新的三环螺哌啶或螺吡咯烷 本发明涉及新化合物、其制备方法、含该化合物的药物组合物以及其治疗用途。
在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-X)和Cys-Cys(C-C)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。
C-C趋化因子包括单核细胞核淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。
因此本发明提供了下式的化合物
其中
m为0、1、2、3或4；
各R1独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或磺酰氨基(-SO2NH2)；
或者X表示化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-，且Y表示化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-，或X和Y一起表示基团-CH=C(CH3)-或-C(CH3)＝CH-，且Z表示化学键、-O-、-NH-或-CH2-，条件是任何时候X、Y和Z中只有一个可以表示化学键且条件是X和Y不同时表示-O-或-C(O)-；
n为0、1或2；
各R2独立地表示卤素或C1-C6烷基；
q为0或1；
R3表示-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；
R4、R5、R6、R7和R8各独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
t为0、1或2；
各R9独立地表示卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基，各基团任选被至少一个选自下列基团的取代基所取代：羧基和C1-C6烷氧基羰基；
R10表示基团C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、金刚烷基、C5-C6环烯基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系，各基团任选被一或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R13，或
R10表示基团-NR14R15或-O-R16；
R11和R12各独立地表示(i)氢原子，(ii)任选包含至少一个选自氮、氧和硫环杂原子地3-至6-员饱和的或不饱和的环，并任选还包含桥连基，所述的环任选被至少一个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷基取代基取代，(iii)C1-C6烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基所取代：卤素、氨基(-NH2)、羟基、C1-C6卤代烷基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基以及任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子并任选还包含桥连基的3-至6-员饱和的或不饱和的环，所述的环任选被至少一个选自卤素、羟基、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代，或(iv)C1-C6烷基磺酰基，或
R11和R12与其相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环环，该环任选还包含环氮、氧或硫原子并且其任选与苯环稠合以形成8-至11-员环体系，所述的杂环或环体系任选被至少一个选自下列基团中的取代基取代：卤素、羟基、酰胺基(-CONH2)、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、苯基，、卤代苯基、苯基羰基、苯基羰基氧基和羟基二苯基甲基；
R12a表示氢原子或C1-C6烷基；
R13表示C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基；
R14和R15各独立地表示氢原子，或基团C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系，各基团任选如上述R10定义中被取代，或
R14和R15与其相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环，该环任选还包含环氮、氧或硫原子，该杂环环任选被至少一个羟基取代；并且
R16表示氢原子，或基团C1-C6烷基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系，各基团任选如上述R10定义中被取代；
或其可药用盐或溶剂合物。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，烷基或链烯基取代基或取代基中的烷基部分可为线性或支链的。在二-烷基氨基或二-烷基氨基羰基取代基中的烷基部分可相同或不同。卤代烷基或卤代苯基取代基将包含至少一个卤素原子，如1、2、3或4个卤素原子。羟基烷基取代基可包含一或多个羟基但优选地包含一或两个羟基。在被R2取代的环中，R2可连接至任何合适的环碳原子包括(CH2)q的碳原子上。当R11和R12或R14和R15表示4-至7-员饱和的杂环，应该理解为该杂环只包含两个环杂原子：R11和R12或R14和R15连接的氮原子以及任选地氮、氧或硫环原子。在R10(或R14、R15或R16)的定义中，应该注意的是饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系可具有脂环族或芳香性质。类似地，在R11或R12的定义中，3-至6-员饱和的或不饱和的环任选包含至少一个环杂原子可具有脂环族或芳香性质。不饱和的环体系将为部分或全部不饱和的。
在本发明的一种实施方案中，m为0或1。
各R1独立地表示卤素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、羟基、C1-C6、优选地C1-C4、烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)或磺酰氨基。
在本发明的一种实施方案中，各R1独立地表示卤素、C1-C6优选地C1-C4烷基或C1-C6优选地C1-C4卤代烷基。
在另一种实施方案中，各R1独立地表示氟、氯、甲基或三氟甲基。
特别值得关注的X和Y的组合包括下述的任何一或多种： X Y 化学键 O O 化学键 CH2 化学键 化学键 CH2 CH2 O O CH2 C(O) O O C(O) CH2 CH2 -CH＝C(CH3)-
在本发明的一种实施方案中，X和Y具有下面表示的含义： X Y 化学键 O O 化学键 CH2 O O CH2 C(O) O O C(O) CH2 CH2 -CH＝C(CH3)-
在本发明的一种实施方案中，Z表示化学键、-O-或-CH2-。
特别值得关注的X、Y和Z的组合包括下述的任何一或多种： X Y Z 化学键 O CH2 O 化学键 CH2 CH2 化学键 O 化学键 CH2 O CH2 O 化学键 C(O) O 化学键 O C(O) 化学键 CH2 CH2 化学键 O 化学键 O 化学键 O O CH2 CH2 O O CH2 CH2 -CH＝C(CH3)- 化学键
在本发明的一种实施方案中，X、Y和Z具有下面表示的含义： X Y Z 化学键 O CH2 O 化学键 CH2 CH2 O 化学键 O CH2 化学键 C(O) O 化学键 O C(O) 化学键 CH2 CH2 化学键 化学键 O O O 化学键 O -CH＝C(CH3)- 化学键
在本发明的另一种实施方案中，X、Y和Z具有下面表示的含义： X Y Z 化学键 O CH2 O 化学键 CH2 CH2 化学键 O 化学键 CH2 O CH2 O 化学键
在本发明的另一个实施方案中，X、Y和Z具有下述含义： X Y Z 化学键 O CH2 O 化学键 CH2 CH2 O 化学键
各R2独立地表示卤素(如氯、氟、溴或碘)或C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的一种实施方案中，n为1且R2表示卤素，尤其是氟。
在本发明的一种实施方案中，R3表示-NHC(O)R10。
在本发明的另一种实施方案中，R3表示-C(O)NR11R12。
R4、R5、R6、R7和R8各独立地表示氢原子或C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的一种实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各独立地表示氢原子或甲基。
在本发明的另一种实施方案中，R4、R5、R6和R7各表示氢原子且R8表示甲基。
在本发明的一种实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各表示氢原子。
在本发明的一种实施方案中，t为0、1或2。
各R9独立地表示卤素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、羟基、羧基、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或正丁氧基羰基)、C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)、或C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任选被至少一个(如一、二或三个取代基)取代基取代，取代基独立地选自羧基和C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或正丁氧基羰基)。
在本发明的一种实施方案中，各R9独立地表示卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6优选地C1-C4烷氧基、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基、C1-C6优选地C1-C4卤代烷基或C1-C6优选地C1-C4，烷基。
在本发明的另一种实施方案中，各R9独立地表示卤素、羟基、羧基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基或三氟甲基。
相对于或者氧原子或基团R3结合的碳原子而言，R9优选地结合至位于对位位置的碳原子，如下面所示的部分结构的中的星号位置：
R10可表示基团C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C2-C6优选地C2-C4链烯基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，金刚烷基、C5-C6环烯基、苯基或包含至少一个(如1、2、3或4个环杂原子独立地)选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系，各基团(即各引述的基团和环体系)可任选被一或多个(如1、2、3或4个)取代基取代，取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素(如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基和-NHC(O)-R13。
R10中的饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系可为单环或多环(如二环)，其实例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及任何两种或多种基团的组合。
在本发明的一种实施方案中，R10表示基团C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或包含至少一个(如一或两个环杂原子独立地)选自氮、氧和硫环杂原子的饱和的或不饱和的5-至6-员杂环环体系，各基团(即各引述的基团以及环体系)可任选被1、2、3或4个取代基取代，所述的取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6优选地C1-C4烷基、C1-C6优选地C1-C4烷氧基、C1-C6优选地C1-C4，烷硫基、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R13。
在本发明的另一种实施方案中，R10表示基团C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基，各基团任选被一或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、C1-C6优选地C1-C4烷基以及C1-C6优选地C1-C4，烷氧基。
在另一个本发明的实施方案中，R10表示C1-C6烷基、环戊基或苯基。
或者，R10可表示基团-NR14R15或-O-R16。
R14和R15各独立地表示氢原子，或基团C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C1-C6优选地C1-C4烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)，苯基或包含至少一个(如1、2、3或4个环杂原子独立地)选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系，各基团(即包括环体系的各引述基团)任选被如R10定义中被取代(即，任选被一或多个(如1、2、3或4个)取代基取代，所述的取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素(如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基和-NHC(O)-R13)，
或R14和R15与其相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环环，该环任选还包含环氮、氧或硫原子(如吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基或硫吗啉基)，该杂环环任选被至少一个羟基(如一或两个羟基)取代。
在R14或R15中，饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系可为单环或多环(如二环)，其实例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及任何两种或多种的组合。
在本发明的一种实施方案中，R14和R15各独立地表示氢原子或C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基，各基团任选如上述R10定义中被取代，或R14和R15与其相连的氮原子一起形成5-至6-员饱和的杂环环，该杂环任选还包含环氮、氧或硫原子，该杂环环任选被至少一个羟基取代。
在另外的实施方案中，R14和R15各独立地表示氢原子或C1-C6烷基磺酰基，或R14和R15与其相连的氮原子一起形成5-至6-员饱和的杂环环，其任选被至少一个羟基取代。
在另一个实施方案中，R14和R15各独立地表示氢原子或甲基磺酰基，或R14和R15与其相连的氮原子一起形成任选被一个羟基取代的吡咯烷基或哌啶基环。
R16表示氢原子，或基团C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、苯基或包含至少一个(如1、2、3或4个环杂原子独立地)选自氮、氧和硫环杂原子的饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系，各基团(即，包括环体系在内的各引述的基团)任选如上述R10定义中被取代(即，任选被一或多个(如1、2、3或4个)取代基取代，取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素(如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6优选地C1-C4、烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基以及-NHC(O)-R13)。
在R16中，饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系可为单环的或多环的(如二环)，其实例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及任何两种或多种的组合。
R11和R12各独立地表示
(i)氢原子，
(ii)3-至6-员饱和的或不饱和的环，任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(如1、2、3或4个环杂原子独立地)，并任选还包含桥连基(其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基以及任何两种或多种的组合)，所述的环任选被至少一个取代基取代，所述的取代基(如一、二或三个取代基独立地)选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、C1-C6优选地C1-C5烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OHO、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)，
(iii)C1-C6烷基，任选被至少一个取代基取代，(如1、2、3或4个取代基独立地)选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、氨基(-NH2)、羟基、C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)、羧基、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)以及任选包含至少一个(如1、2、3或4个环杂原子独立地)选自氮、氧和硫的环杂原子并任选还包含桥连基的3-至6-员饱和的或不饱和的环(其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基以及任何两个和多个的组合)，所述的环任选被至少一个取代基取代(如一、二和三个取代基取代，所述的取代基独立地)选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代(＝O)、C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)，或
(iv)C1-C6优选地C1-C4烷基磺酰基(如甲基磺酰基或乙基磺酰基)，或
R11和R12与其相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环环，该环任选还包含环氮、氧或硫原子(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基)并任选与苯环稠合以形成8-至11-员环体系(如二氢异喹啉基或二氢异吲哚基)，所述的杂环或环体系任选被至少一个取代基取代(如一、二、三或四个取代基，所述的取代基独立地)选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、酰胺基(-CONH2)、C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)、C1-C6优选地C1-C4烷基氨基(如甲基氨基或乙基氨基)、二-C1-C6优选地C1-C4烷基氨基(如二甲基氨基)、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基(如甲基羰基或乙基羰基)、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、C1-C6、优选地C1-C4烷基氨基羰基(如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基)、二-C1-C6优选地C1-C4烷基氨基羰基(如二甲基氨基羰基)、苯基、卤代苯基(如氟苯基或氯苯基)、苯基羰基、苯基羰基氧基和羟基二苯基甲基。
在本发明的一种实施方案中，R11和/或R12表示3-至6-员饱和的或不饱和的环，该环任选包含至少一个环杂原子(如1、2、3或4个环杂原子独立地)选自氮、氧和硫并任选还包含桥连基，所述的环任选被至少一个取代基取代(如一、二和三个取代基，取代基独立地)选自羟基、C1-C6优选地C1-C5烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基或正己基)以及C1-C6优选地C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)。
在本发明的另一个实施方案中，R11和/或R12表示3-至6-员饱和的或不饱和的环，任选包含至少一个环氮原子并任选还包含桥连基(具体地，环丙基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、苯基、吡咯烷基以及四唑基)，所述的环任选被至少一个取代基取代(如一、二和三个取代基独立地)选自羟基、C1-C5烷基和C1-C2羟基烷基。
在本发明的一种实施方案中，R11和/或R12表示C1-C6烷基，任选被至少一个取代基取代(如1、2、3或4个取代基，所述的取代基独立地)选自氨基、羟基、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)以及任选包含至少一个环杂原子(如1、2、3或4个环杂原子，独立地)选自氮和氧并任选还包含桥连基的3-至6-员饱和的或不饱和的环，所述的环任选被至少一个取代基取代(如一、二和三个取代基独立地)选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代、C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)。
在本发明的另一种实施方案中，R11和/或R12表示C1-C6烷基，任选被至少一个取代基取代(如1、2、3或4个取代基，取代基独立地)选自氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2烷基羰基氨基和3-至6-员饱和的或不饱和的环，任选包括一个或两个选自氮和氧的环杂原子并任选还包含桥连基(尤其是环丙基、二环[2.2.1]庚基、苯基或四氢呋喃基)，所述的环任选被至少一个取代基取代(如一、二和三个取代基，取代基独立地)选自氧代(如以形成2，5-二氧代咪唑烷基环)和C1-C2烷基。
在本发明的一种实施方案中，R11和R12与其相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环环，该环任选还包含环氮、氧或硫原子(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基)并任选与苯环稠合以形成8-至11-员环体系(如二氢异喹啉基或二氢异吲哚基)，所述的杂环或环体系任选被至少一个取代基取代(如一、二、三或四个取代基，取代基独立地)选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、酰胺基、C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)、二-C1-C6优选地C1-C4烷基氨基(如二甲基氨基)、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、二-C1-C6优选地C1-C4烷基氨基羰基(如二甲基氨基羰基)、苯基、卤代苯基(如氟苯基或氯苯基)、苯基羰基氧基以及羟基二苯基甲基。
在本发明的一种实施方案中，R11和R12与其相连的氮原子一起形成5-至6-员饱和的杂环环，该环任选还包含环氮、氧或硫原子并且其任选与苯环稠合以形成9-至10-员环体系，所述的杂环或环体系任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、羟基、酰胺基、C1-C2烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基羰基氨基、二-C1-C2烷基氨基羰基、苯基、氯苯基、苯基羰基氧基和羟基二苯基甲基。
在本发明的另一种实施方案中，R11和R12与其相连的氮原子一起形成杂环或环体系，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氢异喹啉基和二氢异吲哚基，所述的杂环或环体系任选被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自氟、羟基、酰胺基、甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基、甲氧基羰基、三氟甲基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基羰基、苯基、氯苯基、苯基羰基氧基和羟基二苯基甲基。
R12a表示氢原子或C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的一种实施方案中，R12a表示氢原子或甲基。
R13表示C1-C6优选地C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、氨基或苯基。
在本发明的实施方案中：
各R1独立地表示卤素或C1-C6烷基；
或者X和Y之一表示化学键且X和Y中另一个表示氧原子且Z表示-CH2-，或X表示-CH2-，Y表示氧原子且Z表示化学键；
R4、R5、R6和R7各表示氢原子且R8表示氢原子或C1-C6烷基；
t为1或2；且
各R9独立地表示羟基(如相对于R3在对位位置)或卤素(如或者相对于R3在对位位置或相对于-O-在对位位置)。
在本发明的实施方案中：
m为0或1；
各R1独立地表示氟、氯、甲基或三氟甲基；
或者X表示化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-且Y表示化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-，或X且Y一起表示基团-CH＝C(CH3)-，且Z表示化学键、-O-或-CH2-，条件是任何时候X、Y和Z中只有一个可以表示化学键且条件是X且Y不同时表示-O-或-C(O)-；
n为0或1；
R2表示氟；
q为0或1；
R3表示-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；
R4、R5、R6、R7和R8各独立地表示氢原子或甲基；
t为0、1或2；
各R9独立地表示卤素、羟基、羧基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基或三氟甲基；
R10表示甲基、环戊基、苯基或基团-NR14R15；
R11和R12各独立地表示(i)氢原子，
(ii)3-至6-员饱和的或不饱和的环，任选包含至少一个环氮原子并任选还包含桥连基，所述的环任选被至少一个选自羟基、C1-C5烷基和C1-C2羟基烷基佛如取代基取代，
(iii)C1-C6烷基，任选被至少一个选自下列基团的取代基所取代：氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2烷基羰基氨基和3-至6-员饱和的或不饱和的环，任选包括一个或两个选自氮和氧的环杂原子并任选还包含桥连基，所述的环任选被至少一个选自氧代和C1-C2烷基的取代基取代，或(iv)甲基磺酰基，或
R11和R12与其相连的氮原子一起形成5-至6-员饱和的杂环环，该环任选还包含环氮、氧或硫原子并且其任选与苯环稠合以形成9-至10-员环体系，所述的杂环或环体系任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、羟基、酰胺基、C1-C2烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基羰基氨基、二-C1-C2烷基氨基羰基、苯基、氯苯基、苯基羰基氧基和羟基二苯基甲基；
R12a表示氢原子或甲基；以及
R14和R15各独立地表示氢原子或C1-C6烷基磺酰基，或R14和R15与其相连的氮原子一起形成任选被至少一个羟基取代的5-至6-员饱和的杂环环。
在本发明的实施方案中：
m为0或1；
R1表示卤素；
或者X表示化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-且Y表示化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-，或X且Y一起表示基团-CH＝C(CH3)-，且Z表示化学键、-O-或-CH2-，条件是任何时候X、Y和Z中只有一个表示化学键且条件是X且Y不同时表示-O-或-C(O)-；
n为0；
q为0或1；
R3表示-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；
R4、R5、R6、R7和R8各独立地表示氢原子或甲基；
t为0或1；
R9表示卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基；
R10表示甲基；
R11和R12各独立地表示氢、甲基、环丙基、羟基乙基或氨基乙基，或R11和R12与其相连的氮原子一起形成吗啉基，或形成被羟基取代的哌啶基；以及
R12a表示氢原子。
本发明化合物的实例包括：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺，
N-[2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-坏丙基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺，
N-(2{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]苯基)乙酰胺，
N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羟基-3-(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-环丙基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰胺，
N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-(5-氯-2{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-2-羟基-2-甲基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(2-甲基-1′H-螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(2，3-二氢-1′H-螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-1′H-螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺，
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺(三氟乙酸盐)，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-2-甲基-3-(1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲氧基丙基]氧基}-N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
N-(2-氨基乙基)-2-{](2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，
N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酸(三氟乙酸盐)，
3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吗啉-4-基羰基)苯酚，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺，
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(哌啶-1-基羰基)苯酚，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇，
N-[4-羟基-2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯基]乙酰胺，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基苯甲酸酯，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
(3S)-1-[4-羟基-2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇，
(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸(盐酸盐)，
(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸盐酸盐，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基]}-4-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸盐酸盐，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-{[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]羰基}-5-甲基苯氧基)丙-2-醇，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-羟基苯甲酰胺，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚，
N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺，
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，
(3S)-N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺，
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酰胺，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)脲三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)脲三氟乙酸盐，
N-{[(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)氨基]羰基}甲烷磺酰胺三氟乙酸盐，
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐，
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐，
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-甲基异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐，
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-甲基异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚双(三氟乙酸盐)，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚双(三氟乙酸盐)，
(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-D-脯氨酸酰胺三氟乙酸盐，
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(5-甲基-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(5-氯-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
N-(5-氯-4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐，
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸盐，
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸盐，
(3S)-1-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸盐酸盐，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐，
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸盐酸盐，
(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-氟苯甲酸盐酸盐，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸盐，
甲基4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯三氟乙酸盐，
4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-3′-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环戊基-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺，
N-(叔丁基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-异丁基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(4-羟基环己基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(2，3-二羟基丙基)-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，
甲基N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)丝氨酸酯，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(1-乙基丙基)-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-[5-(1，1-二甲基丙基)-2-羟基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[3-(1-羟基乙基)苯基]苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(环丙基甲基)-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺，
N-[(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺，
4-(4-氯苯基)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)苯甲酰胺，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-N，N-二甲基脯氨酸酰胺，
甲基(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-羟基脯氨酸酯，
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-醇，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基环己基)苯甲酰胺，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(硫吗啉-4-基羰基)苯酚，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-醇，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(环丙基甲基)-4-羟基-N-丙基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N，N-二异丁基苯甲酰胺，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)苯酚，
N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-异丁基苯甲酰胺，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]苯酚，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-苯基苯甲酰胺，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-({(2R)-2-[羟基(二苯基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)苯酚，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，
4-(4-氯苯基)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-N，N-二甲基脯氨酸酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环己基-4-羟基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
甲基(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-羟基脯氨酸酯，
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(硫吗啉-4-基羰基)苯酚，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-醇，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(环丙基甲基)-4-羟基-N-丙基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N，N-二异丁基苯甲酰胺，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)苯酚，
N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-异丁基苯甲酰胺，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯酚，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]苯酚，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环戊基-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-异丁基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(4-羟基环己基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(2，3-二羟基丙基)-4-羟基苯甲酰胺，
甲基N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)丝氨酸酯，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(1-乙基丙基)-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2，2-二-甲基丙基]苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[3-(1-羟基乙基)苯基]苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(环丙基甲基)-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺，
N-[(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)苯甲酰胺，
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基环己基)苯甲酰胺，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-羧酰胺三氟乙酸盐，
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-L-脯氨酸酰胺三氟乙酸盐，
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚双(三氟乙酸盐)，
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐，
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐，
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚三氟乙酸盐，
N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺，
甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯，
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸(盐酸盐)，
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚，
N-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，
N-{5-氟-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]-4-羟基苯基}环戊烷羧酰胺，
N-{5-氯-2-[3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]-4-羟基苯基}环戊烷羧酰胺，
N-{5-氯-4-羟基-2-[2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}环戊烷羧酰胺，
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)脲三氟乙酸盐，
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)脲三氟乙酸盐，
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲，
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲，
N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲，
N-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)脲，
N-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲，
N-(4-氟-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)脲，
以及任何一种化合物的可药用盐以及其溶剂合物。
本发明还提供了一种制备如上定义的式(I)的化合物或可药用盐或溶剂合物的方法，所述的方法包括，
(a)将下式的化合物
其中m、R1、n、R2、q、X、Y和Z如式(I)中定义，与下式的化合物进行反应
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中定义；或者
(b)将下式的化合物
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定义，在合适的碱的存在下与下式的化合物进行反应
其中R3、t和R9如式(I)中定义；或者
(c)当R3表示-NHC(O)R10的时候，将下式的化合物
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式
(I)中定义，与下式的化合物进行反应
其中L1表示离去基(如羟基或卤原子如氯)且R10如式(I)中定义；或
(d)当R3表示-C(O)NR11R12的时候，将下式的化合物
其中L2表示离去基(如羟基或卤原子如氯)和m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中定义，与式(IX)NHR11R12的化合物进行反应，其中R11和R12如式(I)中定义；或
(e)当R3表示-NHC(O)R10的时候，R10表示-NR14R15且R14和R15都表示氢，将如(c)中定义的式(VI)的化合物与氰酸钾进行反应；
并任选地在(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之后形成可药用盐或溶剂合物。
本发明的方法可方便地在溶剂，如有机溶剂如醇(如甲醇或乙醇)、烃(如甲苯)或四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中在一定的温度下，例如，0℃或高于如从0、5、10、15或20℃～100、110或120℃的温度范围内进行。
一些式(II)的化合物是新的。因此，本发明还提供了下式表示的中间体化合物
其中R1a选自氟、氯、甲基和三氟甲基；s为1或2；q为0或1；w为0或1；且R2a为氟。
式(IIA)的化合物的具体的实例包括：
5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
5-氯-3′-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]
以及
6-氯-3，4-二氢螺[色烯-2，4′-哌啶]
其他的式(II)的化合物和式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物或者是商业可得的，文献上已知的或可利用已知的技术进行制备。
例如，式(II)的化合物其中m为1，R1为氯或氟，n为0，q为1，X和Y中之一表示化学键且X和Y中另一个表示氧原子且Z表示CH2，可根据下述反应流程进行制备，其中DMF表示二甲基甲酰胺，EtOH表示乙醇，DME表示1，2-二甲氧基乙烷，i-Pr表示异丙基，THF表示四氢呋喃，KOtBu表示叔丁醇钾且HOAc表示乙酸：
式(II)的化合物其中m为1，R1为氯，n为0，q为1，X表示CH2，Y表示氧原子且Z表示化学键，可根据下述反应流程进行制备，其中THF表示四氢呋喃：
式(II)的化合物其中m为1，R1为氯，n为0，q为0，X和Y中之一表示化学键且X和Y中另一个表示氧原子且Z表示CH2，可根据下述反应流程进行制备，其中DMF表示二甲基甲酰胺且EtOH表示乙醇：
式(II)的化合物，其中m为1，R1为甲基，n为0，q为1，X和Y中之一表示化学键且X和Y中另一个表示氧原子且Z表示CH2，可根据下述反应流程进行制备，其中DMSO表示二甲基亚砜：
上述的反应流程(C)、(D)和(H)是新的。
因此，本发明还提供了一种制备如上定义的其中s为1的式(IIA)的化合物的方法，所述的方法包括将下式的化合物
其中L1表示合适的离去基(如吸电子基团如卤原子)或烷氧基，尤其是甲氧基，L2表示合适的离去基如卤原子且R1a如式(IIA)中定义，与下式的化合物进行反应
其中R20表示保护基如苄基或基团-C(O)-O-R21其中R21表示烷基(如C1-C6烷基，尤其是叔丁基)或芳基(如苯基)且q、w和R2a如式(IIA)中定义以形成下式的化合物
然后经环化反应并且然后去除保护基R20。
本领域的普通技术人员应该意识到在本发明的方法中实际中的一些官能团如羟基或氨基可能需要利用保护基进行保护。因此式(I)的化合物的制备在适当的阶段可能涉及一或多个保护基的去除。
官能团的保护和脱保护在′Protective Groups in Organic Chemistry′，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有记载。
上述式(I)的化合物可转化成其可药用盐或溶剂合物，优选地酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸酯、柠檬酸盐、草酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)的化合能以立体异构体的形式存在。应该理解为本发明包括式(I)化合物的所有几何和光学异构体的(包括阻转异构体)和其包括消旋体的混合物的用途。互变异构体以及其混合物的用途也构成了本发明的一方面。对映体纯的形式尤其是需要的。
式(I)的化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(尤其是MIP-1α趋化因子受体)活性的调节剂，并可用于治疗自身免疫性、炎性、增生性以及过度增生性疾病以及免疫调节的疾病包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
这些疾病实例为：
(1)(呼吸道)气道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)如不可逆COPD；哮喘如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、Phemphigus、泡状Phemphigus、大疱性片剂皮松解症、荨麻疹、血管胚层症、红斑血管炎、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(其它组织或疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病、红斑狼疮或全身性红斑狼疮(systemic lupus)、全身性红斑狼疮(erythematosus)、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、如瘤型麻风、恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫；
(6)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病：例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或
(7)癌症，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)和鳞片肉瘤；
(8)其中血管发生与升高的趋化因子水平相关的疾病；以及
(9)囊肿性纤维化、中风以及心脏、脑、四肢中的再灌注损伤以及脓血症。
因此，本发明提供了如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物在治疗中的用途。
另一方面，本发明提供了如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″除非有相反的特定的指出。术语″治疗的″以及″治疗地″也应该作相应地解释。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病的方法，所述的方法包括对需要治疗的病人施用治疗有效量的如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗气道疾病的方法，所述的方法包括对需要治疗的病人施用治疗有效量的如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
针对上述治疗用途，施用的剂量将，理所当然地随使用地化合物、给药方式、期望的治疗以及表征的疾病而变化。式(I)化合物的日剂量的范围为0.001mg/kg～30mg/kg。
式(I)的化合物和其可药用盐以及溶剂合物可以其自身使用但通常以药物组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)联合可药用佐剂、稀释剂或载体。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，更优选地0.10～70％w，并且甚至更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备本发明的药物组合物的方法，所述的方法包括将如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体进行混和。
药物组合物可以如，乳剂、溶液、混悬剂、七氟烷烃气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对皮肤或对肺和/或气道)；或以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒如经口服进行全身给药；或以溶液或混悬液的形式进行肠胃外给药；或进行皮下给药；或以栓剂的形式经直肠给药；或透皮给药。
下面本发明将参考下述说明性实施例进行进一步的解释，其中1H NMR波谱在Varian Unity Inova 400上测定。中央溶剂峰：氯仿-d(δH 7.27ppm)、丙酮-d6(δH 2.05ppm)、DMSO-d6(δH 2.50ppm)，或甲醇-d4(δH 4.87ppm)用作内标。低分辨率质谱以及精确的质量测定利用装配有APCI/ESI离子化室的Hewlett-Packard 1100 LC-MS system进行记录。
所有的溶剂以及商业试剂是实验室级的并且接受后直接使用。
化合物使用的命名利用ACD/IUPAC Name Pro产生。
实施例中使用的缩写或术语具有下述含义：
BuLi ：丁基锂
DCM ：二氯甲烷
DEAD ：二乙基偶氮二羧酸酯
DMAP ：4-二甲基氨基吡啶
DME ：1，2-二甲氧基乙烷
DMF ：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO ：二甲基亚砜
Et2O ：乙醚
EtOAc ：乙酸乙酯
EtOH ：乙醇
HOAc ：乙酸
KotBu ：叔丁醇钾
MeCN ：乙腈
MeOH ：甲醇
NMP ：1-甲基-2-吡咯烷酮
TEA ：三乙基胺
TFA ：三氟乙酸
THF ：四氢呋喃
TMSCl ：氯三甲基甲硅烷
SELECTFLUORTM氟化试剂(Aldrich)
化学名：[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二azonia二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)]PS-碳二亚胺：树脂-结合的偶联剂
化学名称：N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧基甲基聚苯乙烯
实施例
中间体化合物：5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
方法A：该化合物按照Effland，R.C；Gardner，B.A；Strupczewski，J.，J.杂环的Chem.，1981，18，811-814中描述的方法进行制备。
方法B：
i)1-氧杂-6-氮杂螺[2 5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯
在20℃下，将叔丁醇钾(31g)加入至三甲基sulfoxonium iodide(60.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(250ml)中的搅拌悬浮液中。1小时后，在0℃下，用30分钟将混合物分批加入至4-氧代-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯(50g)在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中。再搅拌2小时后，加入水(500ml)，并将混合物用叔丁基甲基醚(2×500ml)萃取。将有机物用饱和的碳酸氢钠溶液(250ml)洗涤，合并、在无水的硫酸镁上干燥，过滤，并减压蒸发。将残留的油用甲苯(100ml)共蒸得到固体的小标题化合物(43.25g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(9H，s)，1.43-1.48(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.69(2H，s)，3.38-3.47(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)。
(ii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基酯
在0℃氮气气氛下，用15分钟将氯化异丙基镁在四氢呋喃(2M，106.6ml)中的溶液滴加至2-溴-4-氯-1-氟苯(42.5g)在无水的四氢呋喃(250ml)中的搅拌溶液中。搅拌15分钟后，加入1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(43.2g)在无水的四氢呋喃(50ml)中的溶液、溴化铜(I)二甲硫醚复合物(0.4g)。将混合物在40℃搅拌18小时，冷却至20℃，用水(300ml)稀释，并用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留的油状物溶解在1，2-二甲氧基丙烷(200ml)中。加入叔丁醇钾(22.8g)，并将混合物在40℃搅拌16小时然后在50℃搅拌24小时。再加入叔丁醇钾(5.7g)，并在50℃搅拌2小时然后在55℃搅拌4小时。加入水(500ml)，并将混合物用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发得到油状的小标题化合物(47.45g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(9h，s)，1.67(2H，td)，1.85-1.93(2H，m)，2.94(2H，s)，3.39(2H，td)，3.65-3.80(2H，m)，6.67(1H，d)，7.06(1H，d)，7.10(1H，s)。
