溴化替托品的结晶微粉体.pdf

本发明是关于溴化(1α，2β，4β，5α，7β)－7－[(羟基二－2－噻吩基乙酰基)氧基]－9，9－二甲基－3－氧杂－9－氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷结晶微粉体，其制造方法及其在制备药物组合物中的应用，特别是在制备具有抗胆碱活性的药物组合物中的用途。

1.  一种结晶溴化替托品微粉体，其特征为颗粒大小X₅₀为1.0μm及3.5μm之间，Q_(5.8)值是大于60％，比表面值在2m²/g及5m²/g之间，溶液的比热大于65Ws/g以及水含量自约1％至约4.5％。

2.  根据权利要求1的结晶溴化替托品微粉体，其特征为颗粒大小X₅₀值在1.1μm及3.3μm之间，而其Q_(5.8)值大于70％。

3.  根据权利要求1或2的结晶溴化替托品微粉体，其特征为比表面积值在2.5m²/g及4.5m²/g之间。

4.  根据权利要求1、2或3的结晶溴化替托品微粉体，其特征为溶液的比热大于71Ws/g。

5.  根据权利要求1至4中之一的结晶溴化替托品微粉体，其特征为水含量为约1.4％至约4.2％。

6.  一种制备权利要求1至5中之一的替托品微粉体的方法，其特征为
a)将结晶溴化替托品单水合物微粉化，
其中该化合物在DSC热分析时以10K/min的加热速率测量其最大吸热(endothermes Maximum)为230±5℃，以IR光谱表征，表明吸收峰位于波长3570，3410，3105，1730，1260，1035及720cm^-1，以及其为一种简单单斜晶格结晶，其尺寸为a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.96³；
b)然后于15-40℃的温度下暴露于相对湿度至少在40％的水蒸汽下至少6小时。

7.  根据权利要求6的方法，其特征是，步骤a)中，微粉化是在惰性气体下进行，优选在氮气下进行。

8.  根据权利要求6或7的方法，其特征为，步骤a)是采用下列研磨参数以空气喷射式研磨机进行：
研磨压力：约2-8巴；
进料压力：约2-8巴；
研磨/进料气体：氮气；
进料：约5-35g/min。

9.  根据权利要求6、7或8的方法，其特征是，步骤b)中，将步骤a)所得的产物在20-35℃的温度下暴露于相对湿度为50-95％的水蒸汽，约12至48小时。

10.  根据权利要求6至9中之一的方法，其特征为，该作为起始物质的结晶溴化替托品单水合物是得自下列步骤：
a)将溴化替托品加到水中；
b)加热所得的混合物；
c)加入活性碳以及
d)在除去活性碳后，缓慢冷却该水溶液使溴化替托品单水合物缓慢结晶。

11.  根据权利要求10的方法，其特征为
a)每摩尔溴化替托品使用0.4至1.5kg的水，
b)所得的混合物是加热至大于50℃，
c)每摩尔的溴化替托品使用10至50g的活性碳，且当加入活性碳后再将混合物搅拌5至60分钟，
d)将所得的混合物过滤，所得的滤液以每10至30分钟1至10℃的冷却速度冷却至20-25℃，使该溴化替托品单水合物进行结晶。

12.  一种根据权利要求6至11中之一的方法而制得的结晶溴化替托品微粉体。

13.  一种根据权利要求1-5或12的结晶溴化替托品微粉体的用途，它用于制备一种药物组合物，优选是一种可吸入的药物组合物。

14.  一种根据权利要求1-5或12的结晶溴化替托品微粉体的用途，它用于制备一种治疗疾病的药物组合物，该疾病可以经给予抗胆碱性药物而有效治疗。

15.  根据权利要求14的用途，其特征为这些疾病是气喘或COPD。

16.  一种药物组合物，其特征为其中含有一种根据权利要求1-5或12的结晶溴化替托品微粉体。

17.  根据权利要求16的药物组合物，其特征为该组合物为一种可吸入粉末。
18根据权利要求17的可吸入粉末，其特征为该可吸入粉末含有至少约0.03％的根据权利要求1-5或12的结晶溴化替托品微粉体与一种生理上可接受的助剂混合，该组合物的另一个特征为该助剂是由平均颗粒大小为15至80μm的较粗助剂与平均颗粒大小为1至9μm的较细助剂混合而构成，其中该较细的助剂占助剂总量的1至20％比例。

19.  根据权利要求18的可吸入粉末，其特征为该可吸入粉末含有约0.05％至约1％，优选约0.1％至约0.8％的根据权利要求1-5或12的结晶溴化替托品微粉体。

20.  根据权利要求18或19的可吸入粉末，其特征为该助剂是由平均颗粒大小为17至50μm的较粗助剂与平均颗粒大小为2至8μm的较细助剂混合而构成。

21.  根据权利要求18、19或20的可吸入粉末，其特征为该较细助剂占助剂总量的3至15％比例。

22.  根据权利要求18-21中之一的可吸入粉末，其特征为使用单醣类，双醣类，寡糖及多醣类，多元醇类，盐类或这些助剂彼此之间的混合物作为助剂。

23.  根据权利要求22的可吸入粉末，其特征为使用葡萄糖，阿拉伯糖，乳糖，蔗糖，麦芽糖，海藻糖，糊精，山梨糖醇，甘露醇，木糖醇，氯化钠，碳酸钙或这些助剂彼此之间的混合物作为助剂。

