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2,3,6－三取代的－4－嘧啶酮衍生物.pdf

上传人：00062****4422 文档编号：901627 上传时间：2018-03-17 格式：PDF 页数：362 大小：11.92MB
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摘要
申请专利号：

CN200480008065.5

 申请日：

2004.03.26
公开号：

CN1764650A

 公开日：

2006.04.26
当前法律状态：

终止

 有效性：

无权
法律详情：

未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 239/47申请日:20040326授权公告日:20100616终止日期:20130326|||授权|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号：

C07D239/47(2006.01); C07D401/14(2006.01); C07D405/14(2006.01); C07D409/14(2006.01); C07D413/14(2006.01); C07D417/14(2006.01); C07D403/14(2006.01); A61K31/513(2006.01); A61K31/5377(2006.01); A61P25/28(2006.01)

 主分类号：

C07D239/47
申请人：

三菱制药株式会社; 赛诺菲－安万特公司
发明人：

渡边和俊; 上原史朗; 比企绅介; 横岛聪; 臼井义浩; 奥山昌弘; 照田文; 有友启一; 小原利行; 福永谦二
地址：

日本大阪
优先权：

2003.03.26 JP 126021/2003; 2003.03.26 JP 126022/2003
专利代理机构：

北京天昊联合知识产权代理有限公司

 代理人：

丁业平;张天舒
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内容摘要

一种具有τ蛋白激酶1抑制活性的式(I)表示的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物:见式(I)，其中Q表示CH或氮原子；R表示C1－C12烷基；环见式(II)表示哌嗪环或哌啶环；每个X独立地表示C1－C8烷基、可任选地部分氢化的C6－C10芳环、茚满环等；m表示1到3的整数；每个Y独立地表示卤素原子、羟基、氰基、C1－C6烷基等；n表示0到8的整数；当X和Y基团或两个Y基团连接于相同的碳原子时，它们可彼此结合形成C2－C6亚烷基。

权利要求书

1.  一种式(I)表示的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物：

其中Q表示CH或氮原子；
R表示可被取代的C1-C12烷基；
环表示哌嗪环或哌啶环；
每个X独立地表示X1-X2-
其中X1表示：氧代；可被取代的C1-C8烷基；可被取代的C3-C8环烷基；可被取代的可任选地部分氢化的C6-C10芳环；可被取代的茚满环；具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环；芳烷氧基；由-N(Ra)(Rb)表示的基团，其中Ra和Rb相同或不同，并且各自为氢、可被取代的C1-C4烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基、或为具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环，或Ra和Rb与相邻的氮原子一起形成4到7元杂环，所述杂环可进一步在环中包含1到4个选自以下的基团：氧原子、硫原子、N-Rc(其中Rc表示氢原子、可被取代的C1-C4烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基、或表示具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环)、羰基、亚磺酰基或磺酰基，并且所述4到7元杂环可任选地稠合于可被取代的芳基；
X2表示键、羰基、亚磺酰基、磺酰基、氧原子、硫原子、可被取代的C1-C4亚烷基或N-Rd(其中Rd表示氢原子、可被取代的C1-C4烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基、或表示具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环)；
m表示1到3的整数；
每个Y独立地表示卤素原子、羟基、氰基、Y1-Y3-，其中Y1表示可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基或可被取代的C6-C10芳环；Y3表示羰基、亚磺酰基、磺酰基、氧原子、硫原子、可被取代的C1-C4亚烷基或N-Re(其中Re表示氢原子、可被取代的C1-C4烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基、或表示具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环)；
n表示0到8的整数；
当X和Y基团或两个Y基团连接于相同的碳原子时，它们可能彼此合并形成C2-C6亚烷基；
并且当m为1、n为0以及X为X1-CO-时，
(1)X不在未被取代的1-哌嗪基的3-位上，也不在4-烷基-1-哌嗪基的3-位上；或者
(2)X不在未被取代的1-哌啶基的3-位或4-位上。

2.  权利要求1所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其具有下式(II)

其中Q、R、X和Y的定义同权利要求1；
p为0或1；q为0或1；r为0到6的整数；p+q为1或2；以及
Z表示N或CZ1，其中Z1表示氢原子或Y。

3.  权利要求2所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其中R为可被C3-C8环烷基取代的C1-C3烷基。

4.  权利要求3所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其中R为甲基或乙基；Y处于哌嗪环或哌啶环的3-位、4-位或5-位；p+q为1；r为0到3的整数。

5.  权利要求4所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其中X为可被取代的C1-C8烷基或可被取代的C6-C10芳基；Y为可被取代的C1-C6烷基；p为1；q为0；r为0到3的整数；Z为N或CH。

6.  权利要求5所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其中X为可被取代的苯环、可被取代的苄基；Y为可被取代的甲基；Z为N；r为0或1。

7.  权利要求4所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其中X为可被取代的苯环、可被取代的苄基、可被取代的苯甲酰基或可被取代的苯并异噻唑环；Y为可被取代的甲基；Z为N；p为0。

8.  权利要求4所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其中，X为被苯环取代的C1-C8烷基，该苯环可被取代，或X为可被取代的苯环；Y为羟基、氰基或Y1-CO-，其中Y1为C1-C8烷基；Z为CH或C-Y；r为0或1。

9.  权利要求8所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其中X为可被取代的苄基或可被取代的苯环；Y为羟基、氰基或乙酰基；Z为CH或C-Y；r为0或1。

10.  一种嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物及其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自：
2-(3-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氟-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(5-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(1-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(苯并呋喃-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-氟苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(2-甲氧基苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-乙酰基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苄基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苄基-3-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-甲基-3-(1-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5，5-二甲基-3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-羟基-3-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(6-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(5-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(1-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(苯并呋喃-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-氟苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(2-甲氧基苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-乙酰基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苄基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(6-氟苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(6-氟苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(6-氟苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(5-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；和
2-(4-(6-氟苯并噻吩-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮。

11.  一种药物，其含有作为活性成分的选自权利要求1所述的式(I)表示的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物及其水合物的物质。

12.  一种τ蛋白激酶1抑制剂，其选自权利要求1所述的式(I)表示的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物及其水合物。

13.  权利要求11所述的药物，其是被用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高引起的疾病的药物。

14.  权利要求11所述的药物，其是被用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物。

15.  权利要求14所述的药物，其中所述神经变性疾病选自：阿尔茨海默病、缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼。

16.  权利要求11所述的药物，其中所述疾病选自非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和病毒诱导的肿瘤。

说明书

2，3，6-三取代的-4-嘧啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物的活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗主要由τ蛋白激酶1的异常活性引起的疾病，如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)。
背景技术
阿尔茨海默病即进行性老年性痴呆，其中可观察到由于神经细胞的变性和神经细胞数目的减少而引起的显著的大脑皮质萎缩。病理学上，在脑中观察到大量老年性斑和神经纤维缠结。随着人口的老龄化，患者的数量增加了，而且这种疾病也带来了严重的社会问题。虽然已经提出了很多理论，但其致病原因还没有得到阐明。人们期望早些判定病因。
已知阿尔茨海默病的两个特征性病理变化的表现程度与智力功能障碍的程度极为相关。因此，自二十世纪八十年代早期以来，通过分子水平上的对这两个病理变化的成分的研究手段来揭示该病病因的研究就一直进行着。老年性斑在细胞外聚集，并已阐明β淀粉样蛋白是其主要成分(以下在本说明书中简称为“Aβ”：Biochem.Biophys.Res.Commun.，120，855(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。在另一病理变化、即神经纤维缠结中，被称为成对螺旋细丝(以下在本说明书中简称为“PHF”)的双螺旋细丝状物质在细胞内聚集，而且已揭示出τ蛋白作为一种特别针对脑部的微管相关蛋白，是它的主要成分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1，827(1988))。
此外，在遗传研究基础上，发现早老素1和2是家族性阿尔茨海默病的致病基因(Nature，375，754(1995)；Science，269，973(1995)；Nature，376，775(1995))，而且也揭示出早老素1和2突变体的存在促进了Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。从这些结果可以认为，在阿尔茨海默病中，由于某种原因使Aβ不正常地聚集成团，这与PHF的形成密切相关进而导致神经细胞的死亡。并且推测谷氨酸流出细胞外和谷氨酸受体对这一流出过程作出反应而活化可能是缺血性脑卒中综合症引起的神经细胞死亡的早期过程中的重要因素(Sai-shin Igaku[Latest Medicine]，49，1506(1994))。
据报道，刺激谷氨酸受体之一的AMPA受体的红藻氨酸处理，增加了作为Aβ前体的淀粉样前体蛋白(以下在本说明书中简称为“APP”)的mRNA(Society for Neuroscience Abstracts，17，1445(1991))，并且也促进了APP的代谢(The Journal ofNeuroscience，10，2400(1990))。因此，强烈暗示了Aβ的聚集与缺血性脑血管病造成的细胞死亡有关。其它观察到Aβ异常聚集成团的疾病包括，例如，唐氏综合症、单一脑淀粉样血管病引起的脑出血、路易小体病(Shin-keiShinpo[Nerve Advance]，34，343(1990)；Tanpaku-shitu Kaku-san Koso[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，41，1476(1996))等。此外，显示出由PHF聚集引起的神经纤维缠结的疾病的例子包括进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病等(TanpakushituKakusan Koso[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，36，2(1991)；Igaku noAyumi[Progress of Medicine]，158，511(1991)；Tanpakushitu KakusanKoso[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，41；1476(1996))。
τ蛋白通常由一组相关蛋白组成，在SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳中形成分子量为48-65kDa的几条带，并且τ蛋白促进了微管的形成。已经证实，与通常的τ蛋白相比，在患阿尔茨海默病的脑中结合进入PHF的τ蛋白磷酸化异常(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。催化这种异常磷酸化的蛋白已被分离。这种蛋白被称为τ蛋白激酶1(以下在本说明书中简称为“TPK1”)，其物理化学性质已阐明(Seikagaku[Biochemistry]，64，308(1992)；J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。而且，根据TPK1的一部分氨基酸序列从大鼠大脑皮质cDNA库中克隆大鼠TPK1的cDNA，并且确定其核苷酸序列以及推出氨基酸序列(日本专利未审公开No.6-239893/1994)。结果是，揭示出大鼠TPK1的一级结构与已知为大鼠GSK-3β(糖原合成酶激酶3β，FEBS Lett.，325，167(1993))的酶的一级结构对应。
据报道，老年性斑的主要成分Aβ是有神经毒性的(Science，250，279(1990))。但是，虽然对Aβ引起细胞死亡的原因提出了各种理论，然而还没有建立任何权威理论。Takashima等人观察到Aβ处理大鼠胎儿海马原代培养系统引起细胞死亡，而后发现Aβ处理提高了TPK1的活性并且反义TPK1抑制了Aβ所引起的细胞死亡(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；日本专利未审公开No.6-329551/1994)。
鉴于前述，抑制TPK1活性的化合物在阿尔茨海默病中可能遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成，并且抑制神经细胞的死亡，从而终止或延缓该病的发展。该化合物还有可能被用作药物，通过抑制Aβ的细胞毒性治疗缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、脑淀粉样血管病、由路易小体病引起的脑出血等。此外，该化合物有可能作为药物，用于治疗神经变性疾病如进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、急性休克和创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼；非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤。
作为在结构上与后述式(I)所代表的本发明化合物类似的化合物，由下面式(A)代表的化合物是已知的：

其中R代表2，6-二氯苯甲基、2-(2-氯苯基)乙氨基、3-苯基丙氨基或1-甲基-3-苯基丙氨基(WO98/24782)。式(A)代表的化合物特征是嘧啶环的5-位上为4-氟苯基以及4-位上为羟基，并且不在本发明范围之内。此外，式(A)代表的化合物地主要药理学活性是抗炎作用，而式(I)所代表的本发明化合物是可用作TPK1抑制剂或神经变性疾病治疗药物，因此它们的药理学活性彼此完全不同。
专利文件1：WO 00/18758
专利文件2：WO 01/70728
专利文件3：WO 01/70729
发明内容
本发明的目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其中所述药物用于预防和/或治疗如阿尔茨海默病的疾病。更明确地说，本发明的目的是提供可用作药物活性成分的新化合物，其中所述药物通过抑制TPK1活性遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成、以及通过抑制细胞的死亡，使得从根本上预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病成为可能。
为了达到上述目的，本发明的发明人对具有TPK1磷酸化抑制活性的各种化合物进行了筛选。结果，他们发现下述式(I)代表的化合物具有所期望的活性并且可作为预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分使用。本发明基于这些发现完成。
本发明因而提供式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物：

其中Q表示CH或氮原子；
R表示可被取代的C1-C12烷基；
环表示哌嗪环或哌啶环；
每个X独立地表示X1-X2-
其中X1表示：氧代；可被取代的C1-C8烷基；可被取代的C3-C8环烷基；可被取代的可任选地部分氢化的C6-C10芳环；可被取代的茚满环；具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环；芳烷氧基；由-N(Ra)(Rb)表示的基团，其中Ra和Rb相同或不同，并且各自为氢、可被取代的C1-C4烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基、或为具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环，或Ra和Rb与相邻的氮原子一起形成4到7元杂环，所述杂环可进一步在环中包含1到4个选自以下的基团：氧原子、硫原子、N-Rc(其中Rc表示氢原子、可被取代的C1-C4烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基、或表示具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环)、羰基、亚磺酰基或磺酰基，并且所述4到7元杂环可任选地稠合于可被取代的芳基；
 X2表示键、羰基、亚磺酰基、磺酰基、氧原子、硫原子、可被取代的C1-C4亚烷基或N-Rd(其中Rd表示氢原子、可被取代的C1-C4烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基、或表示具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环)；
m表示1到3的整数；每个Y独立地表示卤素原子、羟基、氰基、Y1-Y3-，其中Y1表示可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基或可被取代的C6-C10芳环；Y3表示羰基、亚磺酰基、磺酰基、氧原子、硫原子、可被取代的C1-C4亚烷基或N-Re(其中Re表示氢原子、可被取代的C1-C4烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基、或表示具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环)；
n表示0到8的整数；
当X和Y基团或两个Y基团连接于相同的碳原子时，它们可能彼此合并形成C2-C6亚烷基；
并且当m为1、n为0以及X为X1-CO-时，
(1)X不在未被取代的1-哌嗪基的3-位上，也不在4-烷基-1-哌嗪基的3-位上；或者
(2)X不在未被取代的1-哌啶基的3-位或4-位上。
依据本发明的另一方面，提供的药物含有一种作为活性成分的物质，该物质选自式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其可药用的盐、其溶剂化物及其水合物。作为药物的优选实施例，提供了上述用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高引起的疾病的药物，以及上述用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物。
作为本发明的进一步优选的实施方案，提供了上述药物用于以下疾病：阿尔茨海默病、缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症和额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、急性中风和创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼、非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)，以及肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤；并且，提供了的药物组合物形式的上述药物，所述药物组合物含有作为活性成分的前述物质与一种或一种以上的药物添加剂。
本发明进一步提供τ蛋白激酶1抑制剂，其含有一种作为活性成分的物质，该物质选自式(I)表示的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物及其水合物。
依据本发明的其它方面，提供了用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高引起的疾病的方法，包括给患者施用预防和/或治疗有效剂量的物质的步骤，其中所述物质选自式(I)表示的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其可药用的盐、其溶剂化物及其水合物；并且提供了对选自式(I)表示的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其可药用的盐、其溶剂化物及其水合物的物质在制造上述药物中的应用。
本发明的最佳实施方式
在本说明书中，各个基团具有以下含义。
本文中使用的烷基可以是直链的也可以是支链的。
R表示的C1-C12烷基可为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基，或者是直链或支链的庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。特别优选的R为甲基。
在本说明书中，当官能团定义为“可被取代的”或“可任选取代的”时，对于取代基数目及其类型和取代的位置没有特别限制，并且当存在两个或多个取代基时，它们可以相同或不同。
当R表示的C1-C12烷基具有一个或多个取代基时，该烷基可以有一个或多个例如选自以下的取代基：C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；C1-C5烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；C1-C3烷基氨基或C2-C6二烷基氨基；C6-C10芳基，如苯基、1-萘基和2-萘基。
C1-C8烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基，或直链或支链的庚基或辛基。
C1-C4烷基可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
C3-C8环烷基可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
可任选地部分氢化的C6-C10芳环可以是例如苯环、萘环、茚满环或1，2，3，4-四氢萘环。
具有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5至10个成环原子的杂环可以是，例如呋喃环、二氢呋喃环、四氢呋喃环、吡喃环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、异苯并呋喃环、苯并间二氧杂环戊烯环(benzodioxol ring)、色烯环、色满环、异色满环、噻吩环、苯并噻吩环、吡咯环、吡咯啉环、吡咯烷环、2-氧代吡咯烷环、咪唑环、咪唑啉环、咪唑烷环、吡唑环、吡唑啉环、吡唑烷环、三唑环、四唑环、吡啶环、氧化吡啶环、哌啶环、4-氧代哌啶环、吡嗪环、哌嗪环、高哌嗪环、嘧啶环、哒嗪环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、二氢异吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并三唑环、四氢异喹啉环、苯并噻唑啉酮环、苯并噁唑啉酮环、嘌呤环、喹嗪环、喹啉环、2，3-二氮杂萘环、1，5-二氮杂萘环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、噁唑环、噁唑烷环、异噁唑环、异噁唑烷环、噁二唑环、噻唑环、苯并噻唑环、噻唑烷环、异噻唑环、异噻唑烷环、苯并间二氧杂环戊烯环、二噁烷环、苯并二噁烷环、二噻烷环、吗啉环、硫代吗啉环或酞酰亚胺环。
芳烷基可以是例如苄基、2-苯乙基、3-苯丙基或4-苯丁基。
C1-C4亚烷基可以是例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。
可以进一步含有1到4个基团的4到7元杂环可以是例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪、2-氧代吡咯烷、吡咯、咪唑啉、咪唑、吡唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷、咪唑啉酮、琥珀酰亚胺或戊二酰亚胺。
C6-C10芳环可以是例如苯环或萘环，并且芳基或C6-C10芳基可以是例如苯基或萘基。
当由X或X1代表的环具有一个或多个取代基时，所述环可以具有一个或多个选自以下的取代基：C1-C5烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基；C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C3-C6环烷基-C1-C4烷基，如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；C1-C4羟烷基，如羟甲基、羟乙基、羟丙基；卤素原子，如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基，如三氟甲基；羟基；氰基；硝基；甲酰基；可被取代的苯环；可被取代的萘环；具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环(与上述相同)；氨基；N-C3-C6环烷基-N-C1-C4烷基氨基烷基，其中所述C1-C4烷基可以被羟基或C1-C4烷氧基取代，如N-环丙基-N-甲基氨基甲基、N-环己基-N-甲基氨基甲基；C1-C5单烷基氨基甲基，如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基；C2-C10二烷基氨基甲基，如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基；吡咯烷基甲基；哌啶基甲基；吗啉代甲基；哌嗪基甲基；吡咯基甲基；咪唑基甲基；吡唑基甲基；三唑基甲基；以及式-E-Rf所示的基团，其中E表示O、S、SO、SO2、CO或N(R4)，Rf表示C1-C5烷基(与上述相同)、C4-C7环烷基(与上述相同)、C4-C7环烷基烷基(与上述相同)、C1-C5羟烷基(与上述相同)、可被取代的苯环、可被取代的萘环、具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环(与上述相同)、N-C3-C6环烷基-N-C1-C4烷基氨基烷基(与上述相同)、C1-C5单烷基氨基烷基(与上述相同)、C2-C10二烷基氨基烷基(与上述相同)、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉代甲基、哌嗪基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基或三唑基甲基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基，并且R4表示：氢原子、可被取代的C1-C4烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-C8烷基羰基、可被取代的C3-C8环烷基羰基、可被取代的芳烷基羰基、可被取代的C6-C10芳基羰基、可被取代的C1-C8烷基磺酰基、可被取代的C3-C8环烷基磺酰基、可被取代的芳烷基磺酰基、可被取代的C6-C10芳基磺酰基、可被取代的C1-C8烷氧基羰基、可被取代的C3-C8环烷氧羰基、可被取代的芳烷氧羰基、可被取代的C6-C10芳氧羰基、氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C1-C8二烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C1-C8烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C3-C8环烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-C3-C8二环烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-芳烷基氨基羰基、可被取代的N-C3-C8环烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的芳烷基氨基羰基、可被取代的N，N’-二芳烷基氨基羰基、可被取代的N-芳烷基-N’-C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的C6-C10芳基氨基羰基、可被取代的N，N’-C6-C10二芳基氨基羰基、或具有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并且总共具有5到10个成环原子的可任选取代的杂环。
当由Y1表示的C6-C10芳环具有一个或多个取代基时，所述环可以被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C5烷氧基、C4-C7环烷基烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5卤代烷基和苯环。
当由X、X1或Y1表示的环具有一个或多个取代基时，所述取代基可进一步具有一个或多个选自以下的取代基：C1-C5烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基；C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C3-C6环烷氧基，如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基；C1-C4羟烷基，如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基；C1-C5烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基；C4-C7环烷基烷氧基，如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基；C1-C5烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基；C1-C5烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基和戊磺酰基；卤素原子，如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基，如三氟甲基；C1-C5卤代烷氧基，如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羟基；氰基；硝基；甲酰基；C2-C6烷基羰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基；氨基；C1-C5单烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基和异戊氨基；C2-C10二烷基氨基，如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；环氨基，如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代；C2-C10单烷基氨基甲基，如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基，如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基；苯基；芳烷氧基，如苄氧基、2-苯乙氧基、3-苯丙氧基；芳烷氧羰基，如苄氧羰基、2-苯乙氧羰基；C2-C4烷酰基氧基-C1-C4烷基，如乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基；烷酰基氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基；N-C1-C4烷基-N-烷酰基氨基，如N-甲基-N-乙酰氨基、N-乙基-N-乙酰氨基、N-甲基-N-丙酰氨基、N-甲基-N-丁酰氨基；杂环氨基，如吡啶氨基、嘧啶氨基、噻吩氨基、呋喃氨基；N-C1-C4烷基-N-杂环氨基，如N-甲基-N-吡啶氨基、N-甲基-N-嘧啶氨基、N-甲基-N-噻吩氨基、N-甲基-N-呋喃甲基；二杂环氨基，如二吡啶氨基、二嘧啶氨基、二噻吩氨基、二呋喃氨基等。
R可优选为C1-C3烷基，更优选甲基或乙基。所述烷基的取代基可以优选为C3-C8烷基。
X可优选为可被取代的苯环、可被取代的苄基、可被取代的萘基、可被取代的苯并呋喃环、可被取代的二氢苯并呋喃环、可被取代的苯并噁唑环、可被取代的苯并异噁唑环、可被取代的苯并噻吩环、可被取代的苯并噻唑环、可被取代的苯并异噻唑环、可被取代的苯并吡唑环；更优选为可被取代的苯环、可被取代的苄基。X的取代基可优选选自卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氰基、全卤代C1-C4烷基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧磺酰基、可被C1-C4烷基取代的氨基、可被取代的苯环和可被取代的环氨基。
前述式(I)代表的化合物可形成盐。这些盐的实例包括，当酸性基团存在时，碱金属和碱土金属(如锂、钠、钾、镁和钙)的盐；氨和胺(如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N，N-双(羟基乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺)的盐；或与碱性氨基酸(如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸)所形成的盐。当碱性基团存在时，实例包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)所形成的盐，与有机酸(如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、肉桂酸、乳酸、羟基乙酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸)所形成的盐；或与酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)所形成的盐。
除前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物及其盐之外，它们的溶剂化物和水合物也在本发明的范围之内。前述式(I)代表的3-取代的-4嘧啶酮衍生物可以具有一个或一个以上的不对称碳原子。对于这些不对称碳原子的立体化学，它们可以独立地为(R)或(S)构型，而该嘧啶酮衍生物可以作为立体异构体如旋光异构体或非对映异构体存在。任何纯式的立体异构体、任何立体异构体的混合物、外消旋体等，都在本发明的范围之内。
本发明优选的化合物由下式(II)表示：

其中Q、R、X、Y的定义同上；p为0或1；q为0或1；r为0到6的整数；p+q为1或2；
并且Z表示N或CZ1，其中Z1表示氢原子或Y。
由式(II)表示的化合物的更优选类别的例子包括：
(1)其中R表示可被C3-C8环烷基取代的C1-C3烷基的化合物；
(2)上述(1)的化合物，其中R为甲基或乙基；Y处于哌嗪环或哌啶环的3-位、4-位或5-位；p+q为1；并且r为0到3的整数；
(3)上述(2)的化合物，其中X为可被取代的C1-C8烷基或可被取代的C6-C10芳环；Y为可被取代的C1-C6烷基；p为1；q为0；r为0到3的整数；Z为N或CH；
(4)上述(3)的化合物，其中X为可被取代的苯环、可被取代的苄基；Y为可被取代的甲基；Z为N；r为0或1；
(5)上述(2)的化合物，其中X为可被取代的苯环、可被取代的苄基、可被取代的苯甲酰基或可被取代的苯并异噻唑环；Y为可被取代的甲基；
Z为N；p为0；
(6)上述(2)的化合物，其中X为被苯环取代的C1-C8烷基(其中苯环可被取代)或可被取代的苯环；Y为羟基、氰基或Y1-CO-，其中Y1为C1-C8烷基；Z为CH或C-Y；r为0或1；并且
(7)上述(6)的化合物，其中X为可被取代的苄基或可被取代的苯环；Y为羟基、氰基或乙酰基；Z为CH或C-Y；r为0或1。
由式(II)表示的化合物的特别优选的类别的例子包括：
(1)其中R为甲基，Y为CH3O-CO-基团或CH3CH2O-CO-基团，Z为N，p为0，q为1，r为0或1，Y位于哌嗪环的3-位的化合物；
(2)其中R为甲基，Y为甲基、苄基或乙酰基，Z为N，p为1，q为0，r为0或1，Y位于哌嗪环的4-位的化合物；
(3)其中R为甲基，Y为甲基，Z为N，p为1，q为0，r为1到3，Y位于哌嗪的3-位、4-位或5-位的化合物；
(4)R为甲基，Y为羟基或氰基，Z为CH，p为1，q为0，r为0或1，X和Y连接在相同的碳原子上的化合物；
(5)其中R为甲基，Y为羟基、氰基或乙酰基，Z为C-Y，p为0，q为1，r为1的化合物。
本发明的优选化合物的例子在下表示出，然而，本发明的范围不限于以下的化合物。
表-1














































































































表2




















表3

























































































表4



















由式(I)表示的本发明特别优选的化合物包括：
2-(3-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氟-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(5-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；(1034)
2-(3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(1-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(苯并呋喃-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
 2-(3-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-氟苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(2-甲氧基苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-乙酰基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苄基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苄基-3-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-甲基-3-(1-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5，5-二甲基-3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-羟基-3-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-苯基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(6-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(5-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，6-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(1-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-萘基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(苯并呋喃-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-氟苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(2-甲氧基苯基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-乙酰基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-苄基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(6-氟苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-(3-(苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
(R)-2-(3-(苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(3-(6-氟苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(6-氟苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；
2-(4-(5-甲基苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮；和
2-(4-(6-氟苯并噻吩-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮。
上述优选化合物的盐和上述化合物及其盐的溶剂化物或水合物也是优选的。
由上式(I)表示的3-取代的-4-嘧啶酮化合物可根据例如以下说明的方法制备。

