5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶马来酸盐 本发明涉及5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的马来酸加成盐、含有这种酸加成盐的药物组合物及其在治疗胆硷能或毒蕈硷系统机能障碍引起的疾病或病症中的应用。
【发明背景】
美国专利4 866 077公开了一系列5位被1，2，3-三唑或四唑基团取代地哌啶和四氢吡啶类化合物。这些化合物对中枢乙酰胆碱(AcCh)受体(包括毒蕈硷M1受体)具高亲和力，并且被认为适合治疗与胆碱能系统机能障碍有关的疾病，例如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆和学习或记忆功能损伤。
Moltzen等人业已在药物化学(Med.Chem.)1994，37，4085-4099中公开这些化合物的构效关系。有报导(毒覃硷受体的亚型，第六界国际专题报告会，1994，11，9-12，Fort Lauderdale)称，成为本发明主题的下式所示化合物5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶是毒覃硷M1受体的部分激动剂，也是毒覃硷M2和M3受体的拮抗剂。人们已着重考虑用具有这种药理学性能的毒覃硷受体配体治疗阿耳茨海默氏病。
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此外，已证实5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶能够有效地治疗创伤性脑损伤(TBI)和精神病或其他精神分裂症样疾病(WO97/17074和以DK620/97为优先权的共同待决PCT申请)。
TBI由多种机体性和神经病学病症或疾病引起，例如，与脑部或脊髓创伤有关的病症，诸如由作用在头盖骨和脊柱上的物理外力、局部缺血、休克、呼吸停顿、心搏停止、脑血栓形成或栓塞引起的疾病，AIDS所致神经病学问题、脑出血、脑脊髓炎、脑积水、术后意外、脑部感染、(脑)震荡，或高颅内压引起的疾病。
所述精神病包括所有形式的精神不正常，例如器官性精神病、药物引起的精神病、阿耳茨海默相关性精神病，以及其它与心理疾病(如偏执狂样人格症)有关的精神病或病症等。
术语“精神分裂症”和“精神分裂症样”疾病包括这种疾病的所有类型，例如紧张型精神分裂症、错乱型精神分裂症、类偏狂型精神分裂症、混合型精神分裂症和残余型精神分裂症，以及所有与这种疾病有关的病症，包括其阳性和阴性症状。
不利的是，5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶游离碱是一种液体，因而不适于被制成固体药物制剂，如片剂或胶囊。对于口服给药，固体制剂是优选和最常规的给药方式，极其需要一种可和多种辅料或稀释剂混合并形成片剂或填充在胶囊内的固体形式的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，以其可药用盐为宜。
美国专利4 866 077中具体公开了5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的草酸加成盐，虽然其草酸加成盐特别适于结晶和纯化，但它们不适合药物制剂，这归因于草酸的毒性作用。
Moltzen等人在《医学化学杂志》1994，37，4085-4099中已经公开了5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的一种可药用盐，酒石酸盐。但是，该酒石酸盐难以在大规模生产中沉淀和重结晶。所以，该酒石酸盐不适合工业化生产固体药物制剂。
意外的是，现已发现，其相应马来酸加成盐可以顺利进行大规模沉淀和重结晶。
本发明
本发明的一个目的是提供一种适合大规模制造固体药物制剂如片剂或胶囊的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的固体药用形式。
本发明提供5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的马来酸加成盐以及含有这种酸加成盐的药物组合物。
在惰性溶剂中用马来酸处理5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶或其衍生盐，随后经常规方法沉淀、分离并重结晶，制得本发明所述的马来酸加成盐；如果需要，可以利用湿法或干法研磨或另一种常规方法将结晶产物微粉化，或利用溶剂乳化法制备颗粒。
所述马来酸盐是在惰性非质子溶剂中沉淀，优选在四氢呋喃(THF)中进行。
本发明的马来酸加成盐可以经任何适当的途径给药，如口服或非肠道给药，同时，该化合物可以以适于上述给药的任何适当形式存在，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液或注射用分散体形式。鉴于本发明的发明目的，优选本发明的马来酸盐以固体药物制剂的形式给药，以片剂或胶囊为宜。
固体药物制剂的制备方法是所属领域技术人员所熟知的。所以，片剂的制备是将活性组分与常规辅料和/或稀释剂混合，随后在常规压片机中将混合物压片。辅料或稀释剂的例子包括：玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。还可以采用其他辅料或添加着色剂、芳香剂、防腐剂等，条件是它们与活性组分相容。
本发明的化合物最常以单位剂型如片剂或胶囊、经口服途径给药，其中活性组分的含量是约10μg/天/kg-15μg/天/kg体重，优选25μg/天/kg-10mg/天/kg，首选4-5mg/天/kg体重。所以，适当的日剂量是500μg-1000mg/天，优选1.0-500mg/天，首选300-400mg/天。
本发明所述的马来酸加成盐易溶于水、乙醇和其他极性溶剂；如果需要，可用于制备注射用溶液。
注射用溶液的制备是通过将活性组分和可能的添加剂溶解在部分赋形剂中，优选溶解在灭菌水中，将溶液调至所需体积，将溶液灭菌，填充到适当的安瓿或瓶内。可以加入该领域中常用的任何适当添加剂，例如渗透压调节剂、防腐剂、抗氧剂等。
本发明将以下列实施例说明。这些实施例不构成对本发明的限定。
按照美国专利4 866 077所述内容可以制备起始原料5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的草酸盐。实施例15-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的马来酸盐
将5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐(5.6g)悬浮在软化水(22L)中。加入乙酸乙酯(17L)，并且在搅拌和冷却条件下加入溶于软化水(12.5L)中的氢氧化钾(2.8kg)的冷溶液(15-20℃)。用氢氧化钾水溶液将pH调至10。再用乙酸乙酯(2×11L)提取水层。将合并的有机提取物用硫酸钠(3.8kg)干燥并真空蒸发，直至浴温达到75-80℃。将残余物溶解在四氢呋喃(11L)中，在搅拌下加入马来酸(2.4kg)的四氢呋喃(11L)溶液。将该溶液冷却至约15℃，至少搅拌1小时。
经上下真空滤器分离出沉淀，用四氢呋喃(2×2L)洗涤。在四氢呋喃(13L)中将湿滤饼重结晶一次。在上下真空滤器上分离出重结晶物料，用四氢呋喃(5L)洗涤，最终在65℃的真空下干燥过夜。马来酸单盐的产量为5.0kg(83％)。熔点：116℃。实施例25-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的马来酸盐
释放游离碱：在氮净化过的反应器中加入62-64kg5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶草酸盐、水和甲苯。搅拌混合物并冷却至10℃以下，同时加入溶于水中的氢氧化钾片，直至pH＞12为止。分离各层，用甲苯再提取水层，随后弃去水层，用水洗涤合并的有机相。在真空和不高于50℃的条件下蒸除甲苯。
沉淀：加入THF和马来酸(26.5-27.5kg)使残余物重新溶解并加热回流。将反应混合物的温度调至约50℃。低速搅拌高溶液并自行冷却结晶。将该浆液冷却至20℃以下并分离。用四氢呋喃洗涤产物并真空干燥，得到5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的马来酸单盐。
重结晶：在反应器中加入5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶马来酸盐和四氢呋喃。将该溶液加热回流，进而令其结晶(1)。分离产物，用THF洗涤数次，并真空干燥。(1)若需要，在该溶液中放入前一批次的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶作为晶种。