iii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将浓盐酸(23ml)加入5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-羧酸，1，1-二甲基酯(46.43g)在四氢呋喃(230ml)中的溶液中。将混合物在50℃搅拌6小时，冷却至20℃，用水(230ml)稀释，并用叔丁基甲基醚(2×230ml)萃取。加入50wt.％氢氧化钠溶液将水相调节至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×300ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留的油状物溶解在四氢呋喃(240ml)中，加入浓盐酸(12ml)，并将混合物在20℃搅拌6小时。将沉淀的固体过滤并溶解在水(100ml)中。加入50wt.％氢氧化钠溶液将溶液调节至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取得到固体的标题化合物(13.3g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.69-1.76(2H，m)，1.83-1.87(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，2.98-3.03(4H，m)，6.65(1H，d)，7.04(1H，d)，7.13(1H，s)。
APCI-MS：m/z 224/6[M+H]+
中间体化合物：5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
方法A：
i)1′-苄基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
在氮气氛下，向镁条(763mg)在乙醚(7mL)的搅拌的悬浮液中加入碘晶体、然后加入(0.4mL的2-(溴甲基)-1，4-二氟苯。将反应混合物用高轻度的吹风器启动，缓慢加入2-(溴甲基)-1，4-二氟苯5.0g，24.25mmol)的乙醚(7mL)溶液保持温和的回流。加毕后将反应混合物回流搅拌100分钟，冷却至室温。向该反应混合物中，剧烈搅拌下滴加1-苄基哌啶-4-酮(4.57g，24.25mmol)的乙醚(12mL)溶液。加毕后将反应混合物室温放置过夜。加入NH4Cl水溶液，并在室温搅拌直至水解完全，用乙醚萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到包含大量未知杂质的中间体1-苄基-4-(2，5-二氟苄基)哌啶-4-醇(2.74g)。向NaH(55％，1.12g，26.0mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中缓慢加入1-苄基-4-(2，5-二氟苄基)哌啶-4-醇的甲苯(15mL)溶液。加毕后将反应混合物在110℃搅拌(在预热的油浴中)，5分钟后，加入DMF(9mL)并继续在回流温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39-7.26(m，5H)；6.88-6.76(m，2H)；6.67(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.59(s，2H)；2.99(s，2H)；2.68-2.47(m，4H)；2.03-1.94(m，2H)；1.86-1.76(m，2H)。
APCI-MS：m/z 298(MH+)。
(ii)5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将氯甲酸乙基酯(65.6mg，0.604mmol)加入至1′-苄基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](150mg，0.504mmol)的甲苯(2mL)溶液中，并将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，加入甲苯稀释，依次用NaHCO3水溶液以及水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物溶解在乙醇(3.5mL)中，加入KOH水溶液(800mg，KOH溶在0.8mL水中)，并将反应混合物在回流温度下搅拌过夜，冷却至室温，真空去除乙醇。将水层用Et2O萃取，将合并的醚层用3N盐酸洗涤。加入NaOH水溶液调节合并的水层至pH10。将碱性溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。，并将残留物经HPLC纯化(10-55％CH3CN的水溶液，0.1％NH4OH)得到标题化合物(49mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.92-6.87(m，1H)；6.81-6.75(m，1H)；6.64(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.08-2.98(m，4H)；2.89-2.81(m，2H)；1.91-1.83(m，2H)；1.78-1.71(m，2H)。
APCI-MS：m/z 208(MH+)。
方法B：
(i)4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯
在30℃在氮气氛下，用30分钟将异丙基镁氯化物的四氢呋喃溶液(2M，130ml)滴加入2-溴-4-氟苯甲醚(34.2ml)在无水的四氢呋喃(400ml)中的搅拌的溶液中。在30℃搅拌16小时后，加入溴化铜(I)二甲硫醚复合物(0.4g)，然后加入1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(56.2g)的无水的四氢呋喃溶液(110ml)。在30℃搅拌3小时后，将溶液冷却至20℃，用水(600ml)稀释，并用叔丁基甲基醚(600ml)萃取然后用乙酸乙酯(600ml)萃取。将合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发得到固体的粗制的小标题化合物(86g)。
APCI-MS：m/z 240[M+H-(CH3)2CCH2-CO2]+
(ii)5-氟螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]盐酸盐
将氢溴酸(48％，60ml)加入到粗制的4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯的乙酸溶液(300ml)中。将混合物加热回流5小时。再加入氢溴酸(48％，60ml)并继续回流24小时。将混合物冷却至室温，加到水(21)中，并用叔丁基甲基醚(2×500ml)萃取。加入50wt.％氢氧化钠溶液将水相调节至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(2l+1l)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留的油状物溶解在四氢呋喃(200ml)中，加入浓盐酸(13ml)，并将溶液减压蒸发。将残留的固体从四氢呋喃/叔丁基甲基醚(4∶1，500ml)中结晶得到标题化合物(20.0g，总产率31％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.86-1.98(2H，m)，2.03-2.07(2H，m)，3.05(2H，s)，3.16-3.27(4H，m)，6.61(1H，dd)，6.74(1H，dt)，6.81(1H，dd)。
APCI-MS：m/z 208[M+H]+
中间体化合物：3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
该化合物按照Effland，R.C；Gardner，B.A；Strupczewski，J.，J.Heterocyclic Chem.，1981，18，811-814中记载的方法进行制备。
中间体化合物：5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
(i)6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷
将氢化钠(55％矿物油中悬浮物，1.57g，35mmol)用庚烷洗涤，在氮气流中干燥并悬浮在DMSO(10ml)中。在氮气氛下滴加三甲基sulfoxoniumiodide(4.8g，22mmol)的DMSO溶液(45ml)。搅拌20分钟后，滴加1-苄基哌啶-4-酮(3.78g，20mmol)的溶液。将混合物室温搅拌过夜，然后倾入到冰(200g)上，并用二氯甲烷(2×200ml)萃取。将合并的萃取物用水(3×100ml)洗涤，并在硫酸钠上干燥。真空去除溶剂。将残留物溶解在乙醚中，过滤去除不溶物。蒸发溶剂得到浅黄色油状物(2.95g，73％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.2-7.4(m，5H)；3.57(s，2H)；2.5-2.7(m，4H)；1.85(m，2H)；1.55(m，2H)。
(ii)1-苄基-4-(2-氟-5-甲基苄基)哌啶-4-醇
在-70℃氩气气氛下，向2-溴-1-氟-4-甲基苯(0.76g，4mmol)的THF(15ml)溶液中滴加n-BuLi溶液(1.6M的己烷溶液，2.5ml，4mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌1小时，然后加入BF3·Et2O(0.5ml，4mmol)。在-70℃搅拌20分钟后，滴加入6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.41g，2mmol在干燥THF(5ml)中的溶液。在-70℃继续搅拌2小时，然后将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液(20ml)终止。分层，将水层用THF萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥。真空去除溶剂。将乙醚(50ml)加入到残留物中，然后加入2M HCl的Et2O溶液(5ml)。收集沉淀，用Et2O洗涤，并溶解在最小体积的甲醇(约5ml)中。加入水(50ml)，并加入2M氢氧化钠水溶液调节pH至10。将混合物用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，并将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到褐色油状物。
APCI-MS：m/z 314[M+H]+
(iii)1′-苄基-5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
向NaH(55％矿物油中的分散体，200mg，5mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中缓慢加入粗制的1-苄基-4-(2-氟-5-甲基苄基)哌啶-4-醇的甲苯溶液(15mL)。加毕后，将反应混合物加热至110℃并搅拌5分钟。加入DMF(9mL)，并在回流温度下继续搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温，倾入到水(50ml)中，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/正庚烷)得到小标题化合物(240mg，41％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.2-7.4(m，5H)；6.8-6.9(m，2H)；6.64(d，J＝10.8Hz，1H)，3.54(s，2H)；2.91(s，2H)；2.4-2.7(m，4H)；2.24(s，3H)；1.92(m，2H)；1.78(m，2H)。
APCI-MS：m/z 294[M+H]+
(iv)5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
向1′-苄基-5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](0.12g，0.41mol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(87mg，0.61mmol)。将溶液室温搅拌过夜。真空去除溶剂。将残留物溶解在甲醇(3ml)中，并将溶液在70℃加热2小时。蒸发溶剂，并将残留物用乙醚处理。过滤收集形成的沉淀，用乙醚洗涤，并溶解在甲醇(1ml)中。加入水(25ml)，并加入2M氢氧化钠水溶液将pH调节至10。将混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取，并将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到褐色油状物(64mg，77％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.95(s，1H)；6.90(d，J＝8Hz，1H)；6.64(d，J＝8Hz，1H)；3.11(m，2H)；2.95(s，2H)；2.85(m，2H)；2.26(s，3H)；1.88(m，2H)；1.72(m，2H)。
APCI-MS：m/z 204[M+H]+
中间体化合物：5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
(i)1-苄基-4-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-醇
在氩气下，向Mg条(308mg)在Et2O(5mL)中的搅拌的悬浮液中加入碘晶体，然后加入0.3mL的2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯。将反应用高强度吹风器启动反应，然后缓慢加入2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯(2.5g，9.73mmol)的Et2O(5mL)溶液(保持回流)。加毕后将反应混合物回流50分钟，冷却至室温。剧烈搅拌下缓慢加入1-苄基哌啶-4-酮(1.84g，9.73mmol)的Et2O(10mL)溶液。加毕后，将反应混合物室温放置50分钟，加入饱和的NH4Cl水溶液，并在室温下搅拌直至水解完成，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(720mg)。
APCI-MS：m/z 368(MH+)。
(ii)1′-苄基-5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
室温下，向NaH(55％)(127mg，2.91mmol)在甲苯(4mL)中的悬浮液中，缓慢加入1-苄基-4-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]哌啶-4(715mg，1.94mmol)的甲苯(5mL)溶液。加毕后将反应混合物在110℃搅拌5分钟，然后加入DMF(3mL)，并将反应混合物在回流温度下搅拌40分钟，冷却至室温，加入水(3mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(380mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.45-7.23(m，6H)；6.82(d，J＝9.0Hz，1H)；3.60(s，2H)；3.02(s，2H)；2.70-2.45(m，4H)；2.00(m，2H)；1.85(m，2H)。
APCI-MS：m/z 348(MH+)。
(iii)5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
向1′-苄基-5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](280mg，0.806mmol)的甲苯(3mL)溶液中，加入氯甲酸乙基酯(0.093mL，0.967mmol)。，并将反应混合物在回流温度下搅拌过夜，冷却至室温，加入甲苯稀释并依次用NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在乙醇((4mL)中，加入氢氧化钾水溶液(1.14g KOH溶于1.2mL的水中)，并将反应混合物回流过夜，冷却至室温，真空去除乙醇。将水层用Et2O萃取，将合并的醚层用3N盐酸洗涤。加入NaOH水溶液将合并的酸性层调节至pH10。将碱性溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(156mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.29(s，1H)；7.39(d，J＝8.4Hz，1H)；6.82(d，J＝8.4Hz，1H)；3.10-3.00(m，4H)；2.89-2.81(m，2H)；1.94-1.86(m，2H)；1.82-1.74(m，2H)。
APCI-MS：m/z 258(MH+)。
中间体化合物：5-氯-3′-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
(i)叔丁基4-[(三甲基甲硅烷基1)氧基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
在氩气下向叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10.13g，50.84mmol)的DMF溶液中加入TMSCl(7.74ml，61.27mmol)，然后加入Et3N(17ml)。将混合物在80℃搅拌过夜。将溶液冷却至环境温度并且然后用庚烷稀释，用浓的NaHCO3水溶液和水洗涤。然后将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。硅胶层析纯化(EtOAc∶石油醚40-60 1∶9)得到9.6g(69％)的油状物，放置后固化。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.79(m，1H)；3.87(m，2H)；3，52(t，J＝5，8Hz，2H)；2.11(m，2H)；1.47(s，9H)；0.19(s，9H)。
APCI-MS：m/z 272(M+H)+。
(ii)叔丁基3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸酯
在氩气下，向叔丁基4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(9.52g，35.07mmol)的CH3CN溶液中加入selectfluor试剂(13.7g，38.6mmol)，并在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(1000ml)稀释，用稀盐水、水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶层析纯化(MeOH∶EtOAc，从0∶1至2∶98)得到5.35g(70％)油状物，放置后固化。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.73-4.94(m，1H)，4.14-4.23(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)2.49-2.66(m，2H)，1.50(s，9H)
APCI-MS：m/z 218(M+H)+
(iii)叔丁基4-(5-氯-2-氟苄基)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯
向醚覆盖的镁屑中加入加入小量的2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯的乙醚溶液，并利用高强度吹风机启动反应。向回流的混合物中滴加剩余的溶液(150ml)保持回流状态。在所有的溶液加入后，将混合物搅拌直至回流停止。缓慢加入叔丁基3-氟-4-氧代哌啶(piperidne)-1-羧酸酯的乙醚溶液(50ml)。将得到的混合物室温再搅拌4秒，然后缓慢加入饱和的氯化铵水溶液(125m)终止反应。用EtOAc(2×150mml)萃取，用盐水、水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物在硅胶上纯化(庚烷-Et2O 4∶1-2∶1)得到1.61g(18％)小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3 300MHz)：δ6.74(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10-7.14(m，1H)，4.85-5.02(m，1H)，3.78-3.88(m，2H)，3.50(m，2H)2.74(s，2H)，1.63-1.67(m，2H)，1.44(s，9H)
APCI-MS：m/z 362(M+H)+
(iv)叔丁基5-氯-3′-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯
向NaH(60％矿物油中的分散体，1.38g，4.35mmol)的苯(30ml)悬浮液中加入叔丁基4-(5-氯-2-氟苄基)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯的苯溶液(50mml)，并将混合物加热回流。加入DMF 20(mml)并继续回流6小时。将混合物冷却至室温并倾入到水中，并用ETOAc萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。，并将残留物经SiO2层析纯化(乙酸乙酯∶正庚烷)得到产物(10mg，26％)。
APCI-MS m/z 342[M+H]+
(v)5-氯-3′-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将叔丁基5-氯-3′-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的DCM/TFA溶液(20ml，5∶2)室温搅拌2小时。真空去除溶剂，将残留物用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(60mg)。
APCI-MS m/z 242[M+H}+
中间体化合物：4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]
(i)乙基1-苄基-4-(2-氟苄基)哌啶-4-羧酸酯
将乙基1-苄基哌啶-4-羧酸酯(2.47g，10mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中并冷却至-78℃。缓慢加入双(三甲基甲硅烷基l)氨基锂(11mL，1.0M的四氢呋喃溶液)，并搅拌30分钟。缓慢加入2-氟-苄基溴(1.34mL，11mmol)的5mL四氢呋喃溶液。将得到的溶液温热至室温并搅拌过夜。将反应用氯化铵(饱和的水溶液)终止，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将粗制的物质在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到2.7g(77％)无色油状的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 356[MH+]
(ii)[1-苄基-4-(2-氟苄基)哌啶-4-基]甲醇
将乙基1-苄基-4-(2-氟苄基)哌啶-4-羧酸酯(1.85g，5.2mmol)的乙醚搅拌溶液在冰/氯化钠上冷却。滴加氢化铝锂(5.8mL，1.0M，乙醚溶液)。室温搅拌2小时后，将混合物再在冰上冷却，用水/氢氧化钠(10％)终止，并在室温搅拌1小时。滤出固体，并将有机层在硫酸二钠上干燥，过滤并浓缩。将粗制的物质在硅胶上纯化(二氯甲烷/乙醇)得到1.0g(61％)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 314[MH+]
(iii)1′-苄基-4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]
在氮气氛下，将氢化钠(350mg，7.0mmol，50％油分散体)用庚烷洗涤三次，并且然后溶解在四氢呋喃(50mL)中。加入[1-苄基-4-(2-氟苄基)哌啶-4-基]甲醇(1g，3.2mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，并将得到的混合物回流3小时。将冷却的溶液在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机层在硫酸镁上干燥并浓缩。将粗制的产物在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇)得到0.83g(89％)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 294[MH+]
(iv)4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]
将1′-苄基-4H-螺[色烯-3，4′-哌啶](800mg，2.7mmol)溶解在甲醇(100mL)中。加入乙酸(5mL)以及钯-活性碳(催化量，10％)。在Parr设备中在35psi反应18小时，然后过滤，蒸发并利用HPLC在C18纯化(乙腈/水)得到500mg(92％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.86(1H，bs)；7.10-7.05(2H，m)；6.85(1H，dt)；6.76(1H，d)；3.93(2H，s)；3.15-3.01(4H，m)；2.71(2H，s)；1.66-1.51(4H，m)
APCI-MS：m/z 204[MH+]
中间体化合物：6-氯-3，4-二氢螺[色烯-2，4′-哌啶]
(i)1′-苄基-6-氯螺[色烯-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮
将1-(5-氯-2-羟基苯基)乙酮(1.7g，10mmol)、1-苄基哌啶-4-酮(2.08g，11mmol)和吡咯烷(1.07g，15mmol)在甲醇(2ml)中的溶液在70℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入到水(20ml)中，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用1N盐酸(2×50ml)、2N氢氧化钠水溶液(50ml)以及水洗涤。在硫酸钠上干燥并蒸发溶剂得到橙色油状的小标题化合物(2.61g，77％)。
APCI-MS：m/z 342[M+H]+
(ii)1′-苄基-6-氯-3，4-二氢螺[色烯-2，4′-哌啶]
在0℃下向搅拌的AlCl3(3.04g，22.8mmol)的二氯甲烷(75ml)悬浮液中，加入叔丁基胺-硼烷(1∶1)(3.98g，45.8mmol)，并继续在该温度下搅拌15分钟以得到透明的溶液。滴加入1′-苄基-6-氯螺[色烯-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(2.61g，7.6mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)。继续在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌3小时。滴加0.1N盐酸终止反应混合物。气体停止放出后，分层。将有机层用0.1 N HCl(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，并在硫酸钠上干燥。真空去除溶剂得到无色固体的小标题化合物(1.63g，65％)。
APCI-MS：m/z 328[M+H]+
(iii)6-氯-3，4-二氢螺[色烯-2，4′-哌啶]盐酸盐
将1′-苄基-6-氯-3，4-二氢螺[色烯-2，4′-哌啶](1.63g，5.0mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(1.07g，7.5mmol)在甲苯(5ml)中的溶液加热回流过夜。真空去除溶剂，将油状的残留物溶解在甲醇(10ml)中并加热回流过夜。真空去除溶剂，并将残留物用乙醚(50ml)处理。过滤收集白色的沉淀，用乙醚洗涤并干燥得到白色粉末的小标题化合物(0.58g，49％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.07(d，J＝10.0Hz，2H)；7.63(d，J＝8.4Hz，1H)；3.2-3.5(m，4H)；2.77(t，J＝6.6Hz，2H)；1.9-2.2(m，4H)；1.88(t，J＝6.6Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 238[M+H]+
中间体化合物：6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
(i)1′-苄基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
在-78℃在氮气氛下，向2-溴-4-氯苯甲酸(2.35g，10.0mmol)的四氢呋喃(THF)(15mL)溶液中，缓慢加入1.6M的正丁基锂的己烷溶液(Parham，W.E；Egberg，D.C；Sayed，Y.A；Thraikill，R.W；Keyser，G.E；William，M.N；Montgomery，M.C；Jones，L.D.，J.Org.Chem.，1976，41，2628-2633)(20mL，32.0mmol)。加完后，将反应混合物在-78℃搅拌3小时。然后在-78℃将1-苄基哌啶-4-酮(3.78g，20.0mmol)的THF溶液(10mL)缓慢加入到反应混合物中。加完后，将反应温度升至室温，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾入到水(60mL)和乙醚(60mL)的混合物中，分层。将水层用乙醚(2×20mL)萃取。将水层用6M盐酸酸化至pH2并煮沸1小时，冷却至0℃，加入氢氧化钠水溶液(NaOH)(6M)调节pH至10并快速用三氯甲烷(CHCl3)萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩得到小标题化合物(1.22g)，并且对下一步骤而言具有足够的纯度。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.84(d，J＝8.2Hz，1H)；7.51(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)；7.45-7.25(m，6H)；3.67(s，2H)；3.00(br.d；J＝9.4Hz，2H)；2.61(br.t，J＝11.2Hz，2H)；2.32(br，s，2H)；1.74(d，J＝12.2Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 328(MH+)。
(ii)1′-苄基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
在0℃向1′-苄基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(1.1g，3.35mmol)的THF(15mL)溶液中，缓慢加入1M硼烷溶液(Marxer，A；Rodriguez，H.R；McKenna，J.M；Tsai，H.M.，J.Org.Chem.，1975，40，1427-1430)complex inTHF(7mL，7.0mmol)。加完后，将反应混合物室温保持30分钟(min)，然后回流过夜，冷却至0℃并缓慢加入6M盐酸(HCl)(3.5mL)。将反应混合物保持回流状态5小时，冷却至0℃，加入6M的NaOH水溶液调节反应混合物的pH至10，并将所有的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(900mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.44-7.22(m，6H)；7.18(m，2H)；5.03(s，2H)；3.60(s，2H)2.87(br.d，J＝10.5Hz，2H)；2.45(br.t，J＝11.2Hz，2H)；2.00(br.s，2H)；1.79(d，J＝11.2Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 314(MH+)。
(iii)6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
在0℃，向1′-苄基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](850mg，2.7mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2)(8mL)溶液中，缓慢加入氯乙基氯甲酸酯(Yang，B.V；o′Rourke，D；Li，J.，Synlett，1993，195-196)(772mg，5.4mmol)。加完后，将反应混合物在0℃搅拌30分钟。真空去除挥发性成分，将残留物溶解在甲醇(10mL)中并保持回流状态40分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-6％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵(NH4OH))得到标题化合物(170mg)，并回收1′-苄基-6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](200mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.29-7.21(m，3H)；5.00(s，2H)；2.99(m，4H)；1.90-181(m，2H)；1.70(m，2H)。
APCI-MS：m/z 224(MH+)。
中间体化合物：5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
(iv)1′-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
利用2-溴-5-氟苯甲酸(2.19g，10.0mmol)、1-苄基哌啶-4-酮(3.78g，20.0mmol)、正丁基锂(n-BuLi)(20mL)和THF(20mL)按照上述(i)的描述进行该反应得到小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.58-7.23(m，8H)；3.68(s，2H)；2.98(m，2H)；2.59(m，2H)；2.28(m，2H)；1.74(m，2H)。
APCI-MS：m/z 312(MH+)。
(v)1′-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
利用1′-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(200mg，0.642mmol)、硼烷THF复合物1M溶液(1,34mL，1.34mmol)和THF(3mL)按照上述(ii)的描述进行该反应得到小标题化合物(148mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.41-7.27(m，5H)；7.08(dd，J＝4.8，8.3Hz，1H)；6.97(m，1H)；6.89(m，1H)；5.08(s，2H)；3.60(s，2H)；2.87(m，2H)；2.46(m，2H)；1.97(m，2H)；1.88(m，2H)。
APCI-MS：m/z 298(MH+)。
(vi)5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
利用1′-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](145mg，0.487mmol)、氯乙基氯甲酸酯(0.07mL)按照上述(iii)的描述进行该反应得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.18(dd，J＝4.9，8.1Hz，1H)；7.03-6.96(m，2H)；5.01(s，2H)；3.09-2.93(m，4H)；1.91-1.81(m，2H)；1.73-1.66(m 2H)。
APCI-MS：m/z 208(MH+)。
中间体化合物：[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯
按照Eriksson，T.；Klingstedt，T.；Mussie，T.，公开的国际专利申请WO01/98273记载的方法进行制备。
实施例1
N+(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺
步骤I：
N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
将N-(2-羟基苯基)乙酰胺(1.51g，10mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(2.59g，10mmol)和碳酸铯(Cs2CO3)(3.9g，12mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化得到小标题化合物(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40(m，1H)；7.90(br.，s，1H)；7.05(m，2H)；6.92(m，1H)；4.37(dd，J＝2.5，11.3Hz，1H)；3.98(dd，J＝5.9，11.3Hz，1H)；3.40(m，1H)；2.97(t，J＝4.8Hz，1H)；2.81(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)；2.20(s，3H)。
步骤II：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](36mg，0.16mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(33mg，0.16mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.2％氢氧化铵)得到标题化合物(25mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.82(d，J＝4.8Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.13(m，2H)；7.05(d，J＝7.5Hz，1H)；6.98(m，1H)；6.74(d，J＝8.6Hz，1H)；4.49(m，1H)；4.08(d，J＝4.8Hz，2H)；3.70(m，2H)；3.43(m，4H)；3.12(s，2H)；2.20(m，7H)。
APCI-MS：m/z 433(MH+)。
实施例2
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺
步骤I：
N-(4-氟-2-羟基苯基)乙酰胺
将5-氟-2-硝基苯酚(5g，31.8mmol)、乙酸酐(4.86g，47.7mmol)和铂碳(5％，200mg)在甲醇中的混合物在35psi氢化3小时。过滤去除催化剂，并将残留物经硅胶快速层析纯化得到小标题化合物(4.7g)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.56-7.51(m，1H)；6.61-6.50(m，2H)；2.15(s，3H)。
APCI-MS：m/z 170(MH+)。
步骤II：
N-{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
将N-(4-氟-2-羟基苯基)乙酰胺(1.69g，10.0mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(2.59g，10.0mmol)和Cs2CO3(4.87g，15.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物室温搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化得到小标题化合物(1.35g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.33-8.29(m，1H)；7.71(br.S，1H)，6.74-6.66(m，2H)；4.39-4.36(m，1H)；3.95-3.90(m，1H)；3.41-3.39(m，1H)；2.99-2.97(m，1H)；2.80-2.79(m，1H)。
APCI-MS：m/z 226(MH+)。
步骤III：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](45mg，0.201mmol)和N-{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(45.3mg，0.201mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(33mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.52(s，1H)；8.20(dd，J＝6.4，8.9Hz，1H)；7.18(s，1H)；7.13(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)；6.74(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)；6.69(d，J＝8.6Hz，1H)；6.59(dd，J＝2.6，9.8Hz，1H)；4.48(m，1H)；4.17(dd，J＝3.7，9.8Hz，1H)；4.00(dd，J＝2.2，9.8Hz，1H)；3.79(m，2H)；3.59(br.d，J＝11.7Hz，1H)；3.38(m，1H)；3.27(m，1H)；3.12(s，2H)；3.05(m，1H)；2.48(m，1H)；2.37(m，1H)；2.24(s，3H)；2.17(m，2H)。
APCI-MS：m/z 451(MH+)。
实施例3
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
步骤I：
N-(2-羟基-4甲氧基苯基)乙酰胺
将溶解在THF(1.5L)中的2-硝基-5-甲氧基苯酚(从3-甲氧基苯酚制备得到，R.J.Maleski，Synthetic Communications，1993，23，343-348)(48.5g，0.287mol)用10％钯碳(10g)在环境温度氢化过夜直到20.3L的氢气消耗完毕。过滤和蒸发后，将残留物悬浮在脱气水(1.7L)中，并在搅拌下加入乙酸酐(42.5mL)。将混合物在60℃加热1小时，并且然后冷却至室温。真空去除挥发性成分，并将固体用水充分洗涤，并真空干燥得到砖红色的晶体(41.7g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.98(s，1H)；7.34(br.s，1H)；6，81(d，1H)；6.58(d，1H)；6.44(dd，1H)；3.78(s，3H)；2，26(s，3H)
步骤II：
N-{4-甲氧基-2[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
将N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(18.12g，0.1mol)和(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(25.92g，0.1mol)溶解在干燥的DMF(75mL)中，并在在氮气氛下(N2)在冰-浴上搅拌。加入碳酸铯(35.8g，0.11mol)并继续在氮气下环境温度搅拌过夜。将混合物倾入到乙酸乙酯(1L)和水(250mL)中。将有机相用水(3×250mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩得到橙色固体的粗制产物(29g)，从乙醇(100mL)中重结晶，并用醚洗涤，得到白色的晶体。母液蒸发后并从2-丙醇中重结晶中得到更多的白色晶体。总产量15g(63％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(d，1H)；7.64(bs，1H)；6.53(dd，1H)；6.50(d，1H)；4.34(dd，1H)；3.92(dd，1H)；3.79(s，3H)；3.38(m，1H)；2.96(t，1H)；2.78(dd，1H)；2.20(s，3H)
步骤III：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](200mg，0.894mmol)和N-{4-甲氧基-2[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(212mg，0.894mmol)在乙醇(5mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(400mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.74(d，J＝8.9Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.7Hz，1H)；6.51(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.08(dd，J＝3.4，10.0Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.3，9.9Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.03(s，2H)；2.72(m，4H)；2.62(m，2H)；2.15(s，3H)；1.95(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 461(MH+)。
实施例4
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺
向冷(0℃)的N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺(380mg，0.82mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，缓慢加入1M三溴化硼(BBr3)的二氯甲烷溶液(2.47mL，2.47mmol)。加完后，撤去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌2小时30分钟。将反应混合物冷却至0℃，并用10分钟在搅拌下缓慢加入甲醇(2mL)。真空去除挥发性成分。将残留物溶解在大量的乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液(NaHCO3)溶液和水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OHO)得到标题化合物(155mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.48(d，J＝2.5Hz，1H)；6.32(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.06(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)；3.03(s，2H)；2.70(m，4H)；2.59(m，2H)；2.13(s，3H)；1.95(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 447(MH+)。
实施例5
N-[2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
步骤I：
N-[2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将2-硝基-4-(三氟甲基)苯酚(310mg，1.5mmol)、钯碳(10％，125mg)和乙酸酐(306.3mg，3.0mmol)在甲醇中的混合物在大气压力下氢化2小时。滤出催化剂，将滤液用真空浓缩得到粗制的N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(331mg)。将部分(219.16mg，1.0mmol)的N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺在碳酸铯(406.25mg，1.25mmol)存在下，在DMF(5mL)中室温下，用[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(273.27mg，1.0mmol)处理5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.86(s，1H)；8.00(br.s，1H)；7.29(m，1H)；6.97(d，J＝8.5Hz，1H)；4.23(d，J＝11.0Hz，1H)；4.04(d，J＝11.03Hz，1H)2.93(m，1H)；2.81(d，J＝4.6Hz，1H)；2.22(s，31H)；1.42(s，3H)。
步骤II：
N-[2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](35mg，0.155mmol)和N-[2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(45mg，0.155mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(28mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.40(d，J＝1.8Hz，1H)；7.40(dd，J＝1.4，8.7Hz，1H)；7.18(d，J＝8.6Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.03(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；4.13(d，J＝9.3Hz，1H)；3.98(d，J＝9.3Hz，1H)；2.99(s，2H)；2.78(m，1H)；2.68(m，3H)；2.58(m，1H)；2.22(s，3H)；1.88(m，2H)；1.78(m，2H)；1.32(s，3H)。
APCI-MS：m/z 513(MH+)。
实施例6
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基苯甲酰胺
步骤I：
N-环丙基-2-羟基苯甲酰胺
将水杨酸甲基酯(4.36g，28.69mmol)和环丙基胺(1.64g)的混合物在密封管中在80-100℃加热3小时。再加入另外的0.5g环丙基胺，并在70℃加热过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化得到小标题化合物(2.71g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ12.40(s，1H)；7.40(m，1H)；7.38(m，1H)；7.01(m，1H)；6.81(m，1H)；6.48(br.s，1H)；2.85(m，1H)；0.98(m，2H)；0.82(m，2H)。
步骤II：
N-环丙基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将N-环丙基-2-羟基苯甲酰胺(270mg，1.52mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(378mg，1.68mmol)和碳酸铯(645mg，1.98mmol)在DMF(4mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(40％庚烷的乙酸乙酯溶液)得到小标题化合物(354mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.22(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；7.95(br.s，1H)；7.42(m，1H)；7.10(m，1H)；6.93(d，J＝8.3Hz，1H)；4.44(dd，J＝2.5，10.7Hz，1H)；4.08(dd，J＝5.1，10.8Hz，1H)；3.40(m，1H)；3.04-2.95(m，2H)；2.83(dd，J＝2.7，4.5Hz，1H)；0.86(m，2H)；0.65(m，2H)。
步骤III：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](9mg，0.04mmol)和N-环丙基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(9.4mg，0.4mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(7mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.92(m，1H)；7.47(m，1H)；7.13(m，2H)；7.05(m，2H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.23(dd，J＝3.0，9.4Hz，1H)；4.16(m，1H)；4.09(dd，J＝5.5，9.4Hz，1H)；3.03(s，2H)；2.93(m，1H)；2.70(br.S，4H)；2.60(d，J＝6.3Hz，1H)；1.96(m，2H)；1.85(m，2H)；0.81(m，2H)；0.69(m，2H)。
APCI-MS：m/z 457(MH+)。
实施例7
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺
步骤I：
N-环丙基-4-氟-2-羟基苯甲酰胺
将甲基4-氟-2-羟基苯甲酸酯(510mg，3.0mmol)在环丙基胺(5mL)中的悬浮液室温搅拌过夜直至变成透明的溶液。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(493mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ12.65(s，1H)；7.28(m，1H)；6.69(dd，J＝2.6，10.4Hz，1H)；6.56(ddd，J＝2.6，8.0，10.4Hz，1H)；6.30(br.S，1H)；2.88(m，1H)；0.98(m，2H)；0.66(m，2H)。
APCI-MS：m/z 196(MH+)。
步骤II：
N-环丙基-4-氟-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酰胺
将N-环丙基-4-氟-2-羟基苯甲酰胺(195mg，1.0mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(259mg，1.0mmol)和Cs2CO3(390mg，1.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(150mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.24(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)；7.80(br.s，1H)；6.82(ddd，J＝2.3，7.6，10.2Hz，1H)；6.66(dd，J＝2.3，10.2Hz，1H)；4.45(dd，J＝2.4，10.7Hz，1H)；4.05(dd，J＝5.1，10.7Hz，1H)；3.40(m，1H)；3.00(m，2H)；2.84(dd，J＝2.6，4.8Hz，1H)；0.86(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MS：m/z 252(MH+)。
步骤III：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](30mg，0.134mmol)和N-环丙基-4-氟-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酰胺(33.6mg，0.134mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(36mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.97(dd，J＝6.9，8.7Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.96(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)；6.82(ddd，J＝2.4，8.0，10.4Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；4.24(dd，J＝3.0，9.4Hz，1H)；4.17(m，1H)；4.10(dd，J＝5.5，9.4Hz，1H)；3.05(s，2H)；2.82(m，1H)；2.71(br.s，4H)；2.60(d，J＝6.3Hz，2H)；1.99(m，2H)；1.88(m，2H)；0.83(m，2H)；0.58(m，2H)。
APCI-MS：m/z 252(MH+)。
实施例8
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-甲氧基苯甲酰胺
步骤I：
N-环丙基-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺
将甲基2-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯(5.1g，28.0mmol)在环丙基胺24mL)中的悬浮液室温搅拌5天。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(1.8g)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.61(d，J＝8.8Hz，1H)；6.42(m，2H)；3.80(s，3H)；2.80(m，1H)；0.80(m，2H)；0.62(m，2H)。
APCI-MS：m/z 208(MH+)
步骤II：
N-环丙基-4-甲氧基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将N-环丙基-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(700mg，3.38mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(876mg，3.38mmol)和Cs2CO3(1.31g，4.05mmol)在DMF(12mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.20(d，J＝8.8Hz，1H)；7.85(br.s，1H)。6.63(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.45(d，J＝2.3Hz，1H)；4.42(dd，J＝2.5，10.8Hz，1H)；4.05(dd，J＝5.2，10.8Hz，1H)；3.82(s，3H)；3.40(m，1H)；3.00(m，2H)；2.83(dd，J＝2.6，4.8Hz，1H)；0.88(m，2H)；0.68(m，2H)。
APCI-MS：m/z 264(MH+)。
步骤III：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-甲氧基苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](100mg，0.447mmol)和N-环丙基-4-甲氧基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(117.7mg，0.447mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(145mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(m，2H)；7.12(m，1H)；7.09(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.70(d，J＝8.5Hz，1H)；6.63(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.44(d，J＝2.3Hz，1H)；4.19(dd，J＝3.3，9.4Hz，1H)；4.13(m，1H)；3.97(dd，J＝5.0，9.4Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.02(m，3H)；2.92(m，1H)；2.81(m，1H)；2.63(m，3H)；2.53(dd，J＝3.6，12.4Hz，1H)；2.04(m，2H)；1.88(m，2H)；0.85(m，2H)；0.06(m，2H)。