(在上述图解中，Q、R、X和Y的定义与已经描述的定义相同)
上面式(III)代表的2-硫嘧啶酮是通过对EP354,179中所述的方法的改进方法容易地制得的。该反应可以在有碱如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯存在时、在从0℃到200℃范围内的适宜温度下、在氮气或氩气环境或者普通空气中进行1-100小时，得到所期望的化合物(III)。该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙基醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酰三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物以适合所采用的碱。
然后通过氯化剂将2-硫嘧啶酮衍生物(III)转化为2-氯嘧啶酮(IV)。其反应时间和温度取决于所用的氯化剂。反应的氯化剂的实例包括，例如，亚硫酰氯、亚硫酰氯和二甲基甲酰胺、磷酰氯、磷酰氯和二甲基甲酰胺、草酰氯、磷酰氯和二甲基甲酰胺、五氯化磷。
由上式(V)表示的胺可通过日本专利未审公开No.52-139085/1977中所述方法的改进方法或根据本领域技术人员公知的方法制备。
然后将该氯化物衍生物(IV)与胺(V)或其盐在有碱如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯存在时、在从0℃到200℃范围内的适宜温度下、在氮气或氩气环境或者普通空气中进行0.1-100小时，得到所期望的化合物(II)。
该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙基醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酰三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物以适合所采用的碱。
本发明的化合物具有抑制TPK1的活性，并且它们在神经变性疾病如阿尔茨海默病中抑制TPK1的活性，从而遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成以及抑制神经细胞的死亡。因此，本发明的化合物可用作药物的活性成分，使之能够从根本上预防和/或治疗阿尔茨海默病。另外，本发明的化合物也可用作以下疾病的预防治疗和/或治疗性治疗的药物的活性成分：缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、单一脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、急性中风和创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼、非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤。
作为本发明的药物活性成分，可以采用的物质选自前述式(I)代表的化合物、其可药用的盐、其溶剂化物及其水合物。该物质本身可以作为本发明的药物给药，然而通常希望将药物以药物组合物的形式给药，其包括作为活性成分的上述物质以及一种或一种以上的药物添加剂。作为本发明的药物活性成分，可以将两种或者两种以上的上述物质联合使用。上述的药物组合物可以补充有其它治疗以下疾病的药物活性成分，例如阿尔茨海默病、血管性痴呆、急性中风和创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼、非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤。
药物组合物的类型没有特别限制，并且可以作为任何用于口服或胃肠外给药的制剂提供。例如，药物组合物可以配制成，例如，口服的药物组合物形式如颗粒剂、精细颗粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬液、溶液等，或胃肠外给药的药物组合物形式如用于静脉内、肌肉内或皮下给药的注射剂、滴注剂、透皮制剂、透粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射剂或滴注剂可制成粉状制剂如冻干剂的形式，并且可以在要使用之前溶解于适当的含水介质如生理盐水中。缓释剂如那些以聚合物包衣的可以直接脑内给药。
用于制备药物组合物的药物添加剂种类、药物添加剂相对于活性成分的含量比例，以及制备药物组合物的方法可以由本领域技术人员适当地选择。无机或有机物质，或者固体或液体物质可以用作药物添加剂。通常，以活性成分的重量为基础，掺入的药物添加剂的重量比范围为1％到90％。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的例子包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。对于口服用液体组合物的制备，可以采用常规的惰性稀释剂如水或植物油。除惰性稀释剂之外，液体组合物还可以含有辅料如润湿剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。该液体组合物可以填充到由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。用于制备胃肠外给药的组合物例如注射剂、栓剂的溶剂或悬浮液介质，其实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用作栓剂基质材料的实例包括，例如，可可脂、乳化可可脂、月桂脂、半合成脂肪酸酯(witepsol)。
本发明的药物的给药剂量和频率没有特别的限制，并且它们可以根据情况如预防和/或治疗的目的、疾病类型、患者的体重或年龄、疾病严重程度等而适当地选择。通常，成人口服给药每日剂量可以为0.01至1,000毫克(活性成分的重量)，并且可以每天给药一次或者每天以分剂量给药数次，或者几天给药一次。当所用药物为注射剂时，对成人给药可优选按每天0.001至100毫克(活性成分的重量)的剂量连续或者间断地进行给药。
实施例
本发明将参照实施例作更详细地说明。然而，本发明的范围不限于下列实施例。实施例中的化合物编号与上述表格中的对应。
参考例1：2-巯基-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
将3-氧代-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯(29.0克，150毫摩尔)、N-甲基硫脲(40.6克，450毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(22.4毫升，150毫摩尔)的溶液回流4小时，用冰水冷却后加入甲磺酸(14.4克，150毫摩尔)的水(50毫升)溶液。沉淀物用水洗涤，过滤并干燥，得到标题化合物(23.7克，72％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.58(s，3H)，6.40(s，1H)，7.72(dd，J＝1.8，4.5Hz，2H)，8.73(dd，J＝1.5，4.8Hz，2H)，12.92(brd，1H)。
参考例2：2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
将磷酰氯(26.11克，170毫摩尔)加入到二甲基甲酰胺(180毫升)中并搅拌20分钟。向该溶液中加入2-巯基-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(24.15克，110毫摩尔)并搅拌5分钟，然后在70℃下搅拌2小时。向冰冷却后的溶液中加入乙酸乙酯(630毫升)并在搅拌20分钟之后过滤收集沉淀物。干燥后，将沉淀物溶解于水(400毫升)并用氢氧化钠水溶液调pH值至10。沉淀物用水洗涤，过滤并干燥，得到标题化合物(18.82克，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.72(s，3H)，6.90(s，1H)，7.78(dd，J＝1.7，4.5Hz，2H)，8.75(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)。
参考例3：2-巯基-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
将3-氧代-3-(4-嘧啶基)丙酸乙酯(34.1克，176毫摩尔)、N-甲基硫脲(47.5克，527毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(26.3毫升，176毫摩尔)的乙醇(340毫升)溶液回流2小时，用冰水冷却后加入甲磺酸(16.9克，176毫摩尔)的水(70毫升)溶液。沉淀物用水洗涤，过滤并干燥，得到标题化合物(30.2克，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.56(s，3H)，6.88(s，1H)，8.24(dd，J＝1.2，5.4Hz，1H)，9.05(dd，J＝5.4Hz，1H)，11.94(s，1H)。
参考例4：2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮的合成
将磷酰氯(4.60克，30毫摩尔)加入到二甲基甲酰胺(32毫升)中在0℃下搅拌20分钟。向该溶液中加入2-巯基-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮(4.40克，20毫摩尔)并搅拌5分钟，然后在70℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用固体碳酸钾中和，再用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并经减压蒸发。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)提纯残余物，得到标题化合物(1.20克，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.74(s，3H)，7.56(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.92(d，J＝5.1Hz，1H)，9.30(s，1H)。
MS[M+H]+：223。
实施例1：2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮二盐酸盐(No.XA468)的合成
将2-溴-5-氟苯甲醚(11.8克，57.6毫摩尔)的四氢呋喃(60毫升)溶液滴加到经回流的含有镁(1.40克，57.6毫摩尔)并含有少量1，2-二溴乙烷的四氢呋喃(32毫升)中，并回流15分钟。加入四氢呋喃(50毫升)，将溶液冷却到-78℃，向该溶液中滴加草酸二乙酯(7.41克，50.7毫摩尔)的乙醚(50毫升)溶液，在相同温度下搅拌30分钟，将溶液回温到-10℃，加入1N的盐酸水溶液(50毫升)和水，有机层用乙醚提取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压除去溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/2)，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(6.80克，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.87(3H，s)，4.89(2H，q，J＝7.1Hz)，6.68(1H，d，J＝10.5Hz)，6.77-6.81(1H，m)，7.91-7.95(1H，m)。
将乙二胺(0.60克，10.0毫摩尔)加入到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.26克，10.0毫摩尔)的乙醇(30毫升)溶液中，回流4小时。减压除去溶剂后，将残余物用乙醇-乙醚洗涤，得到5，6-二氢-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪酮(1.76克，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.50-3.56(2H，m)，3.81(3H，s)，3.88-3.92(2H，m)，6.65(1H，d，J＝11.0Hz)，6.70-6.76(1H，m)，6.89(1H，bs)，7.36-7.40(1H，m)。
将5，6-二氢-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪酮加入到氢化铝锂(0.46克，12毫摩尔)的乙醚(25毫升)溶液中并回流6小时。向冰冷却的溶液中加入水(0.48毫升)和15％氢氧化钠溶液(0.48毫升)，并再加入水(1.21毫升)，将沉淀物过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸发合并的有机层，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(0.83克，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(2H，s)，2.57-2.63(1H，m)，2.80-2.89(1H，m)，2.92-2.99(2H，m)，3.06-3.12(2H，m)，3.80(3H，s)，4.06(1H，d，J＝10.0Hz)，6.56-6.65(2H，m)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)。
将2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(222毫克，1.0毫摩尔)加入到冰冷却的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(210毫克，1.0毫摩尔)和三乙胺(0.15毫升，1.1毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)所形成的溶液中，在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，第二天，用冰-水使反应停止，将滤液用水洗涤，干燥得到2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(246毫克，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.89-2.96(1H，m)，3.19-3.31(3H，m)，3.59(3H，s)，3.62-3.74(2H，m)，3.85(3H，s)，4.39-4.44(1H，m)，6.63-6.71(2H，m)，6.67(1H，s)，7.51-7.55(1H，m)，7.81(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，8.71(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)。
将4N氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液(0.4毫升)加入到2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(217毫克，0.6毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，并搅拌15分钟。加入乙醚后，过滤，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(260毫克，定量)。
实施例2：2-(2-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮二盐酸盐(No.XA393)的合成
将4-甲氧基苯甲酰甲基溴(9.94克，43.4毫摩尔)的二甲基亚砜(50毫升)溶液与水(1.6毫升，88.8毫摩尔)在50℃搅拌2.5小时。加入水并用乙酸乙酯提取溶液3次，并用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到4-甲氧基苯基乙二醛(8.30克，定量)。
1H-NMR(DMSO)δ：3.84(3H，s)，6.60-6.69(1H，m)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(2H，d，J＝9.1Hz)。
将乙二胺(3.74克，62.29毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液加入到冰冷却的4-甲氧基苯基乙二醛(8.30克，45.5毫摩尔)溶于甲醇(100毫升)和四氢呋喃(50毫升)所形成的溶液中并搅拌10分钟。冷却到0℃后，加入硼氢化钠(6.14克，162.2毫摩尔)和另外的甲醇(50毫升)并搅拌过夜。在除去溶剂之后，加入氢氧化钠水溶液并用二氯甲烷提取三次，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/二乙胺＝20/2/1)，得到2-(4-甲氧基苯基)哌嗪(3.96克，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(1H，dd，J＝10.3，11.9Hz)，2.80-3.01(4H，m)，3.07-3.11(1H，m)，3.68-3.73(1H，m)，3.79(3H，s)，6.84-6.88(2H，m)，7.27-7.32(2H，m)。
将三乙胺(697毫克，6.9毫摩尔)、2-(4-甲氧基苯基)-哌嗪(430毫克)的四氢呋喃(10毫升)溶液在室温下搅拌30分钟并在50℃搅拌3小时。减压除去溶剂，并向残余物加入1N氢氧化钠水溶液并用二氯甲烷提取三次，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压除去溶剂之后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙醇＝10/1)，得到2-(2-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(594毫克，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.02(1H，dd，J＝10.8，12.7Hz)，3.18-3.25(3H，m)，3.55(3H，s)，3.57-3.67(2H，m)，3..82(3H，s)，3.98(1H，dd，J＝2.7，10.8Hz)，6.67(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(2H，d，J＝6.0Hz)，8.71(2H，d，J＝6.0Hz)。
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(5毫升)加入到2-(2-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(594毫克，1.6毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，并搅拌1小时。除去溶剂之后用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(683毫克，96％)。
实施例3：2-(2-(4-氯苯基)-哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮盐酸盐(No.XA371)的合成
将(4-氯苯基)乙酸甲酯(5.10克，27.6毫摩尔)和N-溴丁二酰亚胺(5.16克，29毫摩尔)的四氯化碳溶液混合物用Hg灯处理。过滤之后，减压除去溶剂，并且将残余物溶于甲醇中。向3-(4-氯苯基)哌嗪-2-酮(2.60克，12.3毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入乙二胺(2.03毫升，30.4毫摩尔)、三乙胺(2.06毫升，14.8毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(3.10毫升，13.5毫摩尔)并搅拌。用1N氯化氢水溶液、水、盐水洗涤反应混合物，然后干燥。在减压除去溶剂之后，用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到4-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯苯基)-哌嗪-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，3.21-3.32(2H，m)，3.48(1H，m)，4.04(1H，brs)，5.66(1H，brs)，7.10(1H，brs)，7.30-7.38(4H，m)。
将4-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯苯基)-哌嗪-2-酮(500毫克，1.6毫摩尔)和乙酸(929微升，16毫摩尔)加入到硼氢化钠(608毫克，16毫摩尔)的1，4-二氧杂环己烷(5毫升)的回流溶液中，并继续回流。用水猝灭反应并用二氯甲烷提取，用盐水洗涤并干燥。除去溶剂之后，将残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到4-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯苯基)哌嗪(330毫克，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.76-2.99(3H，m)，3.13(1H，dd，J＝13.0Hz，4.3Hz)，3.45-3.49(2H，m)，3.92(1H，m)，5.15(1H，s)，7.27-7.33(4H，m)。
将4-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯苯基)哌嗪(330毫克，1.1毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(246毫克，1.1毫摩尔)和三乙胺(170微升，1.22毫摩尔)溶于四氢呋喃所形成的溶液回流。经过常规的反应后处理并通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-(1-(叔丁氧羰基)-2-(4-氯苯基)-哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(500毫克，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，3.09(1H，m)，3.35(3H，s)，3.40-3.63(4H，m)，3.96-4.19(2H，m)，5.43(1H，s)，6.68(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝5.9Hz)，8.72(2H，d，J＝5.9Hz)。
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液加入到2-(1-(叔丁氧羰基)-2-(4-氯苯基)-哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(500毫克，1.0毫摩尔)的乙酸乙酯溶液中并搅拌。过滤而后干燥，得到标题化合物(373毫克，79％)。
实施例4：3-甲基-2-(3-(4-((1-吡咯烷基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮富马酸盐(No.XB43)的合成
将四(三苯膦)钯(0.65克，0.56毫摩尔)、4-甲酰基苯基硼酸(2.81克，18.7毫摩尔)、2M碳酸钠水溶液(18.7毫升，37.4毫摩尔)和乙醇加入到氮气饱和的3-溴吡啶(2.66克，16.8毫摩尔)的甲苯溶液中并在氮气下回流8小时。向溶液中加入水并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤并干燥。减压除去溶剂并用硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1.5)，得到4-(3-吡啶基)苯甲醛(0.78克，25％)。
将碘甲烷(0.8毫升，12.9毫摩尔)加入到4-(3-吡啶基)苯甲醛(0.78克，4.3毫摩尔)的二氯甲烷溶液中并搅拌2天。加入另外的碘甲烷(0.8毫升，12.9毫摩尔)并搅拌3小时。除去溶剂之后，向残余物加入甲醇并用冰冷却。向溶液中加入硼氢化钠(6.4克，17.0毫摩尔)并搅拌溶液1.5小时，同时升温到室温。加入水之后减压除去有机溶剂并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压除去溶剂之后，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液为乙酸乙酯到甲醇)，得到3-(4-羟基甲基苯基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶(0.63克，72％)。
向4-(羟基甲基)苯基-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶(0.63克，3.1毫摩尔)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(1.29毫升，9.2毫摩尔)、乙酸酐(0.35毫升，3.7毫摩尔)并搅拌过夜。加入水之后减压除去有机溶剂并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到3-(4-乙酰氧基甲基苯基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶(0.67克，89％)。
将3-(4-乙酰氧基甲基苯基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶(0.67克，2.7毫摩尔)和氯甲酸1-氯乙酯(0.36毫升，3.3毫摩尔)溶于二氯乙烷所形成的溶液回流2小时。加入水之后减压除去有机溶剂并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，加入甲醇并回流1.5小时。在减压除去溶剂之后向残余物中加入四氢呋喃和水，并且加入三乙胺(1.9毫升，13.6毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(0.66克，3.0毫摩尔)并搅拌。在加入水之后减压除去有机溶剂并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-(4-乙酰氧基甲基苯基)-1-(叔丁氧羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶(0.71克，78％)。
将钯炭加入到3-(4-乙酰氧基甲基苯基)-1-(叔丁氧羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶(0.71克，2.1毫摩尔)的乙酸乙酯溶液中并在氢气环境下搅拌。在通过硅藻土过滤并减压除去溶剂之后，加入甲醇和1N氢氧化钠水溶液并搅拌。在加入水之后减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到3-(4-羟基甲基苯基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(0.39克，62％)。
将三乙胺(0.47克，3.4毫摩尔)和甲磺酰氯(0.12毫升，1.6毫摩尔)加入到冰冷却的3-(4-羟基甲基苯基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(0.39克，1.34毫摩尔)的二氯甲烷溶液中并搅拌7.5小时。向溶液加入吡咯烷(1.0毫升，12毫摩尔)并搅拌过夜。在加入水之后减压除去有机溶剂并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇＝1/1，然后只是甲醇)纯化残余物，得到3-(4-(1-吡咯烷基)甲基苯基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(0.26克，56％)。
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液加入到3-(4-(1-吡咯烷基)甲基苯基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(0.26克，0.75毫摩尔)中并搅拌过夜。过滤并干燥之后，加入三乙胺(0.5毫升，3.6毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(0.14克，0.63毫摩尔)和四氢呋喃并在70℃搅拌。在加入水之后减压除去有机溶剂，并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将残余物溶解到乙酸乙酯中。加入富马酸(0.095克，0.82毫摩尔)的丙酮溶液，将所得沉淀物过滤并干燥，得到标题化合物(0.29克，76％)。
实施例5：(R)-2-(2-(4-氯苯基)哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(No.XA372)的合成
在-40℃下向(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(27.6毫升，1.0M，甲苯溶液，27.6毫摩尔)的溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(166毫升，1.0M，四氢呋喃溶液，166毫摩尔)。在-40℃下通过滴液漏斗在1小时的时间内向所得溶液中加入4’-氯苯甲酰甲基溴(32.25克，138.1毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液。在低于0℃搅拌3小时之后，滴加甲醇(约50毫升)。在室温下将所得溶液再搅拌30分钟之后，减压除去溶剂。用1N盐酸处理溶解于乙酸乙酯中的残余物，形成白色沉淀，将其过滤掉。分离滤液层，先后用盐酸和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物不经进一步纯化用于下一步。
将残余物溶解于乙醚(250毫升)中，并与氢氧化钾(15.5克，276毫摩尔)的水(250毫升)溶液一起剧烈搅拌。在反应原料耗尽之后，分层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物不经再纯化就用于下一步反应。
将残余物与苄胺(37.7毫升，345毫摩尔)在80℃加热4.5小时。在冷却到室温后，用乙醚/己烷洗涤所得白色晶体并收集，得到(S)-2-苄基氨基-1-(4-氯苯基)乙醇(23.8克，65.8％)。在120℃下减压蒸馏出滤液中过量的苄胺。从残余物中得到另一份(S)-2-苄基氨基-1-(4-氯苯基)乙醇(2.41克，6.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.68(1H，dd，J＝12.3，8.9Hz)，2.92(1H，dd，J＝12.3，3.7Hz)，3.80(1H，d，J＝11.9Hz)，3.86(1H，d，J＝11.9Hz)，4.68(1H，dd，J＝8.9，3.7Hz)，7.30(9H，m)。
在-78℃下在20分钟内向(S)-2-苄基氨基-1-(4-氯苯基)乙醇(15.76克，60.21毫摩尔)和三乙胺(33.6毫升，241毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)悬浮液中加入亚硫酰氯(4.83毫升，66.2毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液。在-78℃搅拌所得悬浮液20分钟，并在0℃再搅拌20分钟。将反应混合物在乙醚和水之间分配，并用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：10-20％乙酸乙酯-己烷)，得到(2RS，5S)-3-苄基-5-(4-氯苯基)-1，2，3-噁噻唑烷-2-氧化物(16.2克，87.4％)，为浅黄色固体。
由于是S-氧化物，所得产物为两种非对应异构体的混合物。主要的异构体：1H NMR(CDCl3)δ：3.31(1H，dd，J＝10.5，9.9Hz)，3.55(1H，dd，J＝9.0，6.3Hz)，3.88(1H，d，J＝13.2Hz)，4.37(1H，d，J＝13.2Hz)，5.49(1H，dd，J＝10.5，6.3Hz)，7.22-7.43(9H，m)。
次要的异构体：1H NMR(CDCl3)δ：3.21(1H，dd，J＝13.5，4.5Hz)，3.77(1H，dd，J＝13.5，11.4Hz)，4.05(1H，d，J＝13.5Hz)，4.38(1H，d，J＝13.5Hz)，5.99(1H，dd，J＝11.4，4.5Hz)，7.22-7.43(9H，m)。
将(2RS，5S)-3-苄基-5-(4-氯苯基)-1，2，3-噁噻唑烷-2-氧化物(16.2克，52.6毫摩尔)和叠氮化钠(17.11克，263.2毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)所形成的溶液在70℃加热24小时。将反应混合物在乙醚和水之间分配，并先后用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：10-20％乙酸乙酯-己烷)，得到(R)-N-苄基-2-叠氮基-2-(4-氯苯基)乙胺(12.7克，83.8％)，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.81(1H，dd，J＝12.5，5.1Hz)，2.89(1H，dd，J＝12.5，8.5Hz)，3.82(2H，s)，4.64(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz)，7.23-7.36(9H，m)。
在室温下用三苯膦(13.9克，52.9毫摩尔)处理(R)-N-苄基-2-叠氮基-2-(4-氯苯基)乙胺(12.7克，44.1毫摩尔)的四氢呋喃(176毫升)溶液。在加入水(20毫升)之后，在60℃加热反应混合物1小时。将反应混合物浓缩并在乙醚和1N盐酸之间分配。用1N氢氧化钠水溶液处理水层直到溶液变为碱性。用二氯甲烷充分地提取所得溶液。用水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩。残余物不经进一步纯化用于下一步反应。
将残余物与草酸二乙酯(18毫升，132毫摩尔)在120℃加热1.5小时。用乙醚洗涤所得白色沉淀并收集，得到(R)-1-苄基-5-(4-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪(11.4克，82.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.46(1H，dd，J＝12.9，8.1Hz)，3.60(1H，dd，J＝12.9，3.8Hz)，4.48(1H，d，J＝14.7Hz)，4.79(1H，d，J＝14.7Hz)，4.80(1H，dd，J＝8.9，3.8Hz)，6.83(1H，s)，7.13(4H，m)，7.27(5H，m)。
在室温下向(R)-1-苄基-5-(4-氯苯基)-2，3-二氧代哌嗪(11.4克，36.3毫摩尔)的四氢呋喃(300毫升)悬浮液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(181毫升，1.0M的四氢呋喃溶液，181毫摩尔)。在将反应混合物搅拌24小时之后，在0℃用甲醇(50毫升)猝灭，并减压浓缩。用10％氢氧化钠水溶液(300毫升)处理残余物并在100℃加热2小时。在室温下冷却后，用二氯甲烷充分地提取混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物不经再纯化就用于下一步反应。
在室温下向残余物和三乙胺(7.58毫升，54.4毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.49克，43.5毫摩尔)。搅拌45分钟之后，将所得混合物在二氯甲烷和水之间分配，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：10-20％乙酸乙酯-己烷)，得到(R)-1-苄基-4-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯苯基)哌嗪(11.6克，82.8％)，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，2.16(1H，dt，J＝4.4，11.7Hz)，2.40(1H，dd，J＝4.4，11.7Hz)，2.78(1H，dd，J＝4.4，11.7Hz)，2.98(1H，dt，J＝4.4，11.7Hz)，3.20(1H，d，J＝12.8Hz)，3.42(1H，d，J＝12.9Hz)，3.57(1H，d，J＝12.9Hz)，3.89(1H，d，J＝12.8Hz)，5.17(1H，s)，7.24-7.36(9H，m)。
在室温下向(R)-1-苄基-4-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯苯基)哌嗪(11.6克，30.1毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(80毫升)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(4.91毫升，45.1毫摩尔)。在该反应原料消失后，减压浓缩反应混合物。然后将残余物溶解于甲醇(100毫升)中并回流30分钟。过滤所得白色沉淀并用甲醇洗涤，得到(R)-2-(4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐，使用氢氧化钠水溶液使其分离并用二氯甲烷提取，得到(R)-2-(4-氯苯基)哌嗪(3.04克，51.4％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：2.65(1H，dd，J＝12.0，10.5Hz)，2.82-3.04(4H，m)，3.09(1H，d，J＝12.6Hz)，3.73(1H，dd，J＝10.1，2.7Hz)，7.29(4H，m)。
减压浓缩滤液并将其在乙醚和1N盐酸之间分配。用1N氢氧化钠水溶液中和水层并用二氯甲烷充分地提取。将合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在Boc保护(Boc2O，Et3N，CH2C12)之后纯化残余物，得到(R)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-氯苯基)哌嗪(2.70克，22.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.46(9H，s)，2.96(2H，m)，3.32(1H，dd，J＝13.8，4.2Hz)，3.74(1H，m)，3.94(1H，d，J＝11.4Hz)，4.40(1H，d，J＝13.2Hz)，5.23(1H，s)，7.25(2H，m)。
向(R)-2-(4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(1.09克，4.05毫摩尔)的四氢呋喃(24毫升)悬浮液加入三乙胺(2.82毫升，20.3毫摩尔)，在室温下搅拌15分钟之后，分批加入2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(748毫克，3.38毫摩尔)。在氯嘧啶酮消失后，减压浓缩反应混合物。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到浅黄色固体，用乙醇重结晶，得到(R)-2-(2-(4-氯苯基)哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(998毫克，77.4％)，为白色晶体。通过HPLC测定对映体过量(＞99％ee)。将晶体转化为其二盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.40(3H，m)，3.46(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝12.0，13.2Hz)，3.72(1H，m)，3.92(1H，t，J＝15.5Hz)，4.68(1H，t，J＝10.1Hz)，7.18(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，8.57(2H，d，J＝6.6Hz)，9.01(2H，d，J＝6.6Hz)，10.20(1H，d，J＝7.8Hz)，10.76(1H，br s)
MS：382(M+H)
[α]D24＝+62.2°(c 1.00，H2O)
实施例6：(S)-2-(2-(4-氯苯基)哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(No.XA373)的合成
使用与上述方法相同的方法、但用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷替换
(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷来制备(S)-异构体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.40(3H，m)，3.45(3H，s)，3.53-3.96(3H，m)，4.68(1H，t，J＝13.5Hz)，7.10(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，8.38(1H，br s)，8.91(1H，d，J＝4.8Hz)，9.88(1H，br s)，10.31(1H，br s)
MS：382(M+H)
[α]D24＝-63.3°(c 1.00，H2O)
实施例7：2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-嘧啶-4-酮(No.YA0366)的合成
将2-溴-5-氟苯甲醚(11.8克，57.6毫摩尔)的四氢呋喃(60毫升)溶液滴加到经回流的含有镁(1.40克，57.6毫摩尔)并包含少量1，2-二溴乙烷的四氢呋喃(32毫升)中并回流15分钟。在加入四氢呋喃(50毫升)之后，将溶液冷却到-78℃，并向溶液中滴加在乙醚(50毫升)中的草酸二乙酯(7.41克，50.7毫摩尔)。在相同温度下搅拌30分钟之后，将溶液升温到-10℃并加入1N氯化氢水溶液(50毫升)和水。用乙醚提取有机层，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。在减压除去溶剂之后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/2)，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(6.80g，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.87(3H，s)，4.89(2H，q，J＝7.1Hz)，6.68(1H，d，J＝10.5Hz)，6.77-6.81(1H，m)，7.91-7.95(1H，m)。
将乙二胺(0.60克，10.0毫摩尔)加入到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.26克，10.0毫摩尔)的乙醇(30毫升)溶液中并回流4小时。在减压除去溶剂之后，用乙醇-乙醚洗涤残余物，得到5，6-二氢-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪酮(1.76克，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.50-3.56(2H，m)，3.81(3H，s)，3.88-3.92(2H，m)，6.65(1H，d，J＝11.0Hz)，6.70-6.76(1H，m)，6.89(1H，bs)，7.36-7.40(1H，m)。
将5，6-二氢-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪酮加入到氢化铝锂(0.46克，12毫摩尔)的乙醚(25毫升)溶液中并回流6小时。向冰冷却的溶液中加入水(0.48毫升)、15％氢氧化钠溶液(0.48毫升)，并再加入水(1.21毫升)，将沉淀过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸发合并的有机层，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(0.83克，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(2H，s)，2.57-2.63(1H，m)，2.80-2.89(1H，m)，2.92-2.99(2H，m)，3.06-3.12(2H，m)，3.80(3H，s)，4.06(1H，d，J＝10.0Hz)，6.56-6.65(2H，m)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)。
将2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-嘧啶-4-酮(223毫克，1.0毫摩尔)加入到冰冷却的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(210毫克，1.0毫摩尔)和三乙胺(0.15毫升，1.1毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)所得溶液中，并在该温度下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌3小时。通过冰-水猝灭反应并用水洗涤滤液，干燥，得到2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-嘧啶-4-酮(262毫克，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.89-2.98(1H，m)，3.22-3.31(3H，m)，3.60(3H，s)，3.62-3.71(2H，m)，3.86(3H，s)，4.39-4.44(1H，m)，6.43-6.73(2H，m)，7.33(1H，s)，7.52-7.56(1H，m)，8.19(1H，d，J＝5.1Hz)，8.87(1H，d，J＝5.2Hz)，9.28(1H，d，J＝1.2Hz)。
将4N氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液(0.2毫升)加入到2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-嘧啶-4-酮(238毫克，0.6毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中并搅拌15分钟。在除去溶剂之后用甲醇和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(223毫克，86％)。
实施例8：2-(2-(4-氯苯基)-哌嗪-4-基)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)嘧啶-4-酮(No.YA0269)的合成
搅拌4-氯苯甲酰甲基溴(11.11克，65.9毫摩尔)的二甲基亚砜(60毫升)溶液和水(1.7毫升)。用乙酸乙酯提取溶液3次并用水洗涤两次和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，用己烷-乙酸乙酯洗涤残余物并干燥，得到4-氯苯基乙二醛(4.43克，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.02-4.16(2H，m)，5.90-5.95(1H，m)，7.45-7.53(2H，m)，8.05-8.11(2H，m)。
将乙二胺(1.90克，31.6毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液加入到冰冷却的4-氯苯基乙二醛(4.43克，26.3毫摩尔)的甲醇(100毫升)和四氢呋喃(30毫升)溶液中并搅拌10分钟。在加入硼氢化钠(3.26克，86.3毫摩尔)之后，加入另外的甲醇(50毫升)并搅拌过夜。在除去溶剂之后，加入稀盐酸并用乙醚提取两次。在加入氢氧化钠之后，用二氯甲烷提取碱性的水层三次并用盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。在通过过滤除去溶剂之后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/乙醇＝10/1到二氯甲烷/乙醇/二乙胺＝20/2/1)，得到2-(4-氯苯基)-哌嗪(0.43克，9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.67(1H，dd，J＝10.5，12.0Hz)，2.87-3.03(4H，m)，3.07-3.13(1H，m)，3.77(1H，dd，J＝2.7，10.2Hz)，7.27-7.36(4H，m)。
将三乙胺(528毫克，5.2毫摩尔)加入到4-(氯苯基)哌嗪(216毫克，1.1毫摩尔)和2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基)嘧啶-4-酮的溶液中并在50℃搅拌2小时。减压除去溶剂，并向残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并用二氯甲烷提取。在用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥之后，减压除去溶剂，并使用ISOLUTE(注册商标)SI(英国International SorventTechnology公司)纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/乙醇＝10/1)，得到标题化合物(396毫克，95％)。
实施例9：2-(2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-哌嗪-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮二盐酸盐(No.XA1986)的合成
在80℃下搅拌4’-氯-2-溴乙酰苯(25.0克，107毫摩尔)、水(1.92毫升，107毫摩尔)和47％氢溴酸(0.20毫升)的二甲基亚砜(160毫升)溶液5小时。在将反应混合物倾入到水中之后，过滤沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，得到4’-氯-2，2-二羟基乙酰苯(14.0克，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：5.92(1H，s)，7.45-7.52(2H，m)，8.05-8.20(2H，m)。
