制备羰基二咪唑的方法 本发明涉及一种由咪唑和光气制备羰基二咪唑以避免偶联产物咪唑盐酸盐的改进方法。
羰基二咪唑(CDI)是一种常用于引入羰基，例如用于制备碳酸酯、脲或氨基甲酸乙酯，或在酯或酰胺合成中用于活化非活性反应物(应用化学(Angew.Chem.)74(1962)，407)。
制备羰基二咪唑的两种方式原则上是已知的。化学通讯(Chem.Ber.)93(1960)，2804和美国专利4965366描述了一种两步法，如以下方案所示，其中首先将咪唑与三甲基甲硅烷基氯反应得到1-三甲基甲硅烷基咪唑，然后将后者与光气反应得到CDI。
尽管三甲基甲硅烷基氯可循环使用，但该合成路径的时间过长，并导致所需产物的时空产率不好。此外，水解敏感性三甲基甲硅烷基氯的处理对反应装置有附加要求。
制备CDI的更好方式是来源于Staab等人的咪唑直接光气化，且描述于各种出版物(Liebigs Ann.Chem.609(1957)，75；Chem.Ber.96(1963)，3374；有机合成文集(Org.Synth.Coll.)Vol.V(1973)，201)。尽管这样得到2摩尔作为偶联产物的咪唑盐酸盐/每摩尔CDI，但前者可通过碱性处理而转化成咪唑并返回光气化体系：
EP-A-0692476仅通过一种将溶剂脱水的方法来扩展以前参考文献中描述的合成路径。但原始方法的一个主要困难仍然存在。作为偶联产物同时形成的咪唑盐酸盐必须在高温(80-100℃)在排除水分的情况下从含CDI的反应溶液中过滤去除。由于CDI对水解特别敏感，因此要保持足够高质量的产物需要非常复杂的技术。
迄今所有的咪唑直接光气化方法的缺点在于形成偶联产物咪唑盐酸盐，它必须在附加工艺步骤中循环并导致时空产率减半。
具有较早优先权但未公开的出版物的WO98/31672涉及一种通过将例如，咪唑与光气在有机碱，如三(正丁基)胺的存在下进行反应来制备，例如CDI的方法。
本发明的一个目的是提供一种由咪唑和光气来制备羰基二咪唑以避免所述缺点地方法。
已经发现，该目的通过一种制备具有通式Ia、Ib、Ic的羰基二咪唑或其混合物的方法而得以实现：
其中R1为氢原子或C1-4-烷基且R2为氢原子或甲基，该方法包括将至少一种具有通式IIa和IIb的咪唑：
其中R1和R2具有上述含义，与光气在惰性溶剂中进行反应，其中向该反应混合物中加入基于咪唑的化学计算量或过量最高30％摩尔的pKb值低于咪唑的有机含氮碱。
在该方法中，通过加入有机碱而避免了咪唑盐酸盐的形成，这样所用咪唑可完全转化成羰基二咪唑。通过这种合成设计，作为副产物不可避免产生的盐酸被比咪唑更强的碱结合，这样使用的所有咪唑可反应生成羰基二咪唑。因此，仅需要从产物中分离出辅助碱的盐酸盐，并在转化成游离碱后循环到合成体系中。
咪唑本身是一种弱碱(pKb值约7)并在光气化反应中同时用作试剂和酸捕获剂。通过在合成过程中加入一种更强的含氮碱，例如叔脂族胺，尤其是三丁胺，在合成中要么直接将该更强的碱优先质子化，要么由所形成的盐酸盐重新形成咪唑：
如此再次成为游离碱形式的咪唑可进一步光气化。为了保证所使用的所有咪唑完全转化，按照以下的总反应式，需要当量的叔含氮碱。
该方法的优点尤其在于其时空产率是前述方法的两倍，因为所用咪唑完全转化，且无需将作为盐酸盐的未用的一半咪唑进行循环。
该反应在惰性溶剂中，优选在60-100℃，特别优选60-80℃的温度下，在取代芳烃中进行。二甲苯或氯苯优选用于此，且二甲苯可以是邻-、间-和对-二甲苯的混合物或异构体之一。特别优选使用二甲苯及其异构体的混合物。
合适的叔含氮碱原则上是pKb低于咪唑pKb的任何碱。
优选使用具有通式NR3的叔胺作为含氮碱，其中R基团相互独立地分别为支化或未支化C1-10-烷基，或两个该基团与一个氮原子形成一个可另外被一个或两个氧或氮原子间断的5-或6-元杂环脂族或杂芳族环。
