技术领域
本发明属于有机化学金属催化配体合成领域并且涉及大位阻缺电子有机膦配体化合物，尤其是(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物及其制备方法。
背景技术
有机膦配体一直是钯催化领域不可或缺的重要配体，它的发展是很多钯催化反应突破的重要原因。
2013年，Biscoe课题组在研究钯催化的二级烷基笼状锡和芳基卤的Stille反应中发现联芳基的膦配体JackiePhos可以高效催化该反应，反应条件温和，底物范围广泛，立体构型保持(参见：Li L,Wang C Y,Huang R,et al.Stereoretentive Pd-catalysed Stille cross-coupling reactions of secondary alkyl azastannatranes and aryl halides[J].Nature Chemistry,2013,5(7):607-612)。
2015年Buchwald和其同事开发了富电子联芳基膦配体，实现了芳基卤和芳基/烷基胺的交叉偶联反应(参见：Fors B P,Watson D A,Biscoe M R,et al.A highly active catalyst for Pd-catalyzed amination reactions:cross-coupling reactions using aryl mesylates and the highly selective monoarylation of primary amines using aryl chlorides[J].Journal of the American Chemical Society,2008,130(41):13552-13554)。
有机膦配体的性质主要由位阻效应和电子效应决定，其中在钯催化中，大位阻富电子有机膦配体有利于反应的氧化加成。Buchwald和其同事开发的富电子联芳基膦配体能够应用于多种类型的钯催化偶联反应，其主要采用的是联苯骨架，其中一个苯环的六元环对金属钯具有配位作用，通过调控其位阻和电子效应达到不同的催化效果。然而，这类富电子配体在反应中不利于还原消除，并且易发生β-H消除反应，因而抑制相应反应目标产物的生成。相反，大位阻缺电子配体更利于钯催化体系还原消除过程，减少β-H消除反应。
鉴于富电子配体不利于反应的还原消除，从而限制其在钯催化特定底物反应中的应用。因而，本领域需要大位阻缺电子有机膦配体填补这一空缺。
发明内容
鉴于此，本发明的目的是提供一类大位阻缺电子有机膦配体化合物及其制备方法。
为此，在一方面，本发明提供了一种(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物，其具有下式中任一种所示的结构：
其中，iPr表示异丙基，Me表示甲基，OMe表示甲氧基。
在另一方面，本发明提供一种制备(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备2-(取代苯基)茚：在惰性气氛下，使2-溴茚与取代苯硼酸在钯催化剂、碱、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯存在下在溶剂中在80～110℃下搅拌16～24小时，分离得到2-(取代苯基)茚；
b)制备(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛下，使2-(取代苯基)茚在四甲基乙二胺存在下与锂化试剂在溶剂中在-78℃以下的温度下反应然后在室温下反应，之后加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯在室温下反应过夜，分离得到(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，
其中所述取代苯硼酸为选自以下各项中的一种或多种：
所述钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种，
所述碱为选自磷酸钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，
所述锂化试剂为选自正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种，
所述步骤a)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯和1,4-二氧六环中的任一种与水的混合物。
所述步骤b)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯和正己烷中的一种或多种。
在一个优选实施方案中，在步骤a)中，取代苯硼酸与2-溴茚的摩尔比为0.5～5.0:1。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中，二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯与2-(取代苯基)茚的摩尔比为0.5～10.0:1。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中，所述锂化试剂与2-(取代苯基)茚的摩尔比为1.0～10.0:1。
在一个优选实施方案中，所述碱与2-溴茚的摩尔比为1.0～10.0:1；所述钯催化剂与2-溴茚的摩尔比为0.01～0.5:1；所述四甲基乙二胺与2-(取代苯基)茚的摩尔比为0.5～10.0:1。
在一个优选实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯和1,4-二氧六环中的任一种与水以体积比为1～5:1的混合物。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中，在加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯之前，所述反应在-78℃以下的温度下进行0.5～1.5小时然后在室温下进行1～3小时。
在一个优选实施方案中，在步骤a)和b)中，所述分离通过柱层析法进行。
在一个优选实施方案中，所述步骤a)和b)在Schlenk瓶中进行。
本发明的大位阻缺电子有机膦配体化合物可修饰位点多，可合成结构丰富，性质稳定在空气中可以稳定地存在，原料易得，操作简便，并且可以用作钯催化剂领域的重要配体。
附图说明
