2-(3-吡唑基氧基亚甲基)硝基苯的制备方法 本发明涉及制备式I的2-(3-吡唑基氧基亚甲基)硝基苯衍生物的方法，该方法包括在非极性非质子传递溶剂的存在下，通过溴化式II的邻硝基甲苯获得式III的邻硝基苄基溴，随后在碱的存在下将所获得的III的溶液与式IV的3-羟基吡唑反应，
其中
R1 是卤素；未取代或取代的烷基或烷氧基；
R2 是氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧基羰基；
R3 是未取代或取代的烷基、链烯基或炔基；未取代或取代的饱和或单或双不饱和碳环基或杂环基；未取代或取代的芳基或杂芳基；
m 是0、1或2，其中当m大于1时，取代基R2可以是不同的；
n 是0、1、2、3或4，其中当n大于1时，取代基R1可以是不同的；其中R1具有上述含义；
其中R2和R3具有上述含义。
公开文献中描述了各种不同的从邻硝基甲苯衍生物II开始制备式III的邻硝基苄基溴的方法。在多数情况下，通过硝基减活化，仅在高于100℃的温度下和在加压下发生侧链溴化作用。这些条件从低的邻硝基苄基溴热稳定性考虑是不利的，由工业安全性来看也是有问题的(参见化学杂志(Z.Chem.)12(1972)139)。
WO 96/01256概括地描述了从邻硝基苄基溴III出发制备2-(3-吡唑基氧基亚甲基)硝基苯衍生物I的方法。但是在该公开文献中未详细给出制备邻硝基苄基溴III的工业方法。该公开文献也没有提供任何有助于在工业规模上实施所述方法时安全处理III地方法。由于III的催泪和粘膜刺激作用和已经提及的III的热不稳定性，以工业规模处理III是有问题的。
本发明的目的是发现一种制备2-(3-吡唑基氧基亚甲基)硝基苯衍生物I的途径，其可在工业上应用，并且一方面解决了在处理III时难以操作和安全问题，另一方面提供具有高产率和纯度的所需产物I。式I化合物是制备尤其是WO 96/01256中描述的杀真菌剂的重要中间产物。
我们发现，此目的可通过本文开头提及的方法实现，其中由溴化反应获得的邻硝基苄基溴III在所使用的溶剂中的溶液与IV直接进一步反应，无需分离邻硝基苄基溴III的中间步骤。
令人惊奇地，该新方法以好的产率和优良的纯度提供所需产物。这是不可想象的，因为进行溴化反应总是伴随着生成相当多的邻硝基亚苄基二溴V，其可以与3-羟基吡唑IV反应获得式VI的双-O-烷基化缩醛。
实际上，式VI的形成完全可以通过使用相对于邻硝基苄基溴III等摩尔或甚至更少量的3-羟基吡唑IV来抑制，3-羟基吡唑IV是更昂贵的组分。烷基化反应的选择性是出乎意料的，相反人们认为底物邻硝基苄基溴III和邻硝基亚苄基二溴V具有可比的反应性。
该新方法被用于制备式I的2-(3-吡唑基氧基亚甲基)硝基苯衍生物。上面对于式I中取代基R1至R3所提及的含义代表这些基团单个成员单独列举的集合名词。所有的烷基部分可以是直链或支链。卤代取代基优选具有1至6个相同或不同的卤原子。
特定含义的实例是：
卤素：氟、氯、溴和碘；
烷基或烷氧基、烷氧基羰基和烷硫基的烷基部分：尤其具有1至10个碳原子的饱和的、直链或支链烃基，例如C1-C6烷基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；
链烯基：特别具有2至10个碳原子和在任意位置有一双键的不饱和、直链或支链烃基，例如，C2-C6-链烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
炔基：特别具有2至20个碳原子和在任何位置有一叁键的直链或支链烃基，例如C2-C6-炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；
卤代烷基：具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团(如上所述)，这些基团上的氢原子部分或全部被如上所述的卤原子替代，例如C1-C2-卤代烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基；
饱和或单或双不饱和碳环基或杂环基：例如碳环基如环丙基、环戊基、环己基、2-环戊烯基、2-环己烯基或杂环基如2-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、1，3，4-噁唑烷-2-基、2，3-二氢噻吩-2-基、4，5-异噁唑啉-3-基、3-哌啶基、1，3-二噁烷-5-基、4-哌啶基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基；