APCI-MS：m/z 487(MH+)。
实施例9
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
步骤I：
2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-醇
室温下，向1-(2，4-二羟基苯基)乙酮(20g，131mmol)在吡啶(80mL)中的搅拌溶液中，用15分钟分批加入羟基胺盐酸盐(9.1g，131mmol)加入。将反应混合物搅拌20小时，并且然后用水(600mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×250mL)和5％盐酸(250mL)洗涤。真空去除溶剂。将水(200mL)加入到残留物中并且然后真空浓缩，然后加入甲苯(200mL)，并真空浓缩。将残留物溶解在乙腈(150mL)和二甲基乙酰胺(25mL)的混合物中。将溶液冷却至5℃，滴加入三氯氧化磷(20.4g，12.2mL，133mmol)使温度超过10℃。加完后，将反应混合物室温搅拌1小时并且然后缓慢倾入到碳酸钠(55g)和冰(约800g)的混合物中。冰熔化后，将产生的淤浆过滤，并将收集的固体用水(2×150mL)洗涤。将产物真空干燥得到黄色的粉末(14.4g，97mmol，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br.s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，2.50(s，3H)。
步骤II：
2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基苯甲酸酯
向搅拌的2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-醇(2.99g，20mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中，加入三乙基胺(4.05g，5.58mL，40mmol)。用约10分钟滴加苯甲酰氯(3.09g，2.56mL，22mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后用水(2×50mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩得到无色固体的小标题化合物(5.05g，20mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(m，2H)，7.66(m，2H)，7.53(m，2H)，7.40(d，1H)，7.16(dd，1H)，2.65(s，3H)。
APCI-MS：m/z 254[MH+]。
步骤III：
4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯基苯甲酸酯
向2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基苯甲酸酯(5.05g，20mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入三氟乙酸/水(4ml/10mL)的混合物。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)。将混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩得到小标题化合物。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ9.76(br.s，1H)，9.32(br.s，1H)，8.15(m，2H)，7.71(m，1H)，7.60(m，2H)，7.47(d，1H)，6.85(m，1H)，6.75(m，1H)，2.20(s，3H)。
APCI-MS：m/z 272[MH+]。
步骤IV：
4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基苯甲酸酯
利用标准步骤，并用1-甲基吡咯烷-2-酮作为溶剂，从4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯基苯甲酸酯(2.71g，10mmol)和[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯制备该化合物。硅胶快速层析(乙酸乙酯/正庚烷)得到无色固体的小标题化合物(1.31g，3.9mmol，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(d，1H)，8.18(m，2H)，7.91(br.s，1H)，7.63(m，1H)，7.50(m，2H)，6.83(m，1H)，4.15(d，J＝10.8Hz，1H)，4.03(d，J＝10.8Hz，1H)，3.99(d，J＝10.8Hz，1H)，2.92(d，J＝4.6Hz，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.48(s，3H)。
APCI-MS：m/z 342[MH+]。
步骤V：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](20.0mg，0.09mmol)和4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基苯甲酸酯(30.5mg，0.09mmol)的甲醇溶液(2mL)回流3小时。将反应混合物冷却至室温，加入1滴20％NaOH的乙醇溶液。将混合物在室温搅拌3小时。减压蒸除溶剂。，并将残留物经HPLC纯化(“Kromasil”柱；洗脱剂：[乙腈+0.1％三氟乙酸(TFA)/水+0.1％TFA])得到无色固体(41mg，0.07mmol，79％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.67(br.s，1H)，7.71(d，J＝7.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.12(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(d，J＝2.6Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，4.03(d，1H)，3.97(d，J＝9.7Hz，1H)，3.92(br.s，1H)，3.82(br.s，1H)，3.70(d，J＝13.6Hz，1H)，3.52(m，3H)，2.1-2.5(m，4H)，2.10(s，3H)，1.51(s，3H)。
APCI-MS：m/z 461[MH+]。
实施例10
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺
步骤I：
N-(5-氯-2-羟基苯基)乙酰胺
向2-氨基-4-氯苯酚(1.43g，10.0mmol)在甲醇中的悬浮液中加入乙酸酐(0.945mL，10.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空去除挥发性成分得到小标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.20(br.s，1H)；9.21(s，1H)；8.00(d，J＝2.6Hz，1H)；6.94(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；6.84(d，J＝8.7Hz，1H)；2.02(s，3H)。
步骤II：
N-{5-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
将N-(5-氯-2-羟基苯基)乙酰胺(500mg，2.69mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(697mg，2.69mmol)和Cs2CO3(1.04g，3.22mmol)在DMF(10mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(600mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.47(d，J＝2.3Hz，1H)；7.93(br.s，1H)；6.98(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)；6.83(d，J＝8.7Hz，1H)；4.36(dd，J＝2.4，11.3Hz，1H)；3.94(dd，J＝6.1，11.3Hz，1H)；3.39(m，1H)；2.98(m，1H)；2.81(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)；2.22(s，3H)。
APCI-MS：m/z 242(MH+)。
步骤III：
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](26mg，0.116mmol)和N-{5-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(28mg，0.116mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(28mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.18(d，J＝2.4Hz，1H)；7.30-7.20(m，.3H)；7.10-7.00(m，2H)；5.02(s，2H)；4.23(m，1H)；4.14(dd，J＝3.1，9.9Hz，1H)；3.99(dd，J＝6.5，9.9Hz，1H)；2.93(m，2H)；2.63(d，J＝6.3Hz，2H)；2.55(m，2H)；2.21(s，3H)；2.00(m，2H)；1.73(m，2H)。
APCI-MS：m/z 467(MH+)。
实施例11
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺
将6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](30mg，0.134mmol)和N-{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(30mg，0.134mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.90(dd，J＝6.2，8.9Hz，1H)；7.29-7.20(m，3H)；6.89(dd，J＝2.7，10.5Hz，1H)；6.67(m，1H)；5.02(s，2H)；4.23(m，1H)；4.13(dd，J＝3.1，9.9Hz，1H)；4.01(dd，J＝6.3，9.9Hz，1H)；2.93(m，2H)；2.69-2.50(m，4H)；2.20(s，3H)；2.00(m，2H)；1.73(br.d，J＝13.5Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 451(MH+)。
实施例12
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](25mg，0.111mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(23mg，0.111mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.00(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)；7.30-7.20(m，3H)；7.12-7.05(m，2H)；6.93(m，1H)；5.01(s，2H)；4.22(m，1H)；4.14(dd，J＝3.3，9.9Hz，1H)；4.00(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；2.94(m，2H)；2.69-2.52(m，4H)；2.20(s，3H)；2.01(m，2H)；1.74(br.d，J＝13.5Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 433(MH+)。
实施例13
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
将6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](46mg，0.205mmol)和N-{4-甲氧基-2[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(48.6mg，0.205mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(80mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.75(d，J＝8.9Hz，1H)；7.29-7.20(m，3H)；6.64(d，J＝2.7Hz，1H)；6.51(dd，J＝2.7，8.9Hz，1H)；5.02(s，2H)；4.44(m，1H)；4.12(dd，J＝3.3，10.0Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.2，10.0Hz，1H)；3.80(s，3H)；2.96(m，2H)；2.68-2.50(m，4H)；2.18(s，3H)；2.00(m，2H)；1.74(br.d，J＝13.2Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 461(MH+)。
实施例14
2-{[(2S)-3-(6-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺
将6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](25mg，0.111mmol)和N-环丙基-4-氟-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酰胺(28mg，0.111mmol)在乙醇中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(32mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.98(dd，J＝6.9，8.8Hz，1H)；7.29-7.20(m，3H)；6.98(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)；6.82(ddd，J＝2.4，8.0，8.8Hz，1H)；5.01(s，2H)；4.25(dd，J＝3.1，9.4Hz，1H)；4.19(m，1H)；4.11(dd，J＝5.5，9.4Hz，1H)；2.92(m，3H)；2.59(m，4H)；2.01(m，2H)；1.73(m，2H)；0.80(m，2H)；0.69(m，2H)。
APCI-MS：m/z 477(MH+)。
实施例15
N-(2{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]苯基)乙酰胺
将5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](15mg，0.072mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(15mg，0.072mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(9mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.99(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)；7.18(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)；7.11-6.90(m，5H)；5.00(s，2H)；4.27(m，1H)；4.13(dd，J＝3.2，9.9Hz，1H)；3.99(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；2.99(m，2H)；2.72-2.52(m，4H)；2.20(s，3H)；2.02(m，2H)；1.73(br.d，J＝13.6Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 415(MH+)。
实施例16
N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羟基-3-(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺
步骤I：
N-(4-氯-2-羟基苯基)乙酰胺
向2-氨基-5-氯苯酚(1.01g，7.0mmol)在甲醇(10mL)的悬浮液中加入乙酸酐(1.08g，10.55mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯5∶2)得到小标题化合物(1.19g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.29(br.s，1H)；9.26(br.s，1H)；7.77(d，J＝8.6Hz，1H)；6.86(d，J＝2.4Hz，1H)；6.80(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)；2.12(s，3H)。
APCI-MS：m/z 186(MH+)。
步骤II：
N-{4-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2yl甲氧基]苯基}乙酰胺
在0℃下，向(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(3.37g，13.25mmol)、N-(4-氯-2-羟基苯基)乙酰胺(2.46g，17.23mmol)和Cs2CO3(6.48g，19.88mmol)的混合物中加入DMF(20mL)，并将反应混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯3∶2)得到小标题化合物(2.36g)。
1H-NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ8.67(br.s，1H)；8.30(d，J＝8.7Hz，1H)；7.07(d，J＝2.3Hz，1H)；6.95(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)；4.46(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)；3.94(dd，J＝6.6，11.5 Hz，1H)；3.34(m，1H)；2.87(dd，J＝4.3，5.0Hz，1H)；2.73(dd，J＝2.7，5.0Hz，1H)；2.18(s，3H)。
步骤III
N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羟基-3-(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(Marxer，A；Rodriguez，H.R；McKenna，J.M；Tsai，H.M.，J.Org.Chem.，1975，40，1427-1433)(61mg，0.3mmol)和N-{4-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2yl甲氧基]苯基}乙酰胺(72.5mg，0.3mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.93(d，J＝7.7Hz，1H)；7.84(m，2H)；7.71-7.61(m，2H)；7.13(d，J＝2.0Hz，1H)；7.00(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)；4.58(m，1H)；4.13(m，2H)；3.86(m，2H)；3.65-3.45(m，4H)；2.64(m，2H)；2.20(s，3H)；2.06(m，2H)。
APCI-MS：m/z 445(MH+)。
实施例17
N-环丙基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰胺
将3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](Marxer，A；Rodriguez，H.R；McKenna，J.M；Tsai，H.M.，J.Org.Chem.，1975，40，1427-1433)(46.5mg，0.246mmol)和N-环丙基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(57.4mg，0.246mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(55mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.43(d，J＝1.8Hz，1H)；8.20(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.30(m，2H)；7.23(m，1H)；7.18(m，1H)；7.08(t，J＝7.5Hz，1H)；6.93(d，J＝8.2Hz，1H)；5.10(s，2H)；4.20(m，2H)；4.00(dd，J＝5.0，9.3Hz，1H)；3.02(m，2H)；2.85(m，2H)；2.69(m，1H)；2.58(m，2H)；2.02(m，2H)；1.82(d，2H)；0.85(m，2H)；0.63(m，2H)。
APCI-MS：m/z 423(MH+)。
实施例18
N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](38mg，0.2mmol)和N-{4-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(48.3mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(35mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.05(d，J＝8.7Hz，1H)；7.29-7.18(m，4H)；7.10(d，J＝2.2Hz，1H)；6.94(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.26(m，1H)；4.16(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)；4.01(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；2.97(m，2H)；2.69-2.52(m，4H)；2.19(s，3H)；2.07(m，2H)；1.73(m，2H)。
APCI-MS：m/z 433(MH+)。
实施例19
N-(5-氯-2{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](63mg，0.33mmol)和N-{5-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(80mg，0.33mmol)在乙醇(5mL)中的混合物77℃搅拌4小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的氯仿溶液)得到标题化合物(77mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.50(m，1H)；7.31(m，3H)；7.18(m，1H)；6.98(m，1H)；6.83(m，1H)；5.10(s，2H)；4.10(m，1H)；4.03(dd，1H)；3.91(dd，1H)；2.97(m，1H)；2.76(m，2H)；2.60-2.43(m，3H)；2.20(s，3H)；2.05-1.89(m，2H)；1.60(m，2H)。
APCI-MS：m/z 431(MH+)。
实施例20
N-(2-{[(2S)-2-羟基-2-甲基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
步骤I：
[(2S)-2-甲基环氧乙烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯
向烤箱干燥的1000mL三颈烧瓶中加入粉末的活化的分子筛(8.0g，4_)和CH2Cl2(440mL)、D-(-)-二异丙基酒石酸酯(4mL，14.2mmol)，并加入2-甲基-2-丙烯-1-醇(20mL，240mmol)，并将混合物冷却至-20℃。与数mL的CH2Cl2一起加入四异丙氧钛(3.5mL，11.9mmol)，并将混合物在-20℃搅拌30分钟。用1.5小时滴加异丙基苯氢过氧化物(75mL，430mmol)保持温度在-20℃。将混合物在该温度下搅拌过夜。用5小时滴加入亚磷酸三甲酯(40mL，340mmol)保持温度在-20℃。加入三乙基胺(50mL，360mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(3.48g，28.5mmol)，然后加入3-硝基苯磺酰氯(47g，212mmol)的CH2Cl2溶液(400mL)。将温度升至-10℃，并将混合物在该温度下搅拌过夜。撤去外冷却容器后，将反应混合物滤过celite。将有机相用10％酒石酸(500mL)、饱和的NaHCO3(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层在硫酸镁(MgSO4)上干燥，并真空浓缩得到150g的黄色的油状物。将粗制的物质经硅胶快速层析纯化(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到小标题化合物(48.8g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.79-8.75(m，1H)；8.52(ddd，J＝1.1，2.3，8.3Hz，1H)；8.25(ddd，J＝1.1，1.8，7.8Hz，1H)；7.81(t，J＝8.5Hz，1H)；4.28(d，J＝11.3Hz，1H)；4.05(d，J＝11.3Hz，1H)；2.73(d，J＝4.4Hz，1H)；2.67(d，J＝4.4Hz，1H)；1.56(s，3H)。
步骤II：
N-(4-甲氧基-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酰胺
将[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(2.04g，7.46mmol)，N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺((1.04g，5.74mmol)和Cs2CO3(2.80g，8.61mmol)在DMF(12mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到小标题化合物(1.19g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.20(d，J＝8.8Hz，1H)；7.72(br.s，1H)；6.52(m，2H)；4.12(d，J＝11.0Hz，1H)；3.98(d，J＝11.0Hz，1H)；3.77(s，3H)；2.91(d，J＝4.7Hz，1H)；2.77(d，J＝4.7Hz，1H)；2.20(s，3H)；1.48(s，3H)。
步骤III：
N-(2-{[(2S)-2-羟基-2-甲基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
将3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](57mg，0.3mmol)和N-(4-甲氧基-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙酰胺(75.4mg，0.3mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(70mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.65(d，J＝8.8Hz，1H)；7.28-7.15(m，4H)；6.61(d，J＝2.7Hz，1H)；6.50(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)；5.10(s，2H)；3.99(d，J＝9.2Hz，1H)；3.90(d，J＝9.2Hz，1H)；3.79(s，3H)；2.88(m，2H)；2.73-2.53(m，4H)；2.16(s，3H)；2.00(m，2H)；1.63(m，2H)；1.31(s，3H)。
APCI-MS：m/z 441(MH+)。
实施例21
N-[2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
步骤I：
N-[2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(282mg，1.28mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(331.5mg，1.28mmol)和Cs2CO3(487.5mg，1.28mmol)在DMF(5mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(150mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.72(br.s，1H)；7.90(br.s，1H)；7.31(m，1H)；6.97(d，1H)；4.46(dd，J＝2.4，11.3Hz，1H)；4.00(dd，J＝6.3，11.3Hz，1H)；3.44(m，1H)；3.00(d，J＝4.5Hz，1H)；2.80(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)；2.25(s，3H)。
步骤II：
N-[2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](47.3mg，0.25mmol)和N-[2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(69mg，0.25mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(38mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.49(d，1H)；7.39(dd，1H)；7.30-7.17(m，5H)；5.08(s，2H)；4.28(m，2H)；4.10(dd，J＝6.5，9.8Hz，1H)；2.98(m，2H)；2.68-2.53(m，4H)；2.22(s，3H)；2.02(m，2H)；1.73(m，2H)。
APCI-MS：m/z 465(MH+)。
实施例22
N-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(2-甲基-1′H-螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将2-甲基螺[茚-1，4′-哌啶](Efange，S.M.N；Khare，A.B；Foulon，C；Akella，S.K；Parsons，S.M.，J.Med.Chem.，1994，37，2574-2582)(82.5mg，0.35mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(72.5mg，0.35mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(80mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.84(m，2H)；7.28(m，2H)；7.16(m，2H)；7.07(m，1H)；6.98(m，1H)；6.53(br.s，1H)；4.58(m，1H)；4.14(m，2H)；3.90-3.49(m，6H)；2.45(m，2H)；2.19(s，3H)；1.99(s，3H)；1.40(br.t，J＝14.0Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 407(MH+)。
实施例23
N-(2-{[(2S)-3-(2，3-二氢-1′H-螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶](Efange，S.M.N；Khare，A.B；Foulon，C；Akella，S.K；Parsons，S.M.，J.Med.Chem.，1994，37，2574-2582；Chambers，M.S；Baker，R；Billington，D.C；Knight，A.K；Middlemiss，D.N；Wong，E.H.F.，J.Med.Chem.，1992，35，2033-2039)。(78.3mg，0.35mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(72.5mg，0.35mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(65mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.82(m，1H)；7.26-7.12(m，5H)；7.06(m，1H)；6.98(m，1H)；4.50(m，1H)；4.10(d，2H)；3.72(m，2H)；3.45-3.22(m，5H)；2.99(t，J＝7.3Hz，2H)；2.33-2.13(m，6H)；1.82(m，2H)。
APCI-MS：m/z 395(MH+)。
实施例24
N-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-1′H-螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]-2-酮(80mg，0.28mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(60mg，0.28mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经高压液相色谱(HPLC)纯化得到标题化合物(65mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.03(br.s，1H)；7.95-7.90(m，1H)；7.44-7.39(m，1H)；7.32-7.24(m，3H)；7.05(m，2H)；6.94(m，1H)；6.09(br.s，1H)；4.41(m，1H)；4.07-3.91(m，2H)；3.74-3.36(m，8H)；2.31-2.22(m，2H)；2.11(s，3H)。
APCI-MS：m/z 411(MH+)。
实施例25
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺
步骤I：
甲基2-羟基-4-(三苯甲氧基)苯甲酸酯
向甲基2，4-二羟基苯甲酸酯(388mg，2.0mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入三乙基胺Et3N(0.556mL，4.0mmol)，然后加入三苯甲基氯(557.5mg，2.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(20mg)。将反应混合物室温搅拌过夜，倾入到冰-水的混合物中，过滤收集白色的沉淀。将沉淀进行硅胶快速层析(0-5％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(350mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.65(s，1H)；7.58-7.22(m，16H)；6.38(m，2H)；3.89(s，3H)。
步骤II：
N-环丙基-2-羟基-4-(三苯甲氧基)苯甲酰胺
将甲基2-羟基-4-(三苯甲氧基)苯甲酸酯(340mg，0.83mmol)溶解在环丙基胺(3mL)中并室温放置一周。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ12.30(s，1H)；7.48(m，6H)；7.35-7.22(m，9H)；6.92(d，J＝9.0Hz，1H)；6.31(d，J＝2.4Hz，1H)；6.24(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)；6.08(br.S，1H)；2.80(m，1H)；0.85(m，2H)；0.60(m，2H)。
步骤III：
N-环丙基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-4-(三苯甲氧基)苯甲酰胺
将(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(119mg，0.459mmol)、N-环丙基-2-羟基-4-(三苯甲氧基)苯甲酰胺(200mg，0.459mmol)和碳酸铯，Cs2CO3，(186.2mg，0.573mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(160mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04(s，1H)；7.86(d，J＝8.8Hz，1H)；7.73(br.d，J＝3.0Hz，1H)；7.46-7.39(m，5H)；7.34-7.23(m，9H)；6.44(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)；6.23(d，J＝2.2Hz，1H)；4.03(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)；3.68(dd，J＝5.0，10.8Hz，1H)；3.23(m，1H)；2.88(m，2H)；2.70(dd，J＝2.7，4.9Hz，1H)；0.80(m，2H)；0.58(m，2H)。
步骤IV：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺
将N-环丙基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-4-(三苯甲氧基)苯甲酰胺(152mg，0.307mmol)和5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](69mg，0.307mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物用80％乙酸水溶液(10mL)回流处理90分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(75mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；7.13(m，1H)；6.94(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)；6.65(d，J＝8.4Hz，1H)；6.51-6.45(m，2H)；4.21-4.13(m，2H)；4.08-4.02(m，1H)；3.01(s，2H)；2.90(m，1H)；2.75(br.s，4H)；2.58(d，J＝6.2Hz，2H)；1.98(m，2H)；1.88(m，2H)；0.80(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MS：m/z 473(MH+)。
实施例26
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺
步骤I：
N-环丙基-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺
将甲基2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(Percec，V；Tomazos，D.J.Mater.Chem.1993，3，643-650)(530mg，1.83mmol)溶解在环丙基胺(3mL)中并室温放置一周。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(407mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.20(br.s，1H)；8.56(d，J＝2.7Hz，1H)；7.72(d，J＝8.7Hz，1H)；7.38-7.33(m，2H)；6.96-6.92(m，2H)；6.49-6.45(m，2H)；5.00(s，2H)；3.79(s，3H)；2.80(m，1H)；0.78(m，2H)；0.58(m，2H)。
步骤II：
[(2S)-2-甲基环氧乙烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯
向烤箱干燥的1000mL三颈烧瓶中加入粉末的活化的分子筛(8.0g，4_)和二氯甲烷CH2Cl2，(440mL)、D-(-)-二异丙基酒石酸酯(4mL，14.2mmol)，并加入2-甲基-2-丙烯-1-醇(20mL，240mmol)，并将混合物冷却至-20℃。与数mL的二氯甲烷一起加入四异丙氧钛(3.5mL，11.9mmol)，并将混合物在-20℃搅拌30分钟。用1.5小时滴加入异丙基苯氢过氧化物(75mL，430mmol)保持温度在-20℃。将混合物在该温度下搅拌过夜。用5小时滴加入亚磷酸三甲酯(40mL，340mmol)保持温度在-20℃。加入三乙基胺(50mL，360mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(3.48g，28.5mmol)，然后加入3-硝基苯磺酰氯(47g，212mmol)的二氯甲烷溶液(400mL)。将温度升至-10℃，并将混合物在该温度下搅拌过夜。撤去外冷却容器后，将反应混合物滤过celite。将有机相用10％酒石酸(500mL)、饱和的碳酸氢钠NaHCO3，(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层在硫酸镁，MgSO4上干燥，并真空浓缩得到150g黄色的油状物。将粗制的物质经硅胶快速层析纯化(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到小标题化合物(48.8g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.79-8.75(m，1H)；8.52(ddd，J＝1.1，2.3，8.3Hz，1H)；8.25(ddd，J＝1.1，1.8，7.8Hz，1H)；7.81(t，J＝8.5Hz，1H)；4.28(d，J＝11.3Hz，1H)；4.05(d，J＝11.3Hz，1H)；2.73(d，J＝4.4Hz，1H)；2.67(d，J＝4.4Hz，1H)；1.56(s，3H)。
步骤III：
N-环丙基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺
将[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(218mg，0.797mmol)、N-环丙基-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺(250mg，0.797mmol)和碳酸铯，Cs2CO3(311mg，0.956mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(260mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.19(d，J＝8.8Hz，1H)；7.90(d，J＝3.0Hz，1H)；7.38-7.33(m，2H)；6.96-6.92(m，2H)；6.70(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.48(d，J＝2.3Hz，1H)；5.02(s，2H)；4.14(d，J＝10.3Hz，1H)；4.06(d，J＝10.3Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.04-2.98(m，1H)；2.94(d，J＝4.7Hz，1H)；2.87(d，J＝4.7Hz，1H)；1.50(s，3H)；0.86(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MS：m/z 384(MH+)。
步骤IV：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-N-环丙基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](70mg，0.313mmol)和N-环丙基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺(120mg，0.313mmol)在乙醇(3mL)的混合物80℃搅拌6小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.22-8.15(m，2H)；7.39-7.34(m，2H)；7.13-7.06(m，2H)；6.97-6.92(m，2H)；6.72-6.66(m，2H)；6.50(d，J＝2.3Hz，1H)；5.08(s，2H)；3.88(s，3H)；3.05(m，1H)；2.99(s，2H)；2.90(m，2H)；2.75(m，1H)；2.66(d，J＝13.8Hz，1H)；2.64(m，1H)；2.49(d，J＝13.8Hz，1H)；1.99(m，2H)；1.82(m，2H)；1.60(br.s，2H)；1.33(s，3H)；0.86(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MS：m/z 607(MH+)。
步骤V：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1-′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-N-环丙基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺(80mg，0.131mmol)用10％三氟乙酸的二氯甲烷溶(10mL)室温处理15分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.83(m，1H)；7.12(m，1H)；7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；6.49-6.45(m，2H)；4.09(d，J＝9.2Hz，1H)；3.90(d，J＝9.2Hz，1H)；2.99(s，2H)；2.92(m，1H)；2.79(m，2H)；2.66(m，2H)；2.58(d，J＝13.9Hz，1H)；2.50(d，J＝13.9Hz，1H)；1.93-1.75(m，4H)；1.31(s，3H)；.80(m，2H)；0.68(m，2H)。
APCI-MS：m/z 487(MH+)。
实施例27
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺
步骤I
(1Z)-1-(2，4-二羟基苯基)乙酮肟
将1-(2，4-二羟基苯基)乙酮(4.5g，29.6mmol)溶解在吡啶(17mL)中。用10分钟分批加入羟基胺盐酸盐(2.1g，29.6mmol)。室温搅拌过夜后，将黄绿色的溶液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用水洗涤两次，并用0.2M盐酸洗涤依次，并最后浓缩。将油状的残留物用水处理，蒸发得到白色的半固体残留物，用甲苯处理并蒸发得到白色的固体的标题化合物(4.8g，98％)。
步骤II
2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-醇
向冷却(5℃)的(1Z)-1-(2，4-二羟基苯基)乙酮肟(9.7g，57.7mmol)在乙腈(65mL)和二甲基乙酰胺(11mL)的溶液中滴加三氯氧化磷(5.6mL，60.3mmol)。在加入过程中使温度不超过10℃。室温搅拌1小时后，将黄色的淤浆倾入到碳酸氢钠和冰的混合物中。滤出形成的沉淀并干燥得到6.3g(73％)标题化合物。
步骤III
2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基乙酸酯
将2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-醇(7.1g，47.8mmol)在四氢呋喃中的淤浆冷却至10℃并一次加入三乙基胺(5.8mL，81.3mmol)，然后分批加入乙酰氯(11.3mL，81.6mmol)。室温搅拌过夜后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用水洗涤两次并浓缩得到浅褐色的固体的标题化合物(8.2g，90％)。
步骤IV
4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯基乙酸酯
将2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基乙酸酯(8.1g，42.3mmol)溶解在四氢呋喃(60mL)中，并加入三氟乙酸(4mL，53.2mmol)。将浅棕色的溶液在室温搅拌过夜。加入碳酸氢钠(饱和的水溶液)，并将溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层浓缩得到浅褐色的固体的标题化合物(8.0g，91％)。
步骤V
4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯
将4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯基乙酸酯(669mg，3.2mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(748mg，2.9mol)和碳酸铯(1.05g，3.2mmol)在1-甲基-吡咯烷酮(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜，并且然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用水洗涤两次并浓缩得到黄色的油状物，将其悬浮在甲醇/乙醚，_中。滤出沉淀的浅褐色的固体并干燥得到标题化合物(296mg，38％)。
步骤VI
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，4H-螺[色烯-3，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(56mg，0.21mmol)和4H-螺[色烯-3，4′-哌啶](43mg，0.21mmol)在甲醇(1mL)中的溶液在60℃搅拌过夜，并且然后浓缩。将暗灰色的残留物利用HPLC在C18上纯化(“Kromasil”柱，5um，乙腈/水10/90～60/40历经20分钟，带有0.1％三氟乙酸)得到标题化合物三氟乙酸盐(39mg，33％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz，)δ：11.27(1H，bs)；8.52(1H，bs)；7.95(1H，d)；7.10(2H，t)；6.86(1H，t)；6.78(1H，d)；6.53(1H，d)；6.40(1H，dd)；4.55-4.48(1H，m)；4.21(1H，s)；4.09-4.01(2H，m)；3.91(1H，s)；3.83-3.65(2H，m)；3.65-3.49(2H，m)；3.49-3.35(2H，m)；3.00(1H，s)；2.70(1H，s)；2.08(3H，s)；2.02-1.74(4H，m)
APCI-MS：m/z 427[MH+]
实施例28
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺(三氟乙酸盐)
步骤I：
2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
在0℃，向甲基2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(500mg，1.73mmol)在甲醇(15mL)中的悬浮液中缓慢加入40％甲基胺的水溶液(3mL)。加完后，将反应混合物室温搅拌2天。真空去除挥发性成分得到小标题化合物(500mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.20(br.s，1H)；8.60(m，1H)；7.70(d，J＝8.8Hz，1H)；7.35(m，2H)；6.96-6.92(m，2H)；6.50(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.42(d，J＝2.6Hz，1H)5.04(s，2H)；3.76(s，3H)；2.79d，J＝4.6Hz，3H)。
APCI-MS：m/z 288(MH+)。
步骤II：
4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺
将[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(133mg，0.487mmol)、2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(140mg，0.487mmol)和碳酸铯，Cs2CO3，(198mg，0.608mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(d，J＝8.8Hz，1H)；7.82(m，1H)；7.37(m，2H)；6.97-6.92(m，2H)；6.71(dd J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.53(d，J＝2.3Hz，1H)；5.01(s，2H)；4.18(d，J＝10.5Hz，1H)；4.10(d，J＝10.5Hz，1H)；3.85(s，3H)；3.02(d，J＝4.9Hz，3H)；2.97(d，J＝4.6Hz，1H)；2.80(d，J＝4.6Hz，1H)；1.50(s，3H)。
APCI-MS：m/z 358(MH+)。
步骤III：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](70mg，0.313mmol)和4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺(112mg，0.313mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌4.5小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(135mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(d，J＝8.7Hz，1H)；8.12(m，1H)；7.39-7.35(m，2H)；7.12(m，2H)；7.08(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.97-6.92(m，2H)；6.72-6.66(m，2H)；6.52(d，J＝2.3Hz，1H)；5.05(s，2H)；3.90(m，2H)；3.82(s，3H)；3.0(d，J＝4.9Hz，3H)；2.98(s，2H)；2.94-2.84(m，2H)；2.73(m，1H)；2.69(d，J＝13.9Hz，1H)；2.63(m，1H)；2.49(d，J＝13.9Hz，1H)；1.99(m，2H)；1.82(m，2H)。
APCI-MS：m/z 581(MH+)。
步骤IV：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺(三氟乙酸盐)
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(125mg，0.215mmol)用10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL)室温处理20分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水(CH3CN/水)，0.1％三氟乙酸)得到标题化合物(50mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.52-7.47(m，1H)；7.20/br.s，1H)；7.10(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.75(d，J＝8.5Hz，1H)；6.52(br.s，1H)；6.49(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)；4.20(m，2H)；4.00(m，1H)；3.62-3.35(m，4H)；3.18(2xs，2H)；3.90(2xs，3H)；2.60(m，2H)；2.32-2.05(m，3H)；1.39(s，3H)。
APCI-MS：m/z 461(MH+)。
实施例29
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
步骤I：
4-[4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(151mg，0.584mmol)、甲基2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(168mg，0.584mmol)和碳酸铯，Cs2CO3，(228mg，0.70mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-90％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.90(m，1H)；7.75(d，J＝8.7Hz，1H)；7.37(d，J＝8.6Hz，2H)；6.96-6.91(m，2H)；6.74(d，J＝2.3Hz，1H)；6.68(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.48(dd，J＝2.5，11.5Hz，1H)；4.04(dd，J＝6.0，11.5Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.45(m，1H)；2.86(t，J＝4.9Hz，1H)；2.79(d，J＝4.7Hz，3H)；2.73(dd，J＝2.7，5.0Hz，1H)。
APCI-MS：m/z 344(MH+)。
步骤II：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](70mg，0.313mmol)和4-[4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(107.5mg，0.313mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌6小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(122mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(d，J＝8.8Hz，1H)；8.10(m，1H)；7.34(d，J＝8.7Hz，2H)；7.14(br.s，1H)；7.08(m，1H)；6.95(d，J＝8.7Hz，2H)；6.70(m，2H)；6.55(d，J＝2.1Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.22-4.12(m，2H)；3.98(dd，J＝5.3，9.3Hz，1H)；3.85(s，3H)；3.01(s，2H)；3.00(d，J＝4.8Hz，3H)；2.95-2.87(m，1H)；2.80(m，1H)；2.65-2.50(m，4H)；2.01(m，2H)；1.82(m，2H)。
APCI-MS：m/z 567(MH+)。
步骤III：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(110mg，0.194mmol)用10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL)室温处理20分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(45mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.81(d，J＝8.7Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.52(d，J＝2.2Hz，1H)；6.48(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；4.25-4.17(m，2H)；4.05(m，1H)；3.02(s，2H)；2.92(s，3H)；2.70(br.s，4H)；2.60(d，J＝6.2Hz，2H)；1.94(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 447(MH+)。
