制备苯基丝氨酸及其类似物的方法
发明背景
苯基丝氨酸和苯基丝氨酸类似物是公知的乙酰胆碱酯酶抑制剂，它们可用于治疗阿尔茨海姆综合症，并可用作抗炎剂。参见美国专利US 5,306,825和US 5,734,062。苯基丝氨酸已通过下述方法制备，即将毒扁豆碱盐，如毒扁豆碱水杨酸盐转化成氧化毒扁豆碱，然后在碱性pH下于存在碱催化剂条件下，在溶剂中与异氰酸酯，如异氰酸苯基酯反应，生成苯基丝氨酸及其类似物。由于其在由毒扁豆碱盐生成苯基丝氨酸或其类似物中涉及许多处理步骤，该方法存在着诸多缺陷。这会导致苯基丝氨酸的收率很低且纯度相对较低。
在该反应的第一步骤中，毒扁豆碱盐被转化成毒扁豆碱游离碱，然后在有机溶剂中，利用碱处理，将该游离碱水解成氧化毒扁豆碱。如美国专利US 5,498,726所公开，由此方法生成的氧化毒扁豆碱需要许多后处理步骤，如需要许多步骤将其从反应混合物中分离出来，从而可以将其之后转化成苯基丝氨酸。在另一方法中，如美国专利US5,306,825所公开，通过在醇中，将毒扁豆碱与金属烷醇盐反应，制得氧化毒扁豆碱；又如美国专利US 4,978,673、欧洲专利EP 0,298,202所公开，或通过其氧化毒扁豆碱富马酸盐(Heterocycles 1987，26:5pages 1271-1275)，利用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，在与水易混合的有机溶剂中水解毒扁豆碱。如美国专利US 4,978,673和US5,498,726所公开，在这些方法中，有必要利用无机酸或有机酸中和粗反应混合物。另外，如美国专利US 5,306,825和US 5,498,726所公开，需要防止在溶液中通过对反应混合物应用真空或在惰性气氛下进行反应而氧化氧化毒扁豆碱。这些方法需要从反应混合物中分离氧化毒扁豆碱；除非采取严格的措施将空气排斥在外，否则生成的氧化毒扁豆碱会显著退化。因此，长期以来，人们需要提供一种简便的方法，将毒扁豆碱盐转化成氧化毒扁豆碱，随后将氧化毒扁豆碱转化成苯基丝氨酸。
在该反应的接着步骤中，氧化毒扁豆碱与异氰酸盐反应生成苯基丝氨酸或其衍生物。该反应一般在与水不相混溶的有机溶剂，如乙醚、二异丙基醚、苯、甲苯或石油醚中，在存在痕量碱性物质，如碱金属氢氧化物的条件下进行。参见美国专利US 4,978,673、US 5,306,828和US 5,498,726。其它美国专利，如US 5,705,657和US 5,726,323，公开了利用含金属氰酸盐或二环脒的季化膦盐制备苯基丝氨酸的方法。该方法存在着许多缺陷，特别是涉及分离和纯化苯基丝氨酸或其衍生物的困难。
发明概要
根据本发明，式III苯基丝氨酸和苯基丝氨酸类似物，
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其中R为低级烷基，R1为低级烷基、苯基、苯基低级烷基、环烷基或环烷基低级烷基；
可通过下述方法制备，即在能够以经济的方式生成高收率和高纯化的式III苯基丝氨酸化合物的独特选择的反应条件、溶剂和处理条件下，由式I毒扁豆碱化合物或其盐，
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其中R如上文定义，
通过将式II氧化毒扁豆碱化合物，
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其中R如上文定义，
与式V异氰酸盐反应，
R1-N＝C＝O V
其中R1如上文定义。该反应可在不需要使用许多处理步骤的条件下完成。由此，该方法比较理想地适用于以高效又经济的方式大规模生产苯基丝氨酸及其类似物。