芳基或杂芳基：例如苯基和萘基，优选苯基或1-或2-萘基，和杂芳基，例如包含一至三个氮原子和/或一个氧原子或一个硫原子的5-元杂芳族环，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、5-四唑基、1，2，3，4-噻三唑-5-基和1，2，3，4-噁三唑-5-基，特别是3-异噁唑基、5-异噁唑基、4-噁唑基、4-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基和1，3，4-噻二唑-2-基；
烷基、链烯基和炔基基团涉及的和芳基和杂芳基涉及的术语“未取代或取代”应理解为这些基团可以部分或全部卤代(即这些基团中的氢原子可以部分或全部被上述相同或不同卤原子(优选氟、氯和溴，特别是氟和氯)取代)和/或可以带有一至三个，特别是一个下述基团：
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C2-C6-链烯基氧基、C2-C6-卤代链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C2-C6-卤代炔基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-环烯基、C3-C6-环烯氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰氧基、C1-C6-烷基羰基氨基。除已经提及的这些基团外，芳基和杂芳基还可以携带一至三个下列基团：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基。
适合于该新方法的溶剂是那些在溴化反应和随后的烷基化反应期间呈惰性的溶剂，例如芳族烃如苯、叔丁基苯、叔戊基苯，或卤代烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、邻或对-二氯苯、1，2，4-三氯苯，特别是氯苯。
在该新方法中采用的邻硝基甲苯II在大多数情况下可购得或者按照已知方法以简单方式获得(例如Organikum BarthVerlagsgesellschaft(1993)320)。
用于邻硝基甲苯II溴化的溴化剂是元素溴或溴盐如溴化钠等，和溴化氢，优选氢溴酸形式的，其中在氧化剂存在下优选使用后二种。氢溴酸的工业共沸混合物(约47％)是特别优选的。
适合于氧化溴化氢或溴离子的氧化剂的实例是过酸、过氧化物、含氯漂白溶液、氯气、溴酸钠和过二硫酸钾，过氧化氢是特别适合的。
在该新方法优选的实施方案中，所使用的氧化剂含量应使在反应中形成的溴化氢也被再次氧化。优选每当量溴化物加入1.5至2.0当量氧化剂。如果，另一方面，使用元素溴作为溴源，那么也可以无需使用氧化剂，但如果希望氧化反应中形成的溴化氢，那么加入0.5至1.0当量(基于溴)的氧化剂便足以。以这种方式几乎可以将溴化剂的使用量减半。
通常所采用的溴化剂与邻硝基甲苯II的摩尔比是0.7至1.3，优选是0.9至1.0。
优选用于该新方法中产生反应所需的溴游离基的引发剂是偶氮化合物，例如偶氮羧酸酯和偶氮腈。特别优选使用偶氮异丁腈。
一般，在反应混合物中，引发剂的加入量基于邻硝基甲苯(II)为0.1至20摩尔％，优选1至10摩尔％。
溴化反应在20至100℃，优选20至80℃下进行。最佳反应温度一方面取决于邻硝基甲苯II和由此获得的产物III的热稳定性，另一方面取决于引发剂的分解温度。下表列出各种不同引发剂以及它们的结构和10小时半衰期分解温度。该反应优选略微高于或低于引发剂10小时半衰期分解温度(±10℃)下进行。表
溴化反应优选在二相体系中进行。该二相体系通常包括溴盐于水中的溶液或优选氢溴酸以及所使用的溶剂和，如果需要，引发剂或部分引发剂。使混合物升至反应温度，然后在引发剂存在或不存在下，在半小时至几个小时的过程中，连续或分批计量加入邻硝基甲苯II。与II的计量加入同时进行氧化剂的计量加入通常这样进行，以使在反应混合物中不存在过量溴。同样可以将底物II与溴化剂和引发剂先混合，通过氧化剂的计量加入控制反应。
当使用溴作为溴源时，步骤通常类似于所描述的步骤，只是在水、溶剂和可能的引发剂的混合物中计量加入溴。采用该程序，底物II预先放置或者计量加入。
如果使用稳定的氧化剂，则它可以与底物II混合，并且通过加入溴组分控制反应过程。
溴化反应可以间歇，优选连续进行。连续进行的优点在于设备的尺寸较小，因此在升温下可以保持较少量含底物II的溶液。因为II是非常热不稳定的，所以从工业安全性考虑连续工艺是有利的。
当计量加入完成之后，使反应混合物在选择的反应温度下保持0.5至3小时。然后分离有机相，无需进一步纯化和干燥便用于烷基化步骤中。