实施例30
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
步骤I：
乙基5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯将乙基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1.71g，10mmol)，4-氯苯-1，2-二ol(1.73g，12mmol)、以及催化量的4-甲基苯磺酸水合物在干燥的甲苯(30ml)中的混合物利用分水器回流7小时。冷却后，将反应混合物用2N氢氧化钠(2×25ml)洗涤，并真空去除溶剂。硅胶快速层析残留的半-固体的产物(庚烷/乙酸乙酯，2∶1)得到无色晶体的乙基5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯(0.43g，15％)。
APCI-MS：m/z 298[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.77(m，2H)，6.67(m，1H)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz)，3.67(t，4H，J＝5.7Hz)，1.98(t，4H，J＝5.7Hz)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz)。
步骤II：
5-氯螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]
将乙基5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-羧酸酯(0.43g，1.45mmol)溶解在乙醇(5ml)和水(0.4ml)中。加入氢氧化钠(0.2g)然后回流2天。冷却后，将溶液真空浓缩，并用10％HCl酸化至pH＜1。气体停止逸出后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，NaHCO3将溶液调至碱性，并用二氯甲烷萃取。硫酸钠干燥，并蒸发溶剂得到无色固体(0.28g，1.2mol，86％)。
APCI-MS：m/z 226[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.6-6.9(m，3H)，3.06(t，4H，J＝5.0Hz)，1.99(t，4H，J＝5.2Hz)。
步骤III：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
将5-氯螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶](45mg，0.2mmol)和4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(53mg，0.2mmol)在甲醇(5ml)中的溶液回流15小时。减压蒸除溶剂。，并将残留物经制备性HPLC纯化(“Kromasil”柱；洗脱剂：[乙腈+0.1％三氟乙酸(TFA)/水+0.1％TFA])得到无色固体的标题化合物(37mg，0.07mmol，33％)。
APCI-MS：m/z 449[MH+]。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.47(br.s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz)，6.8-7.0(m，3H)，6.53(d，1H，J＝2.6Hz)，6.41(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝8.7Hz)，4.54(m，1H)，4.08(m，2H)，3.66(m，2H)，2.51(m，4H)，2.08(s，3H)，2.06(m，4H)。
实施例31
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物按照如实施例9中描述的方法从5-氯螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶](45mg，0.2mmol)和4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基苯甲酸酯(68mg，0.2mmol)进行制备，得到无色的固体(30mg，0.05mmol，26％)。
APCI-MS：m/z 463[MH+]。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.59(br.s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，6.8-7.0(m，3H)，6.58(d，1H，J＝2.6Hz)，6.42(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝8.7Hz)，4.42(d，1H，J＝9.7Hz)，3.97(d，1H，J＝9.7Hz)，3.71(d，1H，J＝14Hz)，3.54(d，1H，J＝14Hz)，2.52(m，4H)，2.09(s，3H)，2.06(m，4H)，1.51(s，3H)。
实施例32
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物从螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶](E.K.Moltzen，J.Perrengaard，E.Meier，J.Med.Chem.1995，38(11)，2009-2007)(38mg，0.2mmol)按照如实施例30中描述的方法进行制备。产量78mg，0.15mmol，74％。
APCI-MS：m/z 415[MH+]。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ7.90(d，1H，J＝8.7Hz)，6.87(s，4H)，6.53(d，1H，J＝2.6Hz)，6.75(dd，1H，J＝2.6Hz，，J＝8.7Hz)，4.56(m，1H，)，4.08(m，2H)，3.69(m，2H)，2.46(m，4H)，2.09(s，3H)，2.07(m，4H)。
实施例33
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-2-甲基-3-(1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物从螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶](38mg，0.2mmol)按照如实施例9中描述的方法进行制备。产量88mg，0.16mmol，81％。
APCI-MS：m/z 429[MH+]。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(s，4H)，6.60(d，1H，J＝2.5Hz)，6.43(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝8.7Hz)，4.06(d，1H，J＝9.7Hz)，3.98(d，1H，J＝9.7Hz)，4.03(d，1H，J＝9.7 Hz)，3.77(d，1H，J＝13.6Hz)，3.60(d，1H，J＝13.6Hz)，2.51(m，4H)，2.10(s，3H)，2.08(m，4H)，1.52(s，3H)。
中间体化合物：5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
步骤I：
1′-苄基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮
在-78℃氮气氛下，向2-溴-5-氯苯甲酸(2.35g，10.0mmol)的四氢呋喃(THF)(15mL)溶液中缓慢加入正丁基锂的1.6M己烷溶液(20mL，32.0mmol)。加完后，将反应混合物-78℃搅拌3小时。然后在-78℃，将1-苄基哌啶-4-酮(3.78g，20.0mmol)的THF溶液(10mL)缓慢加入到反应混合物中。加完后，将反应温度升至室温，并将反应混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾入到水(60mL)和乙醚(60mL)的混合物中，分层。将水层用乙醚(2×20mL)萃取。将水层用6M盐酸(HCl)酸化至pH2并煮沸1小时，冷却至0℃，加入氢氧化钠水溶液(NaOH)(6M)调节pH至10.0并快速用三氯甲烷(CHCl3)萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩得到小标题化合物(1.22g)，对下一步骤而言具有足够的纯度。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.85(m，1H)；7.65(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)；
7.41-7.26-1.69(m，2H)。
APCI-MS：m/z 328(MH+)。
步骤II：
1′-苄基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
在0℃下向1′-苄基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(1.1g，3.35mmol)在THF(12mL)中的溶液中缓慢加入1M硼烷复合物的THF溶液(7mL，7.0mmol)。加完后，反应混合物室温保持30分钟，然后回流过夜，冷却至0℃并缓慢加入6M盐酸(3.5mL)。将反应混合物保持回流状态5小时，冷却至0℃，加入NaOH水溶液(6M)调节反应混合物的pH至10，并整体用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤、，并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.40-7.06(m，8H)；5.03(s，2H)；3.60(s，2H)，2.87(m，2H)；2.45(m，2H)；1.95(m，2H)；1.80(m，2H)。
APCI-MS：m/z 314(MH+)。
步骤III：
5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
在0℃，向1′-苄基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](950mg，3.02mmol)在二氯甲烷(CH2Cl2)(6mL)中的溶液中缓慢加入氯乙基氯甲酸酯(560.6mg，3.92mmol)。加完后，将反应混合物0℃搅拌25分钟。真空去除挥发性成分，将残留物溶解在甲醇(6mL)中并保持回流状态40分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(300mg)并回收1′-苄基-5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](320mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.28-7.24(m，2H)；7.18-7.13(m，1H)；5.00(s，2H)；2.95(m，4H)；1.90-1.77(m，2H)；1.72-1.63(m，2H)。
APCI-MS：m/z 224(MH+)。
中间体化合物：5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
步骤I：
1′-苄基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
在氮气氛下，向镁条(763mg)在乙醚(7mL)的搅拌悬浮液中加入晶体碘，然后加入0.4mL的2-(溴甲基)-1，4-二氟苯。将反应用高强度吹风器启动反应，然后加入2-(溴甲基)-1，4-二氟苯(5.0g，24.25mmol)的乙醚溶液(7mL)，加入的速率为保持温和回流的状态。加完后，将反应混合物搅拌回流100分钟，冷却至室温。向该反应混合物中，剧烈搅拌下滴加1-苄基哌啶-4-酮(4.57g，24.25mmol)的乙醚溶液(12mL)入。加完后，形成白色的饼，室温放置过夜。将饼用氯化铵水溶液(NH4Cl)进行水解处理，用乙醚萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到含大量杂质的中间体化合物1-苄基-4-(2，5-二氟苄基)哌啶-4-醇(2.74g)。向氢化钠(NaH)(55％，1.12g，26.0mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中缓慢加入1-苄基-4-(2，5-二氟苄基)哌啶-4-醇的甲苯溶液(15mL)。加完后，将反应混合物在110℃搅拌(在预热的油浴中)，5分钟后，加入二甲基甲酰胺(9mL)并继续搅拌回流2小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39-7.26(m，5H)；6.88-6.76(m，2H)；6.67(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.59(s，2H)；2.99(s，2H)；2.68-2.47(m，4H)；2.03-1.94 8M，2H)；1.86-1.76(m，2H)。
APCI-MS：m/z 298(MH+)。
步骤II：
5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将乙基氯甲酸酯(65.6mg，0.604mmol)加入到1′-苄基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](150mg，0.504mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中，并将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，加入甲苯稀释，依次用碳酸氢钠水溶液(NaHCO3)和水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤，并真空浓缩。将残留物溶解在乙醇(3.5mL)中，加入氢氧化钾(KOH)水溶液(800mgKOH溶于0.8mL水中)，并将反应混合物搅拌回流过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水充分洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。，并将残留物经HPLC纯化(10％乙腈(CH3CN)-55％CH3CN的水溶液，含0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(49mg)。
1H-NMR(CD3OD，400 MHz)：δ6.92-6.87(m，1H)；6.81-6.75(m，1H)；6.64(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；3.08-2.98(m，4H)；2.89-2.81(m，2H)；1.92-1.83(m，2H)；1.78-1.71(m，2H)。
APCI-MS：m/z 208(MH+)。
中间体化合物：5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]
步骤I：
1-苄基-3-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-醇
在氮气氛下，向搅拌的镁条(1.39g，57.06mmol)的乙醚(10mL)悬浮液中加入晶体碘，然后加入0.5mL的2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯。将反应用高强度吹风器启动反应，然后加入2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯(12.75g，57.06mmol)的乙醚溶液，加入的速度为保持温和的回流状态。加完后，将反应混合物搅拌回流3.5小时，冷却至室温，并在剧烈搅拌下滴加1-苄基吡咯烷-3-酮(10.0g，57.06mmol)的乙醚溶液(20mL)。加完后，将反应混合物室温放置过夜。将该反应混合物用氯化铵(NH4Cl)水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(650mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39-7.23(m，6H)；7.21-7.15(m，1H)；6.98(t，J＝9.0Hz，1H)；3.68(d，J＝13.0Hz，1H)；3.63(d，J＝13.0Hz，1H)；3.01-2.89(m，3H)；2.65(d，J＝9.5Hz，1H)；2.42-2.34(m，2H)；2.07-1.98(m，1H)；1.88-1.75(m，1H)；1.64(br.s，1H)。
APCI-MS：m/z 320(MH+)。
步骤II：
1′-苄基-5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]
向氢化钠(NaH)(55％，612mg，14.0mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中，加入1-苄基-3-(5-氯-2-氟苄基)吡咯烷-3-醇(1.3g，4.06mmol)的甲苯溶液(20mL)，并将反应混合物搅拌回流，5分钟后，加入二甲基甲酰胺(10mL)，并将反应混合物回流90分钟，冷却至室温，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(560mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.39-7.24(m，5H)；7.10(s，1H)；7.06(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.68(d，J＝8.4Hz，1H)；3.73(d，J＝13.0Hz，1H)；3.70(d，J＝13.0Hz，1H)；3.24(d，J＝16.0Hz，1H)；3.20(d，J＝16.0Hz，1H)；2.99(d，J＝10.4Hz，1H)；2.95-2.88(m，1H)；2.74-2.64(m，2H)；2.43-2.34(m，1H)；2.11-2,02(m，1H)。
APCI-MS：m/z 300(MH+)。
步骤III：
5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]
实验步骤与上述针对相应的哌啶衍生物描述的步骤相同，利用1′-苄基-5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷](555mg，1.85mmol)、乙基氯甲酸酯(261mg，2.4mmol)、甲苯(5mL)、氢氧化钾(KOH)(3.0g)、水(3mL)和乙醇(6mL)进行制备，硅胶快速层析(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)后得到标题化合物(240mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.13(s，1H)；7.08(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；3.32-3.16(m，4H)；3.07(ddd，J＝4.8，9.1，11.2Hz，1H)；2.80(d，J＝12.3Hz，1H)；2.33-2.24(m，1H)；1.93(ddd，J＝7.3，9.1，13.7Hz，1H)。
APCI-MS：m/z 210(MH+)。
实施例34
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺
将5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](29.3mg，0.131mmol)和4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(35mg，0.131mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈(CH3CN)10-55％的水溶液，0.1％三氟乙酸，CF3COOH)得到标题化合物(35mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.36(m，3H)；7.21(d，J＝8.7Hz，1H)；6.50(d，J＝2.4Hz，1H)；6.40(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)；5.10(s，2H)；4.48(m，1H)；4.05(d，J＝4.6Hz，2H)；3.78-3.63(m，2H)；3.56-3.35(m，4H)；2.40-2.21(m，2H)；2.13(s，3H)；2.08-1.95(m，2H)。
APCI-MS：m/z 447(MH+)。
实施例35
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](35mg，0.156mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(32.3mg，0.156mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(45mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.99(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)；7.29-7.25(m，2H)；7.18(d，J＝7.8Hz，1H)；7.12-7.01(m，2H)；6.96-6.91(m，1H)；5.00(s，2H)；4.25(m，1H)；4.13(dd，J＝3.2，9.9Hz，1H)；3.99(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；3.00-2.89(m，2H)；2.67-2.50(m，4H)；2.20(s，3H)；2.08-1.96(m，2H)；1.73(m，2H)。
APCI-MS：m/z 431(MH+)。
实施例36
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
步骤I：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](26mg，0.116mmol)和4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(40mg，0.116mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(50mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ78.18(d，J＝8.8Hz，1H)；8.14(m，1H)；7.37(d，J＝8.7Hz，2H)；7.28(m，2H)；7.22(s，1H)；7.09(d，J＝8.0Hz，1H)；6.97-6.92(m，2H)；6.71(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.52(d，J＝2.3Hz，1H)；5.08(s，2H)；5.05(s，2H)；4.25-4.15(m，2H)；3.85(s，3H)；3.00(m，4H)；2.88-2.75(m，2H)；2.66-2.46(m，3H)；2.06-1.90(m，2H)；1.82(d，J＝12.9Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 567(MH+)。
步骤II：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(45mg，0.079mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液(3 mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(10-45％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(17mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，1H)；7.30-7.25(m，2H)；7.18(d，J＝7.9Hz，1H)；6.55(d，J＝2.2Hz，1H)；6.48(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)；5.05(s，2H)；4.26-4.19(m，2H)；4.09-4.04(m，1H)；2.98-2.87(m，5H)；2.64-2.50(m，4H)；2.09-1.97(m，2H)；1.73(d，J＝13.2Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 447(MH+)。
实施例37
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲氧基丙基]氧基}-N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺
步骤I：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-N-环丙基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](40mg，0.178mmol)和N-环丙基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺(68mg，0.178mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌6小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-0.9％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(45mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：δ8.21(br.s，1H)；7.99(d，J＝8.7Hz，1H)；7.36(d，J＝8.7Hz，2H)7.27(m，1H)；7.20(s，1H)；7.03(d，J＝8.0Hz，1H)；6.92(m，2H)；6.70(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)；6.50(d，J＝2.3Hz，1H)；5.03(s，2H)；5.01(s，2H)；3.86(s，2H)；2.85(s，3H)；3.05(m，1H)；2.91-2.80(m，3H)；2.75(m，1H)；2.67(d，J＝13.9Hz，1H)；2.50(d，J＝13.9Hz，1H)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)；1.30(s，3H)；0.83(m，2H)；0.62(m，2H)。
APCI-MS：m/z 607(MH+)。
步骤II：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲氧基丙基]氧基}-N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-N-环丙基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺(40mg，0.065mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(10-55％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(30mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.84(d，J＝8.4Hz，1H)；7.25(m，2H)；7.16(d，J＝7.6Hz，1H)；6.45(m，2H)；5.00(s，2H)；4.11(d，J＝9.0Hz，1H)；3.93(d，J＝9.0Hz，1H)；2.93(m，1H)；2.88(m，2H)；2.74-2.49(m，4H)；1.99(m，2H)；1.62(m，2H)；1.31(s，3H)；0.79(m，2H)；0.65(m，2H)。
APCI-MS：m/z 487(MH+)。
实施例38
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤I：
甲基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯
将2(S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(518mg，2.0mmol)，甲基2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(576.6mg，2.0mmol)和碳酸铯(Cs2CO3)(812.5mg，2.5mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、真空浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(600mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：δ7.87(d，J＝8.7Hz，1H)；7.39-7.34(m，2H)；6.97-6.92(m，2H)；6.61(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)；6.59(d，J＝2.2Hz，1H)；5.04(s，2H)；4.31(dd，J＝2.9，11.1Hz，1H)；4.07(dd，J＝4.8，11.1Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.85(s，3H)；3.40(m，1H)；2.92(m，2H)。
APCI-MS：m/z 345(MH+)。
步骤II：
甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](150mg，0.67mmol)和甲基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(230.5mg，0.67mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(370mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：δ7.87(d，J＝8.8Hz，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.12(m，1H)；7.07(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.98-6.93(m，2H)；6.69(d，J＝8.4Hz，1H)；6.63(d，J＝2.2Hz，1H)；6.60(s，1H)；5.06(s，2H)；4.19(m，2H)；4.03(m，1H)；3.89(s，3H)；3.85(s，3H)；3.00(s，2H)；2.80(m，1H)；2.73-2.58(m，5H)；2.00(m，2H)；1.82(m，2H)。
APCI-MS：m/z 568(MH+)。
步骤III：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(2-羟基乙基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺
将甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(60mg，0.105mmol)和2-氨基乙醇(0.256mL，4.2mmol)在甲醇(2mL)中的混合物回流72小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(30mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：δ8.49(t，J＝5.4Hz，1H)；8.17(d，J＝8.8Hz，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.12(s，1H)；7.09(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.98-6.93(m，2H)；6.72(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)；6.69(d，J＝8.5Hz，1H)；6.55(d，J＝2.2Hz，1H)；5.06(s，2H)；4.21(m，2H)；3.94(dd，J＝7.2，10.1Hz，1H)；3.85(s，3H)；3.83(d，J＝4.8Hz，2H)；3.70(m，1H)；3.60(m，1H)；3.00(s，2H)；2.91-2.76(m，2H)；2.68-2.53(m，4H)；2.00(m，2H)；1.80(m，2H)。
APCI-MS：m/z 597(MH+)。
步骤IV：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(2-羟基乙基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺(27mg，0.045mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(3mL)室温处理30分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-4％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(16mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.85(d，J＝8.6Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.19(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.52(d，J＝2.2Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；4.27-4.17(m，2H)；4.06(dd，J＝5.9，9.4Hz，1H)；3.73(t，J＝5.6Hz，2H)；3.53(m，2H)；3.00(s，2H)；2.70(m，4H)；2.62(d，J＝6.4Hz，2H)；1.95(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 477(MH+)。
实施例39
N-(2-氨基乙基)-2-{](2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺
步骤I：
N-(2-氨基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酸(50mg，0.084mmol)和N，N-羰基二咪唑(14mg，0.084mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室温搅拌1小时。然后加入乙二胺(11mg，0.168mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、真空浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(22mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.93(d，J＝8.9Hz，1H)；7.45(m，2H)；7.12(s，1H)；7.04(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)；6.95-6.90(m，2H)；6.73(s，1H)；6.70(d，J＝2.2Hz，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；5.08(s，2H)；4.27(dd，J＝2.7，9.7Hz，1H)；4.23-4.15(m，1H)；4.05(dd，J＝6.6，9.8Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.48(t，J＝5.9Hz，2H)；2.96(s，2H)；2.86(t，J＝6.1Hz，2H)；2.68(m，4H)；2.56(d，J＝6.4Hz，2H)；1.90(m，2H)；1.80(m，2H)。
APCI-MS：m/z 596(MH+)。
步骤II：
N-(2-氨基乙基)-2-{](2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺
将N-(2-氨基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺((22mg，0.037mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(2mL)室温处理20分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(10-60％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(8mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.83(d，J＝8.6Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.65(d，J＝8.4 Hz，1H)；6.50(d，J＝2.1Hz，1H)；6.47(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；4.27-4.19(m，2H)；4.04(m，1H)；3.50(t，J＝6.0Hz，2H)；3.02(s，2H)；2.90(t，J＝6.0Hz，2H)；2.69(m，4H)；2.60(d，J＝6.2Hz，2H)；1.94(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 476(MH+)。
实施例40
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
步骤I：
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](20mg，0.096mmol)和4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(34.3mg，0.099mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-0.8％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(36mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：δ8.16(d，J＝8.7Hz，1H)；8.10(m，1H)；7.36(m，2H)；6.96-6.91(m，2H)；6.89-6.77(m，2H)；7.72-6.64(m，2H)；6.54(d，J＝2.3Hz，1H)；5.00(s，2H)；4.20-4.10(m，2H)；3.96(dd，J＝5.4，9.4Hz，1H)；3.83(s，3H)；3.01(s，3H)；3.00(s，2H)；2.90(m，1H)；2.80(m，1H)；2.64-2.50(m，4H)；2.00(m，2H)；1.83(m，2H)。
APCI-MS：m/z 551(MH+)。
步骤II：
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(32mg，0.058mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(2.5mL)室温处理20分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(10-50％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(11mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：δ7.82(d，J＝8.6Hz，1H)；6.50(dd，J＝2.7，8.1Hz，1H)；6.81-6.74(m，1H)；6.62(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；6.52(d，J＝2.2Hz，1H)；6.48(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；4.24-4.17(m，2H)；4.08-4.02(m，1H)；3.01(s，2H)；2.92(s，3H)；2.77-2.63(m，4H)；2.60(d，J＝6.2Hz，2H)；1.94(m，2H)；1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 431(MH+)。
实施例41
N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺
将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](20mg，0.096mmol)和4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(25.5mg，0.096mmol在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过周末。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(10-35％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(14mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；6.90(m，1H)；6.81-6.74(m，1H)；6.63(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；6.48(d，J＝2.5Hz，1H)；6.36(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.05(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.2，9.8 Hz，1H)；3.01(s，2H)；2.70(m，4H)；2.61(t，J＝7.0Hz，2H)；2.14(s，3H)；1.96(m，2H)；1.85(m，2H)。
APCI-MS：m/z 431(MH+)。
实施例42
N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺
将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](8mg，0.038mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(8mg，0.038mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(10-70％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(11mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.99(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)；7.08(m，1H)；7.03(m，1H)；6.94(m，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；6.63(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.19(m，1H)；4.12(dd，J＝3.2，9.9Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.4，9.9Hz，1H)；3.05(s，2H)；2.70(m，4H)；2.62(m，2H)；2.19(s，3H)；1.94(m，2H)；1.85(m，2H)。
APCI-MS：m/z 415(MH+)。
实施例43
N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷](34.5mg，0.167mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(35mg，0.167mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到两种异构体的混合物(55mg)。将混合物手性HPLC进行分离得到标题化合物(17mg)和另外一种异构体(14mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.99(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；7.15(m，1H)；7.11-7.01(m，3H)；6.93(m，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；4.18-4.11(m，2H)；3.99(dd，J＝7.0，10.6Hz，1H)；3.25(m，2H)；3.11(d，J＝10.8Hz，1H)；3.00(m，1H)；2.86-2.69(m，4H)；2.33-2.25(m，1H)；2.18(s，3H)；2.13-2.05(m，1H)。
APCI-MS：m/z 417(MH+)。
实施例44
N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.99(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；7.15(m，1H)；7.11-7.01(m，3H)；6.93(m，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；4.18-4.11(m，2H)；3.99(dd，J＝7.0，10.6Hz，1H)；3.25(m，2H)；3.11(d，J＝10.8Hz，1H)；3.00(m，1H)；2.86-2.69(m，4H)；2.33-2.25(m，1H)；2.18(s，3H)；2.13-2.05(m，1H)。
APCI-MS：m/z 417(MH+)。
实施例45
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷](60mg，0.286mmol)和N-{4-甲氧基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(68mg，0.286mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到两种异构体的混合物，并将其利用手性HPLC进行分离得到标题化合物(35mg)和另外一种异构体(35mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.73(d，J＝8.8Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.60(d，J＝2.5Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.15-4.06(m，2H)；3.96(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.25(m，2H)；3.11(dd，J＝10.7，15.9Hz，1H)；2.99(m，1H)；2.85-2.64(m，4H)；2.25(m，1H)；2.13(s，3H)；2.08(m，1H)。
APCI-MS：m/z 447(MH+)。
实施例46
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.73(d，J＝8.8Hz，1H)；7.14(m，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.60(d，J＝2.5Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；4.15-4.06(m，2H)；3.96(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.25(m，2H)；3.11(dd，J＝10.7，15.9Hz，1H)；2.99(m，1H)；2.85-2.64(m，4H)；2.25(m，1H)；2.13(s，3H)；2.08(m，1H)。
APCI-MS：m/z 447(MH+)。
实施例47
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
步骤I：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷](80mg，0.381mmol)和4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(130.8mg，0.381mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(165mg)。
1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：δ8.15(d，J＝8.8Hz，1H)；8.04(m，1H)；7.36(m，2H)；7.13(br，s，1H)；7.09(m，1H)；6.93(m，2H)；6.72-6.66(m，2H)；6.54(d，J＝2.2Hz，1H)；5.05(s，2H)；4.17(dd，J＝3.2，9.5 Hz，1H)；4.09(m，1H)；3.98(dd，J＝5.7，9.5Hz，1H)；3.83(s，3H)；3.30-2.83(m，9H)；2.72(m，1H)；2.60(dd，J＝3.4，12.1Hz，1H)；2.34(m，2H)；2.08(m，2H)。
APCI-MS：m/z 553(MH+)。
步骤II：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(160mg，0.289mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(80mg)。
APCI-MS：m/z 433(MH+)。
实施例48
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酸(三氟乙酸盐)
步骤I：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸
向甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(150mg，0.264mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钾(KOH)水溶液(770mg，KOH溶于0.77mL水中)，并将反应混合物搅拌回流过夜，冷却至0℃，加入氯化氢(HCl)水溶液，并将pH调节至2.0。整体用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到小标题化合物(145mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)；7.35(m，2H)；7.19(m，1H)；7.09(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.93(m，2H)；6.75-6.65(m，3H)；5.09(s，2H)；4.40(m，1H)；4.24(dd，J＝4.0，9.3Hz，1H)；4.06(dd，J＝5.5，9.3Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.70-3.53(m，2H)；3.51-3.35(m，4H)；3.14(s，2H)；2.33(m，2H)；2.12(d，J＝14.8Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 554(MH+)。
步骤II：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酸(三氟乙酸盐)
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(31mg，0.052mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(2mL)室温处理20分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(10-55％乙腈(CH3CN)的水溶液，0.1％三氟乙酸(CF3COOH))得到标题化合物(15mg)。
APCI-MS：m/z 434(MH+)。
实施例49
3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
步骤I：
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酸(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(30mg，0.186mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室温搅拌1小时。然后加入(3S)-吡咯烷-3-醇(76.3mg，0.845mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、真空浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(55mg)。
APCI-MS：m/z 623(MH+)。
步骤II：
3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇(50mg，0.08mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(3mL)室温处理20分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-4.5％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(25mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.13(m，1H)；7.08(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)；7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.4Hz，1H)；6.49(m，1H)；6.44(m，1H)；4.48(m，0.5H)；4.35(m，0.5H)；4.10(m，1H)；4.03(m，1H)；3.96(dd，J＝5.6，9.7Hz，1H)；3.67(m，1H)；3.62-3.50(m，2H)；3.30(m，1H)；3.00(s，2H)；2.78-2.52(m，6H)；2.12-1.77(m，6H)。
APCI-MS：m/z 503(MH+)。
实施例50
3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
步骤I：
(3R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酸(60mg，0.101mmol)和N，N-羰基二咪唑(17.5mg，0.108mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室温搅拌1小时。然后加入(3R)-吡咯烷-3-醇(47mg，0.540mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、真空浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(64mg)。
APCI-MS：m/z 623(MH+)。
步骤II：
3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将(3R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇(60mg，0.096mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(3mL)室温处理20分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-5％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(8mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.13(m，1H)；7.08(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)；7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.4Hz，1H)；6.49(m，1H)；6.44(m，1H)；4.48(m，0.5H)；4.35(m，0.5H)；4.10(m，1H)；4.03(m，1H)；3.96(dd，J＝5.6，9.7Hz，1H)；3.67(m，1H)；3.62-3.50(m，2H)；3.30(m，1H)；3.00(s，2H)；2.78-2.52(m，6H)；2.12-1.77(m，6H)。
APCI-MS：m/z 503(MH+)。
实施例51
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吗啉-4-基羰基)苯酚
步骤I：
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]丙-2-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酸(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(35mg，0.215mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物室温搅拌1小时。然后加入吗啉(250mg，2.86mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、真空浓缩，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到小标题化合物(58mg)。
APCI-MS：m/z 623(MH+)。
步骤II：
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吗啉-4-基羰基)苯酚
将(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]丙-2-醇(55mg，0.088mmol)用10％三氟乙酸(CF3COOH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇(CH3OH)的二氯甲烷溶液(CH2Cl2)，0.2％氢氧化铵，NH4OH)得到标题化合物(24mg)。
1H-NMR(CD3OD)，400MHz)：δ7.13(m，1H)；7.07-7.01(m，2H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.50(d，J＝2.1Hz，1H)；6.45(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)；4.15-3.92(m，3H)；3.87-3.37(m，8H)；3.00(s，2H)；2.78-2.49(m，6H)；1.94(m，2H)；1.83(m，2H)。
APCI-MS：m/z 503(MH+)。
实施例52
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
2-羟基-N-甲基苯甲酰胺
在0℃，将甲基水杨酸酯(5.16mL，40mmol)的甲醇溶液(10mL)滴加入40％甲基胺水溶液(18.1mL，210mmol)中。加完后，将反应混合物室温搅拌过夜。真空去除挥发性成分得到小标题化合物(5.48g)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.70(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)；7.38-7.32(，2H)；6.90-6.83(m，2H)；2.85(s，3H)。
步骤II：