24.  根据权利要求23的可吸入粉末，其特征为使用葡萄糖或乳糖或这些助剂彼此之间的混合物作为助剂。

25.  一种制备根据权利要求18至24中之一的可吸入粉末的方法，其特征为在第一步中将较粗助剂部分与较细助剂部分混合，并在随后的步骤中将所获得的助剂混合物与根据权利要求1-5或12的溴化替托品微粉体混合。

26.  一种胶囊(吸入用囊)，其特征为含有一种根据权利要求17-25中之一的可吸入粉末。

溴化替托品的结晶微粉体
技术领域
本发明是关于溴化(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷结晶微粉体，其制造方法及其在制备药物组合物中的用途，特别是在制备具有抗胆碱活性药物组合物中的用途。
现有技术
化合物溴化(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷是由欧洲专利申请EP 418716A1中已知，其化学结构式如下：

本化合物具有有价值的药理性质，其药品名称为溴化替托品(tiotropiumbromide，BA679)。溴化替托品为高效的抗胆碱物质因此可以在治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺病)时显示治疗效益。
溴化替托品给药优选是通过吸入法。将适当的充填至合适胶囊(吸用囊，inhalettes)内的可吸入粉末，通过适当的粉末吸入器施用而给药。或者也可以通过使用适当的可吸入气雾剂而吸入给药。这也包括粉末状的可吸入气雾剂其中含有例如HFA134a，HAF227或其混合物作为推进剂气体。
针对以吸入给予替托品必须提供细粉状(微粒化)形式的活性物质。优选的该活性物质的平均颗粒大小为0.5至10μm，更佳为1至6μm，而最佳为1.5至5μm。
上述颗粒大小通常是通过将活性物质研磨而进行(称为微粉化)。尽管微粉化在其过程中需要极为严苛的条件，而药物活性物质应当尽可能避免被破坏，因此在研磨过程中保持活性物质的高度稳定性是绝对必要的。必须考虑到在研磨过程中会产生活性物质的固体性质改变的情况，因而影响要吸入给药的制剂的药理性质。
将药物活性物质微粉化的方法是已知的现有技术。本发明的目的是提供一种方法，该方法使微粉化溴化替托品的形式适于满足供吸入施用活性物质所必须具备的高需求，因而提供溴化替托品的特定性质。
发明内容
已发现，工业生产后在纯化溴化替托品粗产物时所选用的条件使溴化替托品产生不同结晶型式，所谓多晶型。
也发现，这种不同的晶型可以在结晶过程中通过选择结晶所用的溶剂以及在结晶过程中选择适当地条件而有目的地产生。
为本发明目的(即提供可供吸入的微粉化形式的溴化替托品)，已证实可以使用溴化替托品单水合物的结晶，该结晶可以通过选用特定的反应条件而产生特别合适的晶体形式。
为制备这种结晶单水合物，必须将例如通过根据公开于EP 418716A1的制造步骤所获得的溴化替托品加热溶于水中，以活性碳纯化，并经过除去活性碳后再缓慢冷却使溴化替托品单水合物缓慢结晶。根据本发明优选的是使用下述的方法。在一个适当尺寸的反应容器内将溶剂与得自例如揭示于EP418716A1的方法的溴化替托品混合。
每一摩尔的溴化替托品使用0.4至1.5kg，优选0.6至1kg，而更佳约0.8kg的水作为溶剂。将所得的混合物在搅拌下加热优选在高于50℃，而最佳是高于60℃。所选择的最高温度则视所选用溶剂(即水)的沸点而定。优选该混合物为加热至80-90℃的温度范围。
在溶液内加入干燥或润湿的活性碳。每一摩尔的溴化替托品使用的活性碳量优选为10至50克，更佳为15至35克，而最佳为约25克。如有必要，该活性碳可以在加入含溴化替托品的溶液前先使其悬浮于水中。每一摩尔的溴化替托品用于悬浮活性碳的水量为70至200克，优选为100至160克，而最佳为约135克。如活性碳在加到溴化替托品溶液之前是悬浮于水中，则最好再以相同的水量冲洗。
加入活性碳后，于恒温下持续搅拌5至60分钟，优选10至30分钟，最佳约15分钟，然后再将所得的混合物过滤除去活性碳。然后再以水冲洗滤器。用于冲洗的水量是每摩尔的溴化替托品使用140至400克，优选使用200至320克，而最佳使用约270克。
然后将滤液缓慢冷却，优选至20-25℃。冷却速率优选是每10至30分钟降低1至10℃，而以每10至30分钟降低2至8℃为较佳，而更佳为每10至20分钟降低3至5℃，最佳为约每20分钟降低3至5℃。如有必要，在冷却至20至25℃后可以再进一步冷却至20℃以下，最佳冷却至10至15℃。
滤液冷却后，可以再进一步搅拌20分钟至3小时，优选40分钟至2小时，最佳约1小时以使其完全结晶。
最后以过滤或抽滤溶剂而分离所形成的结晶。如有必要，将所获得的结晶进行另一个清洗步骤，则所使用的清洗溶剂最好为水或是丙酮。清洗所得的溴化替托品单水合物结晶所使用的溶剂量是每摩尔的溴化替托品使用0.1至1.0升，优选0.2至0.5升，最佳约0.3升。如有必要，该清洗步骤可以重复。所得的产物可以真空干燥或是通过加热的循环空气干燥直到水含量达2.5-4.0％。
所产生的溴化替托品单水合物结晶用于描述于下的研磨步骤(微粉化)。本步骤可用常用的研磨机进行。优选微粉化是在无水份的情况下进行，特别优选是在有相应的惰性气体，诸如氮气存在下进行。现已证实最好使用空气喷射式研磨机，其中，研磨物品的粉碎是通过颗粒在研磨机容器内彼此撞击以及与器壁碰撞而微细化。根据本发明，优选使用氮气作为研磨气体。研磨物料是藉助于在特定压力(研磨压力)下的研磨气体而输送。在本发明的范围内，研磨压力通常设定在约2至8巴(bar)之间，优选在约3至7巴之间，最佳在约3.5至6.5巴之间。研磨物料是在特定压力(供料压力)下由给料气体送入空气喷射式研磨机内。在本发明范围内，证明供料压力设定于约2至8巴(bar)之间，优选在约3至7巴之间，最佳在约3.5至6巴之间。供料气体优选为惰性气体，更佳同样是使用氮气。研磨物料(溴化替托品单水合物结晶)的供料速率为约5-35克/分钟，优选为约10-30克/分钟。