在烷基化步骤中使用的溶剂与溴化步骤中的相同。在该步骤中可以加入极性溶剂。
现有技术中已知3-羟基吡唑IV，或者它可按照公开文献描述的方法制备(例如Chem.Pharm.Bull.19(1971)1389-1394)。按照WO97/03939、EP-A 680 945和DE专利申请19 652 516.0中描述的方法以特别有利的方式获得化合物IV。在一些情况下，形成的3-羟基吡唑可以作为含水溶液直接加入随后的烷基化反应中。
IV与邻硝基苄基溴III的烷基化反应通常在20至90℃下，优选在40至80℃下进行。
通常，邻硝基苄基溴III与IV的摩尔比是0.9至1.3，优选1.0至1.2。
通常适合的碱是无机化合物例如碱金属和碱土金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙)、碱金属和碱土金属氧化物(例如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁)、碱金属和碱土金属氢化物(氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙)、碱金属氨基化物(例如氨基化锂、氨基化钠和氨基化钾)、碱金属和碱土金属碳酸盐(例如碳酸锂和碳酸钙)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、有机金属化合物，特别是烷基碱金属(例如甲基锂、丁基锂和苯基锂)、卤化烷基镁(例如氯化甲基镁)和碱金属和碱土金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁)，以及有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺和N-甲基哌啶、吡啶、取代的吡啶如可力丁、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶，以及二环胺。
氢氧化钠和氢氧化钾是特别优选的。
通常使用等摩尔、过量的碱，或者，如果适合，作为溶剂使用。
加入催化量的冠醚(例如18-冠-6或15-冠-5)对反应是有利的。
反应也可以在碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐于水中的溶液和有机相(例如芳族和/或卤代烃)组成的二相体系中进行。在这种情况下适合的相转移催化剂例如是铵的卤化物和四氟硼酸盐(例如氯化苄基三乙基铵、溴化苄基三丁基铵、氯化四丁基铵、溴化十六烷基三甲基铵或四氟硼酸四丁基铵)和卤化鏻(例如氯化四丁基鏻和溴化四苯基鏻)。特别优选四丁基铵溴化物、氢氧化物和硫酸氢盐。
可能有利的是，开始使用碱将3-羟基吡唑转化为相应的羟基化物，然后该羟基化物与苄基衍生物反应。
烷基化步骤也可以间歇或连续进行。
方法实施例
借助于通过
a)邻硝基甲苯IIa的溴化反应和
b)所获得的邻硝基苄基溴IIIa和3-羟基-N-(对-氯苯基)吡唑IVa反应合成2-[(N-对-氯苯基)-3-吡唑基氧基甲基]硝基苯Ia的实施例详细解释该新方法。
实施例1
a)邻硝基苄基溴的制备
将6.6克(基于使用的氢溴酸计1摩尔％)偶氮异丁腈(AIBN)于1350克氯苯中的溶液与620克(3.6摩尔)47％氢溴酸在2.5升带有叶轮搅拌器(300rpm)和挡板的平缘烧瓶中混合。将反应器中的混合物加热至75℃。在达到该温度之后，通过二个计量泵加入进料I和II。
进料I：在2小时内连续加入26.2克(4摩尔％)AIBN于548克(4.0摩尔)邻硝基甲苯中的溶液；
进料II：以使在溶液中不存在过剩溴的方式加入725克(3.2摩尔)15％的H2O2。这需要约2.5小时。
在进料结束之后，在75℃下连续搅拌2小时，然后关闭搅拌器，在75℃下分离相。获得组成如下的2146.4克有机相(根据定量HPLC)：
23.6％邻硝基苄基溴
8.4％邻硝基甲苯
7.1％邻硝基亚苄基二溴
邻硝基苄基溴的产率：基于使用的邻硝基甲苯计58.1％。
b)2-[(N-对-氯苯基)-3-吡唑基氧基甲基]硝基苯
将101.5克(0.5摩尔)95.8％纯度3-羟基-N-(对-氯苯基)吡唑、875克5％KOH水溶液和40.25克(0.025摩尔)20％溴化四丁基铵的水溶液在2.5升带有叶轮搅拌器(420rpm)和挡板的平缘烧瓶中混合。在已经加热至80℃之后的该均相混合物中，在5分钟内计量加入504克步骤a)中获得的有机相(对应于0.55摩尔邻硝基苄基溴)。然后在80℃下搅拌该混合物1小时，随后将容器中的混合物冷却至低于10℃，同时降低搅拌器速度至200rpm。过滤残渣，在甲醇中煮二次，再次过滤，最后在100毫巴真空下干燥。