在室温下将2，2-二甲基-乙二胺(2.10毫升，20.0毫摩尔)加入到4’-氯-2，2-二羟基乙酰苯(3.70克，20.0毫摩尔)的甲醇(120毫升)和四氢呋喃(30毫升)溶液中。2小时之后，在0℃下向反应混合物中加入硼氢化钠(1.50克，40.0毫摩尔)。搅拌反应混合物过夜，然后用1N盐酸猝灭反应并真空蒸发。用乙酸乙酯提取该酸性溶液，然后使用15％的氢氧化钠水溶液将之碱化到pH11并用二氯甲烷提取。将提取液用硫酸钠干燥，并真空浓缩。向残余物在1N氢氧化钠水溶液(40毫升)和四氢呋喃(60毫升)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.40毫升，27.9毫摩尔)。将所得悬浮液在40℃加热8小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用另外的乙酸乙酯提取，干燥，并真空浓缩。粗产物通过闪柱色谱法纯化，得到2-(4-氯苯基)-4-叔丁氧羰基-6，6-二甲基-哌嗪(1.69克，28％，2步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.15(3H，s)，1.21(3H，s)，2.47-2.70(2H，m)，3.72-4.16(3H，m)，7.26-7.37(4H，m)。
将4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(5.0毫升，20.0毫摩尔)加入到2-(4-氯苯基)-4-叔丁氧羰基-6，6-二甲基-哌嗪(1.69克，5.2毫摩尔)的溶液中。12小时后，除去溶剂，过滤并用乙酸乙酯洗涤沉淀物，得到2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-哌嗪二盐酸盐(1.43克，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：1.40(3H，s)，1.58(3H，s)，3.24-3.99(4H，m)，4.73(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，m)，9.99-10.12(2H，m)。
在室温下搅拌2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-哌嗪盐酸盐(155毫克，0.52毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(111毫克，0.50毫摩尔)和三乙胺(0.42毫升，2.50毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液6小时。将全体进行真空蒸发并用二氯甲烷提取残余物。将有机层用水洗涤，干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于甲醇(5mL)中并用4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.50毫升，2.0毫摩尔)处理20分钟。在除去溶剂之后，过滤并用乙醇洗涤沉淀物，得到2-(2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-哌嗪-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮二盐酸盐(235毫克，97％)。
实施例10：2-(2S-(4-溴苯基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(No.XA2051)的合成
将氯甲酸苄酯(2.40毫升，15.0毫摩尔)加入到2S-(4-溴苯基)-哌嗪二盐酸盐溶于1N氢氧化钠水溶液(30毫升)和二氯甲烷(60毫升)中所得的溶液中。在室温下搅拌所得悬浮液1.5小时。将其在乙酸乙酯之间分配之后用另外的乙酸乙酯提取有机层，干燥，并真空浓缩。用乙醚洗涤沉淀物，得到2S-(4-溴苯基)-4-苄氧羰基-哌嗪(2.92克，57％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ2.87-3.01(2H，m)，3.47(2H，m)，3.93-3.97(1H，m)，4.20(2H，m)，5.16(2H，s)，7.36(5H，m)，7.42-7.61(4H，m)。
在80℃下搅拌2S-(4-溴苯基)-4-苄基氧羰基-哌嗪(788毫克，2.10毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(444毫克，2.00毫摩尔)和二异丙基乙基胺(0.70毫升，4.00毫摩尔)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液3小时。将反应混合物倾入到水中并全部用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥，并真空浓缩。对残余物进行色谱纯化，得到2-(2S(4-溴苯基)-4-苄氧羰基-哌嗪-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(601毫克，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：3.05(1H，m)，3.30-3.48(3H，m)，3.64(3H，s)，4.08-4.22(2H，m)，4.68(1H，m)，5.15(1H，d，J＝12.3Hz)，5.21(1H，d，J＝12.6Hz)，6.63(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.39(7H，m)，7.59(2H，d，J＝6.3Hz)，8.68(2H，d，J＝6.3Hz)。
将氢氧化钾(168毫克，3.0毫摩尔)加入到2-{2S-(4-溴苯基)-4-苄氧羰基-哌嗪-1-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮的乙醇(2.0毫升)溶液中。在室温下搅拌8小时之后，通过制备HPLC纯化，得到2-(2S-(4-溴苯基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(40毫克，26％)。
实施例11：(S)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-(3-(4-(3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-酮(No.XA2032)的合成
在90℃加热(S)-2-(4-溴苯基)-1，4-二(叔丁氧羰基)哌嗪(1.33克，3.00毫摩尔)、(R)-3-羟基吡咯烷(520毫克，4.20毫摩尔)、乙酸钯(27毫克，0.12毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(72毫克，0.24毫摩尔)和叔丁醇钠(808毫克，8.41毫摩尔)的叔丁醇(20毫升)悬浮液3.5小时。在用乙酸乙酯稀释后，将所得混合物通过硅藻土柱。真空浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用10-50％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-((R)-3-羟基吡咯烷基)苯基)哌嗪(733毫克，54.5％)，为黄色泡沫。
在0℃下向(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-((R)-3-羟基吡咯烷基)苯基)哌嗪(733毫克，1.64毫摩尔)和三乙胺(0.34毫升，2.46毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入甲磺酰氯(0.152毫升，1.97毫摩尔)。搅拌20分钟之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-((R)-3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪(877毫克，定量)，为褐色固体。
向(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-((R)-3-甲磺酰氧基-吡咯烷基)苯基)哌嗪(877毫克，1.64毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入吡咯烷(0.64毫升，8.19毫摩尔)，并在90℃加热所得溶液8小时。在用TLC检查反应原料的消耗情况之后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用30-100％乙酸乙酯-己烷、然后是3-10％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-((S)-3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪(479毫克，58％)，为浅黄色粉末。
在室温下向(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-((S)-3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪(479毫克，0.957毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(4毫升)。搅拌3小时后，收集所得沉淀并真空干燥，得到(S)-2-(4-((S)-3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪四盐酸盐(370毫克，87％)，为白色固体。
在室温下向(S)-2-(4-((S)-3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪四盐酸盐(98毫克，0.22毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)悬浮液加入三乙胺(0.20毫升，1.40毫摩尔)和2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(44毫克，0.20毫摩尔)。搅拌24小时后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中，并将溶液通过CHEM ELUT CE1010(由VARIAN生产)。浓缩滤液，并在二异丙醚和乙醇的混合物中洗涤所得晶体，得到(S)-2-(3-(4-(3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(80毫克，82％)，为浅黄色固体。
实施例12：(S)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-2-(3-(4-(3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-酮(No.YA1577)的合成
在室温下向(S)-2-(4-((S)-3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪四盐酸盐(99毫克，0.22毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)悬浮液中加入三乙胺(0.20毫升，1.40毫摩尔)和2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-3H-嘧啶-4-酮(45毫克，0.20毫摩尔)。搅拌24小时之后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中，并将溶液通过CHEM ELUTCE1010(由VARIAN生产)。浓缩滤液，并用二异丙醚和乙醇的混合物洗涤所得晶体，得到(S)-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-2-(3-(4-(3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-嘧啶-4-酮(65毫克，66％)，为浅黄色固体。
实施例13：(S)-2-(3-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(No.XA1999)的合成
在80℃加热(S)-2-(4-溴苯基)-1，4-二(叔丁氧羰基)哌嗪(1.21克，2.75毫摩尔)、N-甲基环己基胺(0.43毫升，3.30毫摩尔)、乙酸钯(25毫克，0.11毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(66毫克，0.22毫摩尔)和叔丁醇钠(370毫克，3.85毫摩尔)的叔丁醇(15毫升)悬浮液8小时。将所得溶液在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用10-15％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)哌嗪(917毫克)，为白色晶体。
向(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)哌嗪的二氯甲烷(4毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(4毫升)。在搅拌40分钟之后，收集含有杂质的白色沉淀。通过反相色谱法纯化该混合物，用0.05％TFA的水-乙腈溶液洗脱，得到(S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)哌嗪(59毫克，两步收率8％)，为澄清的油状物。
在室温下向(S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)哌嗪(50毫克，0.183毫摩尔)和三乙胺(0.077毫升，0.55毫摩尔)的溶液中加入2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(37毫克，0.17毫摩尔)。搅拌4.5小时之后，真空浓缩反应混合物。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。残余物用反相色谱法纯化，用0.05％TFA的水-乙腈溶液洗脱，得到(S)-2-(3-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(67毫克，88％)，为油状物，将其溶解于乙酸乙酯中，并用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到其三盐酸盐。
实施例14：(S)-2-(3-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮三盐酸盐(No.XA2017)的合成
在90℃加热(S)-2-(4-溴苯基)-1，4-二(叔丁氧羰基)哌嗪(1.14克，2.59毫摩尔)、N，N-二甲胺盐酸盐(422毫克，5.17毫摩尔)、乙酸钯(23毫克，0.10毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(62毫克，0.21毫摩尔)和叔丁醇钠(845毫克，8.80毫摩尔)的叔丁醇(15毫升)悬浮液3小时。在用乙酸乙酯稀释之后，将所得溶液通过硅藻土柱。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化残余物，用10-20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)哌嗪(556毫克，53％)，为白色晶体。
向(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)哌嗪(556毫克，1.37毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(4毫升)。搅拌8.5小时之后，收集白色沉淀并真空干燥，得到(S)-2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)哌嗪三盐酸盐(413毫克，96％)，为白色晶体。
在室温下向(S)-2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)哌嗪三盐酸盐(115毫克，0.365毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)悬浮液中加入三乙胺(0.28毫升，2.0毫摩尔)，然后加入2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(74毫克，0.33毫摩尔)。搅拌10小时之后，将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中，并将溶液通过CHEM ELUTCE1010(由VARIAN生产)。真空浓缩滤液，得到晶体，将其用二异丙醚洗涤。在将晶体溶解于乙酸乙酯中之后，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理所得溶液。收集白色沉淀并真空干燥，得到(S)-2-(3-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮三盐酸盐(135毫克，81％)。
实施例15：(S)-2-(3-(4-甲氧基联苯-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(No.XA1991)的合成
将(S)-2-(4-溴苯基)-1，4-二(叔丁氧羰基)哌嗪(1.82克，4.11毫摩尔)、4-甲氧基苯基硼酸(937毫克，6.17毫摩尔)、碳酸钠(2.18克，20.6毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(238毫克，0.206毫摩尔)的混合物溶解于二甲氧基乙烷(20毫升)和水(20毫升)中，并将所得溶液回流3小时。在冷却到室温之后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯洗涤所得固体，得到(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4’-甲氧基联苯-4-基)哌嗪(1.46克，75.9％)，为白色固体。
在室温下向(S)-1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4’-甲氧基联苯-4-基)-哌嗪(1.46克，3.12毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(8毫升)。搅拌1小时之后，收集沉淀并真空干燥，得到(S)-2-(4’-甲氧基联苯-4-基)哌嗪二盐酸盐(1.00克，94％)，为白色固体。
在室温下向(S)-2-(4’-甲氧基联苯-4-基)-哌嗪二盐酸盐(237毫克，0.694毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)悬浮液中加入三乙胺(0.40毫升，2.9毫摩尔)，然后加入2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(128毫克，0.579毫摩尔)。在搅拌28小时之后，真空浓缩所得混合物。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并用无水硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。用热乙醇洗涤所得固体，得到(S)-2-(3-(4-甲氧基联苯-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(252毫克，96％)，将其用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到其二盐酸盐(252毫克)，为浅黄色晶体。
实施例16：(S)-2-(3-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(No.XA2004)的合成
在室温下向L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐(3.875克，16.87毫摩尔)、Boc-甘氨酸(2.815克，16.07毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入三乙胺(2.35毫升，16.87毫摩尔)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.23克，16.87毫摩尔)。搅拌所得混合物2.5小时，之后将其在乙酸乙酯和水之间分配。用1N盐酸、盐水、然后是饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到Boc-甘氨酰基苯丙氨酸乙酯(5.96克)。
在室温下向Boc-甘氨酰基苯丙氨酸乙酯(5.96克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入三氟乙酸(20毫升)。在搅拌1.5小时之后，将所得溶液真空浓缩。将残余物溶解于水中，向其中加入碳酸氢钠，直到pH为9。在搅拌溶液几小时之后，收集所得白色晶体并真空干燥，得到(S)-3-苄基-2，5-二氧代哌嗪(2.29克，两步收率70％)，为白色粉末。
在室温下向(S)-3-苄基-2，5-二氧代哌嗪(2.284克，11.18毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)悬浮液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(49毫升，1.0M，THF溶液，49毫摩尔)。将所得混合物回流几小时，然后在0℃用甲醇猝灭。在真空浓缩之后，用10％氢氧化钠水溶液处理残余物，将其用二氯甲烷充分地提取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到白色晶体，用乙醚洗涤，得到(S)-2-苄基哌嗪(795毫克，40.3％)。
在室温下向(S)-2-苄基哌嗪(48毫克，0.27毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升溶液中加入三乙胺(0.10毫升，0.74毫摩尔)，然后加入2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(55毫克，0.248毫摩尔)。在回流24小时之后，真空浓缩所得混合物。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用无水硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。残余物通过反相色谱法纯化，用0.05％TFA的水-乙腈溶液洗脱，得到(S)-2-(3-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(73毫克，81％)，将其用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到其二盐酸盐，为黄色粉末。
实施例17：(S)-3-甲基-2-(3-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(No.XA2039)的合成
在室温下向4-氰基乙酰基苯(11.32克，77.98毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中滴加溴(4.00毫升，78.0毫摩尔)。在搅拌几分钟之后，用水洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到4-氰基苯甲酰甲基溴(17.73克)，为白色固体。
用水(0.90毫升，49.99毫摩尔)处理4-氰基苯甲酰甲基溴(11.20克，49.99毫摩尔)的二甲基亚砜(83毫升)溶液。在室温下搅拌24小时之后，将其倾入到冰-水中，并用乙醚提取。用水、然后是盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-氰基苯基乙二醛(5.10克，64.1％)，为黄色固体。
在室温下向4-氰基苯基乙二醛(2.21克，12.5毫摩尔)的甲醇(30毫升)和四氢呋喃(10毫升)溶液中加入乙二胺(1.00毫升，14.96毫摩尔)。在室温下搅拌混合物1小时之后，在0℃加入硼氢化钠(943毫克，24.92毫摩尔)。将溶液升温到室温并再搅拌2小时，然后用1N盐酸将其猝灭。在真空浓缩之后，将混合物在乙醚和水之间分配。用氢氧化钠碱化水层并用二氯甲烷提取。将提取液用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到带红色的油状物(1.69克)。将油状物溶解于二氯甲烷(30毫升)中，在室温下向其中加入三乙胺(3.82毫升，27.41毫摩尔)和二碳酸二叔丁基酯(5.98克，27.41毫摩尔)。搅拌反应混合物几小时，然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用5-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-氰基苯基)哌嗪(2.46克，50.9％)，为白色晶体。
将1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-氰基苯基)哌嗪(558毫克，1.44毫摩尔)、羟胺盐酸盐(300毫克，4.23毫摩尔)和碳酸钠(763毫克，7.20毫摩尔)的乙醇(3毫升)和水(3毫升)溶液在80℃加热2.5小时，然后将其在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷提取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到白色泡沫(680毫克)，将其溶解于甲苯(5毫升)中，并用原甲酸三乙酯(2.4毫升，14.4毫摩尔)和对甲苯磺酸(27毫克，0.14毫摩尔)处理。将溶液在90℃加热1小时，然后将其在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯洗涤所得白色晶体并真空干燥，得到1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)哌嗪(464毫克，两步收率75％)。
在室温下向1，4-二(叔丁氧羰基)-2-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)哌嗪(464毫克，1.08毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(3毫升)。在搅拌1.5小时之后，收集沉淀物并真空干燥，得到2-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)哌嗪二盐酸盐(321毫克，98％)，为白色粉末。
在室温下向2-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)哌嗪二盐酸盐(102毫克，0.34毫摩尔)的四氢呋喃(6毫升)悬浮液中加入三乙胺(0.23毫升，1.65毫摩尔)，然后加入2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(73毫克，0.33毫摩尔)。在搅拌24小时之后，真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中，并将溶液通过CHEM ELUTCE1010(由VARIAN生产)。真空浓缩滤液，得到晶体，将其用二异丙醚和乙醇洗涤，得到(S)-2-(3-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮(102毫克，74％)，为白色粉末。
实施例18：2-[4-(2-甲氧基苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(No.XB276)的合成
在室温下向甲氧基苯胺(3.1g，25.2毫摩尔)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0克，25.1毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.4克，63.2毫摩尔)。在搅拌6小时之后，将所得悬浮液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-(2-甲氧基苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.7g，8.8mmol，35％)，为浅黄色油状物。
在室温下向4-(2-甲氧基苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.7g，8.8mmol)的甲醇(30毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(20毫升)。在搅拌1小时之后，将所得悬浮液真空浓缩。将残余物在氯仿和1N氢氧化钠之间分配。用氯仿提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用10-20％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到4-(2-甲氧基苯基氨基)-哌啶(1.8克，8.7毫摩尔，99％)，为白色晶体。
向4-(2-甲氧基苯基氨基)-哌啶(0.8克，3.87毫摩尔)和三乙胺(1.3克，12.8毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中分批加入2-氯-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.8克，3.61毫摩尔)。在搅拌12小时之后，将所得悬浮液在氯仿和1N氢氧化钠之间分配。用氯仿提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用5-10％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到2-(4-(2-甲氧基苯基氨基)-哌啶-1-基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(1.2克，3.07毫摩尔，85％)，为白色晶体。
实施例19：3-甲基-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)-哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(No.XB278)的合成
将(4-溴-苯基)-乙酸乙酯(2.31克，9.50毫摩尔)的二甲基亚砜(6毫升)溶液加入到氢化钠(407毫克，60％的油，10.17毫摩尔)的悬浮液中并搅拌3分钟。向溶液中加入(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.03克，8.52毫摩尔)的二甲基亚砜(6毫升)溶液并在50℃搅拌30分钟。将所得溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。用乙酸乙酯提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，通过硅藻土柱干燥，并真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(4/1到3/1，v/v)洗脱，得到3-(4-溴-苯基)-6-叔丁氧羰基氨基己酸乙酯(2.43克，74％)。
在室温下向3-(4-溴-苯基)-6-叔丁氧羰基氨基己酸乙酯(2.43克，6.32毫摩尔)的乙酸乙酯(3毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(6毫升)。在搅拌30分钟之后真空除去溶剂，得到6-氨基-3-(4-溴-苯基)-己酸乙酯盐酸盐，其不经进一步纯化用于下一步。
将6-氨基-3-(4-溴-苯基)-己酸乙酯盐酸盐、碳酸钾(1039毫克，7.52毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液回流20小时。在加入稀盐酸之后真空除去溶剂并向残余物加入水。过滤，用水洗涤并干燥，得到3-(4-溴-苯基)-哌啶-2-酮(1387毫克，两步收率86％)。
向冰冷却的3-(4-溴-苯基)-哌啶-2-酮(37.97克，149毫摩尔)的四氢呋喃(250毫升)溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(335毫升，1.0M，THF溶液，335毫摩尔)。在室温下搅拌溶液过夜，然后在加入10％的氯化氢水溶液之后回流1.5小时。真空除去溶剂，并将残余物在二氯甲烷和1N氢氧化钠之间分配。用二氯甲烷提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于水(100毫升)和浓盐酸(100毫升)中并回流3小时。向溶液加入氢氧化钠并用二氯甲烷提取所得溶液。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3-(4-溴-苯基)-哌啶(32.18克，90％)。
在室温下向3-(4-溴苯基)-哌啶(25.2克，105毫摩尔)和三乙胺(13克，128毫摩尔)的四氢呋喃(250毫升)悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(25.2克，105毫摩尔)。在搅拌1小时之后，将所得悬浮液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。由己烷洗涤残余物，得到3-(4-溴苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(35.7克，105毫摩尔，100％)，为白色晶体。
在室温下向3-(4-溴苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0克，8.8毫摩尔)、乙酸钯(80毫克，0.36毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(210毫克，0.70毫摩尔)和叔丁醇钠(1.2克，125毫摩尔)的甲苯(30毫升)悬浮液中加入N-甲基哌嗪(1.3克，13.0毫摩尔)。在90℃加热5小时之后，使所得悬浮液通过硅藻土柱。减压浓缩滤液，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用5-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0克，5.56毫摩尔，63％)，为白色晶体。
在室温下向3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0克，5.56毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(20毫升)。搅拌1小时之后，真空浓缩所得悬浮液。用乙酸乙酯洗涤残余物，得到3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)-哌啶三盐酸盐(1.84克，4.99毫摩尔，90％)，为白色晶体。
向3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)-哌啶三盐酸盐(0.4克，1.08毫摩尔)和三乙胺(0.6克，5.93毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中分批加入2-氯-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.22克，0.99毫摩尔)。在搅拌12小时之后，将所得悬浮液在氯仿和1N氢氧化钠之间分配。用氯仿提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用5-10％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到3-甲基-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)-哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.31克，0.70毫摩尔，71％)，为白色晶体。
实施例20：2-(3-(4-环己基氨基苯基)-哌啶-1-基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(No.XB301)的合成
在室温下向3-(4-溴苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.0克，23.5毫摩尔)、乙酸钯(210毫克，0.94毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(560毫克，1.88毫摩尔)和叔丁醇钠(3.2克，33.3毫摩尔)的甲苯(80毫升)悬浮液中加入环己胺(2.8克，28.2毫摩尔)。在90℃加热5小时之后，将所得悬浮液通过硅藻土柱。减压浓缩滤液并通过硅胶色谱法纯化残余物，用5-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-(4-环己基氨基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.74克，18.8毫摩尔，80％)，为白色晶体。
在室温下向3-(4-环己基氨基苯基)-哌啶-1羧酸叔丁酯(6.74克，18.8毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(40毫升)。在搅拌1小时之后，真空浓缩所得悬浮液。用乙酸乙酯洗涤残余物，得到3-(4-环己基氨基苯基)-哌啶二盐酸盐(5.84克，17.6毫摩尔，94％)，为白色晶体。
向3-(4-环己基氨基苯基)-哌啶二盐酸盐(1.0克，3.02毫摩尔)和三乙胺(1.5克，14.8毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中分批加入2-氯-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.64克，2.89毫摩尔)。在搅拌12小时之后，将所得悬浮液在氯仿和1N氢氧化钠之间分配。用氯仿提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用5-10％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到2-(3-(4-环己基氨基苯基)-哌啶-1-基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(1.23克，2.77毫摩尔，96％)，为白色晶体。
实施例21：2-(4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(No.XB267)的合成
将4-溴苯甲醛(22.40克，121.1毫摩尔)、丙二酸二甲酯(19.37克，146.6毫摩尔)、催化量的乙酸和催化量的哌啶在甲苯(100毫升)中的混合物回流6小时，同时共沸除水。将所得溶液在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶剂，得到2-(4-溴-苯亚甲基)-丙二酸二乙酯，为油状物，其不经进一步纯化用于下一步。
向冰冷却的丙二酸二甲酯(19.35克，146.5毫摩尔)和甲醇钠(30.12g，为28％的甲醇溶液，156.1毫摩尔)的甲醇(300毫升)溶液中加入2-(4-溴-苯亚甲基)-丙二酸二乙酯的甲醇溶液(50毫升)。在搅拌3小时之后，真空除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和稀盐酸之间分配。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶剂，得到3-(4-溴-苯基)-2，4-双-乙氧羰基-戊二酸二乙酯，为油状物，其不经进一步纯化用于下一步。
将3-(4-溴-苯基)-2，4-双-乙氧羰基-戊二酸二乙酯的浓盐酸(100毫升和乙酸(100毫升)溶液回流8小时。真空除去溶剂并将残余物用乙腈重结晶，得到3-(4-溴-苯基)-戊二酸(第一批产量22.84克，65％；第二批产量3.84克，11.05％；从4-溴代苯甲醛计算)。
将3-(4-溴-苯基)-戊二酸(26.68克，92.9毫摩尔)的乙酸酐(100毫升)溶液回流1.5小时。真空除去溶剂，使用甲苯共沸除去残留的溶剂。向残余物中加入四氢呋喃(200毫升)和氨水(28％，50毫升)并搅拌过夜。在真空除去溶剂之后，加入乙酸酐(100毫升)并回流4小时。真空除去溶剂，接着用甲苯共沸蒸馏，之后将残余物在乙醚和水之间分配。过滤悬浮液并干燥，得到4-(4-溴-苯基)-哌啶-2，6-二酮(12.53克，50％)，为固体。
向冰冷却的硼氢化锂(4.13克，189.6毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液中加入三甲基氯硅烷(41.52克，382.2毫摩尔)。搅拌5分钟之后，加入4-(4-溴-苯基)-哌啶-2，6-二酮(12.53克，46.7毫摩尔)并搅拌过夜。在加入10％氯化氢水溶液之后真空浓缩所得溶液。将残余物溶解于氢氧化钠水溶液和甲醇中，加入二碳酸二叔丁酯(11.45克，52.5毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液并搅拌6小时。在真空除去溶剂之后，加入浓盐酸并搅拌过夜。在用乙醚提取溶液之后，向水层加入氢氧化钠将其变为碱性，并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂之后，将残余的乙醚和二氯甲烷混合并溶解于四氢呋喃(200毫升)中。加入二碳酸二叔丁酯(7.45克，34.1毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液和三乙胺并搅拌过夜。真空浓缩所得溶液。通过硅胶色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(5/1，v/v)洗脱，得到4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.4克，91％)，为固体。
在室温下向所得4-(4-溴苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1114毫克，3.27毫摩尔)的乙酸乙酯(1毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2毫升)。搅拌5小时之后，真空除去溶剂，并用乙酸乙酯洗涤所得固体并真空干燥，得到4-(4-溴苯基)-哌啶盐酸盐(884毫克，98％)，为白色固体。
搅拌4-(4-溴苯基)-哌啶盐酸盐(279毫克，1.01毫摩尔)和三乙胺(554毫克，5.47毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(206毫克，0.929毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液3小时。将所得溶液用四氢呋喃稀释并过滤。在减压除去溶剂之后，通过CHEM ELUT CE1010(由VARIAN生产)纯化所得残余物，用二氯甲烷/乙醇(15/1，v/v)洗脱并用乙酸乙酯洗涤，得到2-(4-(4-溴苯基)-哌啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(368毫克，93％)，为固体。
实施例22：3-甲基-6-吡啶-4-基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-哌啶-1-基]-3H-嘧啶-4-酮(No.XB269)的合成
在氮保护气氛下在90℃下加热4-(4-溴苯基)-哌啶-1羧酸叔丁酯(1.97克，5.79毫摩尔)、乙酸钯(54毫克，0.24毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(154毫克，0.52毫摩尔)和叔丁醇钠(846毫克，8.80毫摩尔)、吡咯烷(587毫克，8.25毫摩尔)的甲苯(80毫升)悬浮液3小时。将所得悬浮液通过硅藻土柱并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯为固体，其不经再纯化就用于下一步。
在室温下向所得4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的乙酸乙酯(5毫升)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(10毫升)。搅拌3小时之后，真空除去溶剂并通过HPLC纯化所得固体。向所得级分加入氢氧化钠并用二氯甲烷提取水层。有机层用盐水洗涤后并使之通过硅藻土。减压除去溶剂，得到4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-哌啶(1.01克，76％)。
将4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-哌啶(215毫克，0.933毫摩尔)和三乙胺(391毫克，3.86毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(187毫克，0.844毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液回流5小时。用四氢呋喃稀释所得溶液并过滤。在减压除去溶剂之后，通过CHEM ELUTCE1010(由VARIAN生产)纯化所得残余物，用二氯甲烷/乙醇(15/1，v/v)洗脱并用乙酸乙酯洗涤，得到3-甲基-6-吡啶-4-基-2-(4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-哌啶-1-基)-3H-嘧啶-4-酮(284毫克，81％)，为固体。
实施例23：2-(4-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶基-6-酮(No.YB253)的合成
从根据Watanabe(J.Heterocyclic Chem.，30，445(1993))报导的方法制备的1-乙酰基哌啶-4-羧酸来合成2-[4-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶-6-酮的关键中间体4-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)哌啶盐酸盐。
向1-苯甲酰基哌啶-4-羧酸(66克，285毫摩尔)的二氯甲烷(160毫升)溶液中加入亚硫酰氯(26毫升，388毫摩尔)。在60℃搅拌1小时之后，将混合物分批加入到搅拌的2，4-二氟苯(45克，397毫摩尔)和无水氯化铝(88克，666毫摩尔)的二氯甲烷(245毫升)悬浮液中，并将反应混合物回流5小时。将反应混合物倾入到冰和浓盐酸的混合物中并用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用己烷重结晶，得到1-苯甲酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶(46克，50％)，为无色晶体。
在室温下搅拌1-苯甲酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶(40克，120毫摩尔)、巯基乙酸甲酯(12毫升，130毫摩尔)的二甲基甲酰胺(500毫升)溶液12小时。真空蒸除溶剂并用水和乙酸乙酯处理残余物。有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸(11.8克，26％)，为油状物。
将3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸(10克，26毫摩尔)悬浮在喹啉(100毫升)中并加入铜粉(0.5g)。在200℃搅拌1小时之后，将反应混合物冷却到室温并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥，并蒸发。将所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到(4-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基)苯甲酮(5.0克，48％)，为黄色晶体。
在90℃搅拌(4-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基)苯甲酮(6.5克，19毫摩尔)的乙酸(100毫升)和浓盐酸(100毫升)溶液10小时。向反应混合物的溶液中加入乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀的晶体并用乙酸乙酯洗涤，得到4-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)哌啶盐酸盐(4.8克，89％)，为黄色晶体。
向4-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)哌啶盐酸盐(200毫克，0.74毫摩尔)和2-氯-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶-6-酮(160毫克，0.70毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入三乙胺(212毫克，2.1毫摩尔)。在90℃搅拌混合物6小时。真空蒸除溶剂并用水和氯仿处理残余物。将有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯重结晶得到2-[4-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶-6-酮(220毫克，96％)，为无色晶体。
实施例24：2-(4-(联苯-2-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮(No.YA1552)的合成
向1-联苯-2-基-哌嗪二盐酸盐(311毫克，1.0毫摩尔)和2-氯-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶-6-酮(202毫克，0.91毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入三乙胺(404毫克，4.0毫摩尔)，在90℃搅拌混合物4小时。真空蒸除溶剂并用水和氯仿处理残余物。将有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯重结晶得到2-[4-(联苯-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶-6-酮(250毫克，65％)，为无色晶体。
用与上述方法同样的方法制备下表中的化合物。下表中化合物的编号与上述优选化合物表中的化合物对应。
表5