举例来说，在不限制本发明目的的情况下，已证实下列装置可以作为一种空气喷射式研磨机的可能具体实施例：由Firma Sturtevent Inc.，348，CircuitStreet，Hanover，MA02239，USA所制造的2英寸微粉机，具有0.8mm口径的磨圈。使用这种研磨机时，研磨过程优选采用下列研磨参数进行：研磨压力：约4.5-6.5巴；供料压力：约4.5-6.5巴；研磨物料的给料速率：约17-21克/分钟。
然后将所获得的研细物料在下列特定条件下进一步处理。将微粉体在15-40℃，优选20-35℃，最佳25-30℃的温度下暴露于相对湿度至少在40％的水蒸汽中。优选的，该湿度设定在50-95％r.h.，更佳为60-90％r.h.，最佳为70-80％r.h.。在本发明的范围内，该相对湿度(r.h.)是指部分蒸汽压与在相关温度下水的蒸汽压的商值。优选，由上述研磨步骤所得的该微粉体是送进上述的小室条件内至少6小时。然而，优选是该微粉体是送进上述小室条件内约12至48小时，而更佳是约18至36小时，最佳约20至28小时。
本发明的一个方面是关于由上述方法所获得的溴化替托品微粉体。
由上述方法所获得的本发明的溴化替托品微粉体其特征为，颗粒大小X₅₀值为1.0μm至3.5μm之间，优选在1.1μm至3.3μm之间，而最佳在1.2μm至3.0μm之间，其Q_(5.8)值是大于60％，优选大于70％，最佳大于80％。该特征的X₅₀值是指按个别颗粒体积分布低于50％颗粒大小所包括的颗粒大小平均值。而特征Q_(5.8)值是根据颗粒的体积分布的小于5.8μm的颗粒的量。在本发明范围内，该颗粒大小是由激光衍射仪测量(Fraunhofer衍射)。对本方法更详尽的说明可参见本发明的实施例说明。
根据本发明的溴化替托品微粉体的另一个特征是其比表面积(SpecificSurface Area)值在2m²/g及5m²/g之间，更佳在2.5m²/g及4.5m²/g之间，而最佳在3.0m²/g及4.0m²/g之间。
进行根据本发明的方法可以获得根据本发明溴化替托品的微粉体，该微粉体可以通过溶液的比热(spezifische losungswarmen)定性。优选的其值大于65Ws/g，更优选为大于71Ws/g。最佳的，根据本发明微粉体的溶液比热值大于74Ws/g。
测量溶液焓的详情可以参见本发明的实施例说明。
使用上述方法所获得的溴化替托品微粉体其进一步的特征为该微粉体的水含量在约1％至约4.5％之间，优选在约1.4％至约4.2％之间，更佳在约2.4％至4.1％之间。根据本发明特别优选的溴化替托品微粉体的水含量在约2.6％至约4.0％之间，最佳在约2.8％至3.9％之间，特别优选在约2.9％至3.8％之间。
因此本发明的一个方面是关于具有上述特征的溴化替托品微粉体。
除非另有说明，在本发明范围内所提及的溴化替托品微粉体是指具有上述特征的溴化替托品结晶微粉体而且是根据本发明上述方法所制得(微粉化后接着根据上述参数进一步处理)。
本发明的另一方面是关于基于本发明微粉体的药物作用使用本发明的溴化替托品微粉体作为一种药物组合物。
本发明的另一方面是关于可吸入的粉末，其特征为含有本发明的溴化替托品微粉体。
依据溴化替托品的抗胆碱活性，本发明的再一方面是关于使用本发明的溴化替托品微粉体制备用于治疗疾病的药物组合物，其中的疾病对使用抗胆碱性药剂具有疗效，优选的，用于制造治疗气喘或COPD用的药物。根据本发明方法得到的溴化替托品微粉体是异常适于制备药物制剂。发现其特别优选用于制备可吸入粉末。
据此，本发明是关于可吸入粉末，其中含有至少约0.03％，优选少于5％，更佳少于3％的按上述方法制得的溴化替托品微粉体，与一种生理上可接受的助剂混合，其特征在于这些助剂是平均颗粒大小15至80μm的较粗助剂与平均颗粒大小1至9μm的较细助剂的混合物所构成，该较细助剂占全部助剂总量的1至20％。
所提及的百分比是指重量百分比。
根据本发明，优选的可吸入粉末是含有约0.05％至约1％，优选约0.1至约0.8％，更佳约0.2至约0.5％的溴化替托品微粉体，该微粉体可按上述方法制得且该微粉体具有本发明的特征。
优选的，根据本发明含有微粉体的可吸入粉末其特征为助剂是由平均颗粒大小17至50μm，较佳20至30μm的较粗助剂与平均颗粒大小2至8μm，较佳3至7μm的较细助剂的混合物所构成。因此本文所指的平均颗粒大小是利用干分散法以激光衍射仪所测得的50％体积分布值。优选的吸入粉末是其较细助剂比例占全部助剂总量的3至15％，优选为5至10％。
当本发明范围所涉及的混合物，都是指将上述所明白定义的组分一起混合而得。据此，例如一种由较粗与较细助剂成分构成助剂混合物只能是将较粗助剂组分与较细助剂组分混合所得的混合物。
该较粗和较细助剂组分可以是由化学相同或化学不同的物质所组成，其中，优选的是可吸入粉末中较粗的助剂组分与较细助剂组分是由相同化学化合物所组成。
用于制备根据本发明含有微粉体的可吸入粉末的生理上可接受助剂的实例包括例如单醣类(例如葡萄糖或阿拉伯糖)，双醣类(例如乳糖，蔗糖，麦芽糖或海藻糖)，寡醣或多醣类(例如糊精)，多元醇类(例如山梨醇，甘露醇或木糖醇)，盐类(例如氯化钠，碳酸钙)或是这些助剂彼此之间的混合物。优选是使用单醣或双醣，尽管使用乳糖，葡萄糖或海藻糖为优选，更优选为乳糖或是葡萄糖，特别是(但不限于)其水合物形式。在本发明中，乳糖是特别优选的赋形剂，最好是使用乳糖单水合物。
含有本发明微粉体的可吸入粉末可以利用例如吸入器给药，其单个剂量由借助于一个测量小室的储器(例如按US 4570630A)或是通过其他器械设备(例如根据DE 3625685A)计量而进行。然而优选的是该可吸入粉末是充填在胶囊(所谓吸入用囊)，该吸入用囊用于诸如揭示于WO 94/28958的吸入器中。如果根据本发明的可吸入粉末是以胶囊(吸入用囊)使用或是其他的包装型式，则充填至胶囊所提供的单个剂量，其每胶囊的充填量为1至15mg，优选3至10mg，最佳为4至6mg的可吸入粉末。