发明祥述
本发明方法根据下列反应流程进行：
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其中R和R1为低级烷基和苯基、苯基低级烷基或环烷基、低级烷基。
根据本发明的方法，在水合反应介质中，利用碱金属氢氧化物水解式I毒扁豆碱化合物，使式I毒扁豆碱化合物或其盐反应，生成式II氧化毒扁豆碱化合物。然后从反应介质中分离出纯形式的式II氧化毒扁豆碱化合物。
接着在含有与水易混合的有机溶剂的无水反应介质中，利用强有机碱处理纯化的氧化毒扁豆碱。然后在不从所述反应介质中分离的条件下，将处理过的氧化毒扁豆碱化合物与式V异氰酸盐反应。在所述反应介质中，将所述式V异氰酸盐化合物与所述氧化毒扁豆碱化合物反应，生成所述式III苯基丝氨酸化合物。通过加入水，结束反应，可容易地分离出纯形式的式III苯基丝氨酸化合物。在此加料过程中，既可将水加入到反应混合物中，也可将反应混合物加入到水中。一般优选将反应混合物加入到水中。
可利用该方法生成任意对映体形式的式III化合物，如(+)或(-)对映体，及其外消旋物。根据所使用的作为起始原料的式I特定对映体，将可得到具有与式I化合物四元手性中心相同立体构型的式II和III化合物。另一方面，式I化合物可作为外消旋物使用，从而生成外消旋物形式的式II和III化合物。
在本发明第一反应步骤，即步骤(a)中，式I毒扁豆碱化合物或其盐被转化为式II氧化毒扁豆碱化合物。该反应是在存在碱金属氢氧化物的条件下进行的水解反应。毒扁豆碱是一种经历过巨大退化的化合物，因此可以以酸加成盐的形式使用。根据式I毒扁豆碱盐水解成式II氧化毒扁豆碱化合物的先前步骤，毒扁豆碱盐首先被转化成游离碱，然后水解。
根据本发明，式I毒扁豆碱盐在一个没有必要转化成其游离碱的步骤中水解。该反应通过在水合介质中利用碱金属氢氧化物进行水解完成。在进行该反应中，可使用任意碱金属氢氧化物。如果需要的话，水溶液可包含式I化合物，或者更优选地包含其盐形式的化合物。如果需要的话，该水合物还可包含与水不相混溶的有机溶剂。可使用在该水解反应中呈惰性的任何常规与水不相混溶的有机溶剂。其中优选的溶剂包括低级烷基醚，如乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙基醚。在进行该反应过程中，温度和压力没有严格的要求。步骤(a)的反应可在室温下进行。但是，在进行该反应过程中一般采用大约20～25℃的温度。在进行步骤(a)时，水解反应不使用与水易混合的有机溶剂。根据这种方法，水解反应和式II化合物的回收可在不存在任何与水易混合的有机溶剂的条件下完成。通过这种方法，式I酸加成盐可直接转化成式II氧化毒扁豆碱化合物，不需要将式I盐转化成式I游离碱。另外，式II氧化毒扁豆碱化合物可容易地从反应介质中分离出纯形式产物。
在反应步骤中存在水且不存在与水易混合的有机溶剂，可在水合介质中生成式II氧化毒扁豆碱，该产物溶于水合介质中。这样，式II氧化毒扁豆碱化合物可容易地从水合介质中回收到高收率纯形式产物，其中该产物可简单地以直接方式生成。式II氧化毒扁豆碱的纯度可达90％或以上，在许多情况下达到98～99.9％。
尽管回收反应可优选地在任意碱性pH水平下进行，但根据本发明，反应一般在pH范围8.0～9.5下进行，这可使氧化毒扁豆碱的损失降至最低。反应步骤(a)在更高pH值下进行，一般为12至14。根据这种方式，式II氧化毒扁豆碱化合物溶解在水合反应介质中，因此可容易地回收。当在水合介质中生成式II化合物之后，pH值可调节至8.0～9.5，萃取出纯形式的式II化合物。为了达到该目的，可使用任何常规形式的萃取方法。如上文所述，调节pH至8.0～9.5，从而降低式II氧化毒扁豆碱化合物的损失。
