雪花胺的新衍生物和类似物.pdf

本发明涉及通式IV的新化合物。

1.  通式IV的新化合物

其中取代基具有下面解释的含义：
Aa)R₁是氢或Br；
Ab)R₂是氢；
B)R₃表示OCH₃，
D)R₄和R₅是
Da)二个为氢，或者
Db)R₄和R₅之一为氢，烷基、芳烷基，链烯基、芳链烯基、炔基或芳炔基，R₄和R₅中的另一个为：
Dbi)OR₆，其中R₆表示氢、低级C₁-C₁₀、直链或支链的烷基或环烷基，C₃-C₁₀取代的甲硅烷基，C₂-C₁₀-α-烷氧基烷基，2-甲氧基丙基，乙氧基乙基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，苯氧基甲基或1-苯氧基乙基；
Dbii)O-CS-NHR₆，其中R₆具有上述Dbi)中给出的含义；
Dbiii)O-CO-NHR′₇，其中R′₇具有下列含义：

Dbiv)O-CO-R₆，其中R₆具有上述Dbi)中给出的含义，
Dbv)NR₇R₇，其中二个取代基R₇是相同或不同的，并且表示氢、低级C₁-C₄、直链或支链烷基或者环烷基，或者取代基R₇一起表示-(CH₂)_n-，其中n是3至5；
Dbvi)NH-COR₆，其中R₆具有上述Dbi)中给出的含义；
Dbvii)S-R₆，其中R₆具有上述Dbi)中给出的含义；
Dbviii)SO_nR₈，其中n是0、1或2，其中R₈是C₁-C₁₀、直链或支链的或者环化的、取代或未取代的烷基或芳烷基；
Dbix)R₄是氢，R₅是OH、CN、CO₂-烷基、CONR_aR_b，其中R_a是氢、低级C₁-C₆的、直链或支链的或环化的、取代或未取代的烷基，R_b是氢、低级C₁-C₆的、直链或支链的、取代或未取代的烷基，或者R_a+R_b一起是-(CH₂)_n-，其中n是2至6，或者-(CH₂)_nE(CH₂)_n-，其中E是NH、N-烷基、O或者S以及n是0至5，芳基，6-π杂环基，咪唑啉基，噻唑啉基或噁吗唑啉基，
Dbx)R₄和R₅一起是＝O、＝N-NH-R₉、＝N-NR₉R₁₀或者＝N-OR₁₀，其中R₉是氢、低级C₁-C₆的、直链或支链或者环化的、取代或未取代的烷基、芳烷基或者烷基羰基、芳烷基羰基、烷基羰基氧基、芳烷基羰基氧基或者磺酸基，和R₁₀是氢、低级C₁-C₆的、直链或支链或者环化的、取代或未取代的烷基、芳烷基或者烷基羰基、芳烷基羰基、磺酸基；
Dbxi)R₄和R₅一起表示下列类型取代基

其中Y₁和Y₂是相同的或不同的，并表示O、S、NH或者N-R₉，其中游离价在任何情况下均是氢，R₈具有上述Dbiii)中提及的含义，和R₉具有上述Dbx)中提及的含义；
E)G₁：-(CH₂)_x-，其中x是1或2；
F)G₂：-(CH₂)_y-，其中y是0至2；和
其中R₁₈和R₁₉表示氢、烷基、芳基或芳烷基，并且其中携带取代基R₁₈和R₁₉的C原子经单键或双键相互连接，W表示CH或N。

2.  权利要求1的化合物，其中在Dbi)中R₆表示三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基丙基、乙氧基乙基。

3.  权利要求1的化合物，其中6-π杂环基是咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及被取代的这些基团，其中取代情况下的取代基具有权项1的D)中所述的含义。

4.  权利要求1至3之一的化合物，其中R₅表示除氢外的含义，R₄表示OH。

5.  权利要求1的化合物，其中Y₁是NH和Y₂是N-R₉，并且R₄和R₅通过-(CH₂)_n-连接，其中n＝2、3或4。

雪花胺的新衍生物和类似物
本申请是于2002年1月21日向中国专利局提交的申请号为01801342.2的分案申请，因此对于本领域技术人员清楚的是，对于本案申请内容的理解将可以参考引用上述母案申请中的内容。
本发明涉及新的取代的苯并呋喃衍生物，其制备方法和盐以及其下列用途：
a)治疗阿耳茨海默氏疾病，
b)治疗帕金森疾病，
c)治疗亨廷顿氏疾病(亨廷顿氏舞蹈病)，
d)治疗多发性硬化症，
e)治疗肌萎缩性侧索硬化，
f)治疗癫痫，
g)治疗中风后遗症，
h)治疗颅脑外伤后遗症，
i)治疗和预防脑中扩散氧和营养物的缺乏的后遗症，例如在缺氧、缺氧症、窒息、心搏停止和中毒之后以及在婴儿难产时的并发症或在麻醉情况观察到的，
j)特别地也可以预防性地治疗神经元中的脱下垂变性，特别是被脑肿瘤的局部放射疗法或者化学疗法损害的，
k)治疗细菌性脑膜炎，
l)治疗与脱下垂组元有关的疾病，特别地是淀粉样相关的细胞变性的后果，
m)治疗糖尿病，特别地如果该疾病伴随着胰岛细胞淀粉样变性。
本发明新的雪花胺衍生物和类似物可以提高阿耳茨海默氏疾病患者的肌力和耐力。
本发明的新化合物是通式IV的化合物