含有根据本发明溴化替托品微粉体的可吸入粉末其特征为单一剂量精确度具有高度均质性。其范围为＜8％，优选＜6％，最佳＜4％。
含有本发明微粉体的可吸入粉末可以按下述方法制得。
称取所有起始物质后，首先由规定份额的较粗助剂及较细助剂制备助剂混合物，然后再由助剂混合物与活性物质制备根据本发明的可吸入粉末。如可吸入粉末是以吸入用囊通过适当吸入器给药时，则可吸入粉末的制备包括含该粉末胶囊的制造过程。
在下述制法中，所述组分所用的重量比例是描述于上述根据本发明可吸入粉末组合物中。根据本发明可吸入粉末是将较粗的助剂组分与较细的助剂组分混合，再将所得的助剂混合物与活性物质混合而制成。制备助剂混合物时，该较粗及较细助剂组分是在适当的混合容器内。优选是将两种组分通过一种筛孔为0.1至2mm，优选为0.3至1mm，最好为0.3至0.6mm的过筛造粒机上加到该混合容器内。优选是先加入一层较粗助剂然后加入较细助剂，优选地在这混合步骤中分部分地加入两种组分，其中首先较粗助剂部分，接着交替加入较细及较粗助剂部分。制备该助剂混合物时特别优选是将两种助剂组分交替层状过筛进行。较佳的该二种组分交替过筛各15至45层，而以交替各20至40层为最佳。当加入该两种组分时，该两种助剂可进行混合过程。然而优选的是该两种成分各自分层过筛后才进行混合。
当助剂混合物制得后，该混合物及活性物质(根据本发明的溴化替托品微粉体)再放在适宜的混合容器内。所用的活性物质的平均颗粒大小为0.5至10μm，优选1至6μm，更佳为1.5至5μm。二组分的加入优选是通过一种筛孔径为0.1至2mm，较佳为0.3至1mm，最佳为0.3至0.6mm的过筛造粒机加到该混合容器内。优选是将助剂混合物先加入然后再加入活性物质到该混合容器内。在此混合过程中，优选是该二种组分是以分批加入。在制备助剂混合物时，该二种组分是各自交替以层状过筛优选是两种组分的过筛交替进行25至65层，优选的各自过筛30至60层。将助剂混合物与活性物质混合的操作可以在加入该二种组分时进行。然而优选是该二种组分是在其各自分层过筛之后再进行混合。如有必要，将获得的粉末混合物可再通过过筛造粒机一次或重复数次，然后再进行下一个混合步骤。
本发明的另一方面是关于一种可吸入粉末，其含有根据本发明的溴化替托品微粉体，而且可由上述的方法获得。
下列详细的实验性实施方案用于进一步说明本发明，而并非以本文下述的所描述的具体实施例来限制本发明的范围。
实验部分
A)溴化替托品单水合物结晶的制备
在一个适宜的反应槽内，将15.0kg的按欧洲专利申请EP418716A1所公开的试验步骤制得的溴化替托品加到25.7kg的水中。将混合物加热至80-90℃并于恒温下搅拌直到形成澄清溶液。将活性碳(0.8kg)以水润湿并悬浮在4.4kg的水中，再将其倒入含溴化替托品的溶液内，并以4.3kg的水清洗。所得的混合物于80-90℃搅拌至少15分钟然后再通过一个加热的过滤器过滤到一个外部预热至70℃的装置内。过滤器以8.6kg的水清洗。将该装置中的内容物以每20分钟下降3-5℃的速率冷却至温度20-25℃。然后用冷水进一步将该装置冷却至10-15℃并持续搅拌至少1小时使结晶完全。将结晶利用吸滤式干燥器分离，所分离的结晶浆料再以9升冷水(10-15℃)及冷丙酮(10-15℃)清洗。将所得结晶于25℃在氮气流中干燥2小时。
产率：13.4kg的溴化替托品单水合物(理论值的86％)。
B)溴化替托品单水合物结晶的特征
使用上述方法制得的溴化替托品单水合物以DSC(示差扫描量热法)分析。其DSC图谱显示有两种特征讯号。第一个相当宽的吸热讯号在50-120℃可以归因于溴化替托品单水合物脱水成无水形式。第二个相当尖锐的吸热极大出现在230±5℃可以归因于该物质的熔化。该数据是通过Mettler DSC821得到并利用Mettler STAR软件包评估分析。该数据是在加热速度为10K/分钟时记录。
因为该物质熔化时会分解(＝不协调的熔化过程)，观察到的熔点十分依赖于加热速率。在较慢的加热速率下，其熔化/分解的过程明显发生在比较低的温度，例如加热速率为3K/分钟时其观察值为220±5℃。熔化波峰也有可能分裂。在DSC试验时若加热速率愈慢则分裂现象更明显。
溴化替托品单水合物结晶也可使用IR光谱仪进行表征。该数据是利用Nicolet FTIR光谱仪测得并用Nicolet软件包OMNIC3.1版评估分析。测量是用2.5μmol的溴化替托品单水合物在300mg KBr中进行。表1显示IR光谱中的主要吸收峰。
              表1：特定吸收峰的归因
波数(cm^-1)         归因              震动类型
3570，3410          O-H               伸张震动
3105                芳基C-H           伸张震动
1730                C＝O              伸张震动
1260                环氧C-O           伸张震动
1035                酯C-OC            伸张震动
720                 噻吩              环状震动
溴化替托品单水合物结晶是以X-射线结构分析表征。X-射线衍射强度的测量是用单色铜Kα-辐射在一个AFC7R-4-圆形衍射仪(Rigaku)进行。结晶结构的构造解析与细分化是通过直接法(SHELXS86程序)及FMLQ-细分化(TeXsan程序)进行。结晶结构的试验细节，结构解析及细分化汇集于表2。
表2：溴化替托品单水合物结晶结构分析的试验数据