  化合物  编号  NMR  精确  MS  XA19  2.51-2.89(4H，m)，3.31-3.34(4H，m)，3.39(3H，s)，3.56  (2H，s)，6.80(1H，s)，7.25-7.31(1H，m)，7.31-7.36(4H，  m)，7.98(2H，dd，J＝1.5，4.8Hz)，8.68(2H，dd，J＝1.5，4.5  Hz)(DMSO-d6)  362  XA25  3.32-3.34(4H，m)，3.46(3H，s)，3.48-3.51(4H，m)，6.80  -6.85(1H，m)，6.84(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.0  348
  Hz)，7.23-7.28(2H，m)，8.00(2H，dd，J＝1.3，4.6  Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)(DMSO-d6)  XA156  3.47(3H，s)，3.51-3.60(4H，m)，3.62-3.71(4H，m)，6.85  (1H，s)，7.41-7.49(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，8.02(2H，  dd，J＝1.5，4.5Hz)，8.09(1H，d，J＝8.1  Hz)，8.16(1H，d，J＝8.1Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.5，4.8  Hz)(DMSO-d6)  405  XA289  1.11-1.28(3H，m)，2.98-3.16(1H，m)，3.28-3.41(1H，m  )，3.39(3H，s)，3.54-3.80(3H，m)，3.88-3.99(1H，m)，4.0  8-4.26(4H，m)，4.32-4.45(1H，m)，7.13(1H，s)，7.37-  7.53(5H，m)，8.45(2H，d，J＝5.8Hz)，8.96(2H，d，J＝6.0  Hz)(DMSO-d6)  434  XA361  3.44(3H，s)，3.54-3.95(6H，m)，4.64(1H，brs)，7.11(1H  ，s)，7.42-7.51(3H，m)，7.74(2H，d，J＝6.6Hz)，8.46(2H，d  ，J＝5.7Hz)，8.94(2H，d，J＝5.7Hz)，9.98(1H，brs)，10.46(  1H，brs)(DMSO-d6).  348  XA364  (DMSO-d6)：  3.41-3.76(4H，m)，3.48(3H，s)，3.89-4.01(2H，m)，4.96  (1H，m)，  7.16(1H，s)，7.33-7.58(3H，m)，8.11(1H，dd，J＝7.2，7.2  Hz)，8.52(2H，d，J＝6.6Hz)，8.97(2H，d，J＝6.6Hz)，10.04  (1H，m)，10.66(1H，m).  366  XA365  3.43(s，3H)，3.51-3.96(m，6H)，4.70(m，1H)，7.00(s，1H  )，7.25(m，1H)，7.54(m，2H)，7.60(m，1H)，8.20(d，J＝5.7  Hz，2H)，8.80(d，J＝5.7Hz，2H)(CDCl3)  366  XA366  2.27-2.85(1H，m)，2.94-3.08(3H，m)，3.43(3H，s)，3.59  -3.67(2H，m)，3.94-3.97(1H，m)，6.81(1H，s)，7.19(2H，  t，J＝8.9Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.96(2H，dd，J＝1.6，4.5  Hz)，8.68(2H，dd，J＝1.5，4.6Hz)(DMSO-d6)  366  XA366  (HCl)  3.35-3.50(2H，m)，3.46(3H，s)，3.58-3.75(2H，m)，3.86  -3.97(2H，m)，4.68(1H，t，J＝9.3  Hz)，7.15(1H，s)，7.35(2H，t，J＝9.0  Hz)，7.82-7.87(2H，m)，8.48(2H，d，J＝6.6  Hz)，8.96(2H，d，J＝6.3  Hz)，9.55-10.08(1H，m)，10.54-10.70(1H，m)(DMSO-  366
  d6)  XA369  (CDCl3)：2.81(1H，dd，J＝10.4，12.5Hz)，3.18-3.40(3  H，m)，3.50-3.80(5H，m)，4.50(1H，dd，J＝2.5，10.1Hz)，  6.67(1H，s)，7.20-7.45(3H，m)，7.74(1H，dd，J＝1.9，7.6  Hz)，7.81(2H，dd，J＝1.4，4.6Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.4，4.6  Hz).  382  XA370  (CDCl3)：3.01(1H，dd，J＝10.4，12.5Hz)，3.10-3.30(3  H，m)，3.50-3.80(5H，m)，4.04(1H，dd，J＝2.7，10.8Hz)，  6.67(1H，s)，7.20-7.45(4H，m)，7.50(1H，s)，7.80(2H，d  d，J＝1.5，4.8Hz)，8.71(2H，dd，J＝1.5，5.1Hz).  382  XA371  3.44(3H，s)，3.44-3.71(7H，m)，3.90(2H，m)，4.66(1H，  brs)，7.11(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝  8.4Hz)，8.50(2H，d，J＝5.7Hz)，8.95(2H，d，J＝5.7Hz)，  10.13(1H，brs)，10.60(1H，brs)(DMSO-d6)  382  XA376  (DMSO-d6)：3.45(3H，s)，3.50-4.20(6H，m)，4.66(1H，  br  s)，7.12(1H，s)，7.72(4H，s)，8.44(2H，d，J＝6.6Hz)，8.94(  2H，d，J＝6.6Hz)，10.00(1H，br s)，10.05(1H，br s).  426  XA391  3.37-3.93(6H，m)，3.48(3H，s)，3.87(3H，s)，4.89-4.95(  1H，m)，7.04-7.12(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.5  Hz)，7.45-7.51(1H，m)，7.75-7.81(1H，m)，8.29-8.38(2  H，m)，8.83-8.91(2H，m)，9.66-9.77(1H，m)，9.91-  10.10(1H，m)(DMSO)  378  XA392  (DMSO-d6)：3.30-3.58(5H，m)，3.58-3.80(2H，m)，3.  81(3H，s)，3.85-4.00(2H，m)，4.58-4.75(1H，m)，7.03(1  H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.11(1H，s)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，  7.35-7.50(2H，m)，8.41(2H，d，J＝5.7Hz)，8.92(2H，d，J＝  6.0Hz)，9.80-10.00(1H，brd)，10.30-10.60(1H，brd).  378  XA393  3.40-3.43(5H，m)，3.51-3.63(2H，m)，3.78(3H，s)，3.93  (2H，m)，4.58(1H，br)，7.02-7.06(3H，m)，7.64(2H，d，J＝  8.7Hz)，8.34(2H，d，J＝6.3Hz)，8.88(2H，d，J＝8.7Hz)，  9.76(1H，br)，10.16(1H，br)(DMSO-d6)  378  XA396  1.30(3H，t，J＝6.9  Hz)，3.38-3.54(1H，m)，3.49(3H，s)，3.65-3.79(1H，m)，  3.84-3.98(2H，m)，4.02-4.18(2H，m)，4.84(1H，t，J＝  392
  10.5  Hz)，7.04-7.16(2H，m)，7.15(1H，s)，7.39-7.45(1H，m)，  7.89(1H，d，J＝6.6Hz)，8.49(2H，d，J＝6.3  Hz)，8.95(2H，d，J＝6.6Hz)，9.92(1H，d，J＝9.3  Hz)，10.51-10.64(1H，m)(DMSO-d6)  XA406  (DMSO-d6)：3.64(2H，m)，3.94(2H，t，J＝11.4Hz)，4.02  -4.40(5H，m)，4.78(1H，t，J＝10.4Hz)，7.06(1H，s)，7.98(  2H，d，J＝8.3Hz)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，dd，J＝  1.2，5.1Hz)，9.02(1H，d，J＝5.1Hz)，9.31(1H，d，J＝1.2Hz  )，10.03(1H，d，J＝8.7Hz)，10.57(1H，s).  373  XA433  (CDCl3)：2.00(4H，m)，3.03(1H，dd，J＝10.8，12.0Hz)，3  .21(3H，m)，3.29(4H，m)，3.57(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90  (1H，dd，J＝2.7，10.8Hz)，6.57(2H，d，J＝8.7Hz)，6.66(1H  ，s)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(2H，d，J＝4.8Hz)，8.70(2  H，d，J＝4.8Hz).  417  XA439  (CDCl3)：3.02(1H，dd，J＝10.7，12.4Hz)，3.18(7H，m)，3  .55(3H，s)，3.62(2H，m)，3.87(4H，m)，3.96(1H，dd，J＝  2.5，11.1Hz)，6.66(1H，S)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(2  H，d，J＝8.7Hz)，7.79(2H，d，J＝4.5Hz)，8.70(2H，d，J＝4.5  Hz).  434  XA442  (CDCl3)：2.36(3H，s)，2.59(4H，m)，3.02(1H，t，J＝11.6  Hz)，3.22(7H，m)，3.55(3H，s)，3.63(2H，m)，3.94(1H，d，  J＝10.5Hz)，6.66(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.34(2H  ，d，J＝8.7Hz)，7.80(2H，d，J＝4.5Hz)，8.70(2H，d，J＝4.5H  z).  446  XA463  3.41-3.54(3H，m)，3.48(3H，s)，3.69-3.73(1H，m)，3.78  (3H，s)，3.82(3H，s)，3.86-3.93(2H，m)，4.89(1H，t，J＝10  .5Hz)，6.97-7.01(1H，m)，7.08(1H，d，J＝9.0  Hz)，7.15(1H，s)，7.66(1H，d，J＝3.0  Hz)，8.51(2H，d，J＝6.3Hz)，8.96(2H，d，J＝6.3  Hz)，9.93(1H，d，J＝9.0  Hz)，10.60-10.73(1H，m)(DMSO-d6)  408  XA464  (DMSO-d6)：  3.45(3H，s)，3.38-3.81(6H，m)，3.88(6H，s)，5.06(1H，m  )，6.82(2H，d，J＝8.7Hz)，  408
  7.04(1H，s)，7.44(1H，t，J＝8.4Hz)，  8.20(1H，m)，8.30(2H，d，J＝6.3Hz)，8.87(2H，d，J＝6.3H  z)，10.07(1H，m).  XA468  3.40-3.50(4H，m)，3.47(3H，s)，3.83-3.94(2H，m)，3.88  (3H，s)，4.81-4.91(1H，m)，6.92-6.99(1H，m)，7.07-7.1  0(1H，m)，7.12(1H，s)，7.79-7.91(1H，m)，8.30-8.40(2H  ，m)，8.85-8.92(2H，m)，9.70-9.79(1H，m)，10.02-10.23  (1H，m)(DMSO)  396  XA469   /  XA470  (DMSO-d6)：3.38-3.60(6H，m)，3.60-3.80(1H，m)  3.80-4.00(5H，m)，4.80-4.97(1H，m)，6.85-7.00(1H，m  )，7.09(1H，dd，J＝2.4，11.4Hz)，  7.13(1H，s)，7.95(1H，dd，J＝6.9，8.7Hz)，8.46(2H，d，J＝  6.6Hz)，8.94(2H，d，J＝6.3Hz)，9.80-10.00(1H，brd)，  10.35-10.60(1H，brd).  396  XA472  3.36-4.00(6H，m)，3.46(3H，s)，3.94(3H，s)，4.94-5.02(  1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.6  Hz)，7.14(1H，s)，7.49-7.58(1H，m)，8.44-8.50(2H，m)，  8.52-8.64(1H，m)，8.96(2H，d，J＝6.6  Hz)，10.49-10.60(1H，m)(DMSO)  396  XA480  2.78(1H，dd，J＝10.0，12.1  Hz)，3.18-3.27(3H，m)，3.59(3H，s)，3.64-3.74(2H，m)，  3.86(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝2.4，10.1  Hz)，6.67(1H，s)，6.89(1H，d，J＝2.1  Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8.2  Hz)，7.82(2H，dd，J＝1.5，4.8  Hz)，8.71(2H，dd，J＝1.8，4.5Hz)(CDCl3)  412  XA490  (2HCl)  3.35-3.94(6H，m)，3.49(3H，s)，4.71-4.80(1H，m)，7.02  -7.11(1H，m)，7.18-7.28(2H，m)，7.98-8.10(1H，m)，  8.31-8.48(2H，m)，8.87-8.97(2H，m)，9.79-9.92(1H，m  )，10.18-10.39(1H，m)(DMSO)  380  XA501  (CDCl3)：2.77(1H，dd，J＝10.2，12.0Hz)，3.15-3.35(3  H，m)，3.50-3.80(5H，m)，3.84(3H，s)，4.39(1H，d，J＝7.8  Hz)，6.67(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝  2.4，8.7Hz)，7.71(1H，d，J＝2.3Hz)，7.82(2H，d，J＝6.0Hz  )，8.71(2H，d，J＝6.0Hz).  456
  XA510  (CDCl3)：  1.98-2.05(4H，m)，2.85(1H，dd，J＝12，10.5Hz)，3.17-  3.24(7H，m)，3.58(3H，s)，3.65-3.72(2H，m)，3.85(3H，s  )，4.28(1H，dd，10.5，2.7Hz)，6.10(1H，d，J＝2.1Hz)，  6.18(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，  6.65(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，dd，J＝4.5，  1.8Hz)，8.70(2H，dd，J＝4.5，1.5Hz).  447  XA511  (CDC13)：1.90-2.05(4H，m)，2.93(1H，t，J＝12.0Hz)，  3.15-3.40(7H，m)，3.59(3H，s)，3.65-3.85(5H，m)，4.11  (1H，dd，J＝2.1，10.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝3.0，9.0Hz)，6.6  6(1H，s)，7.83(2H，dd，J＝1.8，4.5Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.5  ，4.5Hz).  447  XA516  (DMSO-d6)：3.20-3.70(4H，m)，3.70(1H，m)，3.98(3H  ，s)，3.99(3H，s)，4.00(1H，m)，4.96(1H，d，J＝10.2Hz)，  7.01(1H，s)，7.03(2H，m)，8.26(2H，d，J＝6.1Hz)，8.53(1  H，s)，8.84(2H，d，J＝6.1Hz)，10.25(1H，d，J＝10.7Hz)  414  XA525  (DMSO-d6)：3.30-3.50(2H，m)，3.48(3H，s)，3.55-  3.78(2H，m)，3.78(3H，s)，3.96(2H，d，J＝13.5Hz)，4.69(  1H，t，J＝10.4Hz)，7.06(1H，t，J＝7.4Hz)，7.12(1H，s)，7.1  4(1H，d，J＝7.4Hz)，7.31(1H，d，J＝7.4Hz)，7.39(1H，t，J＝  7.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，  8.43(2H，d，J＝6.5Hz)，8.93(2H，d，J＝6.5Hz)，9.89(1H，d  ，J＝8.7Hz)，10.34(1H，s).  454  XA527  (DMSO-d6)：3.40-4.10(9H，m)，3.81(3H，s)，4.69(1H，  m)，7.05(1H，s)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(2H，d，J＝  9.0Hz)，7.75(4H，s)，8.27(2H，d，J＝5.7Hz)，8.85(2H，d，J  ＝5.7Hz)，9.75(1H，s)，10.04(1H，s).  454  XA536  (DMSO-d6)：3.40-3.60(2H，m)，3.47(3H，s)，3.68(2H，  m)，3.95(2H，m)，4.71(1H，t，J＝9.9Hz)，7.16(1H，s)，7.33  (2H，t，J＝8.85Hz)，7.78(6H，m)，8.50(2H，d，J＝6.3Hz)，  8.97(2H，d，J＝6.3Hz)，10.02(1H，s)，10.50(1H，s).  443  XA543  3.52(s，3H)，3.57-4.10(m，6H)，5.57(m，1H)，7.02(s，1H  )，7.53-7.70(m，2H)，8.06(d，J＝7.2Hz，2H)，8.21-8.34(  m，3H)，8.82(d，J＝6.3Hz，2H)，9.88-9.92(m，1H)，10.58  -10.61(m，1H)(DMSO d6)  398
  XA544  3.41-3.59(2H，m)，3.49(3H，s)，3.68-3.76(2H，m)，3.97  -4.02(2H，m)，4.78-4.89(1H，m)，7.15(1H，s)，7.58-7.6  3(2H，m)，7.89-8.07(4H，m)，8.30(1H，s)，8.49(2H，d，J＝  6.3Hz)，8.95(2H，d，J＝6.3Hz)，10.17(1H，d，J＝8.4  Hz)，10.57-10.70(1H，m)(DMSO-d6)  398  XA619  (CDCl3)：  2.98(1H，dd，J＝12.6，10.8Hz)，3.17-3.28(5H，m)，3.58(  3H，s)，3.62(1H，m)，3.79(1H，m)，  4.26(1H，dd，10.5，2.7Hz)，4.62(2H，m)，6.66(1H，s)，  6.88(1H，t，J＝7.5Hz)，  7.16(1H，d，J＝7.2Hz)，7.27(1H，m)，7.84(2H，d，J＝6.0)，  8.70(2H，dd，J＝4.8，1.2Hz).  390  XA626  3.33-3.41(4H，m)，3.42(3H，s)，3.47-3.87(4H，m)，6.84  (1H，s)，7.44-7.49(5H，m)，7.99(2H，dd，J＝1.5，4.5  Hz)，8.69(2H，dd，J＝1.4，4.8Hz)(DMSO-d6)  376  XA649  3.44(3H，s)，3.37-4.04(9H，m)，4.67(1H，d，J＝9.6Hz)，  7.10(1H，s)，7.45-7.55(3H，m)，7.83(2H，d，J＝6.0Hz)，  8.47(2H，d，J＝6.6Hz)，8.95(2H，d，J＝6.6Hz)，12.15(1H，  brs)(DMSO-d6)  362  XA756  (CDCl3)：2.50-2.61(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.05-  3.20(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，  3.57(3H，s)，3.65-3.75(1H，m)，3.75-3.80(1H，m)，3.85  (3H，s)，6.60-6.80(3H，m)，7.47(1H，dd，J＝7.2，8.4Hz)，  7.82(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)，8.71(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz).  410  XA757  /  XA758  (DMSO-d6)：2.54(3H，s)，3.40-3.79(3H，m)，3.46(3H  ，s)，3.80-4.10(6H，m)，4.83-5.10(1H，m)，6.90-7.05(1  H，m)，7.08(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.7，11.4Hz)，8.00-  8.25(1H，brd)，8.37(2H，d，J＝6.3Hz)，8.91(2H，d，J＝6.6  Hz)，11.80-12.20(1H，brd).  41O  XA831  2.55(s，3H)，3.51(s，3H)，3.67-3.82(m，4H)，4.04-4.08(  m，2H)，5.64(m，1H)，7.05(s，1H)，7.59-7.72(m，3H)，  8.06-8.11(m，2H)，8.35(d，J＝6.6Hz，2H)，8.41(d，J＝7.8  Hz，1H)，8.49  (d，J＝6.9Hz，1H)，8.84(d，J＝6.6Hz，2H)(DMSO d6)  412
  XA  1016  (DMSO-d6)：3.15-3.35(1H，m)，3.38-3.60(4H，m)，  3.75-4.15(8H，m)，4.18-4.25(1H，m)，4.90-5.20(1H，m  )，7.00-7.20(3H，m)，7.30-7.55(6H，m)，8.50-8.70(3H，  m)，9.00(2H，d，J＝6.3Hz).  486  XA  1276  (CDCl3)：1.80-2.42(3H，m)，3.08-3.39(4H，m)，3.40-  3.62(1H，m)，3.65-4.23(6.8H，m)，4.63-4.90(0.6H，m)，  5.40-5.62(0.7H，m)，5.80-6.00(0.1H，m)，6.52-6.78(3  H，m)，6.90-7.2(1H，m)，7.68-7.90(2H，m)，8.64-8.80(2  H，m)  438  XA  1649  1.48(3H，s)，1.57(3H，s)，3.50(3H，s)，3.51-3.66(2H，m)  ，3.72-3.76(1H，m)，3.90(3H，s)，3.99(1H，d，J＝13.4  Hz)，5.15-5.23(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.18(1H，d，J  ＝8.6  Hz)，7.46-7.49(1H，m)，8.04-8.11(1H，m)，8.37-8.45(2  H，m)，8.89-8.97(2H，m)，9.49-9.60(1H，m)，9.95-10.1  1(1H，m)(DMSO)  406  XA  1973  3.01(1H，dd，J＝10.8，12.9Hz)，3.10-3.30  (3H，m)，3.50-3.75(5H，m)，4.04(1H，dd，J＝2.7，10.8  Hz)，6.67(1H，s)，7.20-7.40(4H，m)，7.50(1H，s)，7.80  (2H，dd，J＝1.5，4.8Hz)，8.71(2H，dd，J＝1.5，5.1Hz)  (CDCl3)  382  XA  1974  2.80(1H，dd，J＝10.3，12.2Hz)，3.15-3.30  (3H，m)，3.50-3.80(5H，m)，4.44(1H，dd，J＝2.6，10.3  Hz)，6.67(1H，s)，7.10-7.20(1H，m)，7.25-7.40  (1H，m)，7.58(1H，dd，J＝1.0，8.1Hz)，7.73(1H，dd，J  ＝1.6，7.8Hz)，7.81(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.70  (2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)(CDCl3)  426  XA  1975  2.95-3.10(1H，m)，3.10-3.35(3H，m)，3.56  (3H，s)，3.60-3.70(2H，m)，3.80-4.05(7H，m)，6.67  (1H，s)，6，87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.90-7.10  (2H，m)，7.80(2H，dd，J＝1.8，6.3Hz)，8.71(2H，dd，J  ＝1.5，4.8Hz)(CDCl3)  407
  XA  1976  3.40(3H，m)，3.45(3H，s)，3.53-3.96(3H，m)，4.68  (1H，t，J＝13.5Hz)，7.10(1H，s)，7.60  (2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，8.38(1H，br  s)，8.91(1H，d，J＝4.8Hz)，9.88(1H，brs)，10.31(1H，br  s)(DMSO-d6)  382  XA  1977  3.40(3H，m)，3.46(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝12.0，13.2Hz)  ，3.72(1H，m)，3.92(1H，t，J＝15.5Hz)，4.68(1H，t，J＝10.1  Hz)，7.18(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝  8.6Hz)，8.57(2H，d，J＝6.6Hz)，9.01(2H，d，J＝6.6Hz)，  10.20(1H，d，J＝7.8Hz)，10.76(1H，brs)(DMSO-d6)  382  XA  1978  2.98(1H，t，J＝10.9Hz)，3.22(m，3H)，3.56  (3H，s)，3.60(2H，m)，4.03(1H，d，J＝8.7Hz)，6.68  (1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝8.2  Hz)，7.61(1H，s)，7.79(2H，d，J＝5.6Hz)，8.71  (2H，d，J＝5.6Hz)(CDCl3)  XA  1979  3.31(1H，dd，J＝13.8，8.9Hz)，3.46(3H，s)，3.85  (1H，dd，J＝13.8，3.6Hz)，4.10(1H，d，J＝17.7  Hz)，4.19(1H，d，J＝17.7Hz)，4.91(1H，dd，J＝  8.9，3.6Hz)，6.11(1H，s)，6.74(1H，s)，7.32(2H，d，J＝  8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，dd，J＝  4.8，1.5Hz)，8.74(2H，dd，J＝4.8，1.5Hz)(CDCl3)  396  XA  1980  1.97(4H，m)，3.26(4H，m)，3.38(2H，m)，3.45  (3H，s)，3.60(2H，m)，3.80(1H，d，J＝13.8Hz)，3.92  (1H，d，J＝14.1Hz)，4.48(1H，t，J＝10.4Hz)，6.65  (2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.7  Hz)，8.57(2H，d，J＝6.6Hz)，9.00(2H，d，J＝6.6  Hz)，9.83(1H，d，J＝9.3Hz)，10.32(1H，brs)  (DMSO-d6)  417  XA  1981  3.21(4H，m)，3.40(2H，m)，3.46(3H，s)，3.65  (2H，m)，3.78(4H，m)，3.91(2H，t，J＝13.7Hz)，4.55  (1H，t，J＝10.1Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20  (1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，8.60(2H，d，J＝6.6  Hz)，9.02(2H，d，J＝6.6Hz)，9.93(1H，d，J＝9.0  Hz)，10.47(1H，brs)(DMSO-d6)  433
  XA  1982  2.80(3H，d，J＝4.5Hz)，3.15(4H，m)，3.44  (4H，m)，3.45(3H，s)，3.60(2H，m)，3.82(1H，d，J＝  13.5Hz)，3.90(3H，m)，4.54(1H，t，J＝10.5)，7.10  (2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.7  Hz)，8.54(2H，d，J＝6.3Hz)，8.99(2H，d，J＝6.3  Hz)，9.94(1H，d，J＝8.7Hz)，10.47(1H，brs)，11.26  (1H，brs)(DMSO-d6)  446  XA  1983  1.27(3H，t，J＝6.6  Hz)，3.46-4.14(8H，m)，4.70(1H，m)，7.11(1H，s)，7.60(  2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.32(2H，d，J＝6Hz)，8.89(2H，d，J＝6.0  Hz)，9.87(1H，m)，10.23(1H，m)，(DMSO-d6)  396  XA  1984  1.27(6H，dd，J＝6.9，6.9  Hz)，3.37-4.36(6H，m)，4.66-4.79(2H，m)，7.03(1H，s)，  7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.78(2H，d，J＝8.7  Hz)，8.33(2H，d，J＝6Hz)，8.90(2H，d，J＝6.0  Hz)，9.93(1H，m)，10.25(1H，m)，(DMSO-d6)  410  XA  1985  1.40(3H，d，J＝6.3  Hz)，3.44-4.04(5H，m)，3.48(3H，s)，4.69(1H，m)，7.08(  1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.33(2H，d，J＝6.3Hz)，8.90(2H，d，J＝6.3  Hz)，9.83(1H，m)，10.00(1H，m)，(DMSO-d6)  396  XA  1986  1.57(6H，s)，3.50(3H，s)，3.51-3.93(4H，m)，4.98(1H，m  )，7.11(1H，s)，7.60(2H，d，J＝7.4Hz)，7.94(2H，d，J＝7.4  Hz)，8.41(2H，d，J＝6.0Hz)，8.93(2H，d，J＝6.0  Hz)，9.88(1H，m)，10.05(1H，m)，(DMSO-d6)  410  XA  1987  1.43(3H，d，J＝6.6  Hz)，3.38-3.93(5H，m)，3.48(3H，s)，4.72(1H，m)，7.12(  1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.43(2H，d，J＝6.6Hz)，8.95(2H，d，J＝6.6  Hz)，9.65(1H，m)，10.23(1H，m)，(DMSO-d6)  396  XA  1988  2.34(1H，m)，2.42(1H，m)，2.80(3H，d，J＝5.6  Hz)，2.81(3H，d，J＝5.6Hz)，3.28(1H，q，J＝8.8  Hz)，3.43(2H，m)，3.45(3H，s)，3.57(5H，m)，3.80  (1H，d，J＝11.4Hz)，3.96(2H，m)，4.50(1H，t，J＝10.4  460
  Hz)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，s)，7.55  (2H，d，J＝8.4Hz)，8.47(2H，d，J＝5.6Hz)，8.96  (2H，d，J＝5.6Hz)，9.75(1H，d，J＝8.0Hz)，10.16  (1H，brs)，11.40(1H，brs)(DMSO-d6)  XA  1989  1.65(2H，brs)，1.91(4H，brs)，3.46(9H，s)，3.70  (2H，m)，3.92(2H，t，J＝16.6Hz)，4.66(1H，brs)，7.16  (1H，s)，7.85(4H，brs)，8.50(2H，d，J＝6.4Hz)，8.97  (2H，d，J＝6.4Hz)，10.01(1H，brs)，10.59(1H，brs)  (DMSO-d6)  431  XA  1990  2.32(1H，m)，2.42(1H，m)，2.79(3H，d，J＝5.2  Hz)，2.81(3H，d，J＝5.2Hz)，3.27(1H，m)，3.39  (2H，m)，3.45(3H，s)，3.59(5H，m)，3.79(1H，d，J＝  13.3Hz)，3.95(2H，m)，4.50(1H，t，J＝11.6Hz)，6.69  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.50(2H，s)，8.98(2H，d，J＝5.6Hz)，9.78(1H，br  s)，10.19(1H，brs)，11.44(1H，brs)(DMSO-d6)  460  XA  1991  3.47(3H，s)，3.61(3H，m)，3.81(3H，s)，4.02  (3H，m)，4.69(1H，t，J＝10.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8  Hz)，7.10(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77  (4H，s)，8.38(2H，brs)，8.91(2H，d，J＝5.2Hz)，9.90  (1H，brs)，10.28(1H，brs)(DMSO-d6)  454  XA  1992  1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，1.41(3H，d，J＝6.3  Hz)，3.43-4.06(7H，m)，4.74(1H，m)，7.09(1H，s)，7.58(  2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.32(2H，d，J＝6.6Hz)，8.90(2H，d，J＝6.6  Hz)，9.90(1H，m)，10.03(1H，m)，(DMSO-d6)  410  XA  1993  1.41(3H，t，J＝6.3Hz)，1.55(6H，dd，J＝6.6，6.6  Hz)，3.49-3.73(5H，m)，4.64(1H，m)，  4.78(1H，m)，6.99(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.7  Hz)，7.81(2H，d，J＝8.7Hz)，8.28(2H，d，J＝6.3  Hz)，8.87(2H，d，J＝6.3Hz)，9.91(2H，m)(DMSO-d6)  424  XA  1994  1.27(3H，t，J＝6.9  Hz)，1.55(3H，s)，1.60(3H，s)，3.42-4.14(6H，m)，5.04(1  H，m)，7.13(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(2H，d，J＝6.3  424