其中取代基具有下面解释的含义：
Aa)R₁是氢或Br；
Ab)R₂是氢；
B)R₃表示OCH₃，
D)R₄和R₅是
Da)二个为氢，或者
Db)R₄和R₅之一为氢，烷基、芳烷基，链烯基、芳链烯基、炔基或芳炔基，R₄和R₅中的另一个为：
Dbi)OR₆，其中R₆表示氢、低级C₁-C₁₀、直链或支链的烷基或环烷基，C₃-C₁₀取代的甲硅烷基，C₂-C₁₀-α-烷氧基烷基，2-甲氧基丙基，乙氧基乙基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，苯氧基甲基或1-苯氧基乙基；
Dbii)O-CS-NHR₆，其中R₆具有上述Dbi)中给出的含义；
Dbiii)O-CO-NHR′₇，其中R′₇具有下列含义：

Dbiv)O-CO-R₆，其中R₆具有上述Dbi)中给出的含义，
Dbv)NR₇R₇，其中二个取代基R₇是相同或不同的，并且表示氢、低级C₁-C₄、直链或支链烷基或者环烷基，或者取代基R₇一起表示-(CH₂)_n-，其中n是3至5；
Dbvi)NH-COR₆，其中R₆具有上述Dbi)中给出的含义；
Dbvii)S-R₆，其中R₆具有上述Dbi)中给出的含义；
Dbviii)SO_nR₈，其中n是0、1或2，其中R₈是C₁-C₁₀、直链或支链的或者环化的、取代或未取代的烷基或芳烷基；
Dbix)R₄是氢，R₅是OH、CN、CO₂-烷基、CONR_aR_b，其中R_a是氢、低级C₁-C₆的、直链或支链的或环化的、取代或未取代的烷基，R_b是氢、低级C₁-C₆的、直链或支链的、取代或未取代的烷基，或者R_a+R_b一起是-(CH₂)_n-，其中n是2至6，或者-(CH₂)_nE(CH₂)_n-，其中E是NH、N-烷基、O或者S以及n是0至5，芳基，6-π杂环基，咪唑啉基，噻唑啉基或噁唑啉基，
Dbx)R₄和R₅一起是＝O、＝N-NH-R₉、＝N-NR₉R₁₀或者＝N-OR₁₀，其中R₉是氢、低级C₁-C₆的、直链或支链或者环化的、取代或未取代的烷基、芳烷基或者烷基羰基、芳烷基羰基、烷基羰基氧基、芳烷基羰基氧基或者磺酸基，和R₁₀是氢、低级C₁-C₆的、直链或支链或者环化的、取代或未取代的烷基、芳烷基或者烷基羰基、芳烷基羰基、磺酸基；
Dbxi)R₄和R₅一起表示下列类型取代基

其中Y₁和Y₂是相同的或不同的，并表示O、S、NH或者N-R₉，其中游离价在任何情况下均是氢，R₈具有上述Dbiii)中提及的含义，和R₉具有上述Dbx)中提及的含义；
E)G₁：-(CH₂)_x-，其中x是1或2；
F)G₂：-(CH₂)_y-，其中y是0至2；和
其中R₁₈和R₁₉表示氢、烷基、芳基或芳烷基，并且其中携带取代基R₁₈和R₁₉的C原子经单键或双键相互连接，W表示CH或N。
优选的是通式IV化合物中取代基W是氮和/或取代基G₁是-(CH₂)_x-，其中x是1或2和G₂表示-(CH₂)_y-，其中y是0至2，前提条件是x+y至少是2，最大是4.
在上述Dbi)中R₆进一步地表示三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基丙基、乙氧基乙基。
而上述的6-π杂环基可以是咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及被取代的这些基团，其中取代情况下的取代基具有上述D)中所述的含义。
此外有利的是，上述的R₅表示除氢外的含义，R₄表示OH。
另外，Y₁是NH和Y₂是N-R₉，并且R₄和R₅通过-(CH₂)_n-连接，其中n＝2、3或4。
从外消旋降雪花胺分离旋光异构体：
此外，本发明包括手性分离(6R)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(降雪花胺)(4)的方法
(+)和(-)异构体的分离通过分级结晶以下列方式进行：
*将旋光异构体混合物于
*3至50倍量的溶剂中，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮或溶剂的混合物，优选甲醇中的溶液或悬浮液
*与等摩尔量或过量的手性酸(未取代的、单次或多次取代的(+)或(-)酒石酸、柠檬酸、乳酸，优选(+)-O，O-二-对-甲苯酰基酒石酸，其溶解在上述溶剂之一中)混合
*将该溶液用由天然(-)雪花胺衍生物和手性有机酸，例如(+)-O，O-二-对-甲苯酰基酒石酸，制备的晶体接种，
*并在-40至+20度，优选0度下放置2-24小时或更长，
*过滤形成地晶体，并干燥，
*然后，与过量的NH₄OH混合，并用有机溶剂例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、石油醚、二甲苯、苯、甲苯或类似溶剂萃取，通过蒸馏溶剂分离出相应的(-)降雪花胺。
在该方法中，蒸发浓缩母液，吸收到过量的NH₄OH中，使用有机溶剂萃取(同上所述)并蒸发降雪花胺的其它馏分，由此以上述相同的方式，通过手性有机酸例如(-)-O，O-二-对甲苯酰基酒石酸制备(+)降雪花胺。
根据本发明获得的产物可以通过适合的方法，例如升华、分级结晶或色谱法，进行纯化。
在本发明的化合物中，特别地考虑下面提及的化合物：
在下面的一览表中，″AchE″表示乙酰胆碱酯酶，″BchE″表示丁酰胆碱酯酶，″hr″表示人重组体，″mE″表示采用抑制剂的酶的预培养，以及″IC₅₀″表示发生50％抑制时的浓度。