A.结晶数据
经验式                            [C₁₉H₂₂NO₄S₂]Br·H₂O
分子式量                          472.43+18.00
结晶的颜色与形状                  无色，棱柱体
结晶尺寸                          0.2×0.3×0.3mm
结晶系统                          单斜晶系
晶格类型                          原始的
空间组                            P2_l/n
晶格常数                          a＝18.0774，
                                  b＝11.9711
                                  c＝9.9321
                                  β＝102.691°
                                  V＝2096.963
每单位晶格的分子式单位数4
B.强度测量
衍射仪                        Rigaku AFC7R
X-射线发生器                  Rigaku RU200
波长                          λ＝1.54178(单色铜K_α-辐射)
电流，电压                    50kV，100mA
移去角                        6°
结晶装配                      蒸汽饱和的毛细管
结晶检测间隙                  235nm
检测器开口                    3.0mm垂直与水平
温度                          18°
测量晶格常数                  25反射(50.8°＜2θ＜56.2°)
扫描类型                      ω-2θ
扫描速度                      8.0 32.0°/min inω
扫描宽度                      (0.58+0.30tanθ)°
2θ最大值               120°
测量数                  5193
独立反射                3281(R_int＝0.051)
校正                    洛伦兹极化吸收
                        (传输因子0.56-1.00)
                        晶体衰变10.47下降
C.细分化
反射(I＞3σI)           1978
变异                    254
反射/参数的比值         7.8
R-值：R，Rw             0.062，0.066
所进行的X-射线结构分析显示溴化替托品单水合物结晶为简单的单斜晶格，其尺寸如下：
a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.96³。
描述于下表3的原子座标是由上述的X-射线结构分析测出：
                             表3：座标
原子        x              y              z             u(eq)
Br(1)       0.63938(7)     0.0490(1)      0.2651(1)     0.0696(4)
S(1)        0.2807(2)      0.8774(3)      0.1219(3)     0.086(1)
S(2)        0.4555(3)      0.6370(4)      0.4214(5)     0.141(2)
O(1)        0.2185(4)      0.7372(6)      0.4365(8)     0.079(3)
O(2)        0.3162(4)      0.6363(8)      0.5349(9)     0.106(3)
O(3)        0.3188(4)      0.9012(5)      0.4097(6)     0.058(2)
O(4)        0.0416(4)      0.9429(6)      0.3390(8)     0.085(3)
O(5)        0.8185(5)      0.0004(8)      0.2629(9)     0.106(3)
N(1)        0.0111(4)      0.7607(6)      0.4752(7)     0.052(2)
C(1)        0.2895(5)      0.7107(9)      0.4632(9)     0.048(3)
C(2)        0.3330(5)      0.7876(8)      0.3826(8)     0.048(3)
C(3)        0.3004(5)      0.7672(8)      0.2296(8)     0.046(3)
C(4)        0.4173(5)      0.7650(8)      0.4148(8)     0.052(3)
C(5)        0.1635(5)      0.6746(9)      0.497(1)      0.062(3)
C(6)        0.1435(5)      0.7488(9)      0.6085(9)     0.057(3)