N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(388.5mg，1.50mmol)，2-羟基-N-甲基苯甲酰胺(226.5mg，1.50mmol)和碳酸铯(586mg，1.80mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(284mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.39(m，1H)；7.90(br.s，1H)；7.06-6.98(m，2H)；6.95-6.89(m，1H)；4.38(dd，J＝2.5，11.4Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.0，11.4Hz，1H)；3.40(m，1H)；2.97(t，J＝5.0Hz，1H)；2.81(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)；2.21(s，3H)。
APCI-MS：m/z 208(MH+)。
步骤III：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
将5-氯螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，4′-哌啶](22.5mg，0.1mmol)和N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(20.7mg，0.1mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经纯化制备性HPLC(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])得到无色固体的标题化合物(28mg，51％)
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.94(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.46(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5 Hz，1H)，6.93-6.86(m，3H)，4.73(m，1H)，4.27(m，2H)，3.71(dd，J＝13.4，2.9Hz，2H)，3.58(dd，J＝13.4，9.5Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.55(br.s，4H)，2.08(m，2H，被溶剂的信号覆盖)。
APCI-MS：m/z 433(MH+)。
实施例53
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
将6-氯-3，4-二氢螺[色烯-2，4′-哌啶](23.8mg，0.1mmol)和N-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(20.7mg，0.1mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经纯化制备性HPLC(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])得到无色固体的标题化合物(40mg，71％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.74(br.s，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝3.8Hz，2H)，6.97-6.85(m，2H)，4.54(m，1H)，4.11(m，2H)，3.81-3.43(m，6H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，2.24-2.09(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08(m，2H，被溶剂的信号覆盖)，1.95(t，J＝6.8Hz，2H)
APCI-MS：m/z 445(MH+)。
实施例54
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
利用N-{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基(metoxy)]苯基}乙酰胺，按照如实施例53中描述的方法进行制备。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.69(br.s，1H)，8.24(m，1H)，7.15(s，1H)，7.11(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.85(m，2H)，6.69(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.13(m，2H)，3.80-3.44(m，6H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，2.29-2.05(m，4H，被溶剂的信号覆盖)，2.12(s，3H)，1.95(t，J＝6.6Hz，2H)
APCI-MS：m/z 463(MH+)。
实施例55
2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
利用N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺，按照如实施例53中描述的方法进行制备。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.08(br.s，1H)，7.96(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.3，7.3，1.8Hz，1H)，7.15-7.05(m，4H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.24(m，2H)，3.77(m，2H)，3.60-3.45(m，4H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.87(t，J＝6.9Hz，2H)，2.24(td，J＝14.5，4.3Hz，2H)，2.11-2.05(m，2H，被溶剂的信号覆盖)，1.92(m，2H)
APCI-MS：m/z 445(MH+)。
实施例56
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
按照如实施例2中描述的方法7，从6-氯-3，4-二氢螺[色烯-2，4′-哌啶]制备得到。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.11(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.06(m，2H)，3.83-3.41(m，6H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.27-2.08(m，4H，被溶剂的信号覆盖)，2.08(s，3H)，1.93(t，J＝6.7Hz，2H)
APCI-MS：m/z 461(MH+)。
实施例57
N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
按照如实施例9中描述的方法，从6-氯-3，4-二氢螺[色烯-2，4′-哌啶]制备得到。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(m，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.42(d，J＝8.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝22.2，9.3Hz，2H)，3.91-3.46(m，6H)，2.85(t，J＝6.7Hz，2H)，2.29(t，J＝12.6Hz，2H)，2.08(s，3H，被溶剂的信号覆盖)，2.07(m，2H，被溶剂的信号覆盖)，1.90(s，28H)，1.50(s，3H)
APCI-MS：m/z 475(MH+)。
实施例58
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺
向冰冷的(冰-水浴)的N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺(30mg，0.067mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中缓慢加入1M的BBr3的CH2Cl2溶液(0.2mL)。加毕后将反应混合物在0℃搅拌3小时。加入甲醇(0.2mL)后，继续再搅拌10分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。，并将残留物经HPLC纯化(10-60％CH3CN的水溶液，存在0.1％NH4OH)得到标题化合物(14mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.15(br.s，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝2.5Hz，1H)；6.36(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)；4.14-4.08(m，1H)；4.05(dd，J＝3.5，9.7Hz，1H)；3.92(dd，J＝6.2，9.7Hz，1H)；3.25(m，2H)；3.09(d，J＝10.6Hz，1H)；3.02(2.92(m，1H)；2.86-2.75(m，3H)；2.69(dd，J＝7.3，12.2Hz，1H)；2.32-2.24(m，1H)；2.13-2.05(m，4H)。
APCI-MS：m/z 433(MH+)。
实施例59
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺
向冰冷的(冰-水浴)的N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1″H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，3′-吡咯烷]-1′-基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺(30mg，0.067mmol)的CH2Cl2溶液(1.5mL)中，缓慢加入1M的BBr3的CH2Cl2溶液(0.2mL)。加毕后将反应混合物在0℃搅拌3小时。加入甲醇(0.2mL)中，再继续搅拌10分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。，并将残留物经HPLC纯化(10-60％CH3CN的水溶液，在0.1％NH4OH存在下)得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.15(m，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝2.5Hz，1H)；6.36(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)；4.14-4.07(m，1H)；4.04(dd，J＝3.7，9.9Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.1，9.9Hz，1H)；3.25(m，2H)；3.13(d，J＝10.7Hz，1H)；3.03-2.96(m，1H)；2.82-2.73(m，3H)；3.93(dd，J＝6.1，9.9Hz，1H)；2.32-2.24(m，1H)；2.14-2.05(m，4H)。
APCI-MS：m/z 433(MH+)。
实施例60
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚
步骤I
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(27.5mg，0.169mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌1小时。然后，加入吡咯烷(120mg，1.69mmol)in DMF(1mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(38mg)。)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39-7.34(m，2H)；7.27-7.20(m，1H)；7.13(m，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.95(m，1H)；6.69(d，J＝8.4Hz，1H)；6.64-6.59(m，2H)；4.13-3.98(m，3H)；3.87(s，3H)；3.64(t，J＝6.9Hz，2H)；3.38(m，2H)；3.00(s，2H)；2.80(m，1H)；2.73-2.49(m，5H)；2.03-1.76(m，8H)。
APCI-MS：m/z 607(MH+)。
步骤II
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚
将(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇(35mg，0.057mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.09(m，1H)；7.04-6.97(m，2H)；6.61(d，J＝8.5Hz，1H)；6.45(d，J＝2.2Hz，1H)；6.39(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)；4.09-4.02(m，1H)；3.97(dd，J＝4.3，9.7Hz，1H)；3.91(dd，J＝5.7，9.7Hz，1H)；3.51(t，J＝6.8Hz，2H)；3.30(m，2H)；2.99(s，2H)；2.74-2.46(m，6H)；1.98-1.74(m，8H)。
APCI-MS：m/z 487(MH+)。
实施例61
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇
步骤I
1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(27.5mg，0.169mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌1小时。然后加入哌啶-4-醇(20.5mg，0.202mmol)的DMF溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(50mg)。
APCI-MS：m/z 637(MH+)。
步骤II
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇
将1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-醇(45mg，0.07mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-4.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.09(m，1H)；7.02-6.92(m，2H)；6.60(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47-6.37(m，2H)；4.21-3.78(m，4H)；3.58-3.03(m，4H)；3.00(s，2H)；2.76-2.44(m，6H)；1.96-1.22(m，8H)。
APCI-MS：m/z 637(MH+)。
实施例62
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(60mg，0.132mmol)和N，N-羰基二咪唑(30mg，0.184mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物室温搅拌1小时。然后加入3(S)-吡咯烷-3-醇(57.5mg，0.66mmol)的DMF(1mL)溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(13mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.45-7.39(m，1H)；7.26(br.d，J＝7.2Hz，1H)；7.15-7.09(m，2H)；7.08-7.01(m，2H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.50(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.17-3.98(m，3H)；3.77-3.42(m，3H)；3.25(m，1H)；3.02(s，2H)；2.77-2.52(m，6H)；2.14-1.77(m，6H)。
APCI-MS：m/z 487(MH+)。
实施例63
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(哌啶-1-基羰基)苯酚
步骤I
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑(41mg，0.253mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物室温搅拌1小时。然后加入哌啶(144mg，1.79mmol)的DMF溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(24mg)。
APCI-MS：m/z 621(MH+)。
步骤II
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(哌啶-1-基羰基)苯酚
将2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇(23mg，0.037mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理30分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(10mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.13(m，1H)；7.03(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；7.00(d，J＝8.2Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.50(d，J＝2.1Hz，1H)；6.44(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)；4.10(m，1H)；4.07-3.93(m，2H)；3.80(m，1H)；3.58(m，1H)；3.30(m，2H，inside the甲醇peak)；3.00(s，2H)；2.78-2.51(m，6H)；1.98-1.80(m，4H)；1.75-1.40(m，6H)。
APCI-MS：m/z 503(MH+)。
实施例64
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
步骤I
甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯
将5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](195mg，0.87mmol)和甲基4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(300mg，0.87mmol)在乙醇(4mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(450mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.89-7.85M，1H)；7.39-7.35(m，2H)；7.26(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)；7.20(br，s，1H)；7.08(d，J＝8.0Hz，1H)；6.97-6.93(m，2H)；6.64-6.59(m，2H)；5.08(s，4H)；4.24-4.15(m，2H)；4.03(dd，J＝5.8，9.0Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.84(s，3H)；2.98-2.85(m，2H)；2.75-2.46(m，4H)；2.03-1.90(m，2H)；1.77(br，d，J＝13.5Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 570(MH+)。
步骤II
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(盐酸盐)
将甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(450mg，0.792mmol)溶解在乙醇(6mL)中。加入氢氧化钾水溶液(2.31gm KOH溶于2.3mL水中)，并将反应混合物回流过夜，冷却至0℃并加入盐酸调节pH至2.0，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到小标题化合物(370mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.97-7.93(m，1H)；7.39-7.32(m，5H)；6.96-6.91(m，2H)；6.75-6.70(m，2H)；5.10(s，4H)；4.48-4.42(m，1H)；4.30(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)；4.11(dd，J＝5.3，9.5Hz，1H)；3.81(s，3H)；3.80-3.42(m，6H)；2.55-2.41(m，2H)；1.98-1.88(m，2H)。
APCI-MS：m/z 554(MH+)。
步骤III
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′pipwridin]-1′-基)-2羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(盐酸盐)(150mg，0.254mmol)和N，N-羰基二咪唑(54mg，0.33mmol)在DMF(4mL)中的混合物室温搅拌1小时，加入3(S)-吡咯烷-3-醇(111mg，1.27mmol)in DMF(1.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(100mg)。
APCI-MS：m/z 623(MH+)。
步骤IV
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇(95mg，0.152mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(4mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(34mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.31-7.27(m，2H)；7.20(d，J＝8.3Hz，1H)；7.10(d，J＝8.3Hz，1H)；6.52(t，J＝2.5Hz，1H)；6.46(dt，J＝2.0Hz，1H)；5.02(s，2H)；4.49(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.20(m，1H)；4.08-3.98(m，2H)；3.73-3.49(m，3H)；3.30(m，1H)；3.12(br.s，2H)；2.95-2.70(m，4H)；2.18-1.75(m，6H)。
APCI-MS：m/z 503(MH+)。
实施例65
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇
步骤I
1-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(盐酸盐)(150mg，0.254mmol)和N，N-羰基二咪唑(54mg，0.33mmol)在DMF(4mL)中的混合物室温搅拌1小时，加入哌啶-4-醇(77mg，0.762mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(70mg)。
APCI-MS：m/z 637(MH+)。
步骤II
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇
将1-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}哌啶-4-醇(65mg，0.102mmol)用10％CF3CO2H的二氯甲烷溶液(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(26mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.30-7.25(m，2H)；7.19(d，J＝8.1Hz，1H)；7.07-6.98(m，1H)；6.53(br.s，1H)；6.45(d，J＝8.2Hz，1H)；5.01(s，2H)；4.30-3.70(m，5H)；3.62-3.10(m，3H)；3.00(br.s，2H)；2.73-2.50(m，4H)；2.10-1.32(m，8H)。
APCI-MS：m/z 517(MH+)。
实施例66
N-[4-羟基-2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯基]乙酰胺
将4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(41mg，0.155mmol)和5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](40mg，0.155mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(54mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.45(s，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，1H)；6.82(d，J＝8.4Hz，1H)；6.48(d，J＝2.5Hz，1H)；6.46(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)；4.20-4.14(m，1H)；4.05(dd，J＝3.5，9.9Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.2，9.9Hz，1H)；3.08(s，2H)；2.80-2.55(m，6H)；2.13(s，3H)；2.02-1.83(m，4H)。
APCI-MS：m/z 481(MH+)。
实施例67
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基苯甲酸酯
步骤I
叔丁基(3S)-3-(苯甲酰基oxy)吡咯烷-1-羧酸酯
室温下，向(3S)-吡咯烷-3-醇(0.87g，10.0mmol)的THF溶液(20mL)中缓慢加入焦碳酸二叔丁基酯(2.18g，10.0mmol)的THF溶液(10mL)。加毕后，将反应混合物在室温搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到中间体叔丁基(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯。在0℃下，向叔丁基(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(900mg，4.8mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入Et3N(699mg，6.91mmol)，然后加入苯甲酰氯(809mg，5.76mmol)。加毕后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层依次用NaHCO3水溶液和水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(642mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03(d，J＝7.3Hz，2H)；7.59(t，J＝7.3Hz，1H)；7.46(t，J＝7.7Hz，2H)；5.58(m，1H)；3.75-3.45(m，4H)；2.20(s，2H)；1.50(s，9H)。
APCI-MS：m/z 192(MH+-Boc)。
步骤II
(3S)-吡咯烷-3-基-苯甲酸酯(三氟乙酸盐)
将叔丁基(3S)-3-(苯甲酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(635mg，2.18mmol)用20％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(20mL)室温处理过夜。真空去除挥发性成分得到小标题化合物(800mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 9.29(brd，2H)；8.06(m，2H)；7.64-7.59(m，1H)；7.47(t，J＝7.9Hz，2H)；5.70(m，1H)；3.72-3.50(m，4H)；2.40(m，2H)。
APCI-MS：m/z 192(MH+)。
步骤III
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H.3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基-苯甲酸酯
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(218mg，0.369mmol)和N，N-羰基二咪唑(77.5mg，0.478mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌50分钟。然后加入(3S)-吡咯烷-3-基-苯甲酸酯(三氟乙酸盐)(225mg，0.738mmol)的DMF溶液(1mL)、Et3N(0.102mL，0.738mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(140mg)。
APCI-MS：m/z 727(MH+)。
步骤IV
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基苯甲酸酯
将(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H.3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基-苯甲酸酯(135mg，0.185mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理35分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物(73mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.06(d，J＝7.4Hz，1H)；8.00(d，J＝7.4Hz，1H)；7.61-7.56(m，1H)；7.52-7.43(m，2H)；7.17-7.04(m，3H)；6.71(dd，J＝2.4，8.5hz，1H)；6.56-6.45(m，2H)；5.16(m，0.5H)；5.50(m，0.5H)；4.45(m，1H)；4.05-3.48(m，7H)；3.33-2.92(m，8H)；2.40-1.95(m，5H)。
APCI-MS：m/z 607(MH+)。
实施例68
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
步骤I
甲基4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯
将甲基4-氟-2-羟基苯甲酸酯(456.3mg，1.76mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(300mg，1.76mmol)和Cs2CO3(687.4mg，2.11mmol)在DMF(4.5mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(385mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.93-7.85(m，1H)；6.77-6.69(m，2H)；4.36(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)；4.08(dd，J＝4.9，11.2Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.44(m，1H)；2.95(m，2H)。
APCI-MS：m/z 227(MH+)。
步骤II
甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸酯
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](224mg，1.0mmol)、甲基4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(226mg，1.0mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(290mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.90(m，1H)；7.12(s，1H)；7.07(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.77-6.67(m，3H)；4.25-4.14(m，2H)；4.06(dd，J＝5.6，9.0Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.00(s，2H)；2.90-2.60(m，6H)；2.00(m，2H)；1.86(m，2H)。
APCI-MS：m/z 452(MH+)。
步骤III
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸(盐酸盐)
将甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸酯(286mg，0.635mmol)的THF溶液(3mL)用氢氧化钾水溶液(106mg KOH溶于1mL水中)室温处理7小时。反应混合物冷却至0℃并加入盐酸调节pH至2加入，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到小标题化合物(250mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.98(dd，J＝6.9，8.8Hz，1H)；7.20(s，1H)；7.11(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.3，10.9Hz，1H)；6.86-6.79(m，1H)；6.74(d，J＝8.5Hz，1H)；4.50-4.43(m，1H)；4.27(dd，J＝4.0，9.6Hz，1H)；4.13(dd，J＝5.3，9.6Hz，1H)；3.80-3.43(m，6H)；3.15(s，2H)；2.10(m，2H)；2.18(m，2H)。
APCI-MS：m/z 436(MH+)。
步骤IV
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸(盐酸盐)(200mg，0.423mmol)和N，N-羰基二咪唑(89.2mg，0.55mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌50分钟。然后加入(3S)-吡咯烷-3-醇(184mg，2.11mmol)的DMF溶液(1mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.28(m，1H)；7.13(s，1H)；7.07-7.02(m，1H)；6.97-6.91(m，1H)；6.81-6.75(m，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.49(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.16-3.99(m，3H)；3.70(dd，J＝5.2，9.3Hz，1H)；3.64-3.46(m，2H)；3.37-3.19(m，1H)；3.00(s，2H)；2.75-2.52(m，6H)；2.14-1.78(m，6H)。
APCI-MS：m/z 506(MH+)。
实施例69
(3S)-1-[4-羟基-2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇
步骤I
甲基-2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯
将5-(三氟甲基)-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](107mg，0.416mmol)和甲基4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(143.25mg，0.416mmol)在乙醇(2mL)中的混合物75℃搅拌过周末。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(200mg)。
APCI-MS：m/z 602(MH+)。
步骤II
2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(benzoicacid)(盐酸盐)
将甲基-2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(190mg，0.315mmol)溶解在乙醇(4mL)中，加入氢氧化钾水溶液(918mg KOH溶于1mL水中)，并将反应混合物回流温度下搅拌过夜，冷却至0℃并加入盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到小标题化合物(170mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；7.52(s，1H)；7.45(d，J＝8.6Hz，1H)；7.36(d，J＝8.6Hz，2H)；6.96-6.88(m，3H)；6.75-6.69(m，2H)；5.10(s，2H)；4.44(m，1H)；4.28(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)；4.11(dd，J＝5.3，9.5Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.77-3.43(m，6H)；3.22(s，2H)；2.38(m，2H)；2.20(m，2H)。
APCI-MS：m/z 588(MH+)。
步骤III
(3S)-1-{2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇
将2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(盐酸盐)(150mg，0.24mmol)和N，N-羰基二咪唑(47mg，0.288mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌50分钟。然后加入(3S)-吡咯烷-3-醇(104.5mg，1.2mmol)的DMF溶液(1mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(80mg)。
APCI-MS：m/z 657(MH+)。
步骤IV
3S)-1-[4-羟基-2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇
将(3S)-1-{2-({(2S)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基]丙基}氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇(75mg，0.114mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理20分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(26mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.45(s，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，1H)；7.09(dd，J＝2.4.8.2Hz，1H)；6.82(d，J＝8.4Hz，1H)；6.50(m，1H)；6.45(m，1H)；4.48(m，0.5H)；4.36(m，0.5H)；4.15-4.01(m，2H)；3.97(dd，J＝5.6，9.7Hz，1H)；3.72-3.50(m，3H)；3.38-3.23(m，1H)；3.06(s，2H)；2.79-2.52(m，6H)；2.12-1.80(m，6H)。
APCI-MS：m/z 537(MH+)。
实施例70
(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
步骤I
甲基-4-氟-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酸酯
将3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](55mg，0.29mmol)和甲基4-氟-2[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(66mg，0.29mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物78℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(50mg)。
APCI-MS：m/z 416(MH+)。
步骤II
4-氟-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酸(盐酸盐)
将甲基4-氟-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酸酯(50mg，0.12mmol)溶解在THF(1.5mL)中。加入氢氧化钾水溶液(20mg KOH溶于0.5mL水)，并将反应混合物在室温搅拌24小时，冷却至0℃并加入盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到小标题化合物(37mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.96(dd，J＝6.9，8.8Hz，1H)；7.20(d，J＝7.2Hz，1H)；7.12(t，J＝7.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.4，11.0Hz，1H)；6.88-6.78(m，2H)；6.76(d，J＝8.0Hz，1H)；4.43(m，1H)；4.27(dd，J＝4.1，9.5Hz，1H)；4.13(dd，J＝5.3，9.5Hz，1H)；3.79-3.42(m，6H)；3.14(s，2H)；2.30(m，2H)；2.16(m，2H)。
APCI-MS：m/z 402(MH+)。
步骤III
(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将4-氟-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酸(盐酸盐)(35mg，0.079mmol)和N，N-羰基二咪唑(15.4mg，0.095mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物室温搅拌45分钟，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(34.4mg，0.395mmol)的DMF溶液(0.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.32-7.26(m，1H)；7.13(d，J＝7.3Hz，1H)；7.05(t，J＝7.6Hz，1H)；6.94(dt，J＝2.2Hz，1H)；6.82-6.75(m，2H)；6.67(d，J＝7.9Hz，1H)；4.48(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.18-3.98(m，3H)；3.70(dd，J＝5.3，9.3Hz，1H)；3.66-3.46(m，2H)；3.37-3.18(m，1H)；3.00(s，2H)；2.78-2.51(m，6H)；2.15-1.78(m，6H)。
APCI-MS：m/z 471(MH+)。
实施例71
4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸(盐酸盐)
步骤I
甲基-4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯
将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](50mg，0.241mmol)和甲基4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(54.5mg，0.241mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物77℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(80mg)。
APCI-MS：m/z 434(MH+)。
步骤II
4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸(盐酸盐)
向甲基4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯(80mg，0.184mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中，加入氢氧化钾水溶液(31mg KOH溶于0.5mL水中)，并将反应混合物在室温搅拌24小时，冷却至0℃并加入盐酸将pH调节至2，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.97(dd，J＝6.9，8.7Hz，1H)；6.97(m，2H)；6.88-6.79(m，2H)；6.72(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.45(m，1H)；4.27(dd，J＝4.1，9.6Hz，1H)；4.13(dd，J＝5.3，9.6Hz，1H)；3.78-3.42(m，6H)；3.14(s，2H)；2.30(m，2H)；2.16(m，2H)。
APCI-MS：m/z 420(MH+)。
实施例72
(3S)-1-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H.-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸(盐酸盐)(50mg，0.109mmol)和N，N-羰基二咪唑(21.2mg，0.131mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物室温搅拌1小时，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(47.5mg，0.545mmol)的DMF溶液(0.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(21mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.29(m，1H)；6.97-6.87(m，2H)；6.82-6.74(m，2H)；6.93(dd，J＝4.1，8.7Hz，1H)；4.48(m，0.5H)；4.37(m，0.5H)；4.16-3.98(m，3H)；3.70(dd，J＝5.3，9.4Hz，1H)；3.67-3.47(m，2H)；3.36-3.18(m，1H)；3.05(s，2H)；2.78-2.52(m，6H)；2.16-1.78(m，6H)。
APCI-MS：m/z 489(MH+)。
实施例73
N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
步骤I
N-((3S)-1-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(150mg，0.254mmol)和N，N-羰基二咪唑(50mg，0.308mmol)在DMF(2mL)中的混合物室温搅拌50分钟。然后，加入N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(110mg，1.26mmol)的DMF溶液(0.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(100mg)。
APCI-MS：m/z 664(MH+)。
步骤II
N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
将N-((3S)-1-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺(100mg，0.15mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-4％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(22mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.13(m，1H)；7.09(dd，J＝3.7，8.2Hz，1H)；7.04(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.50(t，J＝2.0Hz，1H)；6.45(dt，J＝2.2Hz，1H)；4.44(m，0.5H)；4.26(m，0.5H)；4.16-3.77(m，3H)；3.74-3.58(m，2H)；3.52-3.14(m，2H)；3.00(s，2H)；2.77-2.52(m，6H)；2.28-2.10(m，1H)；1.98-1.78(m，8H)。
APCI-MS：m/z 545(MH+)。
实施例74
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(盐酸盐)
步骤I
甲基4-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯
将(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(777.7mg，3.0mmol)，甲基2-羟基-4-甲基苯甲酸酯((498.5mg，3.0mmol)和Cs2CO3(1.17g，3.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(500mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.75(d，J＝7.9Hz，1 H)；6.84(d，J＝7.9Hz，1H)；6.81(s，1H)；4.33(dd，J＝3.0，11.2Hz，1H)；4.12(dd，J＝4.8，11.2Hz，1H)；3.89(s，3H)；3.42(m，1H)；2.94(m，2H)；2.38(s，3H)。
APCI-MS：m/z 223(MH+)。
步骤II
甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸酯
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](223.7mg，1.0mmol)和甲基4-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(222.24mg，1.0mmol)在乙醇(2mL)中的混合物80℃搅拌5小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(410mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.76(d，J＝8.4Hz，1H)；7.13(s，1H)；7.08(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.85(m，2H)；6.68(d，J＝8.4Hz，1H)；4.24(m，1H)；4.19(dd，J＝4.3，9.2Hz，1H)；4.08(dd，J＝6.0，9.1 Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.02(s，2H)；2.94-2.67(m，6H)；2.40(s，3H)；2.06-1.86(m，4H)。
APCI-MS：m/z 448(MH+)。
步骤III
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′yl)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(盐酸盐)
将甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸酯(400mg，0.89mmol)溶解在乙醇中，加入氢氧化钾水溶液(2.6g KOH溶于2.6mL水中)，并将反应混合物在搅拌回流温度下5小时，冷却至0℃并加入盐酸将pH调节至2，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(330mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.82(d，J＝7.9Hz，1H)；7.20(s，1H)；7.10(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.98(s，1H)；6.90(d，J＝8.1Hz，1H)；6.74(d，J＝8.5Hz，1H)；4.44(m，1H)；4.29(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)；4.12(dd，J＝5.4，9.6Hz，1H)；3.78-3.42(m，6H)；3.14(s，2H)；2.40(s，3H)；2.30)m，2H)；2.16(m，2H)。
APCI-MS：m/z 432(MH+)。
实施例75
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基]}-4-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(盐酸盐)(150mg，0.32mmol)和N，N-羰基二咪唑(65mg，0.4mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物室温搅拌45分钟。然后加入(3S)-吡咯烷-3-醇(139.4mg，1.6mmol的DMF溶液(0.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(90mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.13(m，2H)；7.04(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)；6.92(s，1H)；6.85(d，J＝7.6Hz，1H)；6.60(d，J＝8.5Hz，1H)；4.47(m，0.5H)；4.35(m，0.5H)；4.17-3.96(m，3H)；3.74-3.44(m，3H)；3.37-3.18(m，1H)；3.00(s，2H)；2.77-2.50(m，6H)；2.36(s，3H)；2.14-1.78(m，6H)。
APCI-MS：m/z 501(MH+)。
实施例76
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(盐酸盐)
步骤I
甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸酯
将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](85mg，0.41mmol)和甲基4-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(91mg，0.41mmol)在乙醇(2mL)中的混合物85℃搅拌4.5小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(136mg)。
APCI-MS：m/z 430(MH+)。
步骤II
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(盐酸盐)
将甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸酯(133mg，0.309mmol)溶解在乙醇(2.5mL)中，加入氢氧化钾水溶液(902mg KOH溶于1mL水)。将反应混合物回流温度下搅拌5小时，冷却至0℃并加入盐酸将pH调节至2，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(50mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.74(d，J＝7.9Hz，1H)；6.96(m，2H)；6.89(d，J＝8.0Hz，1H)；6.84(m，1H)；6.71(dd，J＝4.1，8.7Hz，1H)；4.43(m，1H)；4.28(dd，J＝4.0，9.4Hz，1H)；4.11(dd，J＝5.6，9.5Hz，1H)；3.75-3.40(m，6H)；3.14(s，2H)；2.39(s，3H)；2.32(m，2H)；2.14(m，2H)。
APCI-MS：m/z 416(MH+)。
实施例77
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-{[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]羰基}-5-甲基苯氧基)丙-2-醇
步骤I
4-(叔丁基)2-甲基2，4-吗啉二羧酸酯
将碘甲烷(9.38mL，150mmol)加入到4-(叔丁氧基羰基)-2-吗啉羧酸(14.5g，62.6mmol)和干燥的K2CO3(17.3g，125mmol)在干燥的DMF(360mL)中的悬浮液中。将混合物室温搅拌过夜，滤过celite并浓缩。将残留物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥过滤并浓缩得到小标题化合物(22g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.07(dd，2H)；3.99(m，1H)；3.77(s，3H)；3.73(m，1H)；3.55(m，1H)；3.07(m，2H)；1.45(s，9H)。
步骤II
叔丁基2-(羟基甲基)-4-吗啉羧酸酯
将4-(叔丁基)2-甲基2，4-吗啉二羧酸酯(62.6mmol)溶解在干燥的THF(100mL)中，并在0℃滴加至硼氢化锂(2.5g，115mmol)在干燥的THF(100mL)的悬浮液中。加毕后将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(10mL)，并在室温搅拌1小时。真空去除挥发性成分，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层依次用0.5M盐酸、饱和的NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到小标题化合物(13.3g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.88(m，3H)；3.46-3.42(m，4H)；2.93(m，1H)；2.75(m，1H)；2.09(m，1H)；1.46(s，9H)。
步骤III
吗啉-2-基甲基三氟乙酸盐(三氟乙酸盐)
将叔丁基2-(羟基甲基)-4-吗啉羧酸酯(5.13g，23.61mmol)用CF3CO2H(20mL)的CH2Cl2溶液(50mL)室温处理3小时。真空去除挥发性成分得到小标题化合物(7.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.25(br.s，2H)；3.86(dd，J＝3.3，12.6Hz，1H)；3.62(m，2H)；3.39(m，2H)；3.19(m，2H)；2.96(t，J＝11.2Hz，1H)；2.76(t，J＝11.2Hz，1H)。
步骤IV
2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(2-{[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]羰基}-5-甲基苯氧基)丙-2-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(盐酸盐)(100mg，0.213mmol)和N，N-羰基二咪唑(41.5mg，0.255mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物室温搅拌50分钟，加入吗啉-2-基甲基三氟乙酸盐(三氟乙酸盐)(347mg，1.06mmol)的DMF溶液(1mL)，然后加入Et3N(0.3mL)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(58mg)。