在本发明的范围中，尤其特别地应该考虑化合物(6R)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4a[H1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(降雪花胺)，特别是外消旋降雪花胺、(-)降雪花胺和(+)降雪花胺。外消旋降雪花胺及其(+)-和(-)-异构体本身或与其它活性组分组合作为活性成分用于治疗上述a)至m)下提及的疾病的药物组合物中。
本发明的化合物可以通过正确地采用WO 96/12692和WO 97/40049中描述的制备雪花胺和雪花胺衍生物的方法和工艺形式来合成。
除上述合成方法外，本发明的一些化合物还可以采用组合的(或类似的)合成技术来制备。在这种合成方法中，将感兴趣的基本骨架(或核心分子)固定在固体相(例如玻璃珠、聚合物珠或其它惰性载体)上，该固体相易于从改进的基本骨架中分离出剩余的反应组分。在每种情况下所使用的固体相取决于承载能力、所使用的反应剂和反应溶剂。特别地，应该考虑聚合物珠，例如Merriefield树脂、Wang树脂或TentaGel(Rapp)树脂。
基本骨架的固定可以通过在适合的反应条件下在合成的最后步骤中重新获得的官能团来实现。所述最后步骤是由固体相中分离所需的产物。将基本分子偶合到固体相的连接单元的选择取决于反应剂和获得最大产率和/或纯度所需的反应条件的组合和/或结果。此外，采用不同的接点(Linker)，可以在不同的条件下从相同的固体相中分离出产物。该工艺允许快速合成包括自动合成本发明的化合物。
关于化合和/或类似合成，参见下面的参考文献，这些文献中描述了常规方法：
1)Abelson，J.N.，《组合化学》(Combinatorial Chemistry)，学术出版社(Academic Press)，San Diego(1996).
2)Epton，R.，《固体相合成的创新和展望》(Innovation andPerspectives in Solid Phase Synthesis and CombinatorialLibraries)，Mayflower Scientific Limited，Birmingham(1996).
3)Wilson，S.R.and Czarnik，A.W.，《组合化学》(CombinatorialChemistry).《合成和应用》(Synthesis and Applications).JohnWiley & Sons，Inc.，New York(1997).
4)Gordon，E.M.and Kerwin，J.F.J.，《药物发现中的合成化学和分子多样性》(Combinatorial Chemistry and Molecular Diversityin Drug Discovery).John Wiley and Sons，Inc.，New York(1998).
5)Thompson，L.A.，Ellman，J.A.Chem.Rev.96，555(1996).
6)《组合化学中的特定问题》(Special Issue on CombinatorialChemistry)，参看Acc.Chem.Res.，29，111(1996).
7)Fruchtel，J.S.；Jung，G.《应用化学》(Angew.Chem.)Int.Ed.Engl.35，17(1996).
8)Cheng，S.；Comer，D.D.；Williams，J.P.；Myers，P.L.；Boger，D.L.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，118，2567(1996).
9)有关这种快速发展的领域的其它信息参见：http：//www.5z.com分子多样性中参比的动态数据(A Dynamic Database of References inMolecular Diversity)。
10)Bayer，E.；Angew Chem.Int.Ed.，30，113-129(1991).
11)Mayer，J.P.；Zhang，J.；Bjergarde，K.；Lentz，D.M.；Gaudino，J.J.；Tetrahedron Letters，37，8081(1996).
12)Bayer，E.；Angew.Chem.Int.Ed.，30，113-129(1991).
13)DE 19745628 A1.
在降雪花胺结构(G₁＝G₂＝G₃＝亚甲基；W＝NH)或″高雪花胺(G₁＝G₂＝G₃＝亚甲基；W＝CH-NH₂)的实例中，分子和固体相间可以经碳中心((C-连接)、氮中心((N-连接)或者氧中心(O-连接)来键合。键合点取决于所需结构改进的类型。在下面提及的举例性的反应示意图中，描述通过接点键合在不同固体相上的基本骨架的各种不同的变化。