                            表3续：座标
C(7)         0.0989(6)        0.6415(8)     0.378(1)        0.059(3)
C(8)         0.0382(5)        0.7325(9)     0.3439(9)       0.056(3)
C(9)         0.0761(6)        0.840(1)      0.315(1)        0.064(3)
C(10)        0.1014(6)        0.8974(8)     0.443(1)        0.060(3)
C(11)        0.0785(5)        0.8286(8)     0.5540(9)       0.053(3)
C(12)        -0.0632(6)       0.826(1)      0.444(1)        0.086(4)
C(13)        -0.0063(6)       0.6595(9)     0.554(1)        0.062(3)
C(14)        0.4747(4)        0.8652(9)     0.430(1)        0.030(2)
C(15)        0.2839(5)        0.6644(9)     0.1629(9)       0.055(3)
C(16)        0.528(2)         0.818(2)      0.445(2)        0.22(1)
C(17)        0.5445(5)        0.702(2)      0.441(1)        0.144(6)
C(18)        0.2552(6)        0.684(1)      0.019(1)        0.079(4)
C(19)        0.2507(6)        0.792(1)      -0.016(1)       0.080(4)
H(1)         -0.0767          0.8453        0.5286          0.102
H(2)         -0.0572          0.8919        0.3949          0.102
H(3)         -0.1021          0.7810        0.3906          0.102
H(4)         -0.0210          0.6826        0.6359          0.073
H(5)         -0.0463          0.6178        0.4982          0.073
H(6)         0.0377           0.6134        0.5781          0.073
H(7)         0.1300           0.7026        0.6770          0.069
H(8)         0.1873           0.7915        0.6490          0.069
H(9)         0.1190           0.6284        0.2985          0.069
H(10)        0.0762           0.5750        0.4016          0.069
H(11)        0.1873           0.6082        0.5393          0.073
H(12)        -0.0025          0.7116        0.2699          0.066
H(13)        0.1084           0.8383        0.2506          0.075
H(14)        0.1498           0.9329        0.4626          0.071
H(15)        0.0658           0.8734        0.6250          0.063
H(16)        0.2906           0.5927        0.2065          0.065
H(17)        0.2406           0.6258        -0.0469         0.094
H(18)        0.2328           0.8191        -0.1075         0.097
H(19)        0.4649           0.9443        0.4254          0.037
H(20)        0.5729           0.8656        0.4660          0.268
H(21)        0.5930           0.6651        0.4477          0.165
H(22)        0.8192           -0.0610       0.1619          0.084
H(23)        0.7603           0.0105        0.2412          0.084
x，y，z：分量座标；