所需产物的产率是141克(85.6％)，熔点为147℃。
下面的实施例显示步骤a)的变化实施方式：同实施例1，在烷基化步骤b)中直接使用在每种情况下获得的邻硝基苄基溴在氯苯中的溶液。
实施例2
使用2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)作为引发剂
在75分钟内滴加10克47％的氢溴酸至13.7克(0.1摩尔)邻硝基甲苯、25克氯苯、600毫克(2.7毫摩尔)V65(由Fa.Wako提供，2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈))、300毫克硫酸和16.4克(0.15摩尔)30％过氧化氢组成的混合物中，在45℃下再搅拌该混合物75分钟。再加入5克氢溴酸，在室温下搅拌该混合物12小时。然后，加入3克氢溴酸和分二份加入15.86克氯苯和V65的溶液(共总15克氯苯和0.86克(3.9毫摩尔)V65)。
反应结束之后，有机相的定性HPLC显示其组成如下(面积百分比数据)：
52.6％邻硝基苄基溴
35.5％邻硝基甲苯
4.3％邻硝基亚苄基二溴
6.5％氯苯
实施例3
溴作为溴化剂
将122.7克氯苯、45.5克水和0.6克(1摩尔％)AIBN预先置入并加热至75℃。在达到该温度之后，在1小时内滴加AIBN于49.8克(0.36摩尔)邻硝基甲苯中的溶液，同时滴加总共44.1克(0.28摩尔)溴，以使反应溶液持久保持脱色(浅黄色/浅橘黄色)。在加入结束后，在75℃下搅拌1小时。在75℃下分离出有机相。
174.5克有机相组成如下：
25.1％ 邻硝基苄基溴
11.3％ 邻硝基甲苯
3.1％ 邻硝基亚苄基二溴
邻硝基苄基溴的产率：基于使用的邻硝基甲苯计50.7％。
实施例4
连续溴化邻硝基甲苯
每小时进料量：
进料I：
54.8克(0.4摩尔) 邻硝基甲苯
3.3克(5摩尔％) AIBN(α，α’-偶氮异丁腈)
135克 氯苯
进料II：
81.6克(0.36摩尔) 15％过氧化氢溶液
进料III：
62克 (0.36摩尔) 47％氢溴酸
在75℃的内部温度和300rpm下，通过称量控制的计量泵同时在第一反应器中加入进料I至III(浸入)，所述第一反应器是通过自由溢流连接在一起的三个搅拌容器(容积约300毫升)组成的阶式反应器的第一反应器。同时连续地在75℃下在随后的沉降阶段中分离二相。
该体系操作18小时得到：
3752.2克组成如下的有机相：
21.5％ 邻硝基苄基溴
8.9％ 邻硝基甲苯
4.9％ 邻硝基亚苄基二溴
邻硝基苄基溴的产率：基于使用的邻硝基甲苯计51.9％。
实施例5更稀释的方法
将1500克氯苯、3.3克(1摩尔％)AIBN和310.2克(1.8摩尔)47％氢溴酸的混合物加热至75℃。在达到该温度之后，在2小时内滴加13.1克(4摩尔％)AIBN于274克(2摩尔)邻硝基甲苯中的溶液，同时滴加总共408克(1.8摩尔)15％过氧化氢，以使反应溶液持久保持脱色(浅黄色/浅橘黄色)。在加料结束后，在75℃下连续搅拌1小时。在75℃下分离出有机相。
剩余的1916.2克有机相组成如下：
14.2％ 邻硝基苄基溴 4.0％ 邻硝基甲苯 2.4％ 邻硝基亚苄基二溴邻硝基苄基溴的产率：基于使用的邻硝基甲苯计63％。对比实施例
1、邻硝基亚苄基二溴和3-羟基-N-(对-氯苯基)吡唑的反应
将溴化四正丁基铵加入6.8克N-(对-氯苯基)-3-羟基吡唑于53.7克5％氢氧化钾溶液中的混合物中。加入5克邻硝基亚苄基二溴于20克氯苯中的溶液，在搅拌90分钟之后，将混合物加热至90℃，将混合物冷却至5℃，吸滤出沉淀的固体。使用冷的MeOH洗涤，然后在50℃下，在减压下干燥。获得6克带褐色的固体状双吡唑基化合物VIa。
从母液中进一步分离出2克残余物，根据GC，其包括80％VIa。
2、邻硝基亚苄基二溴和邻硝基苄基溴与3-羟基-N-(对-氯苯基)吡唑的反应
将0.8克溴化四正丁基铵加入9.9克(51毫摩尔)97.2％纯度N-(对-氯苯基)-3-羟基吡唑于69.6克5％氢氧化钾中的溶液中，并加热至80℃。在该温度下，加入10.7克(49.5毫摩尔)邻硝基苄基溴和12.9克(43.8毫摩尔)邻硝基亚苄基二溴，将混合物在该温度下保持90分钟。反应混合物的HPLC表明邻硝基苄基溴和羟基吡唑反应产生所需的苄基醚Ia，而甚至在反应结束时邻硝基亚苄基二溴仍然未改变。
在该试验中，冷却、吸滤并用甲醇洗涤之后，分离的Ia的产率是72.3％。
由对比实施例1可以预计到，邻硝基亚苄基二溴的反应性类似于邻硝基苄基溴的反应性。然而，令人惊奇地，正如对比实施例2所示，烷基化反应具有高的选择性。