  Hz)，8.89(2H，d，J＝6.3  Hz)，9.80-9.84(2H，m)(DMSO-d6)  XA  1995  1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.58(6H，s)，1.59(3H，d，J＝6.6  Hz)，3.40-3.68(4H，m)，4.75(1H，m)，5.09(1H，m)，7.03  (1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.33(2H，d，J＝6.0Hz)，8.89(2H，d，J＝6.0  Hz)，9.89(2H，m)(DMSO-d6)  438  XA  1996  1.29(3H，t，J＝6.8Hz)，3.47(2H，brs)，3.66  (3H，m)，3.81(3H，s)，3.83(1H，m)，4.04(2H，m)，4.71  (1H，d，J＝10.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12  (1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，8.36(2H，d，J＝6.4  Hz)，8.91(2H，d，J＝6.4Hz)，9.92(1H，d，J＝8.8  Hz)，10.29(1H，brs)(DMSO-d6)  468  XA  1997  1.56(3H，d，J＝6.4Hz)，1.58(3H，d，J＝6.4Hz)，3.47  (2H，brs)，3.60(1H，m)，3.77(2H，m)，3.81  (3H，s)，4.72(3H，m)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06  (1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，8.42(2H，d，J＝6.4  Hz)，8.94(2H，d，J＝6.4Hz)，10.02(1H，d，J＝9.6  Hz)，10.39(1H，brs)(DMSO-d6)  482  XA  1998  1.24(1H，m)，1.39(4H，m)，1.72(1H，m)，1.79  (4H，m)，2.55(1H，m)，3.45(3H，s)，4.00-3.45  (6H，m)，4.61(1H，t，J＝11.2Hz)，7.09(1H，s)，7.35  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，8.37  (2H，d，J＝4.0Hz)，8.90(2H，d，J＝4.0Hz)，9.75  (1H，d，J＝9.6Hz)，10.17(1H，brs)，(DMSO-d6)  430  XA  1999  1.04(1H，m)，1.17(2H，m)，1.43(2H，m)，1.60  (1H，m)，1.79(4H，m)，2.96(3H，brs)，3.45  (3H，s)，4.18-3.44(6H，m)，4.62(1H，brs)，7.13  (1H，s)，7.75(4H，brs)，8.46(1H，brs)，8.95(1H，br  s)，9.87(1H，brs)，10.40(1H，brs)(DMSO-d6)  459
  XA  2000  1.40(3H，d，J＝6.6  Hz)，3.44-4.04(5H，m)，3.48(3H，s)，4.72(1H，m)，7.05(  1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.29(2H，d，J＝6.0Hz)，8.90(2H，d，J＝6.0  Hz)，9.78-10.00(2H，m)，(DMSO-d6)  396  XA  2001  1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，1.41(3H，d，J＝6.0  Hz)，3.43-4.06(7H，m)，4.74(1H，m)，7.08(1H，s)，7.58(  2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.29(2H，d，J＝6.3Hz)，8.88(2H，d，J＝6.3  Hz)，9.84-10.00(2H，m)，(DMSO-d6)  410  XA  2002  1.41(3H，t，J＝6.0Hz)，1.56(6H，dd，J＝6.6，6.6  Hz)，3.49-3.73(5H，m)，4.62(1H，m)，  4.78(1H，m)，7.00(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30(2H，d，J＝6.3  Hz)，8.88(2H，d，J＝6.3Hz)，9.91(2H，m)(DMSO-d6)  424  XA  2003  3.03(4H，td，J＝4.6Hz)，3.26(4H，t，J＝4.5Hz)，3.48(3H，  s)，6.65(1H，s)，7.10(2H，m)，7.20-7.45(5H，m)，7.65(2  H，d，J＝8.5Hz)，  7.79(2H，d，J＝6.3Hz)，8.71(2H，d，J＝1.5，4.8Hz)(CDCl  3)，  425  XA  2004  2.93(1H，m)，3.20(2H，m)，3.30(3H，s)，3.36(1H，d，J  ＝12.8Hz)，3.46(1H，t，J＝12.0Hz)，3.73  (4H，m)，7.03(1H，s)，7.33(2H，m)，7.42(3H，m)，8.16  (2H，d，J＝6.4Hz)，8.86(2H，d，J＝6.4Hz)，9.61  (1H，d，J＝10.0Hz)，9.95(1H，d，J＝8.4Hz)  (DMSO-d6)  362  XA  2005  2.93(1H，dd，J＝14.8，8.4Hz)，3.07(1H，m)，3.19  (1H，m)，3.33(3H，s)，3.41(3H，s)，3.69(1H，m)，3.80  (2H，d，J＝14.0Hz)，6.96(1H，brs)，7.39(2H，d，J＝  8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(2H，brs)，8.77  (2H，brs)，9.24(1H，s)，9.54(1H，s)(DMSO-d6)  396
  XA  2006  3.39(2H，m)，3.46(3H，s)，3.56(2H，m)，3.85(1H，d，J  ＝13.2Hz)，3.93(1H，d，J＝13.6Hz)，4.55(1H，t，J＝  10.4Hz)，6.94(1H，brs)，7.13(1H，s)，7.14  (4H，m)，7.30(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.0Hz)，8.45  (2H，s)，8.95(2H，s)，9.73(1H，brs)，10.10(1H，brs)  (DMSO-d6)  508  XA  2007  1.39(1H，m)，1.80(8H，m)，2.18(2H，d，J＝11.2  Hz)，2.76(2H，t，J＝11.4Hz)，3.90(2H，m)，3.33  (1H，m)，3.40(3H，m)，3.45(3H，s)，3.58(2H，m)，3.82  (1H，d，J＝13.3Hz)，3.93(3H，m)，4.53(1H，t，J＝10.4  Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，s)，7.56  (2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(2H，d，J＝6.0Hz)，8.92  (2H，d，J＝6.0Hz)，9.75(1H，d，J＝8.8Hz)，10.14  (1H，brs)，10.39(1H，brs)(DMSO-d6)  514  XA  2008  2.82-2.90(1H，m)，3.01-3.05(4H，m)，3.22(3H，s)，3.44  (3H，s)，3.58-3.66(2H，m)，4.08(1H，dd，J＝1.2，10.2Hz)，  6.81(1H，s)，7.77(2H，d，J＝7.2Hz)，7.92-7.98(4H，m)，  8.69(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  426  XA  2009  1.21(3H，d，J＝6.6  Hz)，3.17-3.45(4H，m)，3.52(3H，s)，4.02(1H，m)，4.69(  1H，m)，7.20(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，8.26(2H，d，J＝6.3  Hz)，8.88(2H，d，J＝6.3  Hz)，9.90(1H，m)，10.16(1H，m)，(DMSO-d6)  396  XA  2010  1.21(3H，d，J＝6.0  Hz)，3.17-3.45(4H，m)，3.53(3H，s)，4.02(1H，m)，4.70(  1H，m)，7.24(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.7  Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，8.33(2H，d，J＝5.7  Hz)，8.93(2H，d，J＝5.7  Hz)，10.04(1H，m)，1037(1H，m)，(DMSO-d6)  396  XA  2011  3.02(1H，t，J＝11.9Hz)，3.17(6H，m)，3.55  (3H，s)，3.63(2H，m)，3.86(4H，m)，3.96(1H，d，J＝  10.2Hz)，6.66(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝5.1Hz)，8.70  (2H，d，J＝5.1Hz)(CDCl3)  433
  XA  2012  2.31(3.6H，s)，3.16(4H，t，J＝4.8Hz)，3.44  (3H，s)，3.45(4H，m)，3.75(4H，t，J＝4.8Hz)，3.86  (1H，d，J＝14.0Hz)，3.92(1H，d，J＝12.4Hz)，4.56  (1H，d，J＝10.4Hz)，6.95(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.8  Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.75(2H，d，J＝6.0Hz)，9.03(1H，s)，9.33  (1H，d，J＝10.0Hz)(DMSO-d6)  433  XA  2013  1.82(4H，m)，1.97(2H，m)，2.12(2H，m)，2.77(2H，t，J  ＝11.6Hz)，3.01(2H，m)，3.27(1H，m)，3.40  (2H，m)，3.45(3H，s)，3.49(2H，m)，3.57(1H，m)，3.63  (1H，m)，3.84(1H，d，J＝13.6Hz)，3.92(3H，d，J＝  12.8Hz)，4.53(1H，t，J＝11.2Hz)，7.12(2H，d，J＝  8.4Hz)，7.14(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，8.49  (2H，d，J＝5.2Hz)，8.97(2H，d，J＝5.2Hz)，9.82  (1H，brs)，10.24(1H，brs)，11.12(1H，brs)  (DMSO-d6)  500  XA  2014  1.75(2H，m)，2.14(2H，m)，2.72(6H，d，J＝4.5  Hz)，2.74-2.80(3H，m)，3.30-3.95(8H，m)，3.45(3H，s)，  4.54(1H，m)，7.10(2H，d，J＝9.0  Hz)，7.15(1H，s)，7.60(2H，d，J＝9.0  Hz)，8.51(2H，d，J＝6.6Hz)，8.98(2H，d，J＝6.6  Hz)，9.86(1H，m)，10.32(1H，m)，10.93(1H，m)，(DMS  O-d6)  474  XA  2015  1.68(2H，m)，2.09(2H，m)，3.16-3.90(10H，m)，3.45(3  H，s)，4.60(1H，m)，7.13(1H，s)，7.45-7.71(4H，m)，8.45(  2H，d，J＝6.0Hz)，8.94(2H，d，J＝6.0  Hz)，9.83(1H，m)，10.22(1H，m)(DMSO-d6)  447  XA  2016  1.91-2.03(2H，m)，3.09(1H，m)，3.28-3.57(7H，m)，3.4  0(3H，s)，4.41(2H，m)，6.58(2H，d，J＝8.7  Hz)，7.13(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.7  Hz)，8.44(2H，d，J＝6.3Hz)，8.94(2H，d，J＝6.3  Hz)，9.61(1H，m)，9.89(1H，m)(DMSO-d6)  433
  XA  2017  2.97(6H，s)，3.45(3H，s)，4.20-3.30(6H，m)，4.53  (1H，t，J＝9.8Hz)，6.69(2H，brs)，7.14(1H，s)，7.57  (2H，brs)，8.48(2H，brs)，8.96(2H，brs)，9.72(1H，br  s)，10.09(1H，brs)(DMSO-d6)  391  XA  2018  3.18-3.22(1H，m)，3.44-3.80(15H，m)，4.51-4.55(1H，  m)，5.11(2H，s)，7.04-7.07(3H，m)，7.32-7.39(5H，m)，  7.52-7.55(2H，m)，8.33-8.35(2H，m)，8.82-8.87(2H，m  )，9.65-9.75(2H，br)(DMSO-d6)  566  XA  2019  1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，3.04-3.88(18H，m)，4.52-4.55(1  H，m)，7.09-7.12(3H，m)，7.62(2H，d，J＝7.2Hz)，8.45(2  H，d，J＝4.2Hz)，8.94(2H，d，J＝4.2Hz)，9.83-10.34(3H，b  r)，11.00-11.04(1H，br)(DMSO-d6)  474  XA  2020  1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，3.04-3.88(18H，m)，4.52-4.55(1  H，m)，7.09-7.12(3H，m)，7.62(2H，d，J＝7.2Hz)，8.45(2  H，d，J＝4.2Hz)，8.94(2H，d，J＝4.2Hz)，9.83-10.34(3H，b  r)，11.00-11.04(1H，br)(DMSO-d6)  476  XA  2021  2.09(3H，s)，3.19-4.00(20H，m)，4.43-4.54(3H，m)，7.0  6-7.19(3H，m)，7.62(2H，d，J＝7.2Hz)，8.44(2H，d，J＝4.2  Hz)，8.94(2H，d，J＝4.2Hz)，9.82-9.85(1H，br)，10.26-1  0.30(1H，br)，11.30-11.40(1H，br)(DMSO-d6)  518  XA  2022  3.17-3.21(4H，m)，3.38-4.16(14H，m)，4.51-4.54(1H，  m)，7.08-7.18(3H，m)，7.60(2H，d，J＝7.2Hz)，8.43(2H，  d，J＝4.2Hz)，8.93(2H，d，J＝4.2Hz)，9.26-9.34(2H，br)，  9.81-84(1H，br)，10.25-10.30(1H，br)(DMSO-d6)  432  XA  2023  1.82(3H，m)，3.29(3H，m)，3.40-3.96(9H，m)，3.48(3H，  s)，4.55(1H，m)，7.10(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，8.39(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.91(2H，d，J＝6.0Hz)，9.67(1H，m)，9.97(1H，m)  (DMSO-d6)  445  XA  2024  1.89-2.03(2H，m)，2.95-3.07(5H，m)，3.29-3.83(5H，m  )，3.40(3H，s)，4.40(1H，m)，4.94(1H，m)，6.49(2H，d，J＝  8.4Hz)，7.13(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.95(2H，d，J＝6.0Hz)，8.69(2H，d，J＝6.0Hz)  (DMSO-d6)  433
  XA  2025  1.16(6H，d，J＝6.3  Hz)，2.28-2.36(2H，m)，2.97-3.21(6H，m)，3.54(3H，s)，  3.55-3.62(4H，m)，3.95(1H，m)，6.66(1H，s)，6.93(2H，d  ，J＝8.7Hz)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(2H，d，J＝6.3  Hz)，8.70(2H，d，J＝6.3Hz)(CDCl3)  460  XA  2026  1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，2.42(2H，dd，J＝11.1，11.1  Hz)，3.02(1H，dd，J＝12.3，10.8  Hz)，3.17-3.22(3H，m)，3.45-3.63(4H，m)，3.55(3H，s)，  3.81(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝13.2，2.1  Hz)，6.66(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝  8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝6.0Hz)，8.70(2H，d，J＝6.0Hz)  (CDCl3)  461  XA  2027  2.91-3.09(5H，m)，3.26(3H，s)，3.46(3H，s)，3.69-3.73(  2H，m)，4.07-4.11(1H，m)，6.81(1H，s)，7.64(2H，d，J＝  7.2Hz)，7.77(2H，d，J＝7.2Hz)，7.94-8.02(6H，m)，8.68(  1H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  502  XA  2028  3.28-3.32(4H，m)，3.46(3H，s)，3.86-3.91(2H，m)，4.59  -4.61(1H，m)，6.90(1H，s)，7.77-8.06(10H，m)，8.70(2H  ，d，J＝4.2Hz)，9.36-9.44(1H，br)(DMSO-d6)  449  XA  2029  3.08(1H，dd，J＝12.4，10.4Hz)，3.25(3H，m)，3.58  (3H，s)，3.68(2H，m)，4.09(1H，dd，J＝10.4，2.4  Hz)，6.68(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，dd，J＝4.4，1.6Hz)，8.71  (2H，dd，J＝4.4，1.6Hz)(CDCl3)  508  XA  2030  3.08(1H，dd，J＝12.4，10.4Hz)，3.27(3H，m)，3.58  (3H，s)，3.70(2H，m)，4.11(1H，dd，J＝10.4，2.4  Hz)，6.68(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63  (2H，d，J＝8.0Hz)，7.70(4H，s)，7.81(2H，dd，J＝  4.8，1.2Hz)，8.71(2H，dd，J＝4.8，1.2Hz)(CDCl3)  492  XA  2031  1.45(3H，t，J＝12.4Hz)，3.08(1H，dd，J＝12.4，10.8  Hz)，3.24(3H，m)，3.57(3H，s)，3.67(2H，m)，4.07  (1H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，6.67(1H，s)，6.97  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57  468
  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，8.71  (2H，dd，J＝4.8，1.2Hz)(CDCl3)  XA  2032  1.94(4H，m)，2.02(1H，m)，2.21(1H，m)，2.62  (4H，m)，2.91(1H，m)，3.03(1H，dd，J＝12.4，10.4  Hz)，3.20(4H，m)，3.33(1H，m)，3.48(2H，m)，3.54  (3H，s)，3.62(2H，m)，3.91(1H，dd，J＝10.4，2.4  Hz)，6.55(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，s)，7.29  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，dd，J＝4.4，0.8Hz)，8.70  (2H，dd，J＝4.4，0.8Hz)(CDCl3)  468  XA  2033  2.29(3H，s)，3.06(4H，t，J＝4.8Hz)，3.38(4H，t，J＝4.8Hz)  ，3.51(3H，s)，5.70(1H，s)，6.67(1H，s)，7.24-7.29(5H，m  )，7.83(2H，dd，J＝1.6，4.3Hz)，8.72(2H，dd，J＝1.3，4.5Hz  )(CDCl3)  427  XA  2034  3.09(1H，dd，J＝12.0，10.8Hz)，3.23(3H，m)，3.57  (3H，s)，3.66(2H，m)，3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，4.06  (1H，dd，J＝10.8，2.4Hz)，6.58(2H，m)，6.67  (1H，s)，7.24(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53  (2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(2H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，8.71  (2H，dd，J＝4.8，1.2Hz)(CDCl3)  484  XA  2035  3.08(3H，dd，J＝12.4，10.8Hz)，3.25(3H，m)，3.57  (3H，s)，3.67(2H，m)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，4.08  (1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，6.68(1H，s)，6.95(1H，d，J＝  8.4Hz)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝  8.4，2.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝  8.0Hz)，7.81(2H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，8.71(2H，dd，J  ＝4.8，1.2Hz)(CDCl3)  484  XA  2036  3.08(1H，dd，J＝12.4，10.8Hz)，3.26(3H，m)，3.57  (3H，s)，3.67(2H，m)，4.09(1H，dd，J＝10.0，2.0  Hz)，6.68(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53  (4H，d，J＝8.4Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80  (2H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.71(2H，dd，J＝4.8，1.6Hz)  (CDCl3)  458
  XA  2037  3.09(1H，dd，J＝12.4，10.8Hz)，3.25(3H，m)，3.58  (3H，s)，3.69(2H，m)，4.11(1H，dd，J＝10.4，2.4  Hz)，6.68(1H，s)，7.28(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.0  Hz)，7.51(3H，m)，8.81(2H，dd，J＝4.0，1.2Hz)，8.72  (2H，dd，J＝4.0，1.2Hz)(CDCl3)  492  XA  2038  3.07(1H，dd，J＝12.3，11.0Hz)，3.26(3H，m)，3.57  (3H，s)，3.67(2H，m)，4.10(1H，dd，J＝10.2，2.1  Hz)，6.68(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.55  (5H，m)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.80(2H，dd，J＝  4.8，1.3Hz)，8.71(2H，dd，J＝4.8，1.3Hz)(CDCl3)  492  XA  2039  3.06(1H，dd，J＝12.0，10.8Hz)，3.24(3H，m)，3.58  (3H，s)，3.67(2H，m)，4.13(1H，dd，J＝10.4，2.4  Hz)，6.68(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80  (2H，d，J＝4.4Hz)，8.15(2H，d，J＝8.4Hz)，8.71  (2H，d，J＝4.4Hz)，8.77(1H，s)(CDCl3)  416  XA  2040  3.04-3.26(4H，m)，3.57(3H，s)，3.66-3.71(2H，m)，4.07  (1H，m)，5.12(2H，s)，6.68(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.7  Hz)，7.40-7.59(11H，m)，7.81(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.71(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  530  XA  2041  0.38(2H，m)，0.67(2H，m)，1.32(1H，m)，3.09(1H，dd，J  ＝12.6.11.1  Hz)，3.22-3.28(3H，m)，3.58(3H，s)，3.67-3.71(2H，m)，  3.86(2H，d，J＝6.9  Hz)，4.08(1H，m)，6.68(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9.0  Hz)，7.49-7.60(6H，m)，7.82(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.72(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  494  XA  2042  1.37(6H，d，J＝6.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝12.3，11.1  Hz)，3.20-3.28(3H，m)，3.57(3H，s)，3.65-3.70(2H，m)，  4.06(1H，m)，4.59(1H，m)，6.67(1H，s)，7.06(2H，d，J＝  9.0Hz)，7.48-7.59(6H，m)，7.81(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.71(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  482  XA  2043  0.99(3H，t，J＝7.5  Hz)，1.40-1.85(4H，m)，3.05-3.30(4H，m)，3.57(3H，s)，  3.65-3.70(2H，m)，4.00-4.10(3H，m)，6.67(1H，s)，6.97  (2H，d，J＝8.7Hz)，7.50-7.56(6H，m)，7.81(2H，d，J＝6.0  496
  Hz)，8.71(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  XA  2044  1.66(1H，br.s)，2.52(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝10.5，12.6H  z)，3.20-3.26(3H，m)，3.57(3H，s)，3.62-3.72(2H，m)，  4.07(1H，dd，J＝2.1，10.5Hz)，6.67(1H，s)，7.33(2H，d，J＝  8.4Hz)，7.50-7.61(6H，m)，7.81(2H，dd，J＝1.6，4.3Hz)，  8.70(2H，dd，J＝1.3，4.5Hz)(CDCl3)  469  XA  2045  1.72(1H，br.s)，2.40(3H，s)，2.98-3.26(5H，m)，3.57(3  H，s)，3.57-3.67(1H，m)，4.07(1H，dd，J＝2.1，10.5Hz)，  6.67(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.52(4H，m)，  7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，dd，J＝1.6，4.3Hz)，8.70  (2H，dd，J＝1.3，4.5Hz)(CDCl3)  437  XA  2046  1.36(9H，s)，1.72(1H，br.s)，3.06(1H，dd，J＝10.5，12.4H  z)，3.20-3.28(3H，m)，3.57(3H，s)，3.57-3.67(2H，m)，  4.07(1H，dd，J＝2.1，10.5Hz)，6.67(1H，s)，7.24(2H，d，J＝  8.1Hz)，7.43-7.56(6H，m)，7.81(2H，dd，J＝1.6，4.3Hz)，  8.71(2H，dd，J＝1.3，4.5Hz)(CDCl3)  479  XA  2047  1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，1.73(1H，br.s)，2.96(1H，m)，3.0  6(1H，dd，J＝10.5，12.4Hz)，3.21-3.29(3H，m)，3.57(3H，  s)，3.62-3.71(2H，m)，4.07(1H，dd，J＝2.1，10.5Hz)，6.67  (1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.54(4H，m)，7.63(  2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，dd，J＝1.6，4.3Hz)，8.71(2H，d  d，J＝1.3，4.5Hz)，(CDCl3)  465  XA  2048  1.68(2H，br.s)，2.98(1H，dd，J＝10.5，12.6Hz)，3.20-3.2  7(2H，m)，3.56(3H，s)，3.64-3.74(1H，m)，4.04(1H，dd，J  ＝3.3，11.1Hz)，4.80(3H，s)，6.66(1H，s)，6.72(2H，d，J＝  8.5Hz)，7.49-7.52(4H，m)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(  2H，dd，J＝1.6，4.3Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.3，4.5Hz)(DM  SO-d6)  438  XA  2049  2.67(3H，s)，3.06(1H，dd，J＝12.4，10.8Hz)，3.25  (3H，m)，3.57(3H，s)，3.62(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝  10.0，2.0Hz)，6.68(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.0  Hz)，7.80(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.0  Hz)，8.71(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)(CDCl3)  430