图1为根据本发明实施例1制备的(2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图2为根据本发明实施例1制备的(2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图3为根据本发明实施例1制备的(2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图4为根据本发明实施例1制备的(2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图5为根据本发明实施例2制备的(2-(2,4,6-三甲基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图6为根据本发明实施例2制备的(2-(2,4,6-三甲基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图7为根据本发明实施例2制备的(2-(2,4,6-三甲基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图8为根据本发明实施例2制备的(2-(2,4,6-三甲基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图；
图9为根据本发明实施例3制备的(2-(2,4,6-二甲氧基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢核磁共振谱图；
图10为根据本发明实施例3制备的(2-(2,4,6-二甲氧基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的碳核磁共振谱图；
图11为根据本发明实施例3制备的(2-(2,4,6-二甲氧基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氟核磁共振谱图；
图12为根据本发明实施例3制备的(2-(2,4,6-二甲氧基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的磷核磁共振谱图。
具体实施方式
本发明发明人发现，当有机膦配体应用在钯催化反应中时，由于大位阻缺电子膦配体在钯催化剂上结合不紧密而易解离，使得催化剂中的钯中心更加亲电，所以对于例如烷基锡试剂的转金属化和还原消除有利。
例如，如下所示，将配体L与Pd-G3催化剂前体在四氢呋喃(THF)溶剂中在室温(rt)下搅拌反应，随着搅拌的进行，配体L逐渐靠近钯中心，使得Pd-G3二聚体逐渐打开，最终配体络合到钯上，二聚体完全打开，形成钯催化剂配体络合物。该催化剂配体络合物在催化反应的过程中可以按照一般的钯催化反应机理中进行氧化加成，同时还可以进行转金属化以及还原消除的三个步骤，从而实现催化碳碳交叉偶联反应。
因此，本发明设计并合成了具有大位阻缺电子的(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体。
为此，本发明提供了一种(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物，其具有下式中任一种所示的结构：
其中，iPr表示异丙基，Me表示甲基，OMe表示甲氧基。
本发明还提供了一种制备(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备2-(取代苯基)茚：在惰性气氛下，使2-溴茚与取代苯硼酸在钯催化剂、碱、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯存在下在溶剂中在80～110℃下搅拌16～24小时，分离得到2-(取代苯基)茚；
b)制备(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在惰性气氛下，使2-(取代苯基)茚在四甲基乙二胺存在下与锂化试剂在溶剂中在-78℃以下的温度下反应然后在室温下反应，之后加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在室温下反应过夜，分离得到(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，
其中所述取代苯硼酸为选自以下各项中的一种或多种：
所述钯催化剂为选自醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种，
所述碱为选自磷酸钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，
所述锂化试剂为选自正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种，
所述步骤a)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯和1,4-二氧六环中的任一种与水的混合物。
所述步骤b)中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯和正己烷中的一种或多种。
优选地，在步骤a)中，取代苯硼酸与2-溴茚的摩尔比为0.5～5.0:1。
优选地，在步骤b)中，二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯与2-(取代苯基)茚的摩尔比为0.5～10.0:1。
优选地，在步骤b)中，所述锂化试剂与2-(取代苯基)茚的摩尔比为1.0～10.0:1。
优选地，所述碱与2-溴茚的摩尔比为1.0～10.0:1；所述钯催化剂与2-溴茚的摩尔比为0.01～0.5:1；所述四甲基乙二胺与2-(取代苯基)茚的摩尔比为0.5～10.0:1。
优选地，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯和1,4-二氧六环中的任一种与水以体积比为1～5:1的混合物。
优选地，在步骤b)中，在加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯之前，所述反应在-78℃以下的温度下进行0.5～1.5小时然后在室温下进行1～3小时。
优选地，在步骤a)和b)中，所述分离通过柱层析法进行。
优选地，所述步骤a)和b)在Schlenk瓶中进行。
更具体地，本发明的(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物可以通过以下方法制备：
a)制备2-(取代苯基)茚：在惰性气氛例如氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以2-溴茚为原料，依次加入取代苯硼酸、钯催化剂、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(S-Phos)和碱，在溶剂中溶解，在80～110℃下搅拌反应16～24小时。反应完成后，通过例如柱层析法分离，得到2-(取代苯基)茚；
b)制备(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在Schlenk瓶中，以溶剂溶解2-(取代苯基)茚，加入四甲基乙二胺(TMEDA)，将Schlenk瓶降温至-78℃以下，再加入锂化试剂，反应在-78℃以下进行0.5～1.5小时然后在室温进行3小时。接着，加入二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯，反应在室温下过夜进行。最后通过例如柱层析分离，得到所需的(2-(取代苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦配体化合物。