U(eq)是指结晶中原子运动的正方形振幅
C)制备本发明的溴化替托品微粉体
按上述方法制得的溴化替托品单水合物是使用由Firma Sturtevant Inc.，348，Circuit Street，Hanover，MA 02239，USA所制造的2英寸的微粉化研磨机，其研磨圈的孔隙0.8mm。使用氮气作为研磨气体并且设定以下的研磨参数进行研磨：研磨压力：约5.5巴；给料压力：约5.5巴；给料(单水合物结晶)速率：19克/分钟。
然后将所得的研磨物质平铺于一片厚度约1cm的金属板上，再送到下列环境条件下放置24-24.5小时：25-30℃；相对湿度70-80％。
D)表征本发明溴化替托品微粉体的测量技术
在说明书中提及的表征本发明溴化替托品微粉体的参数是利用下述的测量技术及方法获得：
D.1)根据Karl-Fischer测量水含量(溴化替托品)：
滴定仪：Mettler DL18型
校正物质：酒石酸二钠二水合物
滴定液：Hydranal-Tirtrant 5(Riedel-deHaen)
溶剂：Hydranal溶剂(Riedel-deHaen)
测量方法：
样品量：50-100mg
搅拌时间：60秒
滴定前的搅拌时间是用于确保样品已完全溶解。样品的水含量是由装置计算以百分比表示。
D.2)以激光衍射(Fraunhofer衍射)测量颗粒大小
测量方法：
以一种分散单元将粉体送到激光衍射光谱仪中以测量颗粒大小。
测量设备：  激光衍射光谱仪(HELOS)，Fa.Sympatec
软件：      WINDOX版本3.3/REL 1
分散单元：  RODOS/分散压：3巴
设备参数：
检测器：    多元件检测器(31半环圈)
方法：      空气分散
焦距长度：  100mm
测量范围：  RS 0.5/0.9-175μm
评估模式：  HRLD-模式
Rodos干式分散器：
注射器：    4mm
压力：      3巴
注射器真空：最大(～100毫巴)
抽气：      Nilfisk(超前5s)
计量装置：  Vibri
给料速率：  40％(手动增加至100％)
床高度：    2mm
旋转速度：  0
D.3)比表面积的测量(1-束B.E.T.方法)：
测量方法：
比表面积的测量是将粉末样品在不同压力下暴露于氮气/氦气的氛围内。通过样品冷却可以使氮气冷凝于颗粒表面上。冷凝的氮气量通过氮气/氦气混合物的热导能力的改变而测定，而样品的表面则由所需的表面氮气计算而得。由此值及样品的重量可以计算比表面积。
设备及材料：
测量设备：Monosorb，Fa.Quantachrome
加热器：Monotektor，Fa.Quantachrome
测量及干燥气体：氮气(5.0)/氦气(4.6)70/30，Fa.Messr Griesheim
吸附剂：含30％氮气的氦气
冷却剂：液态氮
测量室：用毛细管，Fa.W.Pabisch GmbH & Co.KG
校正峰：100μl，Fa.Precision Sampling Corp.
分析刻度：R 160P，Fa.Satorius
计算比表面积：
测量设备所显示的值是以[m²]表示而通常需加上重量(干重)而转换成[cm²/g]：
A spez = MW * 10000 m tr ]]>
A_spez＝比表面积[cm²/g]
MW＝测量值[m²]
m_tr＝干重[g]
10000＝转换因子[cm²/m²]
D.4)溶解热的测量(溶解焓)E_c：
溶液焓的测定是用Fa.Thermometric所制造的溶液量热计2225精确溶液量热计测量。
溶液热量是通过因溶解过程发生的温度变化及由基线计算得到的系统条件相关的温度变化进行计算而得。
在安瓿被打破前及打破后，必须以一种精确知道功率的集成加热电阻进行电子校正。在一设定的期间将已知的热功率输入至系统内并在测量其温度的跃升。
方法及设备参数：
溶液热量计：2225 Precision Solution Calorimeter，Fa.Thermometric
反应室：100ml
热电阻：30.0kΩ(25℃)
搅拌速度：600U/mm
恒温器：2277 Thermal Activity Monitor，Fa.TAM的恒温器
温度：25℃±0.0001℃(24小时)
测量安瓿：压碎安瓿1ml，Fa.Thermometric
封口：硅塞及蜂蜡，Fa.Thermometric
重量：40-50mg
溶剂：化学纯水
溶剂体积：100ml
浴温：25℃
溶解温度：高
起始温度：-40mK(±10mK)温度偏移
介面：2280-002TAM辅助介面，50Hz，Fa.Thermometric
软件：SolCal V 1.1 for WINDOWS
评估：用菜单点选CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT自动评估。
(动态基线：安瓿打破后校正)
电子校正：
测量期间需进行电子校正，一次在安瓿打破前，一次在安瓿打破后。安瓿打破后的校正结果用于评估。
热量：2.5Ws
热功率：250mW
加热时间：10s
基线区间：5分钟(加热前及加热后)
评估溴化替托品微粉体：
因为所称取的溴化替托品微粉体重量是根据物质的含水量进行校正，含有约1g测试物质的未封口的安瓿以开口状况保持至少4小时。经过平衡时间后，将安瓿以硅塞封口并以Karl-Fischer滴定法测量原料样品的含水量。
将充填并封口的安瓿再称量一次重量。样品的重量再根据下式进行校正：
m c ( 100 % - x 100 % ) · m w ]]>
其中：m_c是校正后的重量
      m_w是称至安瓿内的样品重量
      x是含水量百分比(通过Karl-Fischer滴定平行测得)由这计算式所修正过的重量m_c作为计算测量溶液焓的输入值(＝重量)。
E)制备含本发明溴化替托品微粉体的粉末制剂