APCI-MS：m/z 531(MH+)。
实施例78
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸(盐酸盐)(45mg，0.099mmol)和N，N-羰基二咪唑(20mg，0.123mmol)在DMF(2mL)中的混合物室温搅拌50分钟，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(43mg，0.495mmol)的DMF溶液(1mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(35mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.14(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)；6.94-6.84(m，3H)；6.77(m，1H)；6.62(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.48(m，0.5H)；4.35(m，0.5H)；4.16-3.96(m，3H)；3.73-3.43(m，3H)；3.38-3.18(m，1H)；3.00(s，2H)；2.76-2.52(m，6H)；2.35(s，3H)；2.12-1.77(m，6H)。
APCI-MS：m/z 485(MH+)。
实施例79
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-羟基苯甲酰胺
步骤I
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-{(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-[(4-甲氧基苄基]氧基]苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(125mg，0.211mmol)和N，N-羰基二咪唑(43mg，0.264mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌40分钟。然后，加入(5R)-5-(氨基甲基)咪唑烷-2，4-二酮(盐酸盐)(150mg，0.906mmol)，然后加入Et3N(0.54mL(3.62mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(30mg)。
APCI-MS：m/z 665(MH+)。
步骤II
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-羟基苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}-4-[(4-甲氧基苄基]氧基]苯甲酰胺(28mg，0.042mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(9mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.83(d，J＝8.6Hz，1H)；7.14(s，1H)；7.04(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；6.53(s，1H)；6.48(m，1H)；4.37-4.17(m，3H)；4.07(m，1H)；3.90-3.64(m，2H)；3.03(s，2H)；2.85-2.59(m，6H)；2.02-1.82(m，4H)。
APCI-MS：m/z 545(MH+)。
实施例80
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇
步骤I
叔丁基3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
将叔丁基3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(926mg，5.0mmol)溶解在THF(10mL)中，并将溶液冷却至0℃，加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(0.872mL)和氟化四丁基铵(TBAF)(176mg，0.557mmol)。撤去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入饱和的NH4Cl水溶液(8mL)并继续搅拌。15分钟后，加入TBAF(2.36g TBAF溶于7.5mL THF)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(800mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.78-3.38(m，4H)；2.25(m，1H)；2.00(m，1H)；1.40(s，9H)。
步骤II
3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(三氟乙酸盐)
将叔丁基3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(310mg，1.21mmol)用20％CF3CO2H的CH2Cl2溶液室温处理4小时。真空去除挥发性成分得到小标题化合物(330mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ3.72-3.59(m，4H)；2.38(m，1H)；2.22(m，1H)。
APCI-MS：m/z 156(MH+)。
步骤III
1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(150mg，0.254mmol)和N，N-羰基二咪唑(51.5mg，0.317mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌40分钟。然后加入(3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(三氟乙酸盐)(326mg，1.21mmol)，然后加入Et3N(0.337mL.2.42mmol)，并将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.0％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(83mg)。
APCI-MS：m/z 691(MH+)。
步骤IV
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇
将1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(83mg，0.12mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.16-7.09(m，2H)；7.05(m，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.50(s，1H)；6.46(d，J＝8.3Hz，1H)；4.12(m，1H)；4.00(m，2H)；3.89-3.40(m，4H)；3.02(s，2H)；2.87-2.60(m，6H)；2.35-1.80(m，6H)。
APCI-MS：m/z 571(MH+)。
实施例81
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚
步骤I
叔丁基3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(468mg，1.83mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入SOCl2(1.71mL)，并将反应混合物在氮气氛下在回流温度搅拌25分钟，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用稀盐酸。饱和的NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在乙醇(10mL)中，加入Pd/C(10％)(300mg)，并在室温氢化过周末。滤除催化剂。将滤液用真空浓缩得到小标题化合物(100mg)。
APCI-MS：m/z 140(MH+-Boc)。
步骤II
3-(三氟甲基)吡咯烷(三氟乙酸盐)
将叔丁基3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.42mmol)用20％CF3CO2H的CH2Cl2溶液室温处理过夜。真空去除挥发性成分得到小标题化合物(106mg)。
APCI-MS：m/z 140(MH+)。
步骤III
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙-2-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(177mg，0.3mmol)和N，N-羰基二咪唑(61mg，0.375mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌45分钟，加入3-(三氟甲基)吡咯烷(三氟乙酸盐)(106mg，0.42mmol)的DMF溶液(1mL)，然后加入Et3N(0.17mL，1.2mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(89mg)。
APCI-MS：m/z 675(MH+)。
步骤IV
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚
将(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙-2-醇(88mg，0.13mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(22mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.14(s，1H)；7.08(dd，J＝4.3，8.3Hz，1H)；7.05(m，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.51(m，1H)；6.46(m，1H)；4.15-3.42(m，7H)；3.18(m，1H)；3.02(s，2H)；2.78-2.52(m，6H)；2.34-1.80(m，6H)。
APCI-MS：m/z 555(MH+)。
实施例82
N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺
步骤I
N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基]苯甲酸(盐酸盐)(100mg，0.169mmol)和N，N-羰基二咪唑834mg，0.211mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌45分钟，加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(86mg，0.845mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(77mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.38(t，J＝5.6Hz，1H)；8.10(d，J＝8.8Hz，1H)；7.36(d，J＝8.6Hz，2H)；7.13(m，2H)；7.07(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)；6.94(d，J＝8.6Hz，2H)；6.73-6.65(m，3H)；6.57(d，J＝2.2Hz，1H)；5.02(s，2H)；4.34(m，1H)；4.22(dd，J＝3.0，9.7Hz，1H)；4.00(dd，J＝6.3，9.7Hz，1H)；3.83(s，3H)；3.65(m，2H)；3.48(m，2H)；3.06-2.67(m，8H)；2.08(m，4H)；1.97(s，3H)。
APCI-MS：m/z 638(MH+)。
步骤II
N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺
将N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺(72mg，0.112mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-3.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(32mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，1H)；7.14(s，1H)；7.04(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；6.53(d，J＝2.1Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)；4.23(m，2H)；4.07(dd，J＝7.0，10.7Hz，1H)；3.51(t，J＝6.1Hz，2H)；3.39(t，J＝6.1Hz，2H)；3.02(s，2H)；2.74(br.s，4H)；2.64(d，J＝6.0Hz，2H)；1.99-1.82(m，7H)。
APCI-MS：m/z 518(MH+)。
实施例83
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
步骤I：
N-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺
该化合物按照Kun Hoe Chung；Kyong Mahn Kim；Jae Nyoung Kim和Eung Kul Ryu，Synth.Comm.，1991，21(18&19)，1917-1922中记载的方法进行制备，利用N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺作为起始物质。
APCI-MS：m/z 216[MH+]
步骤II：
N-{5-氯-4-甲氧基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
向N-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(227mg，1.05mmol)和碳酸铯(376mg，1.25mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)的淤浆中，滴加(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(301mg，1.16mmol)溶于2-甲基-2-吡咯烷(2mL)中的溶液。将形成的棕色淤浆室温搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩得到粗制的280mg(98％)的标题化合物。
APCI-MS：m/z 272[MH+]
步骤III：
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
将N-{5-氯-4-甲氧基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(101mg，0.37mmol)和5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](83.5mg，0.37mmol)在乙醇(10mL)中的溶液回流过夜，并且然后浓缩。将粗制的物质在C18上纯化(“Kromasil′柱，10um，用30分钟从乙腈/水25/75至50/50，含有0.1％三氟乙酸)。收集纯的级分并冻干得到116mg(51％)的标题化合物三氟乙酸盐。
1H-NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ：8.36(1H，s)；7.24(1H，bs)；7.14(1H，dd)；6.87(1H，s)；6.76(1H，d)；4.59-4.52(1H，m)；4.25-4.15(2H，m)；3.89-3.40(6H，m)；3.88(3H，s)；3.20(2H，bs)；2.45-2.19(4H，m)；2.12(3H，s)
APCI-MS：m/z 495[MH+]
实施例84
(3S)-N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺
步骤I：
(3S)-N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺
将5-氯-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(577mg，0.34mmol)和(3S)-吡咯烷-3-醇(0.6mL，0.74mmol)在90℃加热2小时。将得到红色固化的油状物在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇)得到标题化合物(768mg，88％)。
APCI-MS：m/z 257[MH+]
步骤II：
(3S)-N-{5-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺
将(3S)-N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺(232mg，0.90mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(234mg，0.90mmol)和碳酸铯(369mg，1.13mmol)在二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液室温搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机相用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次，并最终浓缩。将粗制的物质利用HPLC在C18上纯化(“Kromasil”柱，10um，用30min从乙腈/水35/65至85/15)，得到标题化合物(82mg，29％)。
APCI-MS：m/z 313[MH+]
(3S)-N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺
将(3S)-N-{5-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺(63.2mg，0.20mmol)和5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](45.4mg，0.20mmol)在异丙醇(8mL)中的溶液80℃搅拌过夜。将浓缩粗制的物质利用HPLC在C18上纯化(“Kromasil”柱，10um，用45分钟从乙腈/水50/50至85/15，含0.1％三氟乙酸)。收集纯的级分并冻干得到标题化合物的三氟乙酸盐(83mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.69(1H，bs)；9.60(1H，bs)；8.00(1H，d)；7.39(1H，bs)；7.29(1H，bs)；7.16(1H，d)；7.06(1H，d)；7.00(1H，dd)；6.78(1H，d)；4.41-4.34(1H，m)；4.32(1H，bs)；4.09-3.97(2H，m)；3.62-3.40(7H，m)；3.36-3.16(4H，m)；3.10(2H，s)；2.22-2.03(3H，m)；2.03-1.90(1H，m)；1.88-1.79(1H，m)
APCI-MS：m/z 536[MH+]
实施例85
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺
利用1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮、按照实施例84中记载的类似方法制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.70(1H，bs)；9.62(1H，bs)；7.82(1H，d)；7.36(1H，s)；7.29(1H，bs)；7.00(2H，dt)；6.91(1H，t)；6.80(1H，d)；4.41-4.34(1H，m)；4.32(1H，bs)；4.09-3.97(2H，m)；3.62-3.41(7H，m)；3.35-3.15(4H，m)；3.10(2H，s)；2.22-2.03(3H，m)；2.03-1.90(1H，m)；1.88-1.79(1H，m)
APCI-MS：m/z 502[MH+]
实施例86
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酰胺
利用1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮和4-羟基哌啶、按照实施例84中记载的类似方法制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.67(1H，bs)；9.60(1H，bs)；7.81(1H，s)；7.63(1H，d)；7.30(1H，d)；7.15(1H，d)；7.06-6.98(2H，m)；6.91(1H，dt)；6.80(1H，d)；4.41-4.28(2H，m)；4.08-3.95(2H，m)；3.84-3.75(2H，m)；3.69(1H，sept)；3.63-3.41(3H，m)；3.32-3.04(4H，m)；3.10(2H，s)；2.22-1.98(4H，m)；1.80-1.71(2H，m)；1.41-1.29(2H，m)
APCI-MS：m/z 516[MH+]
实施例87
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
(2S)-3-(2-氨基苯氧基)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇双(盐酸盐)(盐)
将N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺(117mg，0.27mmol)在1M盐酸(2mL)中在100℃搅拌2小时。将溶液用水稀释并冻干得到小标题化合物白色的无定型固体(112mg)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ7.49-7.44(m，1H)；7.40(d，J＝8.0Hz，1H)；
7.25(d，J＝8.4Hz，1H)；7.21(bs，1H)；7.1 5-7.09(m，2H)；6.75(d，J＝8.4Hz，1H)；4.64-4.52(m，1H)；4.21(d，J＝4.8Hz，2H)；3.84-3.65(m，2H)；3.49(dd，J＝10.3，13.1Hz，2H)；3.62-3.38(m，2H)；3.16(bs，2H)；2.33-2.15(m，4H)
APCI-MS：m/z 389(MH+)
步骤II：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲三氟乙酸盐(盐)
向溶解在乙酸/水(1/1mL)中的(2S)-3-(2-氨基苯氧基)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇双(盐酸盐)(46.2mg，0.1mmol)溶液中，加入氰酸钾(16.2mg，0.2mmol)溶解在水(0.5mL)中的溶液。将混合物在搅拌环境温度过夜。经制备性HPLC纯化后，利用含0.1％TFA的乙腈/水作为流动相并冻干得到为白色的无定型固体的标题化合物(43mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.38-8.34(m，1H)；7.83(bs，1H)；7.25&7.21(s，1H)；7.14(d，J＝8.4Hz，1H)；6.93-6.81(m，3H)；6.77(d，J＝8.4Hz，1H)；5.95(bs，2H)；4.60-4.52(m，1H)；4.18(d，J＝9.6Hz，1H)；4.07-4.00(m，1H)；3.92-3.71(m，3H)；3.70-3.40(m，3H)；3.30&3.22(s，2H)；2.44-2.19(m，4H)
APCI-MS：m/z 432(MH+)
实施例88
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)脲三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
4-氨基-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯酚双(三氟乙酸盐)(盐)
化合物按照类似于实施例87步骤I化合物的方法，从N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺(135mg，0.3mmol)和1M盐酸(3mL)进行制备。经制备性HPLC纯化后，利用含0.1％TFA的乙腈/水作为流动相并冻干得到为白色的无定型固体的小标题化合物(150mg)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ7.21(bs，1H)；7.18(d，J＝8.8Hz，1H)；7.11(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)；6.74(d，J＝8.4Hz，1H)；6.62(d，J＝2.4Hz，1H)；6.49(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)；4.58-4.49(m，1H)；4.13(d，J＝4.8Hz，2H)；3.8-3.6(m，2H)；3.6-3.4(m，2H)；3.48(d，J＝13.2Hz，1H)；3.45(d，J＝13.2Hz，1H)；3.16(s，2H)；2.3 1-2.17(m，4H)
APCI-MS：m/z 405(MH+)
步骤II：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)脲三氟乙酸盐(盐)
该化合物进行制备类似于制备实施例87步骤II化合物的类似方法从4-氨基-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯酚双(盐酸盐)(63.3mg，0.1mmol)和氰酸钾(16.2mg，0.2mmol)进行制备。纯化并冻干后得到为白色的无定型固体的标题化合物(51mg，90％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.01(d，J＝8.8Hz，1H)；7.60(s，1H)；
7.25&7.21(s，1H)；7.14(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；6.77(d，J＝8.4Hz，1H)；6.45(d，J＝2.5Hz，1H)；6.37(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；4.57-4.49(m，1H)；4.12(dd，J＝9.7，2.6Hz，1H)；4.01(dd，J＝9.7，5.1Hz，1H)；3.95-3.65(m，3H)；3.62-3.40(m，3H)；3.33&3.21(s，3H)；2.44-2.20(m，4H)
APCI-MS：m/z 448(MH+)
实施例89
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)脲三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
(2S)-1-(2-氨基-5-氟苯氧基)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇双(盐酸盐)(盐)
小标题化合物按照类似于制备实施例87步骤I化合物的方法从N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酰胺(150mg，0.27mmol)和1M盐酸(2mL)制备得到。
APCI-MS：m/z 407(MH+)
步骤II：
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)脲三氟乙酸盐(盐)
将从步骤I得到的反应溶液用溶解在乙酸(1mL)中的乙酸铵(200mg)进行缓冲。加入氰酸钾(44mg，0.54mmol)溶解在水(0.5mL)中的溶液，并将混合物在搅拌环境温度过夜。经制备性HPLC纯化反应混合物，利用乙腈/水含0.1％TFA作为流动相，并冻干后得到为白色的无定型固体的标题化合物(105mg)。
1H-NMR(MeOH-d4，300MHz)：δ7.70(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)；7.22-7.19(m，1H)；7.11(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)；6.86(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)；6.74(d，J＝8.4Hz，1H)；6.69(ddd，J＝8.4，8.4，2.7Hz，1H)；4.53-4.43(m，1H)；4.09(d，J＝5.1Hz，2H)；3.76-3.62(m，2H)；3.56-3.34(m，4H)；3.21&3.14(s，2H)；2.30-2.05(m，4H)
APCI-MS：m/z 450(MH+)
实施例90
N-{[(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)氨基]羰基}甲烷磺酰胺三氟乙酸盐(盐)
向4-硝基苯基氯甲酸酯(50mg，0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入DMAP(30mg，0.25mmol)。搅拌混合物5分钟后，加入甲烷磺酰胺(24mg，0.25mmol)和TEA(25μL，0.25mmol)并继续搅拌1小时。加入溶解在DCM(2mL)中的4-氨基-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯酚(78mg，0.12mmol)和TEA(75μL，0.75mmol)并继续在环境温度搅拌。经LCMS监测发现2小时后反应完成。蒸发溶剂后，将粗制的产物经制备性HPLC纯化，利用含0.1％TFA的乙腈/水作为流动相。冻干后得到为白色的无定型固体的标题化合物(7mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：δ8.32(bs，1H)；7.91(d，J＝8.7Hz，1H)；7.24(bs，1H)；7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)；6.78(d，J＝8.6Hz，1H)；6.51(d，J＝2.4Hz，1H)；6.43(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)；4.61-4.52(m，1H)；4.11(dd，J＝9.5，3.8Hz，1H)；3.98(dd，J＝9.5，6.4Hz，1H)；4.01-3.78(m，2H)；3.65(d，J＝9.4Hz，1H)；3.74-3.42(m，4H)；3.27(s，3H)；3.30-3.15(m，2H)；2.43-2.20(m，4H)
APCI-MS：m/z 526(MH+)
实施例91
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
(S)-甲基2-[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基苯甲酸酯
在氮气氛下，将三乙基胺(0.28ml)加入到N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.00g，30mmol)和(R)-(-)-表氯醇(2.40ml，30.6mmol)在无水的二噁烷溶液(10ml)中。将混合物在50℃搅拌48小时，再加入(2R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(0.24ml)和三乙基胺(0.28ml)并继续在50℃搅拌24小时。加入甲醇(10ml)并进一步加入三乙基胺(4.27ml)并继续在50℃搅拌2小时。将混合物减压蒸发，将残留物溶解在中饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)，并用乙酸乙酯萃取(6×100ml)。将合并的有机萃取物在无水的硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物从乙酸乙酯重结晶得到小标题化合物(3.4g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ3.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，，7.62(1H，t)，7.99(1H，d)
MS(ESI)：m/z 252[M+H]+
步骤II：
(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐
将氢氯酸(4M，15ml)加入到(S)-甲基2-[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基苯甲酸酯(1.87g，7.4mmol)中，并将溶液回流加热3小时。将混合物冷却至室温，过滤并减压蒸发。将残留物从丙-2-醇中重结晶得到白色的针状晶体的小标题化合物(0.78g)。
1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m)。
步骤III：
(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇
将PS-碳二亚胺(1.28mmol/g)(312mg，0.4mmol)在DCM(5mL)中搅拌15分钟后，加入溶解在中DCM(2mL)的2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(118mg，0.2mmol)并继续搅拌30分钟。加入(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐(25mg，0.2mmol)和TEA(70uL，0.5mmol)在DCM(1mL)中的溶液并继续在环境温度搅拌过夜。利用LCMS监控反应完成。滤出所有的固体，并将滤液真空蒸发。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相用水洗涤，干燥，并真空蒸发得到油状物(93mg)。
APCI-MS：m/z 625(MH+)
步骤IV：
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐(盐)
将(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇(93mg，0.15mmol)溶解在TFA/DCM 1/9(10mL)的混合物中，并将溶液在环境温度下搅拌30分钟。真空蒸发溶剂后，并将残留物经制备性HPLC纯化，利用含0.1％TFA的乙腈/水作为流动相。冻干后得到为白色的无定型固体的标题化合物(18mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：δ7.23(bs，1H)；7.22(d，J＝8.2Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；6.78(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.0Hz，1H)；6.50(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)；4.88-4.81(m，1H)；4.60-4.48(m，1H)；4.15(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)；4.02(dd，J＝9.5，6.3Hz，1H)；3.97(dd，J＝11.7，5.9Hz，1H)；3.94-3.87(m，2H)；3.86-3.72(bs，2H)；
3.70(d，J＝11.7Hz，2H)；3.56-3.40(bs，2H)；3.41(dd，J＝13.5，9.2Hz，1H)；3.17(bs，2H)；2.48-2.14(m，4H)
APCI-MS：m/z 505(MH+)
实施例92
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
(R)-甲基2-[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基苯甲酸酯
利用实施例91步骤I中描述的方法，从(2S)-2-(氯甲基)环氧乙烷制备得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ3.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d)。
MS(ESI)：m/z 252[M+H]-。
步骤II：
(R)-4-异噁唑烷醇盐酸盐
利用实施例91步骤II中的步骤，从(R)-甲基2-[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基苯甲酸酯制备得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m)。
步骤III：
(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇
按照与实施例91步骤III化合物的类似的步骤，从2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(118mg，0.2mmol)和(R)-4-异噁唑烷醇盐酸盐(25mg，0.2mmol)制备得到小标题化合物。
APCI-MS：m/z 625(MH+)
步骤IV：
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐(盐)
按照实施例91步骤IV化合物类似的制备步骤，从(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}异噁唑烷-4-醇以及TFA/DCM 1/9制备得到标题化合物。纯化并冻干后得到为白色的无定型固体的标题化合物(26mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：δ7.23(bs，1H)；7.22(d，J＝8.2Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；6.78(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.0Hz，1H)；6.50(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)；4.88-4.81(m，1H)；4.60-4.48(m，1H)；4.15(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)；4.02(dd，J＝9.5，6.3Hz，1H)；3.97(dd，J＝11.7，5.9Hz，1H)；3.94-3.87(m，2H)；3.86-3.72(bs，2H)；
3.70(d，J＝11.7Hz，2H)；3.56-3.40(bs，2H)；3.41(dd，J＝13.5，9.2Hz，1H)；3.17(bs，2H)；2.48-2.14(m，4H)
APCI-MS：m/z 505(MH+)
实施例93
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-甲基异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
2-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷基]甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在氮气氛下环境温度，将N-羟基pthalimide(5.3g，32.5mmol)、[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(5.9g，21.6mmol)和三乙基胺(10.6ml)在二氯甲烷溶液(15ml)中的混合物搅拌24小时。将反应混合物倾入到硅胶柱上，并用二氯甲烷洗脱得到无色固体的小标题化合物(3.1g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.63(3H，s)，2.69(1H，d)，2.76(1H，d)，4.17(1H，d)，4.21(1H，d)，7.73-7.78(2H，m)，7.82-7.87(2H，m)
MS(APCI)234[M+H]+
步骤II：
2-[[(2R)-3-氯-2-羟基-2-甲基丙基]氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将2-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷基]甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.0g，12.9mmol)用浓盐酸(12ml)处理，并在环境温度搅拌2小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机物干燥并经层析纯化(EtOAc)得到无色固体的小标题化合物(3.3g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.29(3H，S)，3.67(1H，d)，3.76(1H，d)，4.09(1H，d)，4.15(1H，d)，7.86(4H，s)，5.24(1H，s)
步骤III：
2-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-苯甲酸甲基酯
将2-[[(2R)-3-氯-2-羟基-2-甲基丙基]氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.3g，12.2mmol)在甲醇(25ml)中的溶液用三乙基胺(3.4ml)处理，并在氮气氛下加热回流1小时。将混合物浓缩至干并经层析纯化，用从二氯甲烷～5％甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱。从乙腈中重结晶两次提高产物的手性纯度得到无色固体的小标题化合物(1.92g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.52(3H，s)，3.59(1H，d)，3.81(1H，d)，3.88(1H，d)，4.04(1H，s)，4.34(1H，d)，3.92(3H，s)，7.45(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，8.00(1H，d)。
HPLC：(9010THIP.M)50mm chiracel AD柱，ee＞99％
步骤IV：
(4S)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐
将2-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-苯甲酸甲基酯(4.9g，19.5mmol)在2N盐酸(30ml)中的溶液在氮气氛下加热回流4小时。冷却后过滤去除沉淀，并在真空下将母液浓缩至干。将残留物用乙腈研磨得到白色的固体的小标题化合物(1.79g)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.42(3H，s)，3.29(1H，d)，3.41(1H，dD)，3.87(1H，d)，4.05(1H，dd)
步骤V：
(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-4-甲基异噁唑烷-4-醇
按照实施例91步骤III化合物类似的步骤，从2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(118mg，0.2mmol)和(4S)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐(28mg，0.2mmol)制备小标题化合物。
APCI-MS：m/z 639(MH+)
步骤VI：
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-甲基异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐(盐)
进行按照实施例91步骤IV化合物类似的步骤，从(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-4-甲基异噁唑烷-4-醇(从(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-4-甲基异噁唑烷-4-醇的粗制产物以及TFA/DCM 1/9制备得到标题化合物。纯化并冻干后得到为白色的无定型固体的标题化合物(33mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：δ7.23(bs，1H)；7.22(d，J＝8.2Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；6.78(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.0Hz，1H)；6.50(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)；4.59-4.47(m，1H)；4.15(dd，J＝9.8，5.1Hz，1H)；4.06(dd，J＝9.8，5.6Hz，1H)；3.92(d，J＝8.3Hz，1H)；3.86-3.74(bs，2H)；3.85(d，J＝11.2Hz，1H)；3.77(d，J＝8.3Hz，1H)；3.66(d，J＝11.2Hz，1H)；3.65-3.56(m，2H)；3.50(d，J＝9.0Hz，1H)；3.55-3.40(m，2H)；3.46(d，J＝9.0Hz，1H)；3.16(bs，2H)；2.48-2.14(m，4H)；1.48(s，3H)
APCI-MS：m/z 519(MH+)
实施例94
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-甲基异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
2-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
利用实施例93步骤I的方法，从N-羟基邻苯二甲酰亚胺和[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(Chen，J.；Shum，W.，Tetrahedron Letters，1993，34(48)，7663-6)制备得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.63(3H，s)，2.69(1H，d)，2.76(1H，d)，4.17(1H，d)，4.21(1H，d)，7.73-7.78(2H，m)，7.82-7.87(2H，m)
MS(APCI)234[M+H]+
步骤II：
2-[[(2R)-3-氯-2-羟基-2-甲基丙基]氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
利用实施例93步骤II的方法，从2-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮制备得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.29(3H，S)，3.67(1H，d)，3.76(1H，d)，4.09(1H，d)，4.15(1H，d)，7.86(4H，s)，5.24(1H，s)
步骤III：
2-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-苯甲酸甲基酯
利用实施例93步骤III的方法，从2-[[(2R)-3-氯-2-羟基-2-甲基丙基]氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮制备得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.52(3H，s)，3.59(1H，d)，3.81(1H，d)，3.88(1H，d)，4.04(1H，s)，4.34(1H，d)，3.92(3H，s)，7.45(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，8.00(1H，d)
步骤IV：
(4R)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐
利用实施例93步骤IV的方法，从2-[[(4R)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-苯甲酸甲基酯制备得到。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.42(3H，s)，3.29(1H，d)，3.41(1H，dD)，3.87(1H，d)，4.05(1H，dd)
步骤V：
(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-4-甲基异噁唑烷-4-醇
按照实施例91步骤III化合物的类似的方法，从2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(118mg，0.2mmol)和(4R)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐(28mg，0.2mmol)制备得到小标题化合物。
APCI-MS：m/z 639(MH+)
步骤VI：
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-甲基异噁唑烷-4-醇三氟乙酸盐(盐)
按照实施例91步骤IV化合物的类似的方法，从(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-4-甲基异噁唑烷-4-醇以及TFA/DCM 1/9制备得到标题化合物。纯化并冻干后得到为白色的无定型固体的标题化合物(30mg)。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：δ7.23(bs，1H)；7.22(d，J＝8.2Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；6.78(d，J＝8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝2.0Hz，1H)；6.50(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)；4.60-4.48(m，1H)；4.15(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)；4.03(dd，J＝9.5，6.3Hz，1H)；3.92(d，J＝8.4Hz，1H)；3.87-3.72(bs，2H)；3.82(d，J＝10.9Hz，1H)；3.75(d，J＝8.4Hz，1H)；3.69(d，J＝10.9Hz，1H)；3.66(bs，1H)；3.56-3.38(m，2H)；3.42(dd，J＝8.8，13.5Hz，1H)；3.17(bs，2H)；2.48-2.14(m，4H)；1.48(s，3H)
APCI-MS：m/z 519(MH+)
实施例95
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
步骤I：
叔丁基2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯
将叔丁基水杨酸酯(2.01g，10.3mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(2.69g，10.4mmol)和碳酸铯(4.05g，12.4mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯40％，庚烷60％)并得到小标题化合物(2.3g，89％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.71(dd，J＝1.8，7.7Hz，1H)；7.41(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；(dd，J＝0.8，7.5Hz，1H)；6.98(d，J＝8.4Hz，1H)；4.29(dd，J＝3.2，11.0Hz，1H)；4.06(dd，J＝5.2，11.0Hz，1H)；3.42-3.37(m，1H)；2.93-2.89(m，1H)；2.86-2.83(m，1H)
APCI-MS：m/z 251(MH+)
步骤II：
叔丁基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](390mg，1.6mmol)和叔丁基2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(350mg，1.6mmol)在乙醇中的混合物加热回流过夜。真空去除挥发性成分，残留物无须进一步的纯化直接使用。
APCI-MS：m/z 474(MH+)
步骤III：
2-({(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙基}氧基)苯甲酸
在氩气下在0℃，向氢化钠(170mg，4.2mmol)在THF(10mL)的悬浮液中，加入叔丁基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯(750mg，1.6mmol)的THF溶液(10mL)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(250mg，1.6mmol)的THF溶液(10mL)。将混合物在室温搅拌过夜，倾入到冰上，并用HCl(aq)将pH调节至1。然后用用乙酸乙酯萃取，将有机层在硫酸钠上干燥、真空去除挥发性成分。，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到小标题化合物(91mg)。
APCI-MS：m/z 538(MH+)
步骤IV：
2-({(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙基}氧基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将2-({(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙基}氧基)苯甲酸(90mg，0.17mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(22mg，0.18mmol)、甲烷磺酰胺(18mg，0.19mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(35mg，0.18mmol)在二氯甲烷溶液(5mL)中的混合物搅拌在氩气下室温过夜。将混合物倾入到1M HCl(aq)中，分层，将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，真空去除挥发性成分，不经进一步的纯化直接使用残留物(117mg)。
APCI-MS：m/z 615(MH+)
步骤V：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将2-({(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙基}氧基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(104mg，0.17mmol)在三氟乙酸(500μL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中室温搅拌1小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到小标题化合物(31mg，步骤II-V总产率3.9％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.92(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；7.62(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)；7.28-7.22(m，2H)；7.19-7.11(m，2H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；4.76-4.69(m，1H)；4.42-4.32(m，2H)；3.98-3.44(m，6H)；3.42(s，3H)；3.19(br.s，2H)；2.41-2.19(m，4H)
APCI-MS：m/z 495(MH+)
步骤VI：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(31mg，0.06mmol)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(100μL)。真空去除挥发性成分并得到小标题化合物(35mg)。
APCI-MS：m/z 495(MH+)
实施例96
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)
步骤1：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸盐酸盐
将叔丁基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯(200mg，0.42mmol)和浓氢氯酸(3mL)的二氯甲烷溶液(25mL)的混合物室温搅拌48小时。真空去除挥发性成分，不经进一步的纯化使用褐色的残留物。
APCI-MS：m/z 418(MH+)
步骤II：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)
将2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸盐酸盐(110mg，0.24mmol)，1H-四唑-5-胺(27mg，0.26mmol)和PS-碳二亚胺(850mg，1mmol)的混合物在二氯甲烷(10ml)中室温搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，并得到小标题化合物(23mg，步骤I-II的总产率11％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ11.43(br.s，1H)；8.03(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)；7.65(dd，J＝1.9，7.1Hz，1H)；7.32(d，J＝8.3Hz，1H)；7.25-7.17(m，2H)；7.14(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)；6.79(d，J＝8.5Hz，1H)；4.85-4.78(m，1H)；4.52-4.39(m，2H)；3.98-3.76(m，2H)；3.75-3.67(m，2H)；3.66-3.50(m，2H)；3.22(br.s，2H)；2.47-2.32(m，2H)；2.31-2.20(m，2H)
APCI-MS：m/z 485(MH+)
实施例97
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚双(三氟乙酸盐)(盐)
步骤I：
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{2-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯氧基}丙-2-醇
将PS-碳二亚胺(530mg，0.68mmol)和二氯甲烷(6mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(200mg，0.32mmol)在NMP(1mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液，将混合物搅拌30分钟，加入(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(48mg，0.42mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，过滤，滤液用用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空去除挥发性成分，将残留物不经进一步的纯化直接使用。
APCI-MS：m/z 650(MH+)
步骤II：
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-异丙基吡咯烷-1-基]羰基}苯酚双(三氟乙酸盐)