更优选地，取代苯硼酸与2-溴茚的摩尔比为1.5:1。
更优选地，碱与2-溴茚的摩尔比为2.5:1。
更优选地，钯源与2-溴茚摩尔比为：0.03:1。
更优选地，二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯与2-(取代苯基)茚的摩尔比为1.1:1。
更优选地，四甲基乙二胺与2-(取代苯基)茚的摩尔比为1.5:1。
更优选地，锂化试剂与2-(取代苯基)茚的摩尔比为1.5:1。
优选地，钯催化剂为醋酸钯、四三苯基膦钯和双(二亚苄基丙酮)钯中的一种或多种。
优选地，锂化试剂为正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种。
下面结合具体实施例对本发明的制备方法具体描述：
实施例1
(2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入3mmol的2-溴茚(上海毕得医药科技有限公司)、1.5mmol的2,4,6-三异丙基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、3mmol％的醋酸钯、6mmol％的S-Phos和3mmol的磷酸钾，加入20mL四氢呋喃和10mL水的混合物以溶解反应物，在100℃下反应24小时。冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚，收率为85％。
b)制备(2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以3mL无水四氢呋喃溶解3mmol的2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚，加入1mmol四甲基乙二胺(TMEDA)，溶剂为30mL正己烷，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加1mmol正丁基锂，反应在-78℃反应30分钟在室温进行3小时。接着，加入1mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯并在室温反应过夜，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为70％。图1～图4分别为根据本发明实施例1制备的(2-(2,4,6-三异丙基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例2
(2-(2,4,6-三甲基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备2-(2,4,6-三甲基苯基)茚：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入3mmol的2-溴茚(上海毕得医药科技有限公司)、1.5mmol的2,4,6-三甲基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、3mmol％的四三苯基膦钯、6mmol％的S-Phos和3mmol的磷酸钾，加入20mL甲苯和10mL水的混合物以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到2-(2,4,6-三甲基苯基)茚，收率为90％。
b)制备(2-(2,4,6-三甲基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以3mL无水四氢呋喃溶解3mmol的2-(2,4,6-三甲基苯基)茚，加入1mmol四甲基乙二胺(TMEDA)，溶剂为30mL正己烷，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加1mmol仲丁基锂，反应在-78℃进行30分钟然后在室温进行3小时。接着加入1mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯，在室温下反应过夜，用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂干，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(2-(2,4,6-三甲基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为78％。图5～图8分别为根据本发明实施例2制备的(2-(2,4,6-三甲基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
实施例3
(2-(2,6-二甲氧基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的制备
a)制备2-(2,6-二甲氧基苯基)茚：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，依次装入3mmol的2-溴茚(上海毕得医药科技有限公司)、1.5mmol的2,6-二甲氧基苯硼酸(上海毕得医药科技有限公司)、3mmol％的醋酸钯、6mmol％的S-Phos和3mmol的磷酸钾，加入20mL四氢呋喃和10mL水的混合物以溶解反应物。在100℃下反应24小时，冷却后用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂干，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到2-(2,6-二甲氧基苯基)茚，收率为79％。
b)制备(2-(2,6-二甲氧基基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦：在氩气气氛下，在Schlenk瓶中，以3mL无水四氢呋喃溶解3mmol的2-(2,6-二甲氧基苯基)茚，加入1mmol四甲基乙二胺(TMEDA)，溶剂为30mL正己烷，将Schlenk瓶降温至-78℃，再缓慢滴加1mmol正丁基锂，反应在-78℃反应30分钟然后在室温反应3小时。接着，加入1mmol二-(3,5-二(三氟甲基))苯基膦氯，在室温下反应过夜，用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，除去有机相溶剂，以石油醚为展开剂(Rf＝0.8)进行柱层析，得到(2-(2,6-二甲氧基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦，收率为85％。图9～图12分别为根据本发明实施例3制备的(2-(2,4,6-二甲氧基苯基)茚基)-二(3,5-二(三氟甲基))苯基膦的氢、碳、氟和磷核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代苯(C6D6)。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。