的化合物，必要时可以用柱色谱法等手段进一步精制。
作为柱色谱法用的柱中填充的载体，只要是通常用于精制有机化合物的载体(担体)就没有特别限定，例如，可以列举硅胶、C18逆相凝胶、氧化铝、活性炭等，较好的是硅胶。
目的化合物的行为可以在采用高速液体色谱法的定量分析法基础上追踪。该定量分析法也可以用于化合物的纯度测定。
发明最佳实施形态
以下用实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些。
实施例1
13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)-5-酮密尔贝霉素A4的制造
第1步骤
14,15-环氧-5-酮密尔贝霉素A4 0.92g(1.67mmol)溶解在二氯甲烷1.5ml和甲基环己烷10.9ml的混合溶剂中，在氮气流下于0～5℃添加2,6-二甲基吡啶1.16ml(9.96mmol)，搅拌1小时。向其中添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯0.64ml(3.33mmol)，在0～5℃搅拌1小时。进一步添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯0.32ml(1.67mmol)，在0～5℃搅拌1小时。反应液依次用水、10％硫酸水溶液、水、5％碳酸氢钠水溶液、水借助于液-液分配法洗涤，用蒸发器减压浓缩，得到中间体化合物的粗生成物1.42g。该粗生成物不进行精制就用于随后第2步骤中。
第2步骤
中间体化合物的粗生成物1.42g溶解于二氯甲烷10ml中，在氩气流下在0～5℃滴加到含有α-甲氧亚氨基苯基乙酸511mg(2.85mmol)和三氟甲磺酸0.063ml(0.71mmol)的二氯甲烷溶液15ml中，在0～5℃搅拌3小时。反应液依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、水，采用液-液分配法洗涤，用硫酸镁干燥后，用蒸发器减压浓缩，蒸出溶剂。
残留物溶解于正己烷-乙酸乙酯混合溶液(90∶10)中，添加到用正己烷-乙酸乙酯混合溶液(90∶10)平衡的硅胶柱中，使化合物吸附到该柱中，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液的阶式梯度(乙酸乙酯在正己烷中占10至50％，每阶递增10％)洗脱，含目的化合物的溶出级分用蒸发器减压浓缩蒸出溶剂，得到目的化合物0.99g(82.1％)。
实施例2
13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)-5-酮密尔贝霉素A4的制造
第1步骤
14,15-环氧-5-酮密尔贝霉素A4 4.60g(8.4mmol)溶解于二氯甲烷7.5ml和甲基环己烷54.5ml的混合溶剂中，在氮气流下于0～5℃添加2,6-二甲基吡啶5.80ml(49.8mmol)，搅拌1小时。向其中添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯3.2ml(16.7mmol)，在0～5℃搅拌1小时。进一步添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯1.60ml(8.3mmol)，在0～5℃搅拌1小时。反应液依次用水、10％硫酸水溶液、水、5％碳酸氢钠水溶液、水，借助于液-液分配法洗涤，用蒸发器减压浓缩，得到中间体化合物的粗生成物7.10g。该粗生成物不进行精制就用于随后的第2步骤。
第2步骤
中间体化合物的粗生成物7.10g和α-甲氧亚氨基苯基乙酸2.55g(14.3mmol)溶解于二氯甲烷100ml中，在氩气流下于0～5℃滴加三氟甲磺酸0.32ml(3.62mmol)，在0～5℃搅拌5小时。反应液依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、水借助于液-液分配法洗涤，用硫酸镁干燥后，用蒸发器减压浓缩蒸出溶剂。
残留物溶解于正己烷-乙酸乙酯混合溶液(90∶10)中，添加到用正己烷-乙酸乙酯混合溶液(90∶10)平衡的硅胶柱中，使化合物吸附在该柱中，用正己烷-乙酸乙酯混合溶液的阶式梯度(乙酸乙酯在正己烷中占10至50％，每阶递增10％)洗脱，含有目的化合物的溶出级分用蒸发器减压浓缩蒸出溶剂，得到目的化合物5.06g(84.0％)。
实施例3
13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)-5-酮密尔贝霉素A3的制造
第1步骤
14,15-环氧-5-酮密尔贝霉素A3 15.5g(28.6mmol)溶解在二氯甲烷26.0ml和甲基环己烷187.5ml的混合溶剂中，在氮气流下于0～5℃添加2,6-二甲基吡啶20.0ml(171.4mmol)，搅拌1小时。进而添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯11.0ml(57.1mmol)，在0～5℃搅拌1小时。进一步添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯2.31ml(11.9mmol)，在0～5℃搅拌1小时。反应液依次用水、10％硫酸水溶液、水、5％碳酸氢钠水溶液、水借助于液-液分配法洗涤，用蒸发器减压浓缩，得到中间体化合物的粗生成物19.7g。该粗生成物不进行精制就用于随后的第2步骤。
第2步骤
中间体化合物的粗生成物19.7g和α-甲氧亚氨基苯基乙酸9.14g(51.1mmol)溶解在二氯甲烷105ml和甲基环己烷245ml的混合溶剂中，在氩气流下于0～5℃滴加三氟甲磺酸1.13ml(12.8mmol)，在0～5℃搅拌3小时30分钟。反应液依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、水借助于液-液分配法洗涤，用硫酸镁干燥后，用蒸发器减压浓缩蒸出溶剂。
残留物溶解于正己烷-乙酸乙酯混合溶液(90∶10)中，添加到用正己烷-乙酸乙酯混合溶液(90∶10)平衡的硅胶柱中，使化合物吸附到该柱中，用正己烷-乙酸乙酯的阶式梯度(乙酸乙酯在正己烷中占10～50％，每阶递增10％)洗脱，含有目的化合物的溶出级分用蒸发器减压浓缩蒸出溶剂，得到目的化合物17.3g(86％)。
产业上利用的可能性
按照本发明的制造法，可以高效率地制造上述通式(Ⅰ)所示密尔贝霉素类的5-酮-13-酯衍生物。
而且，上述通式(Ⅰ)所示化合物按照日本特开平06-220068号公报或日本特开平08-259570号公报记载的方法进行还原反应，可以得到有优异杀虫活性的以下通式(Ⅳ)所示化合物式中，R1表示甲基、乙基、异丙基或仲丁基，R7表示氢原子或低级烷基，A表示也可以有取代的杂环基或也可以有取代的C6～C10芳基，m和n各自独立地表示0或1，且不能同时为0，因此，本发明制造方法可用来在工业上制造上述通式(Ⅳ)所示化合物。