在调节pH至8.0～9.5过程中，我们发现通过加入碱金属重亚硫酸盐替代无机酸，可获得极好的结果。根据本发明，我们发现无机酸可不利地影响式II化合物的收率。当采用碱金属重亚硫酸盐时的萃取pH值低于8.0～9.5，这种不利效果会得到根除。
术语“可药用盐”是指酸加成盐。表达“可药用酸加成盐”是指应用于式I和III化合物的任何无毒有机或无机酸加成盐。根据本发明，可使用式I化合物的任何可药用盐作为起始原料，优选的盐为水杨酸盐。形成适宜盐的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金属盐，如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成适宜盐的有机酸实例包括一-、二-和三羧酸。这类酸的实例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、hydrocybenzoic酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这类盐既可以水合形式存在，也可以基本上不含水的形式存在。
在本发明下一步骤(步骤(b))中，通过与式V异氰酸盐反应，式II氧化毒扁豆碱化合物转化成式III苯基丝氨酸化合物。该反应通过下述方式进行，在从所生成的反应介质中分离之后，在含有惰性非质子与水易混合的有机溶剂地无水反应介质中，利用强有机碱处理纯化的式II氧化毒扁豆碱化合物。通过在惰性非质子与水易混合的有机溶剂中，利用有机碱处理式II化合物，使式II化合物脱质子，生成活性形式的该化合物。根据这种方式，羟基中的氢从式II化合物中除去，该化合物处于与式V异氰酸盐反应的状态。活性形式的式II化合物的生成是在无水介质中，利用含有催化剂量有机碱的惰性非质子与水易混合的有机溶剂进行的。任何常规的强有机碱均可使用，如烷基锂，例如N-丁基锂。任何与水易混合的非质子有机溶剂均可使用，如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等。必须记住的是，所述溶剂对脱质子化反应介质及使用式V异氰酸盐的反应介质(包括异氰酸盐本身)均是惰性的。
在脱质子化反应发生后的该方法下一步骤中，脱质子化式II化合物与式V异氰酸盐反应，生成式III化合物。通过向式V异氰酸盐中加入含脱质子化式V化合物的反应混合物，或者通过向该反应混合物中加入式V异氰酸盐，将式III异氰酸盐与发生脱质子化反应的反应混合物混合。
在进行含式V异氰酸盐的反应步骤(b)中，人们可使用与脱质子化反应中使用的相同反应介质。在进行脱质子化反应和后来的与式V异氰酸盐的缩合反应中，温度和压力没有特别要求，且反应可在是吻合大气压力下进行。另一方面，一般使用15至30℃的温度。在与式V异氰酸盐混合之后，反应可通过加入水骤冷。在加入水后，式III化合物从所得反应介质中沉淀出来，使得容易分离并纯化该化合物。根据这种方式，可将反应混合物加入到水中，反之亦可。在该方法中，以游离碱形式存在的式III苯基丝氨酸化合物可以在没有任何蒸馏或干燥步骤的条件下，通过加入水或将其注入到水中，从反应介质中作为固体沉淀分离出来。根据该方式，可生成苯基丝氨酸碱，并可以以高收率和高纯度回收到该产物。
如果需要生成用于给药的苯基丝氨酸盐，式I苯基丝氨酸化合物可通过适当方式将其转化成其苯基丝氨酸酸加成盐，例如通过与可药用酸(如上文所述的酸)反应。优选的用于服用式I苯基丝氨酸化合物的盐为苯基丝氨酸酒石酸盐或琥珀酸盐。