接点＝-X(CH₂)_nCO(X＝CH₂，CO，O，S，NH)，-X(CH₂)_nOCO(X＝CH₂，CO，O，S，NH)，
      -XC₆H₄CH₂-(X＝CH₂，CO，O，S，NH)，THP，-X(CH₂)_nSi(alkyl)₂-，
降雪花胺类和“高雪花胺”类的骨架的O-接点的变化

接点＝X(CH₂)_nCO(X＝CH₂，O，NH，SO_0-2)，X(CH₂)_nCS(X＝CH₂，O，NH，SO_0-2)，
      X(CH₂)_nJCO(X＝CH₂，O，NH，SO_0-2；J＝NH，O，S)，XC₆H₄CH₂(X＝CH₂，O，S)，
降雪花胺类分子骨架的N-接点的变化

E＝H，卤素，酰基，烷氧基羰基，        接点＝-(CH₂)_nSi(烷基)₂-，-C₆H₄Si(烷基)₂-，
   NO₂                                -(CH₂)_nSn(烷基)₂-，-C₆H₄Sn(烷基)₂-，
                                       -(CH₂)_nS，-C₆H₄S
降雪花胺类骨架的C-接点的变化

                                             接点＝-(CH₂)_nSi(烷基)₂-，-C₆H₄Si(烷基)₂-，
                                             -(CH₂)_RSn(烷基)₂-，-C₆H₄Sn(烷基)₂-，
                                            -(CH₂)_nS，-C₆H₄S
“高雪花胺骨架”的C-接点的变化
本发明的化合物及其药物上可接受的酸性加成盐可以作为药物组合物中的活性成分例如与脱下垂组无(apoptotischer Komponente)一起用于治疗疾病。
人类神经系统的神经变性疾病包括这些综合症，即现在对其无治疗方法或仅提供理由不充分的治疗方法。这类慢性神经病学的疾病首先应如下理解为：
--原发性变性痴呆(主要是阿耳茨海默氏疾病)，
--大脑性和脊柱麻痹(肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化)，
--中枢性诱导运动原障碍(帕金森疾病和亨廷顿氏疾病)以及
--癫痫类疾病。
然而，神经变性同样在神经性急性病的直接后果中起作用，其中主要提及如下的：
--局部缺血性中风(破坏供应大脑的动脉)，
--出血性中风(大脑内出血)，
--颅骨-大脑创伤，以及
--心衰竭或呼吸停止后的脑损伤(缺氧/缺氧症)。
本发明的化合物及其药物学上可接受的酸性加成盐可以作为药物中的活性成份用于治疗神经变性的过程，其目的不是主要改善急性症状，而是延缓和减轻与此有关的过程。
在II型糖尿病中，淀粉样片段在产生胰岛素的胰岛细胞的细胞变性中的作用越来越显著。这种细胞变性可以通过非控制的钙流入而加重。^1，2，3
本发明的化合物及其药物学上可接受的酸性加成盐可以作为药物中的活性成份，例如，用于治疗胰岛细胞的变性疾病(II型糖尿病)。
本发明的化合物可以作为药物中的活性成份，其用途如下
a)治疗阿耳茨海默氏疾病，
b)治疗帕金森疾病，
c)治疗亨廷顿氏疾病(亨廷顿氏舞蹈病)，
d)治疗多发性硬化症，
e)治疗肌萎缩性侧索硬化，
f)治疗癫痫，
g)治疗中风后遗症
h)治疗颅脑外伤后遗症
i)治疗和预防脑中扩散氧和营养物的缺乏的后遗症，例如在缺氧、缺氧症、窒息、心搏停止和中毒之后以及在婴儿难产时的并发症或在麻醉情况观察到的。
j)特别地也可以预防性地治疗神经元中的脱下垂变性，特别是被脑肿瘤的局部放射疗法或者化学疗法损害的。
k)治疗细菌性脑膜炎，
l)治疗与脱下垂组元有关的疾病，特别地是淀粉样相关的细胞变性的后果，
m)治疗糖尿病，特别地如果该疾病伴随着胰岛细胞淀粉样变性。
本发明的化合物或其药物学上可接受的酸性加成盐，例如，氢溴化物、氢氯化物、硫酸二甲酯、甲碘化物、酒石酸盐、富马酸盐、草酸盐等(参见下表)可以口服、直肠给药，或者通过皮下、肌内、静脉或鞘内注射给药，或者扩散或大脑室内给药，例如使用植入容器。
在服用这些活性成分时，一般剂量取决于所用化合物的特性，在静脉给药时，根据患者的身体状况和其它的用药情况，施用剂量是每天和每千克体重0.01 to 2.0毫克。
可以使用下面的给定制剂：
含0.5至50毫克的片剂或胶囊
含0.1至30毫克活性成分/毫升的经肠胃外给药的溶液
浓度为0.1至15毫克/毫升的口服给药的液体制剂
浓度是1至5毫克活性成分/毫升的大脑室内给药的液体制剂.
本发明的化合物也可以是释放量为0.1至10毫克/天的经皮给药的剂型。
经皮给药的剂型由包含0.1至30毫克必要时与渗透加速剂(例如二甲基亚砜)、羧酸(例如辛酸)和皮下的聚丙烯酸酯(例如丙烯酸己基酯/丙烯酸乙烯酯/丙烯酸共聚物)连同软化剂(例如肉豆蔻酸异丙酯)一起作为游离碱或盐的活性物质的储存层组成。可以作为覆盖层的是厚度例如为0.35毫米的活性成分不能渗透的外层，例如金属涂覆的、硅烷化的聚乙烯橡皮膏。为了制备粘结剂层，例如可以使用于有机溶剂中的甲二甲基氨基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物。
本发明还涉及药物组合物，其在药物学上可接受的助剂中包括治疗上有效量的至少一种本发明提出的化合物。
本发明还延伸到这些化合物用于制备药物组合物的用途和制备这些化合物的方法。
特别地，本发明的化合物在许多情况下表现出抑制胆碱酯酶的作用，适合于作为老年性痴呆、阿耳茨海默氏疾病等的治疗和/或预防的活性成分。本发明提出的化合物是一种新的四元环的、稠合的、杂环化合物。
除具有治疗和/或预防性能外，本发明的化合物和组合物还可以用于诊断上述类型疾病的病情。
文献：
1)Kawahara，M.；Kuroda，Y.；Arispe，N.；Rojas，E.；″根据在下丘脑BnRH神经元细胞系中的通用机理Alzheimerβ-淀粉样蛋白，人类细胞岛支链淀粉和朊病毒蛋白质片段引起的胞内游离钙升高(PrionProtein Fragment Evoke Intracellular Free Calcium Elevations bya Common Mechanism in a Hypothalamic BnRH Neuronal Cell Line)″《生物化学杂志》(J Biol Chem)2000，5，12；275(19)：14077-83
2)Ma，Z.：Westermark，P.；Westermark，GT；″人类胰岛中的淀粉样蛋白：在淀粉样蛋白生成中胰岛淀粉样蛋白多肽被改性的免疫证据(Amyloid in Human Islets of Langerhans：Immunologic Evidencethat Islet Amyloid Polypeptide is Modified in Amyloidogenesis)″Pancreas 2000，8；21(2)：212-8
3)Rhoades，E.；Agarwal，J.；Gafni，A.；″人类细胞岛淀粉样蛋白多肽的淀粉样蛋白生成片段的聚集作用(Aggregation of anAmyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide)″Biotin Biophys Acta 2000 February 9；1476(2)：230-8
下面，描述制备本发明的化合物的操作规则和实施例。
总的说明
“浓缩”指在减压下借助于旋转式气化器除去溶剂。
″MPLC″表示在使用Buech色谱柱、Shimadzu LC-8A泵和Shimadzu 6AVUV检测器的条件下在硅胶20-60μm上的色谱纯化。
实施例1：
步骤1：4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚

C₈H₇BrO₃[231.05]                    C₉H₈BrNO₄[274.07]
在回流下，将40.0g(173mmol)2-溴代-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛和13.3g(173mmol)乙酸铵在400毫升硝基甲烷中加热15分钟。将该反应混合物蒸发至干燥，将残余物在约70毫升甲醇中蒸煮，随后抽吸。为了获得该产物的第二馏份，将甲醇溶液蒸发浓缩至约30毫升，然后倾倒在500毫升水中。通过抽吸过滤出沉淀的固体，用约100毫升水洗涤，并与第一馏份一起在50℃/50毫巴下干燥，因此获得总共43.6g(92％理论值)黄色晶体状4-溴-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚，其熔点是152-154℃.
TLC：CH₂Cl₂∶MeOH＝9∶1
¹H-NMR(CDCl₃；δ(ppm)：3.85(s，3H，OCH₃)；7.30(s，1H，H-6)；7.38(s，1H，H-3)；8.03(d，³J_HH＝13.41Hz，1H，ArCH＝)；8.16(d，³J_HH＝13.41Hz，1H，＝CHNO₂)
¹³C-NMR(CDCl₃；δ(ppm)：56.3(q，OCH₃)；114.7(d，C-6)；116.1(d，C-3)；116.6(s，C-2)；121.4(s，C-1)；136.8(d，ArCH＝)；137.6(d，＝CHNO₂)；146.5(s，C-5)；152.2(s，C-4)
步骤2：4-溴-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚

C₉H₈BrNO₄[274.07]                   C₉H₁₂BrNO₂[246.11]
方法A：
在0℃下，在氮气气氛下，将7.2g(74mmol)浓硫酸滴加到于二乙醚的168ml(148mmol)0.88N氢化铝锂溶液中。将10.0g(36.5mmol)4-溴-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚逐份溶解在沸点温度下的1升无水二乙醚中，然后，在室温下，借助于移液针管和干燥的氮气将上清液加入氢化铝溶液中。在完全加入之后，将700ml来自反应混合物的二乙醚在收集瓶中蒸馏到未溶解的4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚。通过加热至回流制备一种饱和溶液，并将其加入上述反应混合物中。重复该过程(3至4次)直至完全加入4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚。然后，在0℃下用水水解。并将醚相用4N盐酸萃取2次，每次用量300毫升。将该酸溶液与22.2g(148mmol)L-(+)-酒石酸混合，用浓的氨水调节至碱性，并用氯仿萃取尽。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发浓缩，因此获得2.20g(24％理论值)无色晶体状4-溴代-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚，其熔点是170-172℃。
方法B：
在氮气下，将18.0g(65.7mmol)4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚于200ml无水四氢呋喃的溶液在2小时内滴加到回流加热的15.0g(394.2mmol)氢化铝锂于1升无水四氢呋喃的溶液中。然后，在用冰冷却下，将反应混合物用约20毫升水水解，并蒸发至干燥状态。将残余物收集到500毫升2N盐酸中，并用500毫升乙酸乙酯洗涤。将洗涤相与200毫升2N盐酸反复摇晃，在合并的含水相中加入70g(467mmol)L-(+)-酒石酸，用浓的氨水调节至碱性，并用氯仿萃取3次，每次用量800毫升。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩，因此获得9.92g(61％理论值)无色晶体状4-溴代-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚，其熔点是170-172℃。
步骤3：4-溴-5-{N-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚

C₉H₁₂BrNO₂[246.11]          C₇H₆O₂[122.12]           C₁₆H₁₈BrNO₃[352.23]
将6.4g(26.0mmol)4-溴-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚和3.2g(26.0mmol)对-羟基-苯甲醛在150毫升无水乙醇中回流加热2小时。然后，在冰冷却下，加入5.0g(132.0mmol)氢硼化钠，并再加热回流半小时，在冰冷却下，通过加入约1毫升冰醋酸和50毫升水破坏剩余的氢硼化钠，并将该溶液蒸发浓缩。将残余物用2N盐酸酸化，并用50毫升氯仿洗涤。在水解期间，可能形成大量的固体碎块，因为它们包括大量的产物，所以在萃取前必须研磨。将洗涤相与30毫升2N盐酸反复摇晃，并将合并的含水相用浓的氨水调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量80毫升。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩，因此获得8.9g(97％理论值)无色晶体状4-溴代-5-{N-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚，其熔点是69-72℃。
TLC：CHCl₃∶MeOH＝9∶1+2％NH₃
¹H-NMR(DMSO；δ(ppm))：2.55-2.78(m，4H，ArCH₂CH₂NH)；3.58(s，2H，NHCH₂Ph)；3.73(s，3H，OCH₃)；6.60-6.76，7.02-7.14(2^*m，6H，2^*Ph)¹³C-NMR(DMSO；δ(ppm))：35.2(t，ArCH₂)；48.7(t，CH₂CH₂NH)；52.2(t，NHCH₂Ph)；55.9(q，OCH₃)；111.3(s，C-4)；114.8(d，C-3′)；115.9(d，C-6)；117.3(d，C-3)；129.1(d，C-2′)；130.7(s，C-5)；131.4(s，C-1′)；146.0(s，C-2)；146.8(s，C-1)；156.0(s，C-4′)
步骤4：N-[2-(2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羟基苯基)甲基]甲酰胺：

C₁₆H₁₈BrNO₃[352.23]                            C₁₇H₁₈BrNO₄[380.24]
将8.5g(24.1mmol)4-溴-5-{N-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚和10ml(123.8mmol)甲酸乙酯与2.5ml甲酸、10ml N，N-二甲基甲酰胺和一满刮勺尖二甲基氨基吡啶在150毫升无水二烷中回流加热24小时。反应快结束时，最初白色的悬浮液变清，将该混合物与50毫升水混合。蒸除二烷，通过抽吸过滤出产生的白色沉淀，并用水洗涤，因此获得第一馏份。将滤液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量50毫升，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过随后的柱色谱法(50g硅胶，流动相：CHCl₃∶MeOH＝97∶3)获得另一馏份。将这二种馏份在50℃/50毫巴下干燥，直至重量恒定，因此获得总计6.6g(72％理论值)无色晶体状N-[2-(2-溴代-5-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羟基苯基)甲基]甲酰胺，其熔点是104-106℃。
TLC：CHCl₃∶MeOH＝9∶1
¹H-NMR(DMSO；δ(ppm))：2.56-2.78(m，2H，ArCH₂)；3.43-3.53(m，2H，CH₂N)；3.72(s，3H，OCH₃)；4.14(dd，2H，NCH₂Ph)；6.67-6.80，7.00-7.11(2^*m，6H，Ar，Ph)；9.30，9.48(2^*s，1H，CHO)
¹³C-NMR(DMSO；δ(ppm))：32.6，34.2(2^*t，ArCH₂)；41.5，44.3(2^*t，CH₂N)；46.1，50.4(2^*t，NCH₂Ph)；56.1(q，OCH₃)；111.4，111.6(2^*s，C-4)；115.1，115.2(2^*d，C-6)；115.6，115.7(2^*d，C-3′)；117.7，118.0(2^*d，C-3)；126.8，127.0(2^*s，C-5)；129.4(d，C-2′)；130.0(s，C-1′)；146.5，146.6(2^*s，C-2)；147.5，147.6(2^*s，C-1)；157.1，157.5(2^*s，C-4′)；162.7，163.0(2^*d，CHO)
步骤5：(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-10-甲醛