向(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{2-{[(3R)-3-异丙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯氧基}丙-2-醇(前述步骤的粗制的产物)和二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三氟乙酸(600μL)。将混合物在室温搅拌1小时，真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到(60mg，步骤I-II总产率25％)的小标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.22(s，1H)；7.15-7.11(m，2H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；6.64-6.60(m，1H)；6.53-6.49(m，1H)；4.63-4.49(m，2H)；4.17-3.96(m，4H)；3.96-3.72(m，4H)；3.71-3.38(m，6H)；3.17(br.s，2H)；3.00(br.s，3H)；2.94(br.s，3H)；2.60-2.18(m，6H)。
APCI-MS：m/z 530(MH+)
实施例98
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚双(三氟乙酸盐)
按照如实施例97中描述的方法，利用(3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：7.25-7.20(m，1H)；7.16-7.11(m，2H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；6.63-6.58(m，1H)；6.54-6.48(m，1H)；4.70-4.52(m，1H)；4.20-3.98(m，3H)；3.96-3.72(m，4H)；3.70-3.36(m，6H)；3.17(bs，2H)；3.00(s，3H)；2.95(s，3H)；2.62-2.16(m，6H)
APCI-MS：m/z 530(MH+)
实施例99
(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐
步骤I：
甲基5-氯-2，4-二羟基苯甲酸酯
利用Anderson，W.K.，et al.，J.Med.Chem.1996，39，46-55描述的步骤，从2，4-二羟基苯甲酸甲基酯制备得到。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ.10.85(s，1H)，7.84(s，1H)，6.63(s，1H)，5.99(s，1H)，3.95(s，3H)
步骤II：
甲基5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯
向甲基5-氯-2，4-二羟基苯甲酸酯(0.41g，2mmol)的丙酮溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.32g，2mmol)和K2CO3(0.28g，2mmol)。将反应混合物加热回流3天，然后冷却至室温。将无机物质经过滤去除。真空蒸发溶剂，并将残留物从甲醇中重结晶得到白色的固体(0.37g，60％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：.10.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H)
步骤III：
甲基5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯
将甲基5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(0.37g，1.16mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(0.30g，1.16mmol)和碳酸铯(0.45g，1.4mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液室温搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机相用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次，并最终浓缩。将粗制的物质在硅胶上经快速层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷)，得到标题化合物(0.33，74％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ.7.91(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(dd，J＝6.7，2.0Hz，2H)，6.66(s，1H)，5.14(m，2H)，4.33(dd，J＝11.4，2.6 Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.5，5.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.36(m，1H)，2.93-2.87(m，2H)
APCI-MS：m/z 379(MH+)
步骤IV
甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯三氟乙酸盐(盐)
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](100mg，0.45mmol)和甲基5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(170mg，0.45mmol)在乙醇(5mL)中的溶液回流6小时。减压蒸除溶剂。，并将残留物经HPLC纯化(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])得到无色固体(218mg，67％)。
APCI-MS：m/z 602(MH+)
步骤V：
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐
向甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯三氟乙酸盐(220mg，0.3mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中，加入氢氧化钾(4g)和水(4mL)的溶液。将混合物室温搅拌3小时，用盐酸(37％)将pH调节至1，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。真空去除挥发性成分，小标题化合物(180mg)不需要进一步的纯化。
APCI-MS：m/z 588(MH+)
步骤VI：
(3S)-1-{5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐
将PS-碳二亚胺(250mg，0.32mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(100mg，0.16mmol)在NMP(0.5mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，将混合物搅拌30分钟，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(18mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。将混合物在室温搅拌过夜，过滤，滤液用用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，并得到(45mg)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 657(MH+)
步骤VII：
(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐
向(3S)-1-{5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐(45mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物在室温搅拌20分钟，真空去除挥发性成分。，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)，并得到(22mg，步骤V-VII总产率11％)的小标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.24-7.22(m，2H)；7.13(d，J＝8.4Hz，1H)；6.87(d，J＝13.7Hz，1H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；4.56-4.46(m，2H)；4.44-4.39(m，1H)；4.17-4.02(m，2H)；3.87-3.72(m，2H)；3.70-3.60(m，2H)；3.60-3.26(m，7H)；3.16(br.s，2H)；2.45-2.16(m，4H)；2.03-1-80(m，2H)。
APCI-MS：m/z 537(MH+)
实施例100
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐
步骤I：
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙-2-醇
将PS-碳二亚胺(277mg，0.35mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(100mg，0.16mmol)在NMP(0.5mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，将混合物搅拌30分钟，加入(3S)-3-甲氧基吡咯烷(27mg，0.27mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。将混合物在室温搅拌过夜，过滤，滤液用用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到(35mg)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 637(MH+)
步骤II：
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐
向(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙-2-醇(35mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物室温搅拌2小时，去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到25mg(步骤I-II总产率25％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.23(s，1H)；7.16-7.10(m，2H)；6.77(d，J＝8.7Hz，1H)；6.64-6.61(m，1H)；6.52(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)；4.54-4.45(m，1H)；4.17-3.95(m，3H)；3.88-3.70(m，2H)；3.69-3.60(m，2H)；3.60-3.42(m，4H)；3.40-3.31(m，3H)；3.26(s，2H)；3.17(br.s，2H)；2.46-2.17(m，4H)；2.10-1.92(m，2H)。
APCI-MS：m/z 517(MH+)
实施例101
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐
步骤I：
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{2-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯氧基}丙-2-醇
将PS-碳二亚胺(280mg，0.36mmol)和二氯甲烷(2.5mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(100mg，0.16mmol)在NMP(0.6mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，将混合物搅拌30分钟，加入(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(30mg，0.30mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。将混合物在室温搅拌过夜并过滤。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到(51mg)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 637(MH+)
步骤II：
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐
向(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{2-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯氧基}丙-2-醇(51mg，0.08mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物室温搅拌30分钟，去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到20mg(步骤I-II总产率20％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.23(s，1H)；7.15-7.10(m，2H)；6.77(d，J＝8.6Hz，1H)；6.60-6.57(m，1H)；6.50(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)；4.58-4.48(m，1H)，4.32-4.24(m，1H)；4.14-4.06(m，2H)；3.90-3.60(m，4H)；3.60-3.40(m，4H)；3.32-3.20(m，2H)；3.16(br.s，2H)；2.46-2.16(m，4H)；1.95-1.66(m，2H)；1.35-1.29(m，2H)。
APCI-MS：m/z 517(MH+)
实施例102
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐
按照如实施例101中描述的方法利用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.23(s，1H)；7.16-7.05(m，2H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；6.64-6.57(m，1H)；6.50(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)；4.60-4.51(m，1H)，4.30-4.22(m，1H)；4.14-4.10(m，2H)；3.90-3.72(m，2H)；3.70-3.24(m，8H)；3.17(br.s，2H)；2.44-2.1 4(m，4H)；1.92-1.68(m，4H)。
APCI-MS：m/z 517(MH+)
实施例103
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐
按照如实施例101中描述的方法、从吡咯烷-3-基甲醇盐酸盐制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.23(s，1H)；7.16-7.08(m，2H)；6.80-6.75(m，1H)；6.67-6.62(m，1H)；6.53-6.48(m，1H)；4.52-4.44(m，1H)，4.17-4.02(m，2H)；3.90-3.10(m，15H)；2.50-2.16(m，4H)；2.02-1.68(m，2H)。
APCI-MS：m/z 517(MH+)
实施例104
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-D-脯氨酸酰胺三氟乙酸盐
步骤I：
1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-D-脯氨酸酰胺
将PS-碳二亚胺(280mg，0.36mmol)和二氯甲烷(2.5mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(100mg，0.16mmol)在NMP(0.6mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，将混合物搅拌30分钟，加入D-脯氨酸酰胺(29mg，0.25mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。将混合物在室温搅拌过夜并过滤。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到(68mg)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 650(MH+)
步骤II：
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-D-脯氨酸酰胺三氟乙酸盐
向1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-D-脯氨酸酰胺(68mg，0.10mmol)在二氯甲烷的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物室温搅拌30分钟，去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到28mg(步骤I-II总产率27％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz，2旋转异构体)：δ7.23(s，1H)；7.22-7.16和6.64-6.54(m，3H)；7.15-7.10和7.06-7.02(m，2H)；6.77(d，J＝8.4Hz，1H)；6.53-6.48和6.46-6.41(m，1H)；4.62-4.47(m，2H)；4.16-4.02(m，2H)；3.92-3.42(m，8H)；3.34-3.22(m，2H)；3.16(br.s，2H)；2.46-2.14(m，4H)；2.12-1.76(m，2H)。
APCI-MS：m/z 530(MH+)
实施例105
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
按照如实施例27中描述的方法从3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.52(s，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，6.86(t，J＝7.3Hz，1H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.08(m，2H)，3.94-3.39(m，6H)，3.15(s，2H)，2.45-2.15(m，4H)，2.09(s，3H)
APCI-MS：m/z 413(MH+)。
实施例106
N-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(5-甲基-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
按照如实施例27中描述的方法、从5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.56(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.07(d，J＝3.8 Hz，2H)，3.92-3.38(m，6H)，3.09(s，2H)，2.42-2.13(m，4H)，2.24(s，3H)，2.10(s，3H)
APCI-MS：m/z 427(MH+)。
实施例107
N-(5-氯-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
按照如实施例83中描述的方法、从3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.61(br.s，1H)，9.02(m，1H)，7.91(s，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(m，1H)，6.85(m，2H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.06(m，2H)，3.85(s，3H)，3.66-3.12(m，6H)，3.08(s，2H)，2.23-1.94(m，7H)
APCI-MS：m/z 461(MH+)。
实施例108
N-(5-氯-4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(盐)
在氩气下0℃下，向搅拌的N-(5-氯-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(116mg，0.2mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，加入BBr3溶液(1M的二氯甲烷溶液，2ml，2mmol)。继续在0℃搅拌6小时，然后将反应混合物用甲醇终止。真空去除溶剂，残留物经HPLC纯化(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])得到无色的固体(12mg，10％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：68.62(s，1H)，8.26(s 1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，6.86(t，J＝7.4Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.55(m，1H)，4.10(m，2H)，3.93-3.19(m，8H)，3.16(s，2H)，2.43-2.15(m，4H)，2.11(s，3H)
APCI-MS：m/z 447(MH+)。
实施例109
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸盐(盐)
利用6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮按照如实施例84中记载的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.74(m，1H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61(d，J＝2.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.47(m，1H)，4.14(m，2H)，3.80(m，2H)，3.75(s，3H)，3.64-3.40(m，8H)，3.16(s，2H)，2.44-2.16(m，4H)，2.09-1.89(m，2H)
APCI-MS：m/z 532(MH+)。
实施例110
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸盐(盐)
在氩气下在0℃下，向搅拌的(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸盐(59mg，0.09mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)溶液中加入BBr3的溶液(1M的二氯甲烷溶液，1.8ml，1.8mmol)。继续在0℃搅拌4小时，然后将反应混合物用甲醇终止。真空去除溶剂，残留物经HPLC纯化(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])得到无色的固体(30mg，53％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.52(m，1H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.46(m，1H)，4.07(m，2H)，3.90-3.21(m，10H)，3.16(s，2H)，2.42-2.16(m，4H)，2.09-1.90(m，2H)
APCI-MS：m/z 518(MH+)。
实施例111
(3S)-1-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
甲基2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯三氟乙酸盐(盐)
将3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](50mg，0.26mmol)和甲基甲基4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(91mg，0.26mmol)在乙醇(3mL)中的溶液回流6小时。减压蒸除溶剂。，并将残留物经HPLC纯化(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])得到无色固体(103mg，61％)。
APCI-MS：m/z 534(MH+)
步骤II：
2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐
向甲基2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯三氟乙酸盐
(103mg，0.16mmol)在乙醇(5mL)的混合物中加入10N氢氧化钠水溶液(1ml)和水(1ml)。将混合物在室温搅拌过夜，用盐酸(2M)调节pH至1，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。真空去除挥发性成分得到小标题化合物，不经纯化直接使用。
APCI-MS：m/z 520(MH+)
步骤III：
(3S)-1-(4-羟基-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐(盐)
将PS-碳二亚胺(250mg，0.32mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物室温搅拌15分钟，然后加入2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(89mg，0.16mmol)，并将混合物搅拌30分钟。加入(3S)-吡咯烷-3-醇(14mg，0.16mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。将混合物室温搅拌24小时，并过滤。加入三氟乙酸(10％的二氯甲烷溶液，5ml)，并继续室温搅拌1小时。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到(14mg，步骤II-III总产率15％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(m，2H)，6.85(t，J＝7.4Hz，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，6.60(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，6.51(dt，J＝8.2，2.4Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.40(m，1H)，4.17-4.00(m，3H)，3.87-3.25(m，8H)，3.12(s，2H)，2.45-2.12(m，4H)，2.10-1.85(m，2H)
APCI-MS：m/z 469(MH+)。
实施例112
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸盐酸盐
步骤I：
甲基5-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯
将甲基2-羟基-5-甲基苯甲酸酯(0.166g，1mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(0.26g，1mmol)和碳酸铯(0.39g，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液室温搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机相用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次，并最终浓缩。将粗制的物质在硅胶上经快速层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷)，得到无色油状的标题化合物(0.16g，72％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.2，3.0Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.2，4.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.38(m，1H)，2.89(m，2H)，2.30(s，3H)
步骤II：
甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸酯三氟乙酸盐(盐)
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](112mg，0.5mmol)和甲基5-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(111mg，0.5mmol)在乙醇(5mL)中的溶液回流6小时。减压蒸除溶剂。，并将残留物经HPLC纯化(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])得到无色固体(153mg，54％)。
APCI-MS：m/z 446(MH+)
步骤III：
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸盐酸盐
向甲基2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸酯三氟乙酸盐
(153mg，0.27mmol)在乙醇(5mL)中的混合物中加入10N氢氧化钠水溶液(1ml)和水(1ml)。将混合物室温搅拌3小时，用盐酸(2M)调节pH至1，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。真空去除挥发性成分得到小标题化合物(123mg，96％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.11(m，2H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.27(m，1H)，4.17(m，1H)，3.72(br.s，2H)，3.67(d，J＝13.7Hz，1H)，3.51(br.s，2H)，3.43(dd，J＝13.5，8.8Hz，1H)，3.19(s，2H)，2.47(br.s，2H)，2.30(s，3H)，2.22(br.s，2H)
APCI-MS：m/z 423(MH+)
实施例113
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐
利用甲基2-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯，按照如实施例112中描述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.12(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝2.3Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.31(m，1H)，4.22(m，1H)，3.89(s，3H)，3.73(br.s，2H)，3.67(dd，J＝13.4，1.9Hz，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.41(dd，J＝13.5，8.7Hz，1H)，3.19(s，2H)，2.49(m，2H)，2.24(br.d，J＝14.0Hz，2H)
APCI-MS：m/z 448(MH+)
实施例114
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐(盐)
将PS-碳二亚胺(78mg，0.1mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物室温搅拌15分钟，然后加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸盐酸盐(23mg，0.05mmol)，并将混合物搅拌30分钟。加入(3S)-吡咯烷-3-醇(5mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。将混合物室温搅拌24小时，并过滤。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到(6mg，21％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.17(s，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝1.6Hz，2H)，6.99(dd，J＝8.3，5.3Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.39(m，1H)，4.15(m，2H)，3.98(m，3H)，3.63(dd，J＝9.1，5.4Hz，2H)，3.59-3.40(m，3H)，3.28(m，2H)，3.04(s，3H)，2.75-2.49(m，4H)，2.27(d，J＝2.2Hz，4H)
APCI-MS：m/z 501(MH+)
实施例115
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐(盐)
从2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐、按照如实施例1 14中描述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.23(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(t，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dt，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.51(m，2H)，4.39(m，1H)，4.22-4.12(m，2H)，4.08(m，1H)，3.83(s，3H)，3.85-3.25(m，8H)，3.16(s，2H)，2.35(br.s，2H)，2.21(br.s，2H)
APCI-MS：m/z 517(MH+)
实施例116
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸盐酸盐
利用甲基5-氯-2-羟基苯甲酸酯、按照如实施例112中描述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.66(m，2H)，4.32(m，1H)，4.19(m，1H)，3.73(br.s，2H)，3.69(d，J＝13.3Hz，1H)，3.54(br.s，2H)，3.45(dd，J＝13.5，8.9Hz，1H)，3.20(s，2H)，2.46(br.s，2H)，2.24(br.d，J＝12.3Hz，2H)
APCI-MS：m/z 452(MH+)
实施例117
(3S)-1-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐(盐)
从5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸盐酸盐按照如实施例114中描述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.39(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝4.1，2.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.53(m，2H)，4.42(m，1H)，4.23-4.06(m，3H)，3.76-3.14(m，12H)，2.33(br.s，2H)，2.23(br.s，2H)
APCI-MS：m/z 521(MH+)
实施例118
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-氟苯甲酸盐酸盐
利用甲基5-氟-2-羟基苯甲酸酯、按照如实施例112中描述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.56(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.27(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.29(m，1H)，4.18(m，1H)，3.72(br.s，2H)，3.68(br.d，J＝13.1Hz，3H)，3.51(br.s，1H)，3.41(dd，J＝13.4，9.0Hz，3H)，3.19(s，2H)，2.53(br.s，2H)，2.22(br.s，2H)
APCI-MS：m/z 436(MH+)
实施例119
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-5-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐(盐)
从5-氟-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸盐酸盐按照如实施例114中描述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.23(s，1H)，7.16(m，2H)，7.12(s，1H)，7.04(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51(m，2H)，4.41(m，1H)，4.19-4.04(m，3H)，3.70-3.13(m，12H)，2.32(br.s，2H)，2.23(br.s，2H)
APCI-MS：m/z 505(MH+)
实施例120
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酰胺三氟乙酸盐(盐)
利用1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮和吡咯烷按照如实施例84中描述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.14(m，1H)，7.23(s，2H)，7.13(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.13(m，1H)，3.82(br.s，2H)，3.61(br.d，J＝13.1Hz，2H)，3.55-3.42(m，8H)，3.18(s，2H)，2.35(br.s，2H)，2.25(br.s，2H)，1.93(m，4H)
APCI-MS：m/z 486(MH+)。
实施例121
甲基4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
甲基4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯甲酸酯
将甲基3-羟基-4-硝基苯甲酸酯(0.78g，3.96mmol)的THF(40ml)溶液与Pd-C(10％，0.15g)在大气压的氢气氛中搅拌过夜。将混合物滤过。真空去除溶剂。将残留物吸收在水(20ml)中，并加入乙酸酐(0.5ml，5.29mmol)。将混合物在65℃剧烈搅拌30分钟。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥。得到白色的粉末(0.64g，77％)。
步骤II：
甲基4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯
将甲基4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯甲酸酯(0.209g，1mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(0.26g，1mmol)和碳酸铯(0.39g，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液室温搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机相用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次，并最终浓缩。将粗制的物质在硅胶上经快速层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷)，得到无色油状的小标题化合物(96mg，36％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.3，2.3Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.41(m，1H)，2.96(t，J＝4.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝4.7，2.6Hz，1H)，2.24(s，3H)
APCI-MS：m/z 266(MH+)。
步骤III：
甲基4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯三氟乙酸盐(盐)
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](81mg，0.36mmol)和甲基4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(96mg，0.36mmol)在乙醇(5mL)中的溶液回流5小时。减压蒸除溶剂。，并将残留物经HPLC纯化(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])得到无色固体(177mg，82％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.97(s，1H)，8.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.57(d，J＝1.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.22(m，2H)，3.93-3.69(m，6H)，3.85(s，3H)，3.21(s，2H)，2.44-2.22(m，4H)，2.20(s，3H)
APCI-MS：m/z 489(MH+)。
实施例122
4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸三氟乙酸盐(盐)
向搅拌的甲基4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯三氟乙酸盐(175mg，0.29mmol)在乙醇(4ml)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(4ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后加入TFA调节pH至5。将混合物真空浓缩并经HPLC纯化(洗脱剂：[乙腈/水+0.1％TFA])得到无色的固体(114mg，67％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.96(s，1H)，8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.23(m，2H)，3.96-3.42(m，6H)，3.21(s，2H)，2.48-2.21(m，4H)，2.20(s，3H)
APCI-MS：m/z 475(MH+)。
实施例123
N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-3′-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺
标题化合物按照如实施例27中描述的方法、从5-氯-3′-氟-3H-螺(1-苯并呋喃-2，4′-哌啶)(57.3mg，0.212mmol)和4-{(乙酰基氨基)-3-(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基乙酸酯(51.2mg，0.216mmol)进行制备，并得到18mg(18％)的标题化合物。
APCI-MS：m/z 465(M+H)+
实施例124
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺
将树脂-结合的碳二亚胺(60mg，0.08mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中溶涨30分钟。加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(24.7mg，0.045mmol，0.3M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)，并再经过30分钟后，加入1-氨基丙-2-醇(0.21ml，0.3M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)。室温反应过夜后，过滤出树脂，并用二氯甲烷洗涤数次，将有机层合并并蒸发。将粗制的2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(2-羟基丙基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰胺溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(1.2mL 70/30)中并室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并将得到的粗制物质再C18上纯化，用乙腈/水0.1％三氟乙酸作为流动相。收集纯的级分，合并并蒸发得到标题化合物的三氟乙酸盐。
APCI-MS m/z：490[MH+]
下述实施例125～166中的化合物利用类似于实施例124中的方法进行制备。
实施例125
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：505[MH+]
实施例126
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环戊基-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：501[MH+]
实施例127
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：491[MH+]
实施例128
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：525[MH+]
实施例129
N-(叔丁基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：489[MH+]
实施例130
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：491[MH+]
实施例131
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-异丁基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：489[MH+]
实施例132
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(4-羟基环己基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：530[MH+]
实施例133
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(2，3-二羟基丙基)-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：507[MH+]
实施例134
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：491[MH+]
实施例135
甲基N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)丝氨酸酯
APCI-MS m/z：535[MH+]
实施例136
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(1-乙基丙基)-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：503[MH+]
实施例137
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：517[MH+]
实施例138
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺
APCI-MS m/z：533[MH+]
实施例139
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：569[MH+]
实施例140
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺
APCI-MS m/z：519[MH+]
实施例141
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚
APCI-MS m/z：546[MH+]
实施例142
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚
APCI-MS m/z：531[MH+]
实施例143
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-[5-(1，1-二甲基丙基)-2-羟基苯基]-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：595[MH+]
实施例144
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[3-(1-羟基乙基)苯基]苯甲酰胺
APCI-MS m/z：553[MH+]
实施例145
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(环丙基甲基)-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：487[MH+]
实施例146
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：502[MH+]
实施例147
N-[(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：527[MH+]
实施例148
4-(4-氯苯基)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇
APCI-MS m/z：627[MH+]
实施例149
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：553[MH+]
实施例150
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-醇
APCI-MS m/z：593[MH+]
实施例151
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯酚
APCI-MS m/z：549[MH+]
实施例152
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚
APCI-MS m/z：531[MH+]
实施例153
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-N，N-二甲基脯氨酸酰胺
APCI-MS m/z：558[MH+]
实施例154
甲基(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-羟基脯氨酸酯
APCI-MS m/z：561[MH+]
实施例155
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-醇
APCI-MS m/z：517[MH+]
实施例156
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基环己基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：531[MH+]
实施例157
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚
APCI-MS m/z：577[MH+]
实施例158
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(硫吗啉-4-基羰基)苯酚
APCI-MS m/z：519[MH+]
实施例159
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-醇
APCI-MS m/z：517[MH+]
实施例160
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(环丙基甲基)-4-羟基-N-丙基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：529[MH+]
实施例161
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N，N-二异丁基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：545[MH+]
实施例162
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)苯酚
APCI-MS m/z：535[MH+]
实施例163
N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-异丁基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：589[MH+]
实施例164
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯酚
APCI-MS m/z：519[MH+]
实施例165
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]苯酚
APCI-MS m/z：537[MH+]
实施例166
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-苯基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：493[MH+]
实施例167～211中的下述化合物按照如实施例124中描述的方法、利用6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]作为起始物质进行制备。
实施例167
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-({(2R)-2-[羟基(二苯基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)苯酚
APCI-MS m/z：669[MH+]
实施例168
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：491[MH+]
实施例169
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚
APCI-MS m/z：487[MH+]
实施例170
3-{[(2S）-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚
APCI-MS m/z：546[MH+]
实施例171
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚
APCI-MS m/z：531[MH+]
实施例172
4-(4-氯苯基)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-醇
APCI-MS m/z：627[MH+]
实施例173
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚
APCI-MS m/z：531[MH+]
实施例174
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-苯基哌啶-4-醇
APCI-MS m/z：593[MH+]
实施例175
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯酚
APCI-MS m/z：549[MH+]
实施例176
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯酚
APCI-MS m/z：531[MH+]
实施例177
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚
APCI-MS m/z：530[MH+]
实施例178
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-N，N-二甲基脯氨酸酰胺
APCI-MS m/z：558[MH+]
实施例179
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环己基-4-羟基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：559[MH+]
实施例180
甲基(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-4-羟基脯氨酸酯
APCI-MS m/z：561[MH+]
实施例181
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-醇
APCI-MS m/z：517[MH+]
实施例182
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚
APCI-MS m/z：577[MH+]
实施例183
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(硫吗啉-4-基羰基)苯酚
APCI-MS m/z：519[MH+]
实施例184
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)哌啶-3-醇
APCI-MS m/z：517[MH+]
实施例185
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(环丙基甲基)-4-羟基-N-丙基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：529[MH+]
实施例186
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N，N-二异丁基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：545[MH+]
实施例187
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)苯酚
APCI-MS m/z：535[MH+]
实施例188
N-(2-叔丁氧基乙基)-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-异丁基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：589[MH+]
实施例189
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯酚
APCI-MS m/z：519[MH+]
实施例190
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]苯酚