  XA  2050  3.05(1H，m)，3.30-3.48(3H，m)，3.64(3H，s)，4.08-4.22  (2H，m)，4.68(1H，m)，5.15(1H，d，J＝12.3Hz)，  5.21(1H，d，J＝12.6Hz)，6.63(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.28-7.39(7H，m)，7.59(2H，d，J＝6.3  Hz)，8.68(2H，d，J＝6.3Hz)(CDCl3)  560  XA  2051  2.88-3.34(6H，m)，3.67(3H，s)，4.56(1H，dd，J＝9.9，3.3  Hz)，6.62(1H，s)，7.19(2H，d，J＝10.8  Hz)，7.36(2H，d，J＝10.8Hz)，7.58(2H，dd，J＝4.5，1.5  Hz)，8.67(2H，dd，J＝4.5，1.5Hz)(CDCl3)  426  XA  2052  3.04(1H，m)，3.29-3.48(3H，m)，3.64(3H，s)，4.10-4.15  (2H，m)，4.68(1H，m)，5.15(1H，d，J＝12.3Hz)，  5.21(1H，d，J＝12.6Hz)，6.63(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.1  Hz)，7.32-7.39(7H，m)，7.59(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.68(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  560  XA  2053  3.01(1H，m)，3.29-3.41(3H，m)，3.66(3H，s)，4.05-4.13  (2H，m)，4.67(1H，m)，6.64(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(2H，dd，J＝4.5，1.5  Hz)，8.69(2H，dd，J＝4.5，1.5Hz)(CDCl3)  527  XA  2054  2.28(3H，s)，3.07(4H，m)，3.59(4H，m)，3.73(3H，s)，5.7  8(1H，s)，6.70(1H，s)，6.98(1H，m)，7.40(1H，m)，7.60-  7.66(2H，m)，7.81(2H，dd，J＝1.6，4.3Hz)，8.72(2H，dd，J  ＝1.3，4.5Hz)(CDCl3)  445  XA  2055  2.31(3H，s)，3.19(4H，m)，3.46(4H，m)，3.54(3H，s)，5.7  9(1H，s)，6.69(1H，s)，7.18-7.23(1H，m)，7.79(2H，d，J＝5  .4Hz)，  7.79-7.87(2H，m)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz)，8.72(2H，d，J＝  4.5Hz)(CDCl3)  428  XB13  1.16-1,28(1H，m)，1.50-1.64(1H，m)，1.70-1.82(2H，m  )，1.90-2.01(1H，m)，2.58(2H，d，J＝7.3  Hz)，2.64-2.72(1H，m)，2.89-2.97(1H，m)，3.28(3H，s)，  3.57-3.67(2H，m)，6.93(1H，s)，7.20-7.35(5H，m)，8.26  (2H，d，J＝5.7Hz)，8.87(2H，d，J＝5.9Hz)(DMSO-d6)  361  XB16  1.75-2.16(4H，m)，2.96-3.08(3H，m，3.55(3H，s)，3.69-  3.79(2H，m)，6.66(1H，s)，7.26-7.40(5H，m)，7.81(2H，d  ，J＝6.0Hz)，8.70(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  347
  XB17  1.76-1.99(5H，m)，2.97-3.10(2H，m)，3.75(1H，d，J＝  12.4Hz)，6.81(1H，s)，7.18-7.24(2H，m)，7.28-7.35(1H  ，m)，7.47(1H，t，J＝7.1Hz)，7.98(2H，d，J＝5.8  Hz)，8.68(2H，d，J＝5.8Hz)(DMSO-d6)  365  XB19  1.86-2.14(4H，m)，2.94-3.03(3H，m)，3.55(3H，s)，3.68  -3.75(2H，m)，6.66(1H，s)，7.05(2H，m)，7.23(2H，m)，  7.80(2H，d，J＝6.3Hz)，8.70(2H，d，J＝6.3  Hz)(CDCl3)  365  XB33  1.75-2.08(4H，m)，2.80(1H，m)，3.03(1H，m)，3.42(3H，  s)，3.77(2H，m)，3.85(3H，s)，6.65(1H，s)，6.89-7.00(2H  ，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.82(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.70(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  377  XB35  1.73-1.83(4H，m)，2.90-3.02(3H，m)，3.42(3H，s)，3.67  -3.81(2H，m)，3.74(3H，s)，6.80(1H，s)，6.91(2H，d，J＝  8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝5.9  Hz)，8.69(2H，d，J＝5.7Hz)(DMSO-d6)  377  XB43  1.69-1.90(7H，m)，1.94-2.00(1H，m)，2.59-2.68(4H，m  )，2.92-3.02(3H，m)，3.43(3H，s)，3.69-3.80(4H，m)，6.5  9(3H，s)，6.79(1H，s)，7.29-7.36(4H，m)，7.96(2H，d，J＝  5.9Hz)，8.68(2H，d，J＝5.1Hz)(DMSO-d6)  430  XB46  (CDCl3)：  1.95-2.09(3H，m)，2.39(1H，m)，3.15(1H，m)，3.45(1H，  dd，J＝12.9，10.8Hz)，3.57(3H，s)，3.61-3.72(2H，m)，4.0  8(1H，m)，6.67(1H，s)，7.32(1H，m)，7.58-7.60(2H，m)，  7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80(2H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.69  (2H，dd，J＝4.5，1.5Hz).  388  XB47  (CDCl3)：  1.90-2.06(3H，m)，2.36(1H，m)，3.14(1H，m)，3.42(1H，  m)，3.57(3H，s)，3.61-3.71(2H，m)，4.06(1H，m)，6.68(1  H，s)，7.09(1H，m)，7.28(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.8，5.1  Hz)，7.79(2H，d，J＝4.7Hz)，8.69(2H，d，J＝5.9Hz).  406  XB48  1.90-2.10(3H，m)，2.32-2.44(1H，m)，3.11-3.20(1H，m  )，3.45(1H，dd，J＝10.5，12.6  Hz)，3.57(3H，s)，3.61-3.72(2H，m)，4.08(1H，d，J＝11.1  Hz)，6.67(1H，s)，7.30-7.35(1H，m)，7.56-7.62(2H，m)，  388
  7.74(1H，d，J＝13.8Hz)，7.80(2H，dd，J＝1.8，4.5  Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.8，4.8Hz)(CDCl3)  XB49  1.91-2.09(3H，m)，2.37-2.42(1H，m)，3.12-3.19(1H，m  )，3.45(1H，dd，J＝10.8，12.9  Hz)，3.57(3H，s)，3.60-3.72(2H，m)，4.08(1H，d，J＝11.1  Hz)，6.67(1H，s)，7.30-7.35(1H，m)，7.54-7.62(2H，m)，  7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(2H，dd，J＝1.5，4.5  Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.8，4.5Hz)(CDCl3)  388  XB50  1.59-1.67(1H，m)，1.72-1.81(1H，m)，2.08(1H，dt，J＝3.  4，12.7Hz)，2.23-2.40(1H，m)，3.06-3.14(1H，m)，3.41-  3.54(2H，m)，3.42(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.0  Hz)，7.02(1H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.34-7.39(2H，m)，  7.56-7.59(2H，m)，8.55(2H，d，J＝6.6  Hz)，8.98(2H，d，J＝6.5Hz)(DMSO-d6)  363  XB80  2.21-2.36(4H，m)，3.19-3.31(2H，m)，3.46(3H，s)，3.88  (2H，d，J＝13.2Hz)，6.86(1H，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.46  -7.51(2H，m)，7.58-7.64(2H，m)，8.01(2H，d，J＝5.1  Hz)，8.70(2H，d，J＝5.1Hz)(DMSO-d6)  372  XB122  1.44(2H，m)，1.75-1.83(3H，m)，2.63(2H，d，J＝6.9  Hz)，2.90(2H，m)，3.51(3H，s)，3.64(2H，m)，6.65(1H，s)  ，7.17-7.34(5H，m)，7.80(2H，d，J＝6.3  Hz)，8.70(2H，d，J＝6.3Hz)(CDCl3)  361  XB123  1.44-2.16(5H，m)，2.86-2.97(2H，m)，3.49(3H，s)，3.62  (1H，m)，3.72(1H，m)，4.48(1H，d，J＝7.2  Hz)，6.64(1H，s)，7.07(2H，m)，7.32(2H，m)，7.79(2H，d，  J＝6.3Hz)，8.69(2H，d，J＝6.3Hz)(CDCl3)  395  XB124  1.38-1.60(3H，m)，1.78(1H，m)，2.16(1H，m)，2.79-2.9  4(2H，m)，3.20(3H，s)，3.49(3H，s)，3.59(1H，m)，3.69(1  H，m)，3.88(1H，d，J＝7.5  Hz，1H)，6.64(1H，s)，7.08(2H，m)，7.25(2H，m)，7.79(2  H，d，J＝6.0Hz)，8.70(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  409  XB127  1.87-2.06(4H，m)，2.79(1H，m)，3.10(2H，m)，3.57(3H，  s)，3.78(2H，m)，6.68(1H，s)，7.23-7.29(3H，m)，7.34(2  H，m)，7.84(2H，d，J＝6.0Hz)，8.72(2H，d，J＝6.0Hz)  (CDCl3)  347
  XB130  1.81-2.03(4H，m)，2.78(1H，m)，3.09(2H，m)，3.57(3H，  s)，3.79(2H，m)，6.69(1H，s)，7.03(2H，m)，7.23(2H，m)，  7.84(2H，d，J＝5.4Hz)，8.72(2H，brs)(CDCl3)  365  XB134  1.78-1.95(4H，m)，2.80-2.91(1H，m)，2.96-3.09(2H，m  )，3.45(3H，s)，3.81(2H，d，J＝13.1  Hz)，6.80(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝2.0，8.3  Hz)，7.56-7.60(2H，m)，7.99(2H，dd，J＝1.6，4.5  Hz)，8.69(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)(DMSO-d6)  415  XB145  1.82-2.02(4H，m)，3.09-3.27(3H，m)，3.57(3H，s)，3.79  (2H，m)，3.86(3H，s)，6.67(1H，s)，6.89-6.99(2H，m)，7.2  1-7.26(2H，m)，7.84(2H，d，J＝6.0Hz)，8.72(2H，d，J＝  6.0Hz)(CDCl3)  377  XB157  1.85-2.07(2H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.91-3.10(1H，m  )，3.10-3.24(2H，m)，3.57(3H，s)，3.71-3.88(2H，m)，6.6  9(1H，s)，6.99-7.06(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，  7.45(1H，s)，7.49-7.65(1H，m)，7.83(2H，dd，J＝1.8，4.5  Hz)，8.72(2H，dd，J＝1.2，4.8Hz)(CDCl3)  405  XB158  2.22-2.32(4H，m)，3.22(2H，m)，3.37(1H，m)，3.58(3H，  s)，3.82(2H，m，6.71(1H，s)，7.10(1H，m)，7.29(1H，m)，  7.67(1H，m)，7.83(2H，d，J＝6.3Hz)，8.72(2H，d，J＝  6.3Hz)(CDCl3)  406  XB159  2.19-2.26(4H，m)，3.21(2H，m)，3.35(1H，m)，3.59(3H，  s)，3.82(2H，m)，6.70(1H，s)，6.95(1H，dt，J＝9.0，2.1  Hz)，7.13(1H，dd，J＝9.0，2.1  Hz)，7.71(1H，m)，7.85(2H，d，J＝6.3Hz)，8.72(2H，d，J  ＝6.3Hz)(CDCl3)  405  XB160  2.13-2.34(2H，m)，2.34-2.43(2H，m)，3.10-3.38(3H，m  )，3.57(3H，s)，3.68-3.83(2H，m)，6.69(1H，s)，7.29-7.40  (2H，m)，7.46-7.59(1H，m)，7.64-7.78(1H，m)，7.80-7.7  8(2H，m)，8.72(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  388  XB161  2.19(2H，m)，2.38(2H，m)，3.18(2H，m)，3.39(1H，m)，3.  58(3H，s)，3.80(2H，m)，6.70(1H，s)，7.39(1H，m)，7.50(  1H，m)，7.83(2H，d，J＝6.0Hz)，7.89(1H，d，J＝7.2  Hz)，8.01(1H，d，J＝7.8Hz)，8.73(2H，d，J＝6.0Hz)  (CDCl3)  404
  XB162  1.96(2H，m)，2.88(2H，m)，3.15(2H，m)，3.60(3H，s)，3.  85(2H，m)，4.63(1H，m)，6.73(1H，s)，7.13-7.23(3H，m)，  7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.84(2H，d，J＝6.3  Hz)，8.73(2H，d，J＝6.3Hz)(CDCl3)  420  XB164  1.64(2H，m)，2.23(2H，m)，3.13(2H，m)，3.50(1H，m)，3.  53(3H，s)，3.68(2H，m)，6.58(2H，m)，6.68(1H，s)，6.91(  2H，m)，7.81(2H，d，J＝6.0Hz)，8.72(2H，d，J＝6.0  Hz)(CDCl3)  380  XB165  1.91-1.99(4H，m)，2.84(3H，s)，3.07(2H，m)，3.55(3H，s  )，3.77(2H，m)，3.84(1H，m)，6.69(1H，s)，6.75-6.87(3H，  m)，7.27(2H，m)，7.82(2H，d，J＝6.3Hz)，8.72(2H，d，J  ＝6.3Hz)(CDCl3)  376  XB168  1.52(2H，m)，1.79(3H，s)，1.96(2H，m)，3.09(2H，m)，3.  42(3H，s)，3.64(2H，m)，4.86(1H，m)，6.63(1H，s)，7.09-  7.19(4H，m)，7.74(2H，d，J＝6.0Hz)，8.70(2H，d，J＝  6.0Hz)(CDCl3)  422  XB169  1.86(1H，br  s)，1.95(2H，m)，2.30(2H，m)，3.47-3.63(7H，m)，6.68(1  H，s)，7.30-7.44(3H，m)，7.54(2H，d，J＝7.5  Hz)，7.84(2H，d，J＝6.0Hz)，8.71(2H，d，J＝6.0Hz)  (CDCl3)  363  XB201  2.20-2.31(4H，m)，3.20-3.29(2H，m)，3.46(3H，s)，3.87  (2H，d，J＝13.8  Hz)，6.86(1H，s)，7.29-7.35(2H，m)，7.64-7.69(2H，m)，  8.01(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.5，4.5  Hz)(DMSO-d6)  390  XB227  2.16-2.25(2H，m)，2.48-2.58(2H，m)，3.14-3.21(2H，m  )，3.40(3H，s)，3.41-3.50(2H，m)，6.79(1H，s)，7.28-7.33  (1H，m)，7.39-7.46(4H，m)，7.97(2H，dd，J＝1.5，4.5  Hz)，8.68(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)(DMSO-d6)  389  XB256  1.77-1.85(8H，m)，2.10(1H，m)，2.51(4H，m)，2.97-3.0  2(3H，m)，3.58(3H，s)，3.55(3H，s)，3.62(2H，s)，3.74(1H  ，m)，6.66(1H，s)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝  7.8Hz)，7.80(2H，dd，J＝1.5，4.8Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.5，  4.8Hz)(CDCl3)  430
  XB257  1.77-1.85(8H，m)，2.10(1H，m)，2.51(4H，m)，2.97-3.0  2(3H，m)，3.58(3H，s)，3.55(3H，s)，3.62(2H，s)，3.74(1H  ，m)，6.66(1H，s)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.  8Hz)，7.80(2H，dd，J＝1.5，4.8Hz)，8.70(2H，dd，J＝1.5，4.  8Hz)(CDCl3)  430  XB258  1.86(4H，m)，1.99(4H，m)，3.03(5H，m)，3.35  (4H，m)，3.43(3H，s)，3.73(2H，m)，4.30(2H，s)，6.81  (1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69(2H，d，J＝8.1  Hz)，7.97(2H，d，J＝6.0Hz)，8.69(2H，d，J＝6.0  Hz)，11.01(1H，brs)(DMSO-d6)  429  XB259  1.75(1H，m)，1.89(3H，m)，1.97(3H，m)，2.13  (1H，d，J＝13.6Hz)，3.02(3H，m)，3.46(2H，t，J＝7.0  Hz)，3.55(3H，s)，3.66(2H，t，J＝7.0Hz)，3.75  (2H，m)，6.66(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52  (2H，d，J＝8.0Hz)，7.80(2H，dd，J＝6.0，1.2Hz)，8.71  (2H，dd，J＝6.0，1.2Hz)  443  XB260  1.77-1.86(8H，m)，2.94-3.06(5H，m)，3.43(3H，s)，3.73  -3.78(2H，m)，4.28-4.31(2H，m)，6.81(1H，s)，7.44(2H，  d，J＝7.3Hz)，7.57(2H，d，J＝7.3Hz)，7.96(2H，d，J＝4.2H  z)，8.63(2H，d，J＝4.2Hz)，10.75-10.80(1H，br)(DMSO  -d6)  430  XB261  1.45-1.59(6H，m)，1.73-1.94(4H，m)，2.10-2.15(4H，m  )，2.98-3.05(3H，m)，3.49(2H，m)，3.55(3H，s)，3.74-3.7  7(2H，m)，6.65(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.70(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  444  XB262  1.19-1.31(6H，m)，1.80-1.94(7H，m)，2.10(1H，m)，2.3  2(3H，s)，2.45(1H，m)，2.97-3.02(3H，m)，3.54(3H，s)，  3.55(2H，m)，3.69-3.74(2H，m)，6.66(1H，s)，7.22(2H，d  ，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.71(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  472  XB263  1.77-1.86(4H，m)，2.44(1H，m)，2.80(6H，s)，2.98-3.16  (4H，m)，3.42(3H，s)，3.62-3.79(6H，m)，4.42(3H，m)，  6.93(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.21(2H，d，J＝6.0Hz)，8.82(2H，d，J＝6.0  473
  Hz)(DMSO-d6)  XB264  0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.24(6H，m)，1.80-1.93(7H  ，m)，2.10(1H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.97-3.00(3H，m)，  3.55(3H，s)，3.60(2H，s)，3.69-3.74(2H，m)，6.65(1H，s)  ，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.80(2H，d，J＝6.0Hz)，8.70(2H，d，J＝6.0  Hz)(CDCl3)  486  XB265  1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.23-1.28(5H，m)，1.72-2.15(9  H，m)，2.51(1H，m)，2.97-3.08(4H，m)，3.55(3H，s)，3.70  (2H，s)，3.74-3.78(2H，m)，6.65(1H，s)，7.18(2H，d，J＝  7.8Hz)，7.34(2H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.70(2H，d，J＝6.0Hz)(CDCl3)  500  XB266  1.77-1.87(4H，m)，2.44(1H，m)，2.80(6H，s)，2.99-3.09  (4H，m)，3.42(3H，s)，3.62-3.79(6H，m)，4.42(3H，m)，  6.95(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1  Hz)，8.29(2H，d，J＝6.0Hz)，8.86(2H，d，J＝6.0  Hz)(DMSO-d6)  473  XB267  1.85-1.88(4H，m)，2.81(1H，m)，2.99-3.07(2H，m)，3.4  4(3H，s)，3.79-3.84(2H，m)，6.82(1H，s)，7.29(2H，d，J＝  8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.70(2H，d，J＝6.0Hz)(DMSO-d6)  425  XB268  1.83-1.99(4H，m)，2.83(1H，m)，2.98-3.06(2H，m)，3.4  5(3H，s)，3.79-3.84(2H，m)，6.82(1H，s)，7.29-7.43(3H，  m)，7.53(1H，s)，8.01(2H，d，J＝6.0  Hz)，8.70(2H，d，J＝6.0Hz)(DMSO-d6)  425  XB269  1.74-1.96(8H，m)，2.51(1H，m)，2.65-3.01(2H，m)，3.0  4-3.18(4H，m)，3.44(3H，s)，3.77-3.81(2H，m)，6.49(2H  ，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.00(2H，dd，J＝4.5，1.8  Hz)，8.69(2H，dd，J＝4.5，1.8Hz)(DMSO-d6)  416  XB270  1.83-1.99(8H，m)，2.72(1H，m)，2.97-3.07(2H，m)，3.1  9-3.23(4H，m)，3.45(3H，s)，3.78-3.83(2H，m)，6.38(1H  ，d，J＝7.8Hz)6.44(1H，s)，6.53(1H，d，J＝7.5  Hz)，6.81(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝7.8，7.8  Hz)，8.00(2H，d，J＝5.4Hz)，8.70(2H，d，J＝5.7  416
  Hz)(DMSO-d6)  XB271  1.81-1.92(2H，m)，2.07-2.15(2H，m)，3.02-3.21(3H，m  )，3.51(3H，s)，3.79-3.83(2H，m)，6.80-6.86(2H，m)，7.1  0-7.17(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，8.00(2H，d，J＝4.2Hz  )，8.69(2H，d，J＝4.2Hz)，10.90(1H，brs)(DMSO-d6)  404  XB272  1.53-1.63(2H，m)，2.02-2.07(2H，m)，3.11-3.19(2H，m  )，3.41(3H，s)，3.60-3.72(3H，m)，6.12(1H，d，J＝8.2Hz)，  6.79-6.80(2H，m)，6.88-6.91(2H，m)，7.25-7.31(1H，m  )，8.00(2H，d，J＝4.2Hz)，8.70(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-  d6)  430  XB273  1.47-1.57(2H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.71(6H，s)，3.04  -3.12(2H，m)，3.37-3.42(4H，m)，3.67-3.71(2H，m)，  4.87(1H，d，J＝8.2Hz)，6.56-6.65(4H，m)，6.79(1H，s)，  7.99(2H，d，J＝4.2Hz)，8.69(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d  6)  405  XB274  1.51-1.61(2H，m)，2.01-2.07(2H，m)，3.08-3.16(2H，m  )，3.43(3H，s)，3.50-3.53(1H，m)，3.67(3H，s)，3.70-3.73  (2H，m)，5.56(1H，d，J＝8.2Hz)，6.09-6.24(3H，m)，6.78(  1H，s)，6.96(1H，dd，J＝7.2Hz，7.3Hz)，7.99(2H，d，J＝4.2  Hz)，8.69(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  392  XB275  1.48-1.59(2H，m)，2.00-2.07(2H，m)，3.06-3.13(2H，m  )，3.40(3H，s)，3.44-3.46(1H，m)，3.64(3H，s)，3.66-3.71  (2H，m)，5.07(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(2H，d，J＝7.2Hz)，  6.70(2H，d，J＝7.2Hz)，6.79(1H，s)，7.98(2H，d，J＝4.2Hz  )，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  392  XB276  1.57-1.68(2H，m)，2.03-2.07(2H，m)，3.05-3.09(2H，m  )，3.41(3H，s)，3.51-3.77(6H，m)，4.57(1H，d，J＝8.2Hz)，  6.53-6.58(1H，m)，6.66-6.69(1H，m)，6.74-6.82(3H，m  )，7.99(2H，d，J＝4.2Hz)，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-  d6)  392  XB277  1.78-1.92(4H，m)，2.94-3.07(5H，m)，3.41-3.86(10H，  m)，6.88-6.92(1H，m)，7.04(1H，s)，7.21-7.24(2H，m)，7  .39-7.44(1H，m)，8.48(2H，d，J＝4.2Hz)，8.95(2H，d，J＝  4.2Hz)(DMSO-d6)  406
  XB278  1.68-2.08(4H，m)，2.90-2.96(2H，m)，3.15(3H，s)，3.38  (3H，s)，3.81-4.04(7H，m)，7.03(1H，s)，7.13(2H，d，J＝  7.2Hz)，7.81(2H，d，J＝7.2Hz)，8.45(2H，d，J＝4.2Hz)，  8.94(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  406  XB279  1.76-1.85(4H，m)，2.65(3H，s)，2.85-2.94(2H，m)，3.41  -3.42(1H，m)，3.44(3H，s)，3.74-3.79(2H，m)，4.02(3H，  s)，6.78(1H，s)，6.83-6.99(4H，m)，7.97(2H，d，J＝4.2Hz)  ，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  406  XB280  1.86-1.98(4H，m)，2.98(6H，s)，3.01-3.10(2H，m)，3.40  -3.92(11H，m)，7.00-7.13(2H，m)，7.42-7.50(2H，m)，  8.51(2H，d，J＝4.2Hz)，，8.97(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d  6)  419  XB281  1.69-1.88(3H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.92-3.06(3H，m  )，3.42(3H，s)，3.63-3.88(2H，m)，6.79(1H，s)，7.33(2H，  d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.96(2H，d，J＝5.7  Hz)，8.68(2H，d，J＝6.0Hz)(DMSO-d6)  425  XB282  2.51-2.60(4H，m)，3.47(3H，s)，3.65-3.68(4H，m)，6.54  (1H，s)，8.00(2H，d，J＝4.2Hz)，8.70(1H，d，J＝4.2Hz)(D  MSO-d6)  285  XB283  1.71-1.82(4H，m)，2.40-2.49(2H，m)，2.50-2.53(4H，m  )，2.86-2.94(3H，m)，3.06-3.09(4H，m)，3.41(3H，s)，3.5  0-3.68(4H，m)，4.43-4.46(1H，m)，6.78(1H，s)，6.89(2H  ，d，J＝7.2Hz)，7.17(2H，d，J＝7.2Hz)，7.95(2H，d，J＝4.2H  z)，8.67(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  475  XB284  1.71-1.93(4H，m)，2.86(6H，s)，2.88-2.97(3H，m)，3.41  (3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，6.73(2H，d，J＝7.2Hz)，6.78(  1H，s)，7.15(2H，d，J＝7.2Hz)，7.96(2H，d，J＝4.2Hz)，8.6  8(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  390  XB285  1.72-1.83(4H，m)，2.89-2.96(3H，m)，3.05-3.09(4H，m  )，3.42(3H，s)，3.71-3.75(4H，m)，6.78(1H，s)，6.91(2H，  d，J＝7.2Hz)，7.20(2H，d，J＝7.2Hz)，7.96(2H，d，J＝4.2H  z)，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  432  XB286  1.52-1.91(10H，m)，2.86-2.94(3H，m)，3.07-3.10(4H，  m)，3.41(3H，s)，3.66-3.75(2H，m)，6.78(1H，s)，6.89(2  H，d，J＝7.2Hz)，7.16(2H，d，J＝7.2Hz)，7.95(2H，d，J＝4.2  430