术语“低级烷基”包括所有的含1至6个碳原子的低级烷基基团，如甲基、乙基、丙基、丁基和异丁基等。术语“低级烷醇化物”包括低级烷基基团的烷醇化物，如甲醇化物、乙醇化物、异丙醇化物和丁醇化物。术语“环烷基”包括含3至7个碳原子的环烷基基团，如环丙基、环丁基、环己基。
通过下述实施例可进一步说明本发明，这些实施例仅仅用来说明目的，而不是起限制作用。
实施例
实施例1：合成氧化毒扁豆碱
在氩气气氛下，于45℃下，将50wt％氢氧化钠溶液(67.7g，0.8462mol)滴加至于脱气DI水(300ml)中的浆状毒扁豆碱水杨酸盐(100g，0.2418mol)。在加料过程中，温度保持在45至55℃。在45℃下大约3小时后，将黄色溶液冷却至25至30℃，加入叔丁基甲基醚(300ml)。利用偏重亚硫酸钠(54g，Na2S2O5，250ml水)调节水相pH至9.1。搅拌混合物30分钟，将其静置，然后分离。在30分钟内利用叔丁基甲基醚(每次300ml)萃取水相两次。合并有机相，利用20wt％氯化钠溶液(每次200ml)洗涤三次，然后在硫酸镁(150g)上干燥过夜。通过硅藻土干燥浆状物，利用叔丁基甲基醚洗涤滤饼。在25至29in真空内将滤液浓缩至300ml，利用二乙氧基甲烷(每次300ml)共蒸馏残留物两次。利用二乙氧基甲烷(300ml)洗涤残留物，加热至50℃。将所得清亮浆状物冷却至5℃，搅拌45分钟，然后浓缩至大约300ml。滴加冷得庚烷(300ml)，搅拌浆状物20分钟，通过加入冷庚烷(125ml)使体积增加。搅拌大约2小时后，通过Buchner漏斗过滤浆状物。利用冷庚烷(200ml)洗涤收集的固体，然后真空干燥过夜，得到氧化毒扁豆碱(35.6g)，为白色固体，收率67.4％，纯度为98.3％。
实施例2：合成苯基丝氨酸碱
在氩气气氛下，将氧化毒扁豆碱(50g，0.229mol)溶解在400ml无水二甲氧基乙烷中。在1分钟内，加入催化剂量于己烷(6.4ml，16mmol)中的2.5M正丁基锂，搅拌溶液10分钟。在32分钟内加入异氰酸苯基酯(27.269g，0.2286mmol)，保持温度在20至23℃之间。在室温下搅拌反应溶液2小时20分钟，然后转移至加料漏斗中。在剧烈搅拌下，于49分钟内，将反应溶液加入到DI水(630ml)和二甲氧基乙烷(42ml)的混合物中。搅拌所得浆状液30分钟，然后通过Buchner漏斗(Whatman #3滤纸)过滤。利用DI水(每次100ml)洗涤固体残留物四次，利用庚烷(100ml)洗涤一次，然后在45℃下和29in真空下干燥9小时，得到苯基丝氨酸碱(74.4g)，为微红色固体，收率96.2％，纯度95.1％。
实施例3：合成苯基丝氨酸酒石酸盐
在氩气气氛下，将于无水乙醇(131ml)和DI水(3.3ml)混合物中的酒石酸溶液(17.12g，0.114mol)在32分钟内加入到于无水乙醇(126ml)和DI水(3.1ml)混合物中的浆状苯基丝氨酸碱(35g，0.1037mol)中。在加入大约60至75％酒石酸溶液之后，反应溶液接种有苯基丝氨酸酒石酸盐(72mg)。在室温下搅拌反应混合物19小时15分钟，然后在30分钟内加入异丙醇(490ml)和水(12ml)的混合物。搅拌浆状物3.5小时，通过Buchner漏斗(Whatman #3滤纸)过滤。利用异丙醇(100ml)洗涤白色残留物两次，然后在45℃下和29in真空下干燥19小时，得到苯基丝氨酸酒石酸盐(38.62g)，为白色固体，收率76％，纯度99.4％。