APCI-MS m/z：537[MH+]
实施例191
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：491[MH+]
实施例192
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：505[MH+]
实施例193
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-环戊基-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：501[MH+]
实施例194
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：491[MH+]
实施例195
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：525[MH+]
实施例196
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：491[MH+]
实施例197
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-异丁基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：489[MH+]
实施例198
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：477[MH+]
实施例199
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(4-羟基环己基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：531[MH+]
实施例200
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(2，3-二羟基丙基)-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：507[MH+]
实施例201
甲基N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)丝氨酸酯
APCI-MS m/z：535[MH+]
实施例202
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(1-乙基丙基)-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：503[MH+]
实施例203
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：517[MH+]
实施例204
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺
APCI-MS m/z：533[MH+]
实施例205
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺
APCI-MS m/z：519[MH+]
实施例206
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-[3-(1-羟基乙基)苯基]苯甲酰胺
APCI-MS m/z：553[MH+]
实施例207
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-(环丙基甲基)-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：487[MH+]
实施例208
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：502[MH+]
实施例209
N-[(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰胺
APCI-MS m/z：527[MH+]
实施例210
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：553[MH+]
实施例211
2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-(2-羟基环己基)苯甲酰胺
APCI-MS m/z：531[MH+]
实施例212
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-羧酰胺三氟乙酸盐
步骤I：
1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-羧酰胺
将PS-碳二亚胺(425mg，0.54mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(160mg，0.27mmol)在NMP(2.5mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，并加入吡咯烷-3-羧酰胺盐酸盐(73mg，0.48mmol)和三乙基胺(73μL，52mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)的混合物。将混合物在室温搅拌过夜并过滤。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到(55mg，产率31％)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 650(MH+)
步骤II：
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-羧酰胺三氟乙酸盐
向1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}吡咯烷-3-羧酰胺(55mg，0.084mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物室温搅拌1小时，去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)得到23mg(42％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.28-7.22(m，1H)；7.18-7.07(m，2H)；6.83-6.75(m，1H)；6.67-6.57(m，1H)；6.56-6.48(m，1H)；4.62-4.46(m，1H)；4.21-3.92(m，2H)；3.91-3.44(m，8H)；3.44-3.26(m，2H)；3.26-3.06(m，3H)；2.50-2.01(m，6H)。
APCI-MS：m/z 530(MH+)
实施例213
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-L-脯氨酸酰胺三氟乙酸盐
步骤I：
1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-L-脯氨酸酰胺
将PS-碳二亚胺(425mg，0.54mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(160mg，0.27mmol)在NMP(1.5mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，并加入L-脯氨酸酰胺(46mg，0.40mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。将混合物在室温搅拌过夜并过滤。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到85mg(48％)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 650(MH+)
步骤II：
1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯甲酰基)-L-脯氨酸酰胺三氟乙酸盐
向1-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基}-L-脯氨酸酰胺(85mg，0.13mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物室温搅拌1小时，去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到37mg(44％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.23(s，1H)；7.19-7.10，7.06-7.03 and6.61-6.54(m，5H)；6.77(d，J＝8.3Hz，1H)；6.53-6.48 and 6.46-6.42(m，1H)；4.61-4.55(m，1H)；4.55-4.47(m，1H)；4.17-4.08(m，1H)；4.05-3.94(m，1H)；3.88-3.70(m，2H)；3.70-3.28(m，6H)；3.16(br.s，2H)；2.47-2.14(m，4H)；2.10-1.77(m，4H)。在溶液中化合物以2个旋转异构体的混合物形式存在。
APCI-MS：m/z 530(MH+)
实施例214
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚双(三氟乙酸盐)
步骤I：
甲基5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯
将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.53g，9.8mmol)、甲基5-氯-2，4-二羟基苯甲酸酯(1.98g，9.8mmol)和碳酸钾(1.35g，9.8mmol)在丙酮(15mL)中的混合物搅拌回流过夜。将混合物过滤，真空去除溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用盐水洗涤两次。将有机层在硫酸钠上干燥，真空去除溶剂，并将残留物经从重结晶甲醇纯化。得到(1.46g，46％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.90(s，1H)；7.84(s，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，2H)；6.94(d，J＝8.7Hz，2H)；6.57(s，1H)；5.10(s，2H)；3.93(s，3H)；3.83(s，3H)。
步骤II：
甲基5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯
将甲基5-氯-2-羟基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(1.78g，5.5mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(1.43g，5.5mmol)和碳酸铯(2.15g，6.6mmol)在NMP(15mL)中的混合物室温搅拌过夜。将水加入到混合物中并且然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，并真空去除溶剂。将残留物经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷10-30％)，得到(1.66g，79％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.92(s，1H)；7.39(d，J＝8.8Hz，2H)；6.93(d，J＝8.7Hz，2H)；6.67(s，1H)；5.15(s，2H)；4.35(dd，J＝2.5，11.5Hz，1H)；4.02-3.96(m，1H)；3.87(s，1H)；3.83(s，3H)；3.41-3.35(m，1H)；2.95-2.88(m，2H)。
APCI-MS：m/z 379(MH+)
步骤III：
甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](420mg，1.9mmol)和甲基5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(710mg，1.9mmol)在乙醇(15mL)中的混合物搅拌并加热回流过夜。真空去除溶剂，残留物不需要进一步的纯化，得到(1.13g，100％)的标题化合物。
APCI-MS：m/z 602(MH+)
步骤IV：
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐
将甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(1.13g，1.9mmol)、氢氧化钾(15g)、水(15mL)和乙醇(50mL)中的混合物室温搅拌2小时。真空去除乙醇，加入盐酸(37％)直至pH＝1，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空去除溶剂，不需要进一步的纯化，得到(1.05g，89％)的标题化合物。
APCI-MS：m/z 588(MH+)
步骤V：
(2S)-1-{4-氯-2-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
将PS-碳二亚胺(380mg，0.49mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(150mg，0.24mmol)在NMP(0.5mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，并加入(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(56mg，0.49mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)的混合物。将混合物在室温搅拌过夜并过滤。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到110mg，(67％)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 684(MH+)
步骤VI：
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚双(三氟乙酸盐)
向(2S)-1-{4-氯-2-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇(110mg，0.16mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物室温搅拌1小时，去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到45mg(35％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz，)：δ7，24-7.21(m，2H)；7.13(d，J＝8.9Hz，1H)；7.07 and 6.98(m，1H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；4.66-4.50(m，1H)；4.20-3.96(m，2H)；3.94-3.70(m，2H)；3.68-3.46(m，4H)；3.44-3.35(m，1H)；3.19(br.s，2H)；2.97(s，3H)；2.93(s，3H)；2.58-2.19(m，6H)。在溶液中化合物以2种旋转异构体混合物的形式存在。
APCI-MS：m/z 564(MH+)
实施例215
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐
步骤I：
(2S)-1-{4-氯-2-{[(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
将PS-碳二亚胺(380mg，0.49mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(150mg，0.24mmol)在NMP(1mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，并加入(3R)-吡咯烷-3-基甲醇(82mg，0.59mmol)和三乙基胺(85μL，61mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)的混合物。将混合物室温搅拌48小时并且然后过滤。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到87mg(54％)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 671(MH+)
步骤II：
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐
向(2S)-1-{4-氯-2-{[(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇(87mg，0.13mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物室温搅拌1小时，去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到23mg(26％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：δ7，24-7.21(m，2H)；7.13(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)；6.97-6.92(m，1H)；6.77(dd，J＝1.2，8.6Hz，1H)；4.57-4.46(m，1H)；4.18-4.04(m，2H)；3.92-3.70(m，2H)；3.70-3.30(m，10H)；3.29-3.12(m，3H)；2，52-2.16(m，4H)；2.10-1.68(m，2H)。
APCI-MS：m/z 551(MH+)
实施例216
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸盐
利用(3S)-吡咯烷-3-基甲醇、按照如实施例215中描述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：δ7，26-7.21(m，2H)；7.13(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.97-6.90(m，1H)；6.77(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)；4.56-4.46(m，1H)；4.17-4.03(m，2H)；3.92-3.70(m，2H)；3.70-3.33(m，10H)；3.30-3.22(m，1H)；3.17(br.s，2H)；2，52-2.16(m，4H)；2.10-1.68(m，2H)。
APCI-MS：m/z 551(MH+)
实施例217
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚三氟乙酸盐
步骤I：
甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯
将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](390mg，1.9mmol)和甲基5-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(710mg，1.9mmol)在乙醇(15mL)中的混合物搅拌并加热回流过夜。真空去除溶剂，将残留物经硅胶快速层析纯化(二氯甲烷/甲醇0-3％)，并得到小标题化合物。
APCI-MS：m/z 586(MH+)
步骤II：
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐
将甲基5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(910mg，1.5mmol)、氢氧化钾(15g)、水(15mL)和乙醇(50mL)的混合物室温搅拌3小时。真空去除乙醇，加入盐酸(37％)直至pH＝1，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空去除溶剂，不需要进一步的纯化。得到0.91g(80％，步骤I-II总产率)标题化合物。
APCI-MS：m/z 572(MH+)
步骤III：
(2S)-1-[4-氯-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇
将PS-碳二亚胺(380mg，0.49mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物室温搅拌15分钟，加入5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(150mg，0.25mmol)在NMP(0.5mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，并加入吡咯烷(56mg，0.49mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)。将混合物室温搅拌48小时并且然后过滤。真空去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.025％氢氧化铵)并得到(45mg，产率29％)的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 625(MH+)
步骤IV：
2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚三氟乙酸盐
向(2S)-1-[4-氯-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇(45mg，0.07mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物室温搅拌1小时，去除挥发性成分，并将残留物经HPLC纯化(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)并得到38mg(87％)的标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：δ7.24(s，1H)；7.04-6.98(m，1H)；6.97-6.94(m，1H)；6.94-6.84(m，1H)；6.77-6.72(m，1H)；4.56-4.45(m，1H)；4.17-4.06(m，2H)；3.90-3.69(m，2H)；3.60-3.44(m，4H)；3.44-3.28(m，4H)；3.16(br.s，2H)；2.46-2.14(m，4H)；2.00-1.82(m，4H)。
APCI-MS：m/z 505(MH+)
实施例218
N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
步骤I
(2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷e
室温下向(2S)-环氧乙烷-2-基甲醇(296.3mg，4.0mmol)，5-甲氧基-2-硝基苯酚(676.6mg，4.0mmol)和三苯基膦(1.05g，4.0mmol)在THF(10mL)的混合物中滴加加入二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD，704.6mg，4.0mmol)的THF(5mL)溶液。加毕后将反应混合物在室温搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(650mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)；6.55(dd，J＝2.5，9.2Hz，1H)；4.41(dd，J＝2.7，11.3Hz，1H)；4.12(dd，J＝5.0，11.3Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.41(m，1H)；2.93(m，2H)。
步骤II
N-{4-甲氧基-2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
将(2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(620mg，2.75mmol)、Pd-C(10％)(250mg)、N-乙基二异丙基胺(0.941mL)、乙酸酐(0.52mL，5.5mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的混合物在正常压力氢化40分钟。滤出催化剂，并将滤液用浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到小标题化合物(155mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.21(d，J＝8.7Hz，1H)；6.52(m，2H)；4.35(dd，J＝2.5，11.4Hz，1H)；3.93(dd，J＝6.0，11.4Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.40(m，1H)；2.96(t，J＝4.6Hz，1H)；2.78(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)。
APCI-MS：m/z 238(MH+)。
步骤III
N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺
将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]盐酸盐(154mg，0.632mmol)、N-{4-甲氧基-2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(150mg，0.632mmol)和K2CO3(87mg，0.632mmol)在乙醇(3mL)中的混合物80℃搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(d，J＝8.6Hz，1H)；8.02(br.s，1H)；6.87(m，1H)；6.80(m，1H)；6.66(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；6.56-6.51(m，2H)；4.18(m，1H)；4.04(dd，J＝3.3，10.1Hz，1H)；3.96(dd，J＝5.7，10.1Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.01(s，2H)；2.91(m，2H)；2.78-2.57(m，4H)；2.20(s，3H)；2.07-1.84(m，4H)。
APCI-MS：m/z 445(MH+)。
实施例219
甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯
将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](155.4mg，0.75mmol)和甲基2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(157mg，0.75mmol)在甲醇(4mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，0.1％NH4OH)得到标题化合物(250mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.83(dd，J＝1.9，4.1Hz，1H)；7.48(m，1H)；7.02(m，2H)；6.86(m，1H)；6.79(m，1H)；6.66(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；4.26-4.16(m，2H)；4.09(dd，J＝5.7，9.2Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.00(s，2H)；2.90-2.68(m，6H)；2.00(m，2H)；1.90(m，2H)。
APCI-MS：m/z 416(MH+)。
实施例220
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸(盐酸盐)
将甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸酯(240mg，0.58mmol)溶解在THF(4mL)中，加入氢氧化钾水溶液(67mg KOH溶于1mL水)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入盐酸将反应混合物的pH调节至2.0，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(210mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.93(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)；7.57(m，1H)；7.18(d，J＝8.4Hz，1H)；7.10(t，J＝7.6Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)；6.85(m，1H)；6.73(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)；4.46(m，1H)；4.31(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)；4.15(dd，J＝5.4，9.5Hz，1H)；3.76-3.40(m，6H)；3.16(s，2H)；2.30(m，2H)；2.19(m，2H)。
APCI-MS：m/z 403(MH+)。
实施例221
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酰基)吡咯烷-3-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯甲酸(盐酸盐)(200mg，0.456mmol)和N，N-羰基二咪唑(89mg，0.548mmol)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌40分钟，加入3(S)-吡咯烷-3-醇(199mg，2.28mmol)的DMF(1mL)溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(96mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.42(m，1H)；7.27(d，J＝7.4Hz，1H)；7.11(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)；7.04(t，J＝7.4Hz，1H)；6.90(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)；6.78(m，1H)；6.63(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；4.50(m，0.5H)；4.38(m，0.5H)；4.17-4.00(m，3H)；3.72(m 1H)；3.63(m，1H)；3.50(m，1H)；3.373.18(m，1H，在甲醇峰下)；3.02(s，2H)；2.77-2.54(m，6H)；2.18-1.78(m，6H)。
APCI-MS：m/z 471(MH+)。
实施例222
3-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚
步骤I
甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯
将5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](119mg，0.577mmol)和甲基4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸酯(199mg，0.577mmol)在甲醇(3mL)中的混合物80℃搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(228mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.85(d，J＝8.6Hz，1H)；7.36(d，J＝8.6Hz，1H)；6.94(m，2H)；6.89-6.77(m，2H)；6.66(dd，J＝4.1，8.7Hz，1H)；6.62-6.57(m，2H)；4.28(m，1H)；4.12(dd，J＝4.7，9.3Hz，1H)；4.06(dd，J＝5.9，9.3Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.85(s，3H)；3.00(s，2H)；2.98-2.74(m，6H)；2.00(br，s，4H)。
APCI-MS：m/z 552(MH+)。
步骤II
2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(盐酸盐)
将甲基2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸酯(220mg，0.398mmol)溶解在乙醇(3mL)中，加入氢氧化钾水溶液(224mg，KOH溶于1mL水)，并将混合物在搅拌回流温度下过夜，冷却至0℃，加入盐酸直至pH为2.0，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到小标题化合物(180mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.90(d，J＝9.1Hz，1H)；7.36(d，J＝8.7Hz，2H)；6.98-6.91(m，3H)；6.83(m，1H)；6.74-6.68(m，3H)；5.10(s，2H)；4.44(m，1H)；4.27(dd，J＝4.0，9.4Hz，1H)；4.10(dd，J＝5.4，9.4Hz，1H)；3.80(s，3H)；3.77-3.40(m，6H)；3.12(s，2H)；2.30(m，2H)；2.15(m，2H)。
APCI-MS：m/z 538(MH+)。
步骤III
(2S)-1-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′yl)-3-[5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇
将2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸(盐酸盐)(136mg，0.237mmol)和N，N-羰基二咪唑(46mg，0.284mmol)溶解在DMF(3mL)中，并在室温搅拌55分钟，加入吡咯烷(168.5mg，2.37mmol)并室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(0～1.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到小标题化合物(70mg)。
APCI-MS：m/z 552(MH+)。
步骤IV
3-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯酚
将(2S)-1-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′yl)-3-[5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙-2-醇(65mg，0.11mmol)用10％CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)室温处理25分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，0.2％NH4OH)得到标题化合物(28mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.07(d，J＝8.2Hz，1H)；6.90(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)；6.77(m，1H)；6.63(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)；6.50(d，J＝2.1Hz，1H)；6.44(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)；4.10(m，1H)；4.03(dd，J＝4.3，9.7Hz，1H)；3.96(dd，J＝5.6，9.7Hz，1H)；3.56(t，J＝7.0Hz，2H)；3.34(m，2H，在甲醇峰内)；3.01(s，2H)；2.70(br.s，4H)；2.56(m，2H)；2.01-1.78(m，8H)。
APCI-MS：m/z 471(MH+)。
实施例223
N-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)乙酰胺
利用5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]按照如实施例2中描述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，300MHz)：δ8.63(br.s，1H)；8.26-8.17(m，1H)；6.99-6.88(m，2H)；6.87-6.76(m，1H)；6.74-6.62(m，2H)；4.25-4.19(m，1H)；4.19-4.09(m，1H)；4.07-3.99(m，1H)；3.03(s，2H)；2.85(br.s，1H)；2.78-2.60(m，4H)；2.60-2.54(m，2H)；2.10(s，3H)；1.97-1.76(m，4H)。
APCI-MS：m/z 433(MH+)
实施例224
N-{5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]-4-羟基苯基}环戊烷羧酰胺
步骤1：
5-氯-6-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在惰性气氛中，搅拌下将5-氯-6-羟基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(0.93g，5mmol)和咪唑(1.00g，15mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中。加入三异丙基甲硅烷基氯(1.15g，6mmol)，并将得到的溶液搅拌3天。将反应混合物在水和庚烷之间分配。将有机层用水洗涤，并在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到1.45g(85％)灰色固体的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 342[MH+]
步骤II：
N-{5-氯-2-羟基-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}环戊烷羧酰胺
在惰性气体氛围下，将溴(环戊基)镁(0.58mL，1.16mmol，2M的乙醚溶液)加入到5-氯-6-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(66mg，0.19mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中。70℃搅拌过夜后，蒸发溶液并溶解在乙酸乙酯中。将有机层用水和1M盐酸洗涤，干燥并最终浓缩得到68mg(89％)的为褐色固体的小标题化合物。
APCI-MS：m/z 412[MH+]
步骤III：
N-{5-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}-环戊烷羧酰胺
将N-{5-氯-2-羟基-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}环戊烷羧酰胺(140mg，0.3mmol)溶解在1，4-二噁烷(20mL)中。加入碳酸铯(170mg，0.5mmol)，然后加入(2S)-环氧乙烷-2-基-甲基3-硝基苯磺酸酯(90mg，0.3mmol)。室温搅拌过夜后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤并浓缩。在C18上经HPLC纯化(Xterra，5um，19×50mm；用15分钟从乙腈/水60/40～100/0)得到25mg(17％)的标题中间体化合物。
1H-NMR(300MHz，(CDCl3)δ：8.45(1H，s)；7.70(1H，bs)；6.51(1H，s)；4.27(1H，dd)；3.88(1H，dd)；3.39-3.34(1H，m)；2.98-2.95(1H，m)；2.80(1H，dd)；2.79-2.67(1H，m)；2.02-1.61(8H，m)；1.36-1.22(3H，m)；1.17-1.05(18H，m)
APCI-MS：m/z 468[MH+]
步骤IV：
N-{5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]-4-羟基苯基}环戊烷羧酰胺
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](11mg，0.05mmol)和N-{5-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}环戊烷-羧酰胺(25mg，0.05mmol)在异丙醇(15mL)中的溶液在65℃搅拌过夜，并且然后浓缩得到34mg(98％)的浅褐色固体的N-{5-氯-2-[3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}-环戊烷羧酰胺，将其溶解在二甲基甲酰胺(15mL)和水(1.5mL)中。加入碳酸铯(32mg，0.10mmol)。将溶液在室温搅拌过夜，并且然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水洗涤数次，干燥并浓缩。，并将残留物在C18上经HPLC纯化(Kromasil，5um，用20分钟从乙腈/水10/90～60/40)得到标题化合物。
APCI-MS：m/z 535[MH+]
实施例225
N-{5-氯-2-[3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙氧基]-4-羟基苯基}环戊烷羧酰胺
按照如实施例224中描述的方法、利用5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制备标题化合物。
APCI-MS：m/z 519[MH+]
实施例226
N-{5-氯-4-羟基-2-[2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙氧基]苯基}环戊烷羧酰胺
按照如实施例224中描述的方法、利用3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]制备标题化合物。
APCI-MS：m/z 501[MH+]
实施例227
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺
冷却下，向搅拌的(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)胺(1.88g，10mmol)和三乙基胺(2.1mL，15mmol)的DCM(50mL)溶液中，滴加苯甲酰氯(1.3mL，11mmol)。反应在5中完成。将溶液依次用1M碳酸氢钠溶液(10mL)和水(3×10mL)洗涤、干燥，并真空浓缩得到固体，从乙酸乙酯中重结晶(25mL)得到浅灰色固体(1.975g，67％)。
APCI-MS：m/z 292(MH+)
步骤II：
N-(5-氯-2，4-二羟基苯基)苯甲酰胺
在环境温度下，向搅拌的N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺(292mg，1mmol)的DCM(10mL)溶液中，滴加1M三溴化硼的DCM溶液(3mL，3mmol)。30分钟后形成沉淀。继续搅拌过夜。将混合物用甲醇(5mL)终止，并真空浓缩得到油状物，不经进一步的纯化进行使用。
APCI-MS：m/z 264(MH+)
步骤III：
4-(苯甲酰基氨基)-2-氯-5-羟基苯基苯甲酸酯
向粗制的N-(5-氯-2，4-二羟基苯基)苯甲酰胺(1mmol)的丙酮(10mL)溶液中，加入碳酸钾(280mg，2mmol)和苯甲酰氯(140mg，1mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残留物经快速硅胶层析纯化，利用DCM和甲醇的梯度溶液进行洗脱。得到为白色的固体的纯化合物(153mg，42％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ9.81(bs，1H)；9.39(bs，1H)；8.21(d，J＝7.3Hz，2H)；8.16(s，1H)；8.06(d，J＝7.3Hz，2H)；7.77(t，J＝7.6Hz，1H)；7.68-7.55(m，5H)；7.07(s，1H)
APCI-MS：m/z 368(MH+)
步骤IV：
4-(苯甲酰基氨基)-2-氯-5-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基苯甲酸酯
向搅拌的4-(苯甲酰基氨基)-2-氯-5-羟基苯基苯甲酸酯
(103mg，0.28mmol)和[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯(73mg，0.28mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(98mg，0.3mmol)。继续在环境温度搅拌过夜。将混合物倾入到水中，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用水洗涤，干燥，并真空浓缩得到白色的固体(117mg，98％)。无须进一步的纯化使用固体。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ9.06(bs，1H)；8.66(s，1H)；8.22(d，J＝7.5Hz，2H)；8.02(d，J＝7.5Hz，2H)；7.77(t，J＝7.7Hz，1H)；7.64(t，J＝7.7Hz，2H)；7.57(t，J＝7.7Hz，2H)；7.30(s，1H)；4.57(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)；4.11(dd，J＝6.2，11.5Hz，1H)；3.49-3.43(m，1H)；2.90-2.87(m，1H)；2.81-2.78(m，2H)
APCI-MS：m/z 424(MH+)
步骤V：
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶(29mg，0.13mmol)和4-(苯甲酰基氨基)-2-氯-5-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基苯甲酸酯(55mg，0.13mmol)在乙醇(3mL)中的溶液80℃搅拌2小时。加入1M NaOH(0.15mL，0.15mmol)，并在80℃继续搅拌1小时。真空蒸发溶剂，并将粗制的产物经快速层析纯化(硅胶，DCM和甲醇梯度溶剂)得到油状物(32mg)，将其溶解在乙酸中，并用TFA酸化。冻干后，得到无定型固体的标题化合物(36mg，42％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ9.01(s，1H)；8.95(bs，1H)；8.24(s，1H)；8.23(s，1H)；8.03-7.98(m，2H)；7.59-7.49(m，3H)；7.24-7.22(m，1H)；7.14(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)；6.92(s，1H)；6.76(d，J＝8.5Hz，1H)；4.66-4.58(m，1H)；4.21-4.12(m，2H)；3.80-3.53(m，3H)；3.53-3.36(m，3H)；3.17(s，2H)；2.38-2.16(m，4H)
APCI-MS：m/z 543(MH+)
实施例228
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
利用5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]、按照如实施例227中描述的方法制备该化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ9.02(bs，2H)；8.23(s，1H)；8.22(s，1H)；8.01(d，J＝7.3Hz，2H)；7.59-7.49(m，3H)；7.01(d，J＝8.3Hz，1H)；6.94(s，1H)；6.88(ddd，J＝9.0，2.3Hz，1H)；6.73(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)；4.69-4.59(m，1H)；4.21-4.12(m，2H)；3.86-3.57(m，3H)；3.57-3.36(m，3H)；3.17(s，2H)；2.40-2.14(m，4H)
APCI-MS：m/z 527(MH+)
实施例229
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)脲三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基叠氮化物
向搅拌的5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酸盐酸盐(235mg，0.4mmol)在DCM(10mL)中的淤浆中，加入三乙基胺(60uL，0.4mL)以得到溶液。向该溶液中，加入二苯基磷酰基叠氮化物(90μL，0.4mmol)和三乙基胺(60μL，0.4mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并将残留物经快速层析纯化(硅胶，DCM)得到不纯的无色的油状的小标题化合物(235mg)，其不经进一步的纯化直接用于下一步骤。
APCI-MS：m/z 585(MH+，异氰酸酯)
步骤II：
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)脲三氟乙酸盐(盐)
将粗制的5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯甲酰基叠氮化物(235mg，＜0.4mmol)溶解在甲苯(3mL)中，并在搅拌下加热3小时。将黄色的溶液冷却至环境温度并加入0.5M氨的二噁烷溶液(1.6mL，0.8mmol)，并将混合物放置过夜。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在10％TFA的DCM溶液(5mL)中并放置1小时。真空蒸发溶剂，并将深色的残留物经制备性HPLC纯化，利用含0.1％TFA的乙腈/水作为流动相。冻干后得到为白色的无定型固体的标题化合物(6mg，2.5％)。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.35(s，1H)，7.70(br.s，1H)，7.25(s，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.92(br.s，2H)，4.54(m，1H)，4.14(d，J＝9.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝9.4，5.1Hz，1H)，3.95-3.65(m，2H)，3.60-3.39(m，4H)，3.21(s，2H)，2.43-2.18(m，4H)
APCI-MS：m/z 482(MH+)
实施例230
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)脲三氟乙酸盐(盐)
从5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(4甲氧基苄基)氧基]-苯甲酸按照如实施例229中描述的方法制备得到该化合物。
APCI-MS：m/z 466(MH+)
实施例231
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲
步骤I：
N-(5-氯-2-羟基苯基)脲
将2-氨基-4-氯苯酚(1.3g，8.9mmol)溶解在1M HCl(10mL)中。将乙酸铵加入到该溶液中调节pH至5。将搅拌的混合物用氰酸钾(0.80mg，9.8mmol)在水中的溶液处理，并室温保持过夜。蒸发去除水，并将残留物从水中重结晶得到粉红色的沉淀(0.9g，55％)。
APCI-MS：m/z 187[MH+]
步骤II：
N-{5-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}脲
在氮气氛下，将N-(5-氯-2-羟基苯基)脲(0.9g，4.9mmol)和(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(1.0g，3.8mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液搅拌。将碳酸铯(1.9g，5.7mmol)加入到混合物中，并将反应在氮气氛下室温搅拌过夜。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，并将有机相用水洗涤，干燥后，过滤并蒸发溶剂0.48g，(52％)得到小标题化合物。
APCI-MS：m/z 243[MH+]。
步骤III：
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲
将N-{5-氯-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}脲(0.48g，2.0mmol)和5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](0.49g，2.0mmol)溶解在3mL乙醇中。将反应混合物在80℃搅拌过夜。蒸发去除乙醇，并将混合物经柱层析(二氯甲烷/甲醇)以及HPLC在C18上纯化(Xterra)得到35mg(39％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(d，J＝2.6Hz，1H)；7.92(s，1H)；7.07-6.97(m，2H)；6.91-6.84(m，2H)；6.73-6.68(m，1H)；6.33(s，2H)；4.88(br.s，1H)；4.15-3.98(m，2H)；3.97-3.85(m，1H)；3.00(s，2H)；2.76-2.30(br.m，6H，部分被溶剂信号覆盖)；1.94-1.65(br.m，4H)。
APCI-MS：m/z 450[MH+]
实施例232
N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲
利用5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]、按照如实施例231中描述的方法制备标题化合物。
APCI-MS：m/z 466[MH+]
实施例233
N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲
从2-氨基苯酚、按照实施例231中记载的方法制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.08-8.01(m，1H)；7.77(s，1H)；7.08-7.03(m，1H)；7.00-6.95(m，1H)；6.92-6.80(m，3H)；6.75-6.69(m，1H)；6.16(s，2H)；4.90(br.s，1H)；4.20-4.00(br.m，2H)；3.97-3.86(m，1H)；3.02(s，2H)；2.86-2.35(br.m，6H，部分被溶剂信号覆盖)；2.02-1.67(br.m，4H)。
APCI-MS：m/z 416.2[MH+]
实施例234
N-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)脲
从2-氨基苯酚和3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]、根据实施例231中记载的方法制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.25-8.21(m，1H)；7.81(br.s，1H)；7.17-7.13(m，1H)；7.10-7.04(m，1H)；7.02-6.96(m，1H)；6.92-6.84(m，2H)；6.81-6.75(m，1H)；6.69(d，J＝7.6Hz，1H)；5.60(br.s，2H)；4.18-4.09(m，2H)；4.02-3.94(m，1H)；3.01(s，2H)；2.82-2.53(m，6H，部分被溶剂信号覆盖)；1.95-1.77(m，4H)。
APCI-MS：m/z 398[MH+]
实施例235
N-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)脲
从2-氨基-5-氟苯酚和5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]、根据实施例231中记载的步骤制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.17(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)；7.75(br.s，1H)；6.97-6.92(m，1H)；6.87-6.79(m，2H)；6.69-6.60(m，2H)；5.68(br.s，2H)；4.21-4.12(m，2H)；4.06-3.97(m，1H)；3.04(s，2H)；2.81-2.55(m，6H，部分被溶剂信号覆盖)；1.97-1.79(m，4H)。
APCI-MS：m/z 434.2[MH+]
实施例236
N-(4-氟-2-{[(2S)-2-羟基-3-(1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙基]氧基}苯基)脲
从2-氨基-5-氟苯酚和3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]根据实施例231中记载的步骤制备标题化合物。
1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)：δ8.21-8.15(m，1H)；7.71(br.s，1H)；7.15(d，J＝7.3Hz，1H)；7.07(t，J＝7.7Hz，1H)；6.88-6.82(m，1H)；6.79(t，J＝7.4Hz，1H)；6.69(d，J＝7.9Hz，1H)；6.67-6.60(m，1H)；5.64(br.s，2H)；4.22-4.11(m，3H)；4.05-4.00(m，1H)；3.02(s，2H)；2.90-2.57(m，6H，部分被溶剂信号覆盖)；1.97-1.79(m，4H)。
APCI-MS：m/z 416.2[MH+]
THP-1趋化性分析
介绍
该分析测定人单核细胞株THP-1中MIP-1α趋化因子引起的趋化性响应。利用针对标准浓度的MIP-1α趋化因子的趋化性响应的抑制评价实施例的化合物的活性。
方法
THP-1细胞的培养
从冷冻的等分在37℃将细胞快速解冻并悬浮在25cm瓶中，该瓶中含5ml的RPMI-1640培养基，补充了Glutamax以及10％热失活的胎牛血清且不带抗生素(RPMI+10％HIFCS)。在第3天，弃去培养基，并用新鲜培养基替换。
将THP-1细胞按照常规方法在补充了10％热失活的胎牛血清以及glutamax但没有抗生素的RPMI-1640培养基中培养。细胞的理想生长需要每3天传代一次并且最小的次培养密度为4×105细胞/ml。
趋化性分析
将细胞从瓶中移出并经在RPMI+10％HIFCS+glutamax中离心进行清洗。然后将细胞以2×107细胞/ml悬浮在新鲜培养基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入钙黄绿素-AM(5μl的储存溶液至1ml得到终浓度为5×10-6M)。轻轻混合物后，将细胞在37℃在CO2孵箱中培养30分钟。然后将细胞用培养基稀释至50ml，并在400xg离心洗涤两次。将标记的细胞然后以1×107细胞/ml的浓度再悬浮并与等体积的MIP-1α拮抗剂(10-10M～10-6M终浓度)在37℃在湿度CO2孵箱中培养30分钟。
利用Neuroprobe 96-孔趋化性板利用8μm滤器(目录号101-8)测定趋化性。将补充了不同浓度的拮抗剂或溶媒的30微升的趋化物加到板的较低的孔中，一式三份。然后小心地将滤器放置在上面，并且然后将与相应的浓度地拮抗剂或溶媒预培养的25μl细胞加到滤器的表面。然后将板在湿度CO2孵箱中37℃培养2小时。通过吸附去除剩余在表面上的细胞，并将整块板在2000rpm离心10分钟。然后去除滤器，并将已经迁移到较低孔中的细胞利用细胞结合的钙黄绿素-AM的荧光进行定量。减去试剂空白后，然后将细胞的迁移以荧光单位表示，并且通过与已知数目的标记的细胞的荧光值进行比较将数值标准化为％迁移。当迁移的细胞数目与溶媒的迁移的细胞的数目进行比较后，将拮抗剂的效果计算为％抑制。