一种抑制血小板聚集、抗血栓形成的化合物，其制备方法和应用 本发明涉及一种新颖的化合物，其制备方法以及它在制备血小板聚集抑制剂、治疗抗血栓药物、治疗溶栓药物、治疗中风药物和治疗偏头痛药物中的应用。
抗血小板药物能降低血小板聚积和血粘度。目前最常用的是阿司匹林和抵克利得(ticlopidine HCI)。
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的化合物。它可以抑制血小板聚集，并抗血栓形成。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述化合物在制备血小板聚集抑制剂、治疗抗血栓药物、治疗溶栓药物、治疗中风药物和治疗偏头痛药物中的应用。
本发明的化合物为阿魏酸四甲基吡嗪(阿魏酸2，3，5，6-四甲基吡嗪)，其结构式为
本发明的化合物可用下述方法制备：(1)将香草醛、丙二酸在有机溶剂中混合，加热回流，冷却后倒入浓盐酸和碎冰溶液中，静置，再将析出的晶体重结晶；(2)将业硝酸钠、乙醇和水混合得溶液I，将硫酸、乙醇和水混合得溶液II。将溶液II滴加到溶液I中，得到亚硝酸乙酯气体，然后将亚硝酸乙酯气体通入已加入丁酮、盐酸的反应器中，保持反应温度为40～55℃，通完气体后，减压蒸馏以除去反应产生的乙醇，得丁二酮单肟晶体；(3)将丁二酮单肟、氯化铵和醋酸混合，搅拌下在10～15℃时加入锌粉。加完锌粉后，在85℃保温30分钟，冷却后，用碱中和至PH值为7～8，然后水蒸馏蒸馏。将馏出液冷却，结晶，过滤，得四甲基吡嗪晶体；(4)将四甲基吡嗪和丙酮混合，加热搅拌溶解后，再加入阿魏酸，加热回流，过滤，干燥。其中第一步反应中香草醛和丙二酸的摩尔比为1∶1，有机溶剂为吡啶，回流温度为90～95℃，回流时间为1小时；第二步反应中丁酮∶盐酸(12mol/L)∶业硝酸钠∶乙醇(I)∶水(I)∶硫酸(18mol/L)∶乙醇(II)∶水(II)＝1.000∶0.023∶1.520∶0.630∶2.800∶0.630∶1.320∶1.600(重量比)；第三步反应中醋酸浓度为75％，丁二酮单肟∶氯化铵∶醋酸(75％)∶锌粉＝1.00∶0.16∶3.20∶0.88∶0.22(重量比)；第四步反应中四甲基吡嗪和阿魏酸的摩尔比为1∶1，中和所用的碱为氢氧化钠，回流温度为60℃，回流时间为1小时。
偏头痛是由于血小板内钙含量增高，增强了血小板的聚集功能，促使血小板释放5-羟色胺而诱发的；而中风是由于血小板聚集，导致血压升高，最后造成出血而造成的。本发明的化合物不仅对ADP、胶原、凝血酶诱导地血小板聚集有明显的抑制作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，对血栓形成有明显的抑制作用，并可使已形成的血栓溶解，而且本发明的化合物还有镇痛作用。本发明的化合物可用于制备血小板聚集抑制剂、治疗抗血栓药物、治疗溶栓药物、治疗中风药物和治疗偏头痛药物。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
本发明化合物的制备(1)将香草醛7.7g、丙二酸5.2g在7ml吡啶中混合，加热，在92℃回流1小时，冷却后倒入20ml浓盐酸和碎冰溶液中，静置，再用95％乙醇将析出的晶体重结晶，得到产物8.6g，熔点为169～173℃，收率为87.8％；(2)将亚硝酸钠15.2g、乙醇6.3g和水28.0g混合得溶液I，将硫酸13.2g、乙醇6.3g和水16.0g混合得溶液II。将溶液II滴加到溶液I中，得到亚硝酸乙酯气体，然后将亚硝酸乙酯气体通入已加入丁酮10.0g、盐酸0.23g的反应器中，保持反应温度为50℃，通完气体后，减压蒸馏以除去反应产生的乙醇，得丁二酮单肟晶体11.5g，熔点为75.5～79℃，收率为82.0％；(3)将丁二酮单肟10.0g、氯化铵1.6g和75％醋酸32.0g混合，搅拌下在10℃时加入锌粉。加完锌粉后，在85℃保温30分钟，冷却后，用氢氧化钠溶液中和至PH值为7，然后水蒸馏蒸馏。将馏出液冷却，结晶，过滤，得四甲基吡嗪晶体4.7g，熔点为75.8～77.0℃，收率为35％；(4)将四甲基吡嗪2.8g和丙酮45ml混合，加热搅拌溶解后，再加入阿魏酸4.0g，60℃回流1小时，过滤，干燥，得本发明化合物3.5g，熔点为160～164℃，收率为51.4％。IR(KBr)，cm-1：2926.4(υC-H)，1667.0～2000(芳烃泛频)，1596.7，1515.4，1580.0，1472.0(υC＝C骨架)，1401.0(δ-OH)，1273.0(υas＝C-O-C)，1205.3(υC-0)，1032.1(υs＝C-O-C)，976.3(δ-N＝C-，＝N-C＝)，846.2，686.9(δC-H)。MS，m/z(％)：95(CH3C≡+NC(CH3)＝CHCH3)，54([CH3C≡CCH3]+)，42(CH3C≡N+H)，39([CH3C≡C]+)1H-NMR(DMSO)：δ，ppm：7.31(d，1H，C2-H)，6.86(d，1H，C5-H)，7.13(dd，1H，C6-H)，7.60(dd，1H，C7-H)，6.37(d，1H，C8-H)，3.90(s，3H，OCH3)，2.40(d，3H，N＝C-CH3)。13C-NMR(DMSO)：
碳 ppm
1 127.3
2 115.9
3 149.9
4 148.7
5 115.8
6 123.8
7 148.6
8 111.1
9 168.6
OCH3 56.2
N＝*C 145.9
N＝C-C* 29.9实施例2抗ADP致血小板聚集实验
取0.2mlPPP血浆，放入试管，插入血液凝聚仪(MPG-3E血液凝聚仪，上海斯隆医电设备有限公司)检测孔，显示“100”；拔出PPP管，同样取0.2mlPRP血浆，并轻放入小搅棒，显示血小板数，显示“00”时，加入ADP10ul，5分钟后，显示聚集率为23％(19分钟时显示最大聚集率为25％)。同样，显示“00”时，加入实施例1制得的本发明化合物5ul(浓度为0.025g/ml)，再加入ADP10ul，5分钟后，显示聚集率为12％(1分45秒时显示最大聚集率为16％)。表明本发明的化合物具有抗ADP致血小板聚集作用。实施例3抗凝血酶实验
取0.2mlPPP血浆，放入试管，并轻放入小搅棒，加入TT试剂0.1ml，开始测试，显示TT值为16.9秒。同样取0.2mlPPP血浆，放入试管，并轻放入小搅棒，加入实施例1制得的本发明化合物5ul(浓度为0.025g/ml)，再加入TT试剂0.1ml，开始测试，显示TT值为36.4秒。表明本发明的化合物具有抗凝血酶作用。