C₁₇H₁₈BrNO₄[380.24]                           C₁₇H₁₆BrNO₄[378.23]
将13g(39.5mmol)六氰高铁(III)酸钾、300ml氯仿和50ml 10％碳酸钾水溶液加热至60℃，在剧烈搅拌下，与3g(7.9mmol)N-[2-(2-溴代-5-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羟基苯基)甲基]甲酰胺混合，然后再剧烈地机械搅拌10分钟。然后经Hyflo过滤出产生的棕色固体，用氯仿反复洗涤3次，每次用量30毫升，并用力挤压。然后，将滤液用约150毫升水洗涤，将洗涤相与150毫升氯仿反复摇晃，将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发浓缩。通过柱色谱法(15g硅胶，流动相：CHCl₃∶MeOH＝97∶3)纯化，获得580mg(19％理论值)无色晶体，其熔点是218-220℃。
TLC：CHCl₃∶MeOH＝9∶1
¹H-NMR(CDCl₃；δ(ppm))：2.58-4.27(m，8H，H-5/5′/9/9′/11/11′/12/12′)；3.80(s，3H，OCH₃)；4.85(dd，1H，H-4a)；6.09(dd，1H，H-8)；6.53(dd，1H，H-7)；7.01(s，1H，H-2)；8.10，8.30(2^*s，1H，CHO_Conf，A/B)¹³C-NMR(CDCl₃；δ(ppm))：33.4，35.3(2^*t，C-9_Conf，A/B)；37.2，37.4(2^*t，C-5_Conf，A/B)；43.7(t，C-11)；48.7，49.0(2^*t，C-12_Conf，A/B)；50.9，51.4(2^*s，C-8a_Conf，A/B)；56.2(q，OCH₃)；83.8，84.3(2^*s，C-4a_Conf，A/B)；115.3，115.7(2^*s，C-1_Conf，A/B)；116.8，117.0(2^*d，C-8_Conf，A/B)；127.6，128.9(2^*s，C-12a_Conf，A/B)；128.0，128.8(2^*d，C-7_Conf，A/B)；129.8，130.8(2^*s，C-12b_Conf，A/B)；141.5，141.7(2^*d，C-2_Conf，A/B)；143.8，144.0(2^*s，C-3a_Conf，A/B)；146.8(s，C-3)；161.7，162.3(2^*d，CHO)；193.0，193.4(2^*s，C-6)
C₁₇H₁₆BrNO₄ (JOS 1526) 378.23g/mol
计算值：C 53.99 H 4.26 N 3.70
实测值：C 53.70 H 4.47 N 3.41
步骤6：(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇

C₁₇H₁₆BrNO₄[378.23]                        C₁₆H₁₈BrNO₃[352.23]
在-12℃下，在氮气下，将4ml(4.00mmol)1N L-selectride溶液滴加到500mg(1.32mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-10-甲醛于12毫升无水四氢呋喃的溶液中，随后将反应混合物在-10℃下搅拌1小时。然后，用3毫升甲醇水解，将该溶液蒸发至干燥，收集到50毫升2N盐酸中，并再剧烈搅拌1小时。将含水溶液用50毫升乙酸乙酯洗涤，将洗涤相与20毫升2N盐酸反复摇晃，将合并的含水相用浓氨水调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量50毫升。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发浓缩，因此获得380mg(82％理论值)浅黄色晶体状(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇，其熔点是132-136℃。
TLC：CHCl₃∶MeOH＝9∶1
¹H-NMR(CDCl₃；δ(ppm))：1.87(ddd，1H，H-5)；2.62(ddd，1H，H-5′)；2.68(ddd，1H，H-11)；2.78(d，1H，H-9，²J_9/9′＝12.6Hz)；2.85(ddd，1H，H-11′)；2.98(d，1H，H-9′，²J_9/9′＝12.6Hz)；3.30(ddd，1H，H-12)；3.37(ddd，1H，H-12′)；3.80(s，3H，OCH₃)；4.08(ddd，1H，H-6)；4.50(dd，1H，H-4a)；6.08(dd，1H，H-8，³J_7/8＝10.2Hz)；6.15(d，1H，H-7，³J_7/8＝10.2Hz)；6.96(s，1H，H-2)
¹³C-NMR(CDCl₃；δ(ppm))：30.2(t，C-5)；36.7(t，C-9)；49.7(t，C-11)；51.6(s，C-8a)；56.0(q，OCH₃)；57.3(t，C-12)；62.0(d，C-6)；85.5(d，C-4a)；114.9(s，C-1)；115.7(d，C-8)；127.3(d，C-2)；127.7(d，C-7)；130.5(s，C-12a)；134.2(s，C-12b)；143.5(s，C-3a)；145.4(s，C-3)
步骤7：(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇

C₁₆H₁₈BrNO₃[352.23]                    C₁₇H₂₀BrNO₃[366.26]
在剧烈搅拌下，先后将1ml 35％甲醛水溶液和分成份的165mg(2.63mmol)氰基氢硼化钠加入370mg(1.05mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][3]苯并氮杂-6-醇于12毫升乙腈的溶液中，并在室温下将该反应混合物剧烈搅拌1小时。然后，用2N的盐酸使该溶液酸化，用15毫升二氯甲烷洗涤。将洗涤相与15毫升2N盐酸一起反复摇晃。将合并的含水相用浓的含水氨调节至碱性，并用二氯甲烷萃取3次，每次用量30毫升。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发浓缩，因此获得355mg(92％理论值)黄色晶体状(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇，其熔点是158-161℃。
TLC：CHCl₃∶MeOH＝9∶1
¹H-NMR(CDCl₃；δ(ppm))：1.91-2.04(m，1H，H-5)；2.27-2.48(m，2H，H-5′/11)；2.41(s，3H，NCH₃)；2.60-2.81(m，2H，H-9/11′)；2.92-3.16(m，2H，9′/12)；3.34(dd，³J_11/12′＝6.37Hz，²J_12/12′＝16.48Hz，1H，H-12′)；4.13-4.25(m，1H，H-6)；4.58(b，1H，H-4a)；6.02(dd，³J_7/8＝10.17Hz，⁴J_6/8＝5.08Hz，1H，H-8)；6.18(d，³J_7/8＝10.17Hz，1H，H-7)；6.92(s，1H，H-2)
步骤8：(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇

C₁₇H₂₀BrNO₃[366.26]                        C₁₇H₂₁NO₃[287.36]
将由340mg(0.93mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇、722mg(6.51mmol)氯化钙和40ml 50％乙醇组成的溶液与1.4g(22.32mmol)新的活性锌粉末(锌粉(Fa.Aldrich)与2N盐酸混合，彻底混合，过滤出，先用蒸馏水洗至中性，再用甲醇彻底洗涤)，混合，并回流5小时。然后，过滤出锌，用甲醇洗涤，并蒸发浓缩残余溶液。将残余物收集到50毫升1N盐酸中，用30毫升乙酸乙酯洗涤，并将洗涤相与20毫升盐酸反复摇晃。将合并的含水相用浓氨水调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量50毫升。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发浓缩，因此获得230mg(86％理论值)黄色晶体状(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇，其熔点是152-155℃。
TLC：EE∶EtOH＝9∶1(通过碘室中的氧化反应可观察到)
¹H-NMR(CDCl₃；δ(ppm))：1.90-2.04(m，1H，H-5)；2.26-2.46(m，2H，H-11/11′)；2.42(s，3H，NCH₃)；2.62-2.80(m，3H，H-5′/9/9′)；3.01-3.12(m，1H，H-12)；3.12-3.29(m，1H，H-12′)；3.83(s，3H，OCH₃)；4.12-4.22(m，1H，H-6)；4.57(b，1H，H-4a)；6.01(ddd，³J_7/8＝10.16Hz，⁴J_6/8＝5.18Hz，⁵J_5/8＝0.95Hz；1H，H-8)；6.22(dd，³J_7/8＝10.16Hz，⁴J_5/7＝1.09Hz，1H，H-7)；6.61(d，³J_1/2＝8.21Hz，1H，H-2)；6.66(d，³J_1/2＝8.21Hz，1H，H-1)
¹³C-NMR(CDCl₃；δ(ppm))：30.0(t，C-5)；34.5(t，C-9)；48.9(s，C-8a)；49.3(q，NCH₃)；55.6(q，OCH₃)；59.1(t，C-11)；62.0(d，C-6)；66.3(t，C-12)；85.6(d，C-4a)；111.1(d，C-1)；121.5(d，C-8)；126.5(d，C-2)；128.3(d，C-7)；130.9(s，C-12a)；132.7(s，C-12b)；142.9(s，C-3a)；145.3(s，C-3b)
实施例2(母案的实施例119)
[4aS-(4aα，6β，8aR^*)]-4a，5，9，10-四氢-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，11-氧化物(MH-142)

4.25g(15.55mmol)                    脱甲基雪花胺(27)
85mg(0.77mmol)＝5％                 二氧化硒
70ml                                10％含水H₂O₂溶液(35％)于丙酮中(氧化溶液)
将脱甲基雪花胺在无湿气下溶于氧化溶液中，并冷却至0℃。然后，加入SeO₂，并先在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌4小时，其中析出白色沉淀，将其抽吸，用丙酮洗涤，并干燥。将滤液与水混合，在真空下蒸馏出丙酮，并将保留的含水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。将油状残余物收集在丙酮中，析出白色沉淀，其可以作为第二馏份获得。通过反复进行蒸发浓缩滤液和收集在丙酮中，获得其它馏份。
产率：3.53g(12.29mmol＝79％理论值)白色粉末
C₁₆H₁₇NO₄[287.31]
DC：R_f＝0.42(CHCl₃∶MeOH＝9∶1+1％浓NH₄OH)
熔点：232-233℃(CHCl₃)；从215℃起释放出液体
C₁₆H₁₇NO₄x0.2H₂O[290.91]