  Hz)，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  XB287  1.64-1.88(4H，m)，2.21(3H，s)，2.42-2.45(4H，m)，2.89  -2.94(3H，m)，3.07-3.11(4H，m)，3.41(3H，s)，3.69-  3.75(2H，m)，6.78(1H，s)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，7.18(2  H，d，J＝7.2Hz)，7.96(2H，d，J＝4.2Hz)，8.68(2H，d，J＝4.2  Hz)(DMSO-d6)  445  XB288  1.43-1.47(2H，m)，1.71-1.90(6H，m)，2.19(6H，s)，2.58  -2.66(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，2.87-2.98(3H，m)，  3.30-3.32(1H，m)，3.41(3H，s)，3.64-3.75(4H，m)，6.78  (1H，s)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，7.16(2H，d，J＝7.2Hz)，  7.96(2H，d，J＝4.2Hz)，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d  6)  473  XB289  1.72-1.94(4H，m)，2.92-2.99(3H，m)，3.08-3.11(4H，m  )，3.41(3H，s)，3.52-3.56(4H，m)，3.66-3.75(2H，m)，  5.11(2H，s)，6.78(1H，s)，6.93(2H，d，J＝7.2Hz)，7.20(2  H，d，J＝7.2Hz)，7.28-7.39(5H，m)，7.95(2H，d，J＝4.2Hz  )，8.69(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  565  XB290  1.53-1.63(2H，m)，1.85-1.89(2H，m)，2.14(3H，s)，2.31  -2.46(8H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.34-3.35(1H，m)，  3.39(3H，s)，3.70-3.74(2H，m)，6.79(1H，s)，7.98(2H，d，  J＝4.2Hz)，8.69(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  369  XB291  1.52-1.63(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)，2.34-2.42(11H，  m)，2.86-2.94(2H，m)，3.39(3H，s)，3.45-3.50(2H，m)，  3.70-3.74(2H，m)，4.38-4.40(1H，m)，6.80(1H，s)，7.98  (2H，d，J＝4.2Hz)，8.69(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  399  XB292  1.71-1.83(4H，m)，2.81-3.00(11H，m)，3.28-3.30(1H，  m)，3.41(3H，s)，3.66-3.75(2H，m)，6.78(1H，s)，6.89(2  H，d，J＝7.2Hz)，7.17(2H，d，J＝7.2Hz)，7.96(2H，d，J＝4.2  Hz)，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  431  XB293  1.43-1.53(2H，m)，1.93-1.98(3H，m)，2.63-2.66(1H，m  )，2.92-3.00(2H，m)，3.39(3H，s)，3.62-3.79(7H，m)，  6.78(1H，s)，6.88-6.97(2H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.35  (1H，d，J＝7.3Hz)，7.98(2H，d，J＝4.2Hz)，8.68(2H，d，J＝  4.2Hz)(DMSO-d6)  406
  XB294  1.42-1.53(2H，m)，1.96-2.08(3H，m)，2.61-2.67(1H，m  )，2.91-2.99(2H，m)，3.39(3H，s)，3.62-3.80(7H，m)，6.7  7(1H，s)，6.86(2H，d，J＝7.2Hz)，7.25(2H，d，J＝7.2Hz)，7.  97(2H，d，J＝4.2Hz)，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6)  406  XB295  1.81-1.91(2H，m)，2.61-2.20(2H，m)，2.96-3.17(6H，m  )，3.41-3.47(5H，m)，3.74-3.86(4H，m)，6.90-7.03(3H，  m)，7.21-7.29(2H，m)，8.44(2H，d，J＝4.2Hz)，8.93(2H，  d，J＝4.2Hz)，9.30-9.38(2H，br)(DMSO-d6)  420  XB296  1.80-1.91(2H，m)，2.07-2.21(2H，m)，2.96-3.11(6H，m  )，3.34-3.41(5H，m)，3.69-3.86(4H，m)，6.91(2H，d，J＝  7.2Hz)，7.05(1H，s)，7.20(2H，d，J＝7.2Hz)，8.49(2H，d，J  ＝4.2Hz)，8.96(2H，d，J＝4.2Hz)，9.44-9.50(2H，br)(DM  SO-d6)  420  XB297  1.41-1.51(2H，m)，1.91-1.96(3H，m)，2.61-2.65(1H，m  )，2.86(6H，s)，2.91-2.98(2H，m)，3.38(3H，s)，3.61-3.67  (4H，m)，6.70(2H，d，J＝7.2Hz)，6.77(1H，s)，7.20(2H，d，  J＝7.2Hz)，7.97(2H，d，J＝4.2Hz)，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(  DMSO-d6)  419  XB298  2.04(2H，d，J＝13.1Hz)，2.34(3H，s)，2.53(2H，m)，2.91(  2H，m)，3.55(3H，s)，3.70(2H，d，J＝13.1Hz)，4.27(1H，m  )，6.08(1H，s)，6.86(1H，s)，7.36-7.48(5H，m)，7.80(2H，  dd，J＝1.6，4.3Hz)，8.69(2H，dd，J＝1.3，4.5Hz)(CDCl3)  426  XB299  2.06(2H，d，J＝13.1Hz)，2.22(2H，m)，2.99(2H，m)，3.13  (1H，m)，3.54(3H，s)，3.70(2H，d，J＝13.1Hz)，6.68(1H，s  )，7.25(1H，s)，7.44-7.48(2H，m)，7.64-7.67(3H，m)，  7.78(2H，dd，J＝1.6，4.3Hz)，8.69(2H，dd，J＝1.3，4.5Hz)  (CDCl3)  413  XB300  1.75-1.85(4H，m)，2.97-3.10(5H，m)，3.43(3H，s)，3.71  -3.76(2H，m)，3.88-3.93(2H，m)，6.70(1H，dd，J＝7.2，7.  3Hz)，6.79(1H，s)，7.02-7.06(2H，m)，7.15-7.23(3H，m)  ，7.31-7.35(2H，m)，7.97(2H，d，J＝4.2Hz)，8.69(2H，d，J  ＝4.2Hz)(DMSO-d6)  464  XB301  1.09-1.34(5H，m)，1.57-1.88(9H，m)，2.78-2.93(3H，m  )，3.08-3.18(1H，m)，3.41(3H，s)，3.62-3.74(2H，m)，  5.27(1H，d，J＝8.2Hz)，6.52(2H，d，J＝7.2Hz)，6.79(1H，s  444
  )，7.01(2H，d，J＝7.2Hz)，7.96(2H，d，J＝4.2Hz)，8.68(2H  ，d，J＝4.2Hz)(DMSO-d6) XB302  1.10-1.16(1H，m)，1.32-1.46(4H，m)，1.64-1.82(9H，m  )，2.68(3H，s)，2.82-2.93(3H，m)，3.41(3H，s)，3.54-3.74  (3H，m)，6.72(2H，d，J＝7.2Hz)，6.78(1H，s)，7.12(2H，d，  J＝7.2Hz)，7.95(2H，d，J＝4.2Hz)，8.68(2H，d，J＝4.2Hz)(  DMSO-d6)  458
  化合物  编号  NMR  MS[M+1]  YA0262  (DMSO-d6)：  3.47(3H，s)，3.48-3.66(4H，m)，3.89-4.02(2H，m)，  4.98(1H，m)，  7.06(1H，s)，7.35-7.59(3H，m)，7.99(1H，dd，J＝7.2，  6.9Hz)，8.25(1H，dd，J＝5.4，1.2Hz)，9.01(1H，d，J＝  5.1Hz)，9.31(1H，s)，9.84(1H，m)，10.19(1H，m).  367  YA0263  (CDCl3)：3.01(1H，dd，J＝10.5，12.4Hz)，3.10-3.3  5(3H，m)，3.57(3H，s)，3.55-3.65(2H，m)，4.05(1H，  dd，J＝2.4，10.4Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.30(1H，s)，  7.22(2H，m)，7.30-7.42(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝1.3  ，5.2Hz)，8.86(1H，d，J＝5.2Hz)，9.27(1H，d，J＝1.0H  z).  367  YA0264  2.83(1H，dd，J＝11.0，11.9  Hz)，2.93(1H，s)，2.99-3.10(3H，m)，3.45(3H，s)，  3.61-3.69(2H，m)，3.95(1H，dd，J＝2.1，10.3  Hz)，6.97(1H，s)，7.19(2H，t，J＝8.8  Hz)，7.48-7.56(2H，m)，8.17(1H，dd，J＝1.0，5.0  Hz)，8.99(1H，d，J＝5.1Hz)，9.29(1H，d，J＝1.0  Hz)(DMSO-d6)  367  YA0264  (HCl)  3.39-3.47(2H，m)，3.45(3H，s)，3.55-3.66(2H，m)，  3.86-3.96(2H，m)，4.64-4.71(1H，m)，7.05(1H，s)，  7.36(2H，t，J＝8.7  Hz)，7.77-7.81(2H，m)，8.23(1H，dd，J＝1.2，5.1  Hz)，9.02(1H，d，J＝5.1Hz)，9.32(1H，d，J＝1.2  367
  Hz)，9.79(1H，d，J＝10.2  Hz)，10.13-10.28(1H，m)(DMSO-d6)  YA0267  (CDCl3)：2.81(1H，dd，J＝10.5，12.6Hz)，3.15-  3.40(3H，m)，3.50-3.65(4H，m)，3.65-3.80(1H，m)，  4.51(1H，dd，J＝2.7，10.5Hz)，7.20-7.45(4H，m)，  7.74(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.15-8.20(1H，m)，  8.85(1H，d，J＝5.1Hz)，9.27(1H，s).  383  YA0268  (CDCl3)：3.00(1H，dd，J＝10.5，12.6Hz)，3.10-  3.35(3H，m)，3.50-3.70(5H，m)，4.03(1H，dd，J＝2.4  ，10.5Hz)，7.32(4H，m)，7.50(1H，s)，8.15(1H，dd，J  ＝1.2，5.1Hz)，8.87(1H，d，J＝5.1Hz)，9.27(1H，d，J＝  1.5Hz).  383  YA0269  3.40-3.50(2H，m)，3.45(3H，s)，3.53-3.65(2H，m)，  3.87-3.97(2H，m)，4.68(1H，t，J＝10.2  Hz)，7.05(1H，s)，7.59(2H，d，J＝11.1  Hz)，7.75(2H，d，J＝11.1  Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.5，5.4Hz)，9.02(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.31(1H，s)，9.83(1H，d，J＝9.6  Hz)，10.11-10.25(1H，m)(DMSO-d6)  383  YA0274  (DMSO-d6)：3.45(3H，s)，3.40-3.70(4H，m)，3.92(  2H，t，J＝14.1Hz)，4.67(1H，br  s)，7.06(1H，s)，7.68(2H，d，J＝10.0Hz)，7.72(2H，d，  J＝10.0Hz)，8.22(1H，d，J＝4.8Hz)，9.03(1H，d，J＝4.  8Hz)，9.31(1H，s)，9.88(1H，brs)，10.22(1H，brs).  427  YA0289  3.38-3.57(4H，m)，3.35(3H，s)，3.89(3H，s)，3.91-  3.97(2H，m)，4.84-4.94(1H，m)，7.06(1H，s)，7.08-  7.15(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4  Hz)，7.41-7.49(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.6  Hz)，8.25(1H，d，J＝4.9Hz)，9.04(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.32(1H，s)(DMSO)  379  YA0290  (DMSO-d6)：3.40-3.75(7H，m)，3.92(2H，t，J＝  13.2Hz)，4.64(1H，t，J＝9.1Hz)，7.00-7.10(2H，m)，  7.23(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，s)，7.42(1H，t，J＝  7.8Hz)，8.23(1H，d，J＝5.6Hz)，9.02(1H，d，J＝5.2Hz  )，9.32(1H，s)，9.65-9.80(1H，brd)，9.90-10.15(1H，  379
  brd).  YA0291  (DMSO-d6)：  3.42(3H，s)，3.36-3.58(4H，m)，3.79(3H，s)，3.83-  3.95(2H，m)，4.61(1H，m)，  7.05(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(2H，d，J＝  8.7Hz)，  8.22(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，9.02(1H，d，J＝5.4Hz)，  9.31(1H，s)，9.58-9.74(2H，m).  379  YA0294  1.31(3H，t，J＝6.8  Hz)，3.44-3.59(2H，m)，3.48(3H，s)，3.87-3.97(2H  ，m)，4.09-4.20(2H，m)，4.80-4.91(1H，m)，7.06(1H  ，s)，7.09-7.17(2H，m)，7.44(1H，t，J＝7.4  Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，8.23(1H，d，J＝5.3  Hz)，9.03(1H，d，J＝5.2  Hz)，9.32(1H，s)，9.49-9.60(2H，m)(DMSO-d6)  393  YA0304  (DMSO-d6)：3.45(3H，s)，3.64(3H，m)，3.93(3H，  m)，4.78(1H，t，J＝9.6Hz)，7.13(1H，s)，7.97(2H，d，J  ＝8.7Hz)，8.01(2H，d，J＝8.7Hz)，8.43(2H，d，J＝6.2  Hz)，8.93(2H，d，J＝6.2Hz)，10.12(1H，s)，10.70(1H  ，s).  374  YA0331  (CDCl3)：2.00(4H，m)，3.05(1H，t，J＝11.7Hz)，  3.18-3.30(3H，m)，3.29(4H，m)，3.56(3H，s)，3.62(  2H，m)，3.91(1H，d，J＝8.4Hz)，6.57(2H，d，J＝8.7Hz  )，7.31(3H，m)，8.17(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，8.85(1  H，d，J＝5.1Hz)，9.27(1H，d，J＝1.2Hz).  418  YA0337  (CDCl3)：3.02(1H，dd，J＝10.8，12.6Hz)，3.18(8H，  m)，3.56(3H，s)，3.61(1H，t，J＝9.0Hz)，3.87(4H，m)，  3.95(1H，dd，J＝2.7，10.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)  ，7.31(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝  1.5，5.4Hz)，8.85(1H，d，J＝5.4Hz)，9.27(1H，d，J＝  1.5Hz).  434  YA0340  (CDCl3)：2.36(3H，s)，2.59(4H，m)，3.02(1H，t，J＝1  1.4Hz)，3.16-3.29(7H，m)，3.26(3H，s)，3.61(2H，m  )，3.94(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31  (1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，8.16(1H，d，J＝5.1Hz  447
  )，8.85(1H，d，J＝5.1Hz)，9.27(1H，s).  YA0361  3.39-3.50(2H，m)，3.47(3H，s)，3.61-3.73(1H，m)，  3.78(3H，s)，3.83(3H，s)，3.87-3.92(3H，m)，4.92(1  H，t，J＝10.5  Hz)，6.99-7.11(3H，m)，7.57(1H，d，J＝2.7  Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，9.03(1H，d，J＝4.8  Hz)，9.31(1H，d，J＝0.9Hz)，9.78(1H，d，J＝9.0  Hz)，10.21-10.38(1H，m)(DMSO-d6)  409  YA0362  (DMSO-d6)：  3.47(3H，s)，3.37-4.04(6H，m)，3.94(6H，s)，5.09(1  H，m)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，  7.05(1H，s)，7.45(1H，t，J＝8.4Hz)，  8.22(1H，m)，8.24(1H，dd，J＝5.4，1.5Hz)，9.05(1H，  d，J＝5.1Hz)，9.32(1H，s)，10.06(1H，m).  409  YA0366  3.38-3.60(4H，m)，3.47(3H，s)，3.88-3.95(2H，m)，  3.90(3H，s)，4.86-4.92(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，  7.06(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.8  Hz)，7.71-7.79(1H，m)，8.23-8.24(1H，m)，9.03(1  H，d，J＝5.1Hz)，9.32(1H，d，J＝1.2  Hz)，9.55-9.72(2H，m)(DMSO)  397  YA0367/  YA0368  (DMSO-d6)：3.30-3.75(7H，m)，3.80-4.00(5H，m  )，4.80-5.00(1H，m)，6.93-7.00(1H，m)，7.05(1H，s)  ，7.11(1H，dd，J＝2.4，11.4Hz)，7.84(1H，m)，8.23(1  H，d，J＝5.1Hz)，9.03(1H，d，J＝5.1Hz)，9.31(1H，s)，  9.60-9.80(1H，brd)，9.90-10.15(1H，brd).  397  YA0370  3.31-3.56(3H，m)，3.45(3H，s)，3.69-3.78(1H，m)，  3.90-3.99(2H，m)，3.94(3H，s)，4.95-5.03(1H，m)，  6.96-7.02(1H，m)，7.03-7.09(2H，m)，7.49-7.56(1  H，m)，8.24(1H，d，J＝4.4  Hz)，8.51-8.69(1H，m)，9.03(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.32(1H，s)，10.55-10.67(1H，m)(DMSO)  397  YA0378  2.77(1H，dd，J＝10.5，12.0  Hz)，3.18-3.30(3H，m)，3.61(3H，s)，3.64-3.71(2H  ，m)，3.86(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝2.1，10.1  Hz)，6.89(1H，d，J＝1.7Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.6，8.2  413
  Hz)，7.32(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.2  Hz)，8.19(1H，d，J＝5.2Hz)，8.86(1H，d，J＝5.2  Hz)，9.27(1H，s)(CDCl3)  YA0399  (CDCl3)：2.76(1H，dd，J＝10.2，12.3Hz)，3.10-3.4  0(3H，m)，3.55-3.80(5H，m)，3.85(3H，s)，4.39(1H，  dd，J＝2.4，10.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H  ，s)，7.39(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.72(1H，d，J＝2.4H  z)，8.20(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，8.87(1H，d，J＝5.1H  z)，9.27(1H，d，J＝1.2Hz).  457  YA0408  (CDCl3)：  1.98-2.03(4H，m)，2.84(1H，m)，3.17-3.32(7H，m)，  3.60(3H，s)，3.59-3.71(2H，m)，3.85(3H，s)，4.28(1  H，d，8.4Hz)，6.10(1H，d，J＝1.8Hz)，  6.18(1H，d，J＝8.3Hz)，  7.29(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝5.  2Hz)，8.85(1H，d，J＝5.2Hz)，9.27(1H，s).  448  YA0409  (CDCl3)：1.95-2.10(4H，m)，2.95-3.10(1H，m)，  3.19-3.45(7H，m)，3.59(3H，s)，3.50-3.80(2H，m)，  3.80(3H，s)，4.48(1H，dd，J＝2.2，10.2Hz)，6.49(1H，  dd，J＝3.0，8.9Hz)，6.63-6.87(2H，m)，7.32(1H，s)，  8.20(1H，dd，J＝1.4，5.2Hz)，8.86(2H，d，J＝5.2Hz)，  9.27(1H，d，J＝1.1Hz).  448  YA0414  (CDCl3)：3.14(2H，m)，3.22(1H，t，J＝11.6Hz)，3.4  1(1H，t，J＝11.6Hz)，3.82(2H，m)，3.83(3H，s)，3.88(  3H，s)，4.58(1H，dd，J＝3.1，11.0Hz)，6.51(2H，m)，  7.32(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝1.5，5.3Hz)，8.86(1H，d  ，J＝5.3Hz)，9.27(1H，d，J＝1.5Hz).  415  YA0423  (DMSO-d6)：3.35-3.70(4H，m)，3.48(3H，s)，3.78(  3H，s)，3.97(2H，m)，4.70(1H，m)，7.06(1H，t，J＝7.7  Hz)，7.07(1H，s)，7.15(1H，d，J＝7.7Hz)，7.31(1H，d，  J＝7.7Hz)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.1  Hz)，7.70(2H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，d，J＝4.5Hz)，  9.07(1H，d，J＝4.5Hz)，9.33(1H，s)，9.66(1H，brs).  455
  YA0425  (DMSO-d6)：3.61(3H，m)，3.76(3H，s)，3.81(3H，s  )，4.01(3H，m)，4.69(1H，t，J＝9.9Hz)，7.05(2H，d，J＝  9.0Hz)，7.07(1H，s)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(4  H，s)，8.24(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，9.03(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.32(1H，d，J＝1.2Hz)，9.79(1H，d，J＝10.2Hz)，  10.07(1H，s).  455  YA0434  (DMS0-d6)：3.30-3.70(4H，m)，3.42(3H，s)，3.96(  2H，d，J＝13.8Hz)，4.71(1H，t，J＝11.3Hz)，7.06(1H，  s)，7.33(2H，t，J＝8.0Hz)，7.77(6H，m)，8.24(1H，d，J  ＝5.4Hz)，9.03(1H，d，J＝5.4Hz)，9.32(1H，s)，9.80(  1H，d，J＝8.7Hz)，10.03(1H，s).  443  YA0442  3.43-3.59(2H，m)，3.48(3H，s)，3.63-3.75(2H，m)，  3.97-4.01(2H，m)，4.80-4.86(1H，m)，7.06(1H，s)，  7.60-7.64(2H，m)，7.86-7.88(1H，m)，7.95-8.00(2  H，m)，8.05-8.07(1H，m)，8.24-8.27(2H，m)，9.02(1  H，d，J＝5.4Hz)，9.32(1H，s)，10.01(1H，d，J＝10.2  Hz)，10.30-10.41(1H，m)(DMSO-d6)  399  YA0517  (CDCl3)：  2.97(1H，dd，J＝12.3，10.5Hz)，3.18-3.28(5H，m)，  3.58(3H，s)，3.59(1H，m)，3.77(1H，m)，  4.27(1H，dd，10.2，2.7Hz)，4.62(2H，m)，  6.89(1H，t，J＝7.5Hz)，  7.16(1H，m)，7.27(1H，m)，7.28(1H，s)，8.26(1H，dd  ，J＝5.4，1.5Hz)，8.86(1H，d，J＝5.4Hz)，9.26(1H，s).  391  YA0864  (DMSO-d6)：3.15-3.35(1H，m)，3.38-3.50(4H，m  )，3.70-4.30(9H，m)，5.00-5.20(1H，m)，7.00-7.10(  2H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.30-7.50(6H，m)，8.15-  8.20(1H，m)，8.30-8.40(1H，brd)，9.05(1H，d，J＝5.  1Hz)，9.31(1H，d，J＝0.9Hz).  487  YA1074  (CDCl3)：1.80-2.40(3H，m)，3.12-3.34(4H，m)，  3.39-4.20(7.6H，m)，4.50-5.07(0.6H，m)，5.30-5.6  0(0.7H，m)，5.72-6.05(0.1H，m)，6.52-6.80(2H，m)  ，6.82-7.22(1H，m)，7.28(1H，s)，8.18(1H，d，J＝4.8  Hz)，8.89(1H，d，J＝5.1Hz)，9.28(1H，d，J＝1.2Hz)  439
  YA1339  (CDCl3)：2.50-2.62(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，  3.02-3.20(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.50-3.74(5  H，m)，3.75-3.80(1H，m)，3.85(3H，s)，6.60-6.80(2  H，m)，7.30(1H，s)，7.48(1H，t，J＝8.4Hz)，8.19(1H，  dd，J＝1.2，5.1Hz)，8.86(1H，d，J＝5.1Hz)，9.27(1H，  d，J＝1.5Hz).  411  YA1340/  YA1341  (DMSO-d6)：2.55(3H，d，J＝3.9Hz)，3.40-3.80(3  H，m)，3.45(3H，s)，3.80-4.15(6H，m)，4.85-5.15(1  H，m)，6.90-7.05(1H，m)，7.05(1H，s)，7.13(1H，dd，  J＝2.4，11.4Hz)，8.21(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，9.04(1  H，d，J＝5.1Hz)，9.31(1H，d，J＝1.2Hz)，11.50-12.20  (1H，brd).  411  YA1534  2.90-3.10(1H，m)，3.15-3.35(3H，m)，3.50-3.70  (5H，m)，3.80-4.05(7H，m)，6.87(1H，d，J＝8.1  Hz)，6.90-7.10(2H，m)，7.31(1H，s)，8.16(1H，d，J  ＝4.6Hz)，8.85(1H，d，J＝5.0Hz)，9.27(1H，s)  (CDCl3)  408  YA1535  3.45(3H，s)，3.46(2H，m)，3.64(m，2H)，3.91  (2H，t，J＝16.1Hz)，4.68(1H，t，J＝10.5Hz)，7.05  (1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝  8.4Hz)，8.23(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，9.02  (1H，d，J＝5.1Hz)，9.31(1H，d，J＝1.2Hz)，10.00  (1H，d，J＝8.7Hz)，10.49(1H，brs)(DMSO-6)  383  YA1536  3.45(3H，s)，3.46(2H，m)，3.64(m，2H)，3.91  (2H，t，J＝16.1Hz)，4.68(1H，t，J＝10.5Hz)，7.05  (1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝  8.4Hz)，8.23(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，9.02  (1H，d，J＝5.1Hz)，9.31(1H，d，J＝1.2Hz)，10.00  (1H，d，J＝8.7Hz)，10.49(1H，brs)(DMSO-6)  383  YA1537  2.39(3H，s)，2.60(4H，t，J＝4.6Hz)，3.37(4H，t，J＝  4.8Hz)，3.53(3H，s)，7.27(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝  1.2，5.4Hz)，8.87(1H，d，J＝5.1Hz)，9.28(1H，s)(CD  Cl3)  286
  YA1538  2.64-2.74(1H，br.s)，2.66(2H，t，J＝5.3Hz)，2.73(4  H，t，J＝4.4Hz)，3.39(4H，t，J＝4.0Hz)，3.54(3H，s)，  3.69-3.70(2H，m)，7.26(1H，s)，8.18(1H，d，J＝5.0H  z)，8.88(1H，t，J＝5.0Hz)，9.28(1H，s)(CDCl3)  316  YA1539  1.10(6H，t，J＝6.6Hz)，2.71(4H，t，J＝4.9Hz)，2.77(1  H，m)，3.36(4H，t，J＝4.9Hz)，3.54(3H，s)，7.27(1H，s  )，8.18(1H，dd，J＝1.1，5.2Hz)，8.87(2H，d，J＝5.1Hz)  ，9.27(1H，s)(CDCl3)  314  YA1540  1.15(6H，d，J＝6.2Hz)，1.50(1H，br.s)，2.61(2H，d  d，J＝1.6，12.4Hz)，3.06-3.16(2H，m)，3.49(2H，d，J  ＝13.0Hz)，3.52(3H，s)，7.27(1H，s)，8.16(1H，dd，J＝  1.3，5.0Hz)，8.88(1H，d，J＝5.0Hz)，9.27(1H，d，J＝  1.3Hz)(CDCl3)  300  YA1541  2.98(1H，t，J＝11.5Hz)，3.20(3H，m)，3.57  (3H，s)，3.58(2H，m)，4.02(1H，dd，J＝10.5，2.2  Hz)，7.27(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46  (1H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，s)，8.13(1H，d，J＝  5.2Hz)，8.86(1H，d，J＝5.2Hz)，9.27(1H，s)  (CDCl3)  417  YA1542  3.44(3H，s)，3.62-3.73(2H，m)，3.86-3.93(2H，m)，  4.66(1H，m)，7.05(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.4，8.4H  z)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，  7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝  5.4，1.5Hz)，9.02(1H，d，J＝5.4  Hz)，8.18(1H，dd，J＝5.4，1.2Hz)，8.99(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.32(1H，d，J＝1.5  Hz)，10.13(1H，m)，10.67(1H，m)(DMSO)  427  YA1543  3.33(1H，dd，J＝13.5，8.9Hz)，3.47(3H，s)，3.79  (1H，dd，J＝13.5，3.9Hz)，4.73(1H，d，J＝17.1  Hz)，4.22(1H，d，J＝17.1Hz)，4.82(1H，dd，J＝  8.9，3.9Hz)，6.08(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，8.14(1H，d，J＝  5.1，1.5Hz)，8.90(1H，d，J＝5.1Hz)，9.29  (1H，d，J＝1.5Hz)(CDCl3)  397