含氮碱优选为叔脂族胺，其中R基团相同且为C1-4-烷基，如三甲基-、三乙基-、三丙基-、三异丙基-、三正丁基-、三异丁基-、三仲丁基-胺。特别优选三正丁胺。其中两个基团形成一个环的胺的例子为N-烷基吡咯烷和N-烷基哌啶。被杂原子间断的环的例子为N-烷基吗啉和N，N’-二烷基哌嗪。
以下描述的工艺步骤是羰基二咪唑(CDI)的例子。但该方法也可用于上述取代化合物。
所形成的胺盐酸盐预期会从反应混合物中作为固相沉淀出。在所述方法中，反应溶液在高温(50-60℃)下保持均匀。羰基二咪唑只有在冷却时才作为无色针从反应混合物中沉淀，而三丁胺盐酸盐则完全留在溶剂中。在不受一种理论局限的情况下，显然，CDI通过盐析作用被胺盐酸盐从溶液中排挤出，而三丁胺盐酸盐则由于其较长的极性烷基基团而仍溶解在溶剂中。
所形成的CDI可通过冷却反应混合物而结晶出来并作为固体取出，而由含氮碱形成的盐酸盐则留在有机溶剂中。沉淀的CDI可通过在惰性气体下简单吸滤或使用离心去除法从溶剂/胺盐酸盐混合物中去除。即使没有洗涤，它也足够纯，可进一步使用。这是该方法的一个明显优点，因为这种对水分非常敏感的产物仅接触空气一次。溶解在溶剂中的叔胺盐酸盐可用更强的含水无机碱，优选NaOH或KOH的水溶液进行中和之后，变回到游离碱，留在有机溶剂中。在有机溶剂中释放的含氮碱可随后与水相分离并循环到合成中。
本发明通过以下实施例进一步说明。
实施例1：
所有反应在一个容积为2升、夹套加热、并具有二氧化碳冷凝器(-78℃)和搅拌器的HWS容器中进行。
将185.4克三丁胺(1摩尔)溶解在1010克二甲苯中。将该溶液加热回流，并且将二甲苯蒸馏到脱水器中，直到水不再分离出(总共约10毫升)。将68克(1摩尔)咪唑加入该反应混合物，然后在30分钟内，将总共51克(0.5摩尔)光气在68-80℃下通入。加入结束之后，反应在65℃下继续60分钟。将该反应的均匀出料转移到用干燥氩气冲洗的Erlenmeyer烧瓶中。室温冷却之后，无色晶体在短时间内析出并在氩气下吸滤，然后每次用50毫升无水二甲苯洗涤两次。真空干燥之后，得到59克的熔点112℃的CDI。
元素分析：计算值：C：51.84 H：3.74 N：34.56
实测值：C：51.90 H：3.80 N：34.60
实施例2：
伴随再次反应的三丁胺盐酸盐循环
在搅拌下将40％浓度的氢氧化钠溶液加入来自实施例1的母液中，直到pH值保持恒定在12(总共：克)。分离出水(下方)相，将三丁胺的二甲苯溶液转移到反应容器中，然后将二甲苯蒸馏到脱水器中，直到水不再分离出。冷却该反应混合物之后，加入68克(1摩尔)二甲苯和21克(0.1摩尔)三丁胺。
在72-83℃，将总共51克(0.5摩尔)光气在30分钟内通入。在光气计量加料完成之后，在65℃下继续搅拌60分钟。按照实施例1进行处理。干燥之后，得到57克的熔点112℃的CDI。
实施例3：
将来自实施例2的母液按照类似于实施例2所述的工艺步骤进行处理，然后在70-79℃下光气化。
处理之后，得到53克的熔点109℃的CDI。
实施例4(实施例1的重复)：
将185.4克三丁胺(1摩尔)溶解在1010克二甲苯中。将该溶液加热回流，并将二甲苯蒸馏到脱水器中，直到水不再分离出(总共约10毫升)。将68克(1摩尔)咪唑加入该反应混合物，然后在30分钟内，将总共56克(0.57摩尔)光气在68-78℃下通入。加入结束之后，反应在65℃下继续60分钟。将该反应的均匀出料转移到用干燥氩气冲洗的Erlenmeyer烧瓶中。室温冷却之后，无色晶体在短时间内析出并在氩气下吸滤，然后每次用50毫升无水二甲苯洗涤两次。真空干燥之后，得到62克的熔点114℃的CDI。
实施例5：
使用氯苯作为溶剂，按照实施例1和4进行合成。在相同工艺步骤和处理下，得到50克的熔点114℃的CDI。