在以下的实施例中，乳糖单水合物(200M)作为较粗的助剂。这例如以产品名Pharmatose 200M购自Firom DMV International，5460 Veghel/NL而获得。
在以下的实施例中，使用乳糖单水合物(5μ)作为较细的助剂。其可得自将乳糖单水合物200M以常用的方法(微粉化)而制得。而乳糖单水合物200M例如可以由以产品名Pharmatose 200M购自Firma DMV Intermational，5460Veghel/NL。
装置
可使用例如下列机器及设备于制备含本发明溴化替托品微粉体的可吸入粉末：
混合容器或粉末混合机：Rhonrad混合机200L；型号：DFW80N-4；制造商：
Firma Engelsmann，D-67059 Ludwigshafen。
造粒筛：Quadro Comil；型号：197-S；制造商：Firma Joisten & Kettenbaum，D-51429 Bergisch-Gladbach。
E.1)助剂混合物的制备：
使用31.82kg的供吸入的乳糖单水合物(200M)作为较粗助剂组分。使用1.68kg的乳糖单水合物(5μm)作为较细助剂组分。在所产生的助剂混合物中较细助剂组分所占比例为5％。
将约0.8至1.2kg的供吸入用乳糖单水合物(200M)通过一个筛孔0.5mm的适当造粒筛而加到一个适宜的混合容器内。然后将分批的约0.05至0.07kg的乳糖单水合物(5μm)与分批的约0.8至1.2kg的供吸入用乳糖单水合物(200M)交替过筛放入混合容器内。供吸入用乳糖单水合物(200M)及乳糖单水合物(5μm)分别各加入31层及30层(允许误差±6层)。
随后，各过筛成分进行混合(以900rpm混合)。
E.2)制备最终混合物
使用32.87kg的助剂混合物(1∶1)及约0.13kg的本发明溴化替托品微粒体制备最终混合物。在所得的33.0kg可吸入粉末中活性物质的含量为0.4％。
将约1.1至1.7kg的助剂混合物(E.1)通过一个筛孔0.5mm的适宜的造粒筛加到一个适宜的混合容器内。然后将一层一批约0.003kg的溴化替托品微粒体与一层一批约0.6至0.8kg的助剂混合物(E.1)交替过筛放进混合容器内。助剂混合物及活性物质分别各加入46层及45层(允许误差±9层)。
各过筛成分加入后进行混合。
将最终混合物再通过造粒筛再次然后再进行混合(以900rpm混合)。
E.3)吸入用囊
具有下列组合物的吸入用囊(吸入囊，inhalettes)是利用根据实施例2所得的混合物制得：
溴化替托品微粉体：         0.0225mg
乳糖单水合物(200M)：        5.2025mg
乳糖单水合物(5μm)：        0.2750mg
硬质胶囊：                  49.0mg
总重：                      54.5mg
依照描述于E.2的方法可以获得具有下列组合物的吸入用囊(inhalettes)：
a)
溴化替托品微粉体：          0.0225mg
乳糖单水合物(200M)：        4.9275mg
乳糖单水合物(5μm)：        0.5500mg
硬质胶囊：                  49.0mg
总重：                      54.5mg
b)
溴化替托品微粉体：          0.0225mg
乳糖单水合物(200M)：        5.2025mg
乳糖单水合物(5μm)：        0.2750mg
聚乙烯胶胶囊：              100.0mg
总重：                      105.50mg
F)测量E)所用助剂组分颗粒大小的测量技术
根据E)说明的配制所制得的含有本发明溴化替托品微粉体的调配物中各种助剂成分的平均颗粒大小可依下法测量：
F.1)微粉化乳糖颗粒大小的测量：
测量设备及其调节：
设备是根据制造商的说明和操作导引进行操作。
测量设备：HELOS激光衍射光谱仪，(SympaTec)
分散单元：具有抽吸漏斗的RODOS干式分散器，(SympaTec)
样品量：100mg
样品进料：Vibri振动管道，Fa.Sympatec
振动管道的频率：40增至100％
样品进料时间：1至15秒(样品量为100mg时)
焦距长度：100mm(测量范围：0.9-175μm)
测量时间：约15s(样品量为100mg时)
周期时间：20ms
起始/终止在：1％在管道28
分散气体：压缩空气
压力：3巴
真空：最大
评估方法：HRLD
样品制备/进料：
称取至少100mg的测试物质至一张卡纸上。利用另一张卡纸将所有大团块打散。然后将粉末轻撒在振动管道的前半部(自前缘开始约1cm)。开始测量后将振动管道的频率由40％调整至100％(到测量结束)。整个样品给料时间为10至15秒钟。
F.2)测量乳糖200M的颗粒大小：
测量设备及其调节：
设备是根据制造商的说明及操作导引进行操作。
测量设备：HELOS激光衍射光谱仪，(Sympatec)
分散单元：具有抽吸漏斗的RODOS干式分散器，(Sympatec)
样品量：500mg
样品进料：VIBRI型振动管道，Fa.Sympatec
振动管道的频率：18增至100％
焦距长度(1)：200mm(测量范围：1.8-350μm)
焦距长度(2)：500mm(测量范围：4.5-875μm)
测量时间：10s
周期时间：10ms
起始/终止在：1％在管道19
压力：3巴
真空：最大
评估方法：HRLD
样品制备/进料：
称取至少500mg的测试物质至一张卡纸上。用另一张卡纸将所有大团块打散。然后将粉末转移在振动管道的漏斗内。振动管道与漏斗间的间隙设定在1.2至1.4mm之间。开始测量后将振动管道的振幅由0％调整至40％直到样品的流动成连续状。然后再将振幅调至约18％。到测量结束时其振幅调整增加到100％。