  YA1544  1.97(4H，m)，3.26(4H，m)，3.39(2H，m)，3.44  (3H，s)，3.60(2H，m)，3.79(1H，d，J＝13.5  Hz)，3.91(1H，d，J＝13.8Hz)，4.48(1H，t，J＝10.1  Hz)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，s)，7.51  (2H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝5.1Hz)，9.02  (1H，d，J＝5.1Hz)，9.31(1H，s)，9.70(1H，d，J＝  10.8Hz)，10.07(1H，brs)(DMSO-d6)  418  YA1545  3.21(4H，m)，3.42(2H，m)，3.44(3H，s)，3.62  (2H，m)，3.79(4H，m)，3.90(2H，t，J＝14.6  Hz)，4.54(1H，t，J＝10.5Hz)，7.05(1H，s)，7.13  (2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，8.22  (1H，d，J＝4.8Hz)，9.02(1H，d，J＝4.8Hz)，9.31  (1H，s)，9.80(1H，d，J＝9.3Hz)，10.23(1H，brs)  (DMSO-d6)  434  YA1546  2.80(3H，d，J＝4.5Hz)，3.26(4H，m)，3.44  (3H，s)，3.45(4H，m)，3.60(2H，m)，3.80(1H，d，J＝  3.5Hz)，3.90(3H，m)，4.54(1H，t，J＝10.5  Hz)，7.04(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62  (2H，d，J＝8.7Hz)，8.20(1H，dd，J＝5.1，1.2  Hz)，9.02(1H，d，J＝5.1Hz)，9.32(1H，d，J＝1.2  Hz)，9.86(1H，d，J＝10.2Hz)，10.33(1H，br  s)，11.15(1H，brs)(DMSO-d6)  447  YA1547  2.28(3H，s)，3.07(4H，t，J＝4.7Hz)，3.37(4H，t，J＝4.  8Hz)，3.75(3H，s)，5.76(1H，s)，7.26-7.33(2H，m)，  7.45(2H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.79(2H，d，J＝7.8Hz)，  8.14(1H，d，J＝5.4Hz)，8.87(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，  9.28(1H，d，J＝1.2Hz)(CDCl3)  428  YA1548  2.37(1H，m)，2.43(1H，m)，2.80(3H，d，J＝5.2  Hz)，2.81(3H，d，J＝5.2Hz)，3.28(1H，q，J＝8.8  Hz)，3.40(2H，m)，3.44(3H，s)，3.57(5H，m)，3.79  (1H，d，J＝11.4Hz)，3.97(2H，m)，4.50(1H，t，J＝  10.0Hz)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05  (1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，8.20(1H，dd，J＝  4.8，1.2Hz)，9.03(1H，d，J＝4.8Hz)，9.32  (1H，d，J＝1.2Hz)，9.71(1H，brs)，10.06(1H，br  461
  s)，11.35(1H，brs)(DMSO-d6)  YA1549  2.33(1H，m)，2.41(1H，m)，2.79(3H，d，J＝4.8  Hz)，2.81(3H，d，J＝4.8Hz)，3.28(1H，d，J＝8.4  Hz)，3.39(2H，m)，3.44(3H，s)，3.57(5H，m)，3.79  (1H，d，J＝13.3Hz)，3.97(2H，m)，4.50(1H，t，J＝  11.6Hz)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04  (1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，8.21(2H，d，J＝  5.2Hz)，9.02(2H，d，J＝5.2Hz)，9.32  (1H，s)，9.75(1H，brs)，10.14(1H，brs)，11.45  (1H，brs)(DMSO-d6)  461  YA1550  3.47(3H，s)，3.60(2H，m)，3.76(2H，m)，3.81  (3H，s)，3.94(2H，m)，4.68(1H，m)，7.05(2H，d，J＝  8.6Hz)，7.06(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.6  Hz)，7.76(4H，s)，8.25(1H，d，J＝5.0Hz)，9.03  (1H，d，J＝5.0Hz)，9.32(1H，s)(DMSO-d6)  455  YA1551  1.18(1H，m)，1.40(4H，m)，1.70(1H，m)，1.80  (4H，m)，2.55(1H，m)，3.43(2H，m)，3.45  (3H，s)，3.60(2H，m)，3.91(2H，m)，4.60(1H，t，J＝  10.8Hz)，7.05(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.0  Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，9.03(1H，d，J＝4.8  Hz)，9.31(1H，s)，9.80(1H，d，J＝8.8Hz)，10.24  (1H，m)(DMSO-d6)  431  YA1552  3.02(4H，m)，3.23(4H，m)，3.49(3H，s)，7.08-7.67(  10H，m)，8.15(1H，d，J＝5.1Hz)，8.87(1H，d，J＝5.1H  z)，9.27(1H，s)(CDCl3)  424  YA1553  2.90(1H，dd，J＝13.2，9.6Hz)，3.16(2H，m)，3.24  (1H，d，14.4Hz)，3.31(3H，s)，3.34(1H，d，J＝13.6  Hz)，3.47(1H，t，J＝13.2Hz)，3.80(3H，m)，6.97  (1H，s)，7.38(2H，m)，7.45(3H，m)，7.64(1H，dd，J  ＝5.2，1.2Hz)，8.94(1H，d，J＝5.2Hz)，9.28  (1H，d，J＝1.2Hz)，9.54(1H，brs)，9.78(1H，brs)  (DMSO-d6)  363
  YA1554  2.95(1H，m)，3.29-3.05(3H，m)，3.34  (3H，s)，3.35(1H，m)，3.44(1H，t，J＝12.4  Hz)，3.79(3H，m)，6.99(1H，s)，7.40(2H，d，J＝  8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝  4.8，1.2Hz)，8.96(1H，d，J＝4.8Hz)，9.29  (1H，d，J＝1.2Hz)，9.38(1H，brs)，9.71(1H，brs)  (DMSO-d6)  397  YA1555  1.65(2H，brs)，1.90(4H，brs)，3.44(6H，m)，3.45  (3H，s)，3.61(2H，m)，3.88(1H，d，J＝13.6  Hz)，3.94(1H，d，J＝13.6Hz)，4.66(1H，t，J＝8.8  Hz)，7.05(1H，s)，7.82(4H，brs)，8.23(1H，dd，J＝  5.2，1.2Hz)，9.02(1H，d，J＝5.2Hz)，9.31  (1H，d，J＝1.2Hz)，9.89(1H，brs)，10.37(1H，br  s)(DMSO-d6)  432  YA1556  3.42(2H，m)，3.45(3H，s)，3.56(2H，m)，3.85  (1H，d，J＝13.2Hz)，3.93(1H，d，J＝14.0  Hz)，4.55(1H，t，J＝10.8Hz)，6.94(1H，br  s)，7.05(1H，s)，7.15(4H，br s)，7.31(2H，br  s)，7.57(2H，brs)，8.22(1H，d，J＝4.8Hz)，9.03  (1H，d，J＝4.8Hz)，9.32(1H，s)，9.66(1H，br  s)，9.90(1H，brs)(DMSO-d6)  509  YA1557  1.40(1H，m)，1.78(8H，m)，2.18(2H，d，J＝11.2  Hz)，2.78(2H，m)，2.91(2H，m)，3.30  (1H，m)，3.40(3H，m)，3.44(3H，s)，3.58  (2H，m)，3.82(1H，d，J＝13.3Hz)，3.93  (3H，m)，4.53(1H，m)，7.05(1H，s)，7.11(2H，d，J＝  8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝  5.2Hz)，9.02(1H，d，J＝5.2Hz)，9.32  (1H，s)，9.73(1H，d，J＝8.4Hz)，10.09(1H，br  s)，10.39(1H，brs)(DMSO-d6)  515  YA1558  2.84-2.91(1H，m)，3.01-3.05(4H，m)，3.22(3H，s)，  3.46(3H，s)，3.68-3.72(2H，m)，4.07-4.11(1H，m)，  6.95(1H，s)，7.78(2H，d，J＝7.2Hz)，7.93(2H，d，J＝  7.2Hz)，8.31(1H，d，J＝4.2Hz)，8.99(1H，d，J＝4.2Hz  )，9.28(1H，s)(DMSO-d6)  427
  YA1559  1.84(4H，m)，1.97(2H，m)，2.13(2H，m)，2.79  (2H，t，J＝11.6Hz)，3.04(2H，m)，3.24  (1H，m)，3.40(2H，m)，3.44(3H，s)，3.59  (2H，m)，3.80(1H，d，J＝14.0Hz)，3.91  (3H，m)，4.53(1H，t，J＝11.2Hz)，7.05  (1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(2H，d，J＝  8.4Hz)，8.22(1H，d，J＝5.2Hz)，9.02(1H，d，J＝  5.2Hz)，9.31(1H，s)，9.75(1H，d，J＝8.4  Hz)，10.10(1H，brs)，11.04(1H，brs)  (DMSO-d6)  501  YA1560  1.71(2H，m)，2.12(2H，m)，2.74(6H，d，J＝4.8  Hz)，2.74-2.80(3H，m)，3.30-3.96(8H，m)，3.40(3  H，s)，4.54(1H，m)，7.05(1H，s)，7.10(2H，d，J＝9.0  Hz)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，dd，J＝5.1，1.2  Hz)，9.03(1H，d，J＝5.4  Hz)，9.32(1H，s)，9.68(1H，m)，9.92(1H，m)，10.54(  1H，m)，(DMSO-d6)  475  YA1561  1.51(2H，m)，1.84(2H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.38  (3H，s)，3.38-3.91(8H，m)，4.55(1H，m)，7.05(1H，s  )，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(2H，d，J＝9.0  Hz)，8.21(1H，d，J＝6.0Hz)，9.02(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.31(1H，s)，9.54-9.62(3H，m)，(DMSO-d6)  448  YA1562  1.89-2.05(2H，m)，2.65-3.20(5H，m)，3.25-3.82(5  H，m)，3.41(3H，s)，4.39(1H，m)，4.91(1H，m)，6.49(  2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.18(1H，dd，J＝4.2，0.9Hz)，8.99(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.28(1H，s)，(DMSO-d6)  434  YA1563  1.06(1H，m)，1.30(2H，m)，1.43(2H，m)，1.60  (2H，m)，1.79(3H，m)，2.97(3H，m)，3.45  (3H，s)，3.60(2H，m)，3.80(3H，s)，3.90  (2H，m)，4.63(1H，m)，7.05(1H，s)，7.70(4H，br  s)，8.23(1H，d，J＝5.2Hz)，9.03(1H，d，J＝5.2  Hz)，9.32(1H，s)，9.75(1H，brs)(DMSO-d6)  460
  YA1564  2.99(6H，m)，3.44(1H，m)，3.45(3H，s)，3.57  (3H，m)，3.82(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝  14.4Hz)，4.55(1H，t，J＝10.0Hz)，7.05  (1H，s)，7.06(2H，brs)，7.61(2H，brs)，8.22  (1H，d，J＝5.2Hz)，9.03(1H，d，J＝5.2Hz)，9.32  (1H，s)，9.73(1H，brs)，10.11(1H，brs)  (DMSO-d6)  392  YA1565  3.20-3.22(4H，m)，3.44-3.89(15H，m)，4.51-4.55(  1H，m)，5.11(2H，s)，7.04-7.07(3H，m)，7.35-7.39(  5H，m)，7.53(2H，d，J＝7.2Hz)，8.20(1H，d，J＝4.2Hz  )，9.01(1H，d，J＝4.2Hz)，9.31(1H，s)，9.78-9.92(2H  ，br)(DMSO-d6)  567  YA1566  1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，3.02-3.55(13H，m)，3.89-3.  93(5H，m)，4.52-4.55(1H，m)，6.99-7.13(3H，m)，  7.60(2H，d，J＝7.2Hz)，8.21(1H，d，J＝4.2Hz)，9.02(  1H，d，J＝4.2Hz)，9.32(1H，s)，9.67-10.15(3H，br)，1  0.84-10.88(1H，br)(DMSO-d6)  475  YA1567  3.17-3.26(8H，m)，3.44-3.55(6H，m)，3.80-3.94(9  H，m)，4.50-4.57(1H，m)，7.05-7.12(3H，m)，7.60(2  H，d，J＝7.2Hz)，8.21(1H，d，J＝4.2Hz)，9.02(1H，d，J  ＝4.2Hz)，9.32(1H，s)，9.77-9.80(1H，br)，10.16-10  .20(1H，br)，10.49-10.52(1H，br)(DMSO-d6)  477  YA1568  3.18-3.24(3H，m)，3.40-3.59(13H，m)，4.02-4.06(  2H，m)，4.51.4.55(1H，m)，7.03-7.11(3H，m)，7.52(  2H，d，J＝7.2Hz)，8.21(1H，d，J＝4.2Hz)，9.02(1H，d，  J＝4.2Hz)，9.18-9.22(1H，br)，9.38(1H，s)，9.72-9.7  8(1H，br)，10.04-10.10(1H，br)(DMSO-d6)  433  YA1569  1.90-2.02(2H，m)，2.80-3.06(5H，m)，3.25-3.82(5  H，m)，3.65(3H，s)，4.39(1H，m)，4.94(1H，m)，6.49(  2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.16(1H，dd，J＝5.4，0.9Hz)，8.99(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.29(1H，s)(DMSO-d6)  434
  YA1570  1.15(6H，d，J＝6.3Hz)，2.31(2H，dd，J＝11.1  Hz)，2.98-3.23(6H，m)，3.48-3.62(4H，m)，3.56(3  H，s)，3.94(1H，dd，J＝10.2，2.1Hz)，6.94(2H，d，J＝  8.7Hz)，7.31(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.7  Hz)，8.16(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，8.86(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.26(1H，s)(CDCl3)  461  YA1571  1.27(6H，d，J＝6.0Hz)，2.43(2H，dd，J＝11.1，11.1  Hz)，3.02(1H，dd，J＝12.0，10.5  Hz)，3.17-3.23(3H，m)，3.45-3.61(4H，m)，3.56(3  H，s)，3.81(1H，m)，3.95(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.7  Hz)，7.32(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.7  Hz)，8.17(1H，m)，8.86(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.26(1H，d，J＝1.2Hz)(CDCl3)  462  YA1572  3.27-3.32(8H，m)，3.47(3H，s)，3.82-3.86(2H，m)，  4.36-4.39(1H，m)，7.02(1H，s)，7.72(2H，d，J＝7.2H  z)，7.84(2H，d，J＝7.2Hz)，7.96-8.04(4H，m)，8.22(1  H，d，J＝4.2Hz)，9.01(1H，d，J＝4.2Hz)，9.30(1H，s)(  DMSO-d6)  503  YA1573  2.93-3.10(5H，m)，3.46(3H，s)，3.69-3.71(1H，m)，  4.01-4.04(1H，m)，6.99(1H，s)，7.63(2H，d，J＝7.2H  z)，7.77(2H，d，J＝7.2Hz)，7.88-7.95(4H，m)，8.18(1  H，d，J＝4.2Hz)，8.99(1H，d，J＝4.2Hz)，9.29(1H，s)(  DMSO-d6)  450  YA1574  3.08(1H，dd，J＝12.5，10.4Hz)，3.24  (3H，m)，3.59(3H，s)，3.66(2H，m)，4.09(1H，dd，J  ＝10.4，2.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33  (1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝  8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，8.17(1H，d，J＝  4.9Hz)，8.86(1H，d，J＝4.9Hz)，9.27(1H，s)  (CDCl3)  509  YA1575  3.08(1H，dd，J＝12.4，10.0Hz)，3.25  (3H，m)，3.59(3H，s)，3.67(2H，m)，4.11(1H，dd，J  ＝10.0，2.0Hz)，7.33(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.0  Hz)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，7.71(4H，s)，8.16  (1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，8.16(1H，dd，J＝5.2，1.2  493
  Hz)，8.86(1H，d，J＝5.2Hz)，9.27(1H，d，J＝1.2  Hz)(CDC13)  YA1576  1.45(3H，t，J＝7.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝  12.5，10.6Hz)，3.22(3H，m)，3.58(3H，s)，3.62  (2H，m)，4.05(1H，m)，4.08(2H，q，J＝7.0  Hz)，6.98(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，s)，7.49  (2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58  (2H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，d，J＝5.3Hz)，8.86  (1H，d，J＝5.3Hz)，9.27(1H，s)，(CDCl3)  469  YA1577  1.83(4H，m)，1.99(1H，m)，2.21(1H，m)，2.61  (4H，m)，2.87(1H，m)，3.03(1H，dd，J＝12.0，10.0  Hz)，3.20(4H，m)，3.33(1H，m)，3.42  (1H，m)，3.49(1H，m)，3.56(3H，s)，3.61  (2H，m)，3.90(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，6.55  (2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30  (1H，s)，8.16(1H，d，J＝5.2Hz)，8.85(1H，d，J＝  5.2Hz)，9.26(1H，s)(CDCl3)  487  YA1578  3.09(1H，dd，J＝12.4，10.8Hz)，3.20  (3H，m)，3.58(3H，s)，3.64(2H，m)，3.82  (3H，s)，3.86(3H，s)，4.05(1H，dd，J＝10.4，2.8  Hz)，6.58(2H，m)，7.24(2H，m)，7.32(1H，s)，7.47  (2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，8.17  (1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，8.86(1H，d，J＝5.2  Hz)，9.27(1H，d，J＝1.2Hz)(CDCl3)  485  YA1579  3.08(1H，dd，J＝12.5，10.6Hz)，3.23  (3H，m)，3.59(3H，s)，3.66(2H，m)，3.93  (3H，s)，3.96(3H，s)，4.07(1H，dd，J＝10.3，2.2  Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝2.0  Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.33  (1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝  8.1Hz)，8.17(1H，dd，J＝5.3，1.2Hz)，8.85  (1H，d，J＝5.3Hz)，9.27(1H，d，J＝1.2Hz)  (CDCl3)  485
  YA1580  3.07(1H，dd，J＝12.4，10.4Hz)，3.23  (3H，m)，3.59(3H，s)，3.65(2H，m)，4.08(1H，dd，J  ＝10.4，2.0Hz)，7.32(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4  Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，8.16(1H，d，J＝4.8  Hz)，8.86(1H，d，J＝4.8Hz)，9.27(1H，s)  (CDCl3)  459  YA1581  3.09(1H，dd，J＝12.2，11.0Hz)，3.24  (3H，m)，3.59(3H，s)，3.66(2H，m)，4.10(1H，dd，J  ＝10.4，2.4Hz)，7.29(2H，m)，7.33(1H，s)，7.44  (2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(3H，m)，8.18(1H，dd，J＝  5.3，1.0Hz)，8.87(1H，d，J＝5.3Hz)，9.27  (1H，d，J＝1.0Hz)(CDCl3)  493  YA1582  3.06(1H，dd，J＝12.4，10.4Hz)，3.25  (3H，m)，3.58(3H，s)，3.65(2H，m)，4.09(1H，dd，J  ＝10.0，2.0Hz)，7.33(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝  8.0，2.0Hz)，7.56(5H，m)，7.68(1H，d，J＝2.0  Hz)，8.16(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，8.85(1H，d，J＝  5.2Hz)，9.27(1H，d，J＝1.2Hz)(CDCl3)  493  YA1583  3.06(1H，dd，J＝12.3，10.8Hz)，3.23  (3H，m)，3.59(3H，s)，3.65(2H，m)，4.13(1H，dd，J  ＝10.2，2.2Hz)，7.33(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.3  Hz)，8.15(2H，d，J＝8.4Hz)，8.78(1H，s)，8.86  (1H，d，J＝5.3Hz)，9.27(1H，s)(CDC13)  417  YA1584  1.37(6H，d，J＝6.0Hz)，3.07(1H，dd，J＝12.6，10.8  Hz)，3.20-3.26(3H，m)，3.58(3H，s)，3.65-3.68(2H  ，m)，4.07(1H，m)，4.59(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.7  Hz)，7.48(1H，s)，7.50-7.61(6H，m)，8.17(1H，d，J＝  4.8Hz)，8.86(1H，d，J＝5.1Hz)，9.26(1H，d，J＝1.2  Hz)(CDCl3)  483  YA1585  0.99(3H，t，J＝7.5  Hz)，1.47-1.82(4H，m)，3.07(1H，dd，J＝12.3，10.5  Hz)，3.22-3.27(3H，m)，3.58(3H，s)，3.62-3.65(2H  ，m)，4.03(2H，t，J＝6.3  Hz)，4.04(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.7  497
  Hz)，7.48(1H，s)，7.50-7.59(6H，m)，8.17(1H，dd，J  ＝5.1，1.2Hz)，8.86(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.26(1H，d，J＝1.2Hz)(CDCl3)  YA1586  1.28(1H，br.s)，2.51(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝10.8，1  2.6Hz)，3.21-3.28(3H，m)，3.58(3H，s)，3.64(2H，m  )，4.08(1H，dd，J＝2.5，19.5Hz)，7.34(2H，d，J＝7.8H  z)，7.45-7.67(7H，m)，8.17(1H，d，J＝5.4Hz)，8.86(1  H，d，J＝5.1Hz)，9.27(1H，d，J＝1.2Hz)(CDCl3)  470  YA1587  1.86(1H，br.s)，2.40(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝10.8，1  2.6Hz)，3.20-3.27(2H，m)，3.58(3H，s)，3.62-3.68(  3H，m)，4.06(1H，dd，J＝2.5，19.5Hz)，7.24-7.27(2  H，m)，7.49-7.52(5H，m)，7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，8.1  7(1H，d，J＝5.4Hz)，8.85(1H，d，J＝5.2Hz)，9.27(1H，  s)(CDCl3)  438  YA1588  1.29(6H，s)，1.85(1H，br.s)，2.94-2.96(1H，m)，3.0  8(1H，dd，J＝10.8，12.6Hz)，3.21-3.27(3H，m)，3.59  (3H，s)，3.65(2H，m)，4.07(1H，dd，J＝2.5，19.5Hz)，  7.28-7.62(9H，m)，8.17(1H，dd，J＝1.2，5.7Hz)，8.8  6(1H，d，J＝5.1Hz)，9.27(1H，d，J＝1.2Hz)(CDCl3)  466  YA1589  1.72(1H，br.s)，3.10(1H，m)，3.21-3.24(3H，m)，3.5  8(3H，s)，3.58-3.73(4H，m)，4.09(1H，dd，J＝2.5，  19.5Hz)，6.75(2H，dd，J＝2.1，6.6Hz)，7.23-7.57(7  H，m)，8.16(1H，d，J＝5.4Hz)，8.86(1H，d，J＝5.1Hz)，  9.27(1H，d，J＝1.2Hz)(CDCl3)  439  YA1590  2.79(1H，dd，J＝10.5，12.6Hz)，3.20-3.40  (3H，m)，3.50-3.80(5H，m)，4.45(1H，dd，J＝  3.0，10.2Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.30-7.40  (2H，m)，7.58(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，7.73  (1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝0.9，4.8  Hz)，8.85(1H，d，J＝5.1Hz)，9.26(1H，d，J＝0.9  Hz)(CDCl3)  427  YB013  1.31-1.46(1H，m)，1.60-1.96(3H，m)，2.17-2.30(1  H，m)，2.89-3.02(2H，m)，3.41(3H，s)，3.61(1H，d，J  ＝12.4Hz)，3.80(1H，d，J＝13.5  Hz)，3.90-4.01(2H，m)，6.89-7.01(3H，m)，6.96(1  378
  H，s)，7.27-7.32(2H，m)，8.18(1H，d，J＝4.4  Hz)，8.96(1H，d，J＝5.0  Hz)，9.28(1H，s)(DMSO-d6)  YB014  1.33-1.49(1H，m)，1.60-1.93(3H，m)，2.20-2.32(1  H，m)，2.89-3.04(2H，m)，3.41(3H，s)，3.63(1H，d，J  ＝13.3Hz)，3.82(1H，d，J＝11.1  Hz)，4.22-4.37(2H，m)，6.95(1H，s)，7.51-7.56(2H  ，m)，7.65-7.70(1H，m)，8.00-8.03(2H，m)，8.17(1H  ，dd，J＝1.1，5.1Hz)，8.87(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.28(1H，d，J＝1.0Hz)(DMSO-d6)  406  YB048  (CDCl3)：  1.93-2.07(3H，m)，2.38(1H，m)，3.09(1H，m)，3.46(  1H，m)，3.57(3H，s)，3.61-3.70(2H，m)，4.05(1H，m  )，7.26-7.34(2H，m)，7.59-7.61(2H，m)，7.76(1H，m  )，8.16(1H，m)，8.83(1H，m)，9.27(1H，s).  389  YB049  (CDCl3)：  1.92-2.08(3H，m)，2.36(1H，m)，3.11(1H，m)，3.44(  1H，dd，J＝12.9，10.8Hz)，3.58(3H，s)，3.61-3.70(2  H，m)，4.06(1H，m)，  7.11(1H，m)，7.28-7.33(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.7  ，4.8Hz)，8.15(1H，m)，8.86(1H，d，J＝5.4Hz)，9.28(  1H，s).  407  YB050  1.93-2.11(3H，m)，2.33-2.45(1H，m)，3.08-3.16(1  H，m)，3.46(1H，dd，J＝11.4，12.9  Hz)，3.59(3H，s)，3.62-3.71(2H，m)，4.06(1H，d，J＝  12.6  Hz)，7.32-7.37(1H，m)，7.32(1H，s)，7.57-7.64(2H  ，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.2，5.4  Hz)，8.84(1H，d，J＝4.8Hz)，9.28(1H，d，J＝0.9  Hz)(CDCl3)  389  YB051  1.91-2.11(3H，m)，2.35-2.43(1H，m)，3.08-3.16(1  H，m)，3.42-3.50(1H，m)，3.59(3H，s)，3.62-3.71(2  H，m)，4.05(1H，d，J＝11.1  Hz)，7.32(1H，s)，7.33-7.37(1H，m)，7.57-7.65(2H  389
  ，m)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16(1H，d，J＝5.7  Hz)，8.84(1H，d，J＝5.4Hz)，9.28(1H，d，J＝1.2  Hz)(CDCl3)  YB130  1.78-1.96(4H，m)，2.73-2.90(1H，m)，3.02-3.09(2  H，m)，3.46(3H，s)，3.84(2H，d，J＝12.6  Hz)，6.98(1H，s)，7.11-7.17(2H，m)，7.33-7.38(2H  ，m)，8.25(1H，d，J＝5.1Hz)，9.01(1H，d，J＝4.8  Hz)，9.30(1H，s)(DMSO-d6)  366  YB157  1.90-2.05(2H，m)，2.18-2.35(2H，m)，2.92-3.09(1  H，m)，3.10-3.23(2H，m)，3.58(3H，s)，3.72-3.83(2  H，m)，6.95-7.07(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.2，9.0H  z)，7.34(1H，s)，7.46(1H，s)，7.48-7.55(1H，m)，8.20  (1H，d，J＝5.3Hz)，8.88(1H，d，J＝5.2Hz)，9.29(1H.s  )(CDCl3)  406  YB158  1.91-2.04(2H，m)，2.23(2H，d，J＝8.9Hz)，2.44(3H  ，s)，2.97-3.11(1H，m)，3.16(2H，dd，J＝11.1，12.4Hz  )，3.58(3H，s)，3.77(2H，d，J＝13.0Hz)，7.12(1H，d，J  ＝8.5Hz)，7.36-7.41(4H，m)，8.20(1H，d，J＝5.3Hz)，  8.87(1H，d，J＝4.8Hz)，9.28(1H，s)(CDCl3)  402  YB159  1.93-2.05(2H，m)，2.23(2H，d，J＝12.6Hz)，3.19(3  H，m)，3.58(3H，s)，3.81(2H，d，J＝13.2Hz)，7.12-7.  16(1H，m)，7.26(1H，s)，7.34(1H，s)，7.56(1H，dd，J  ＝2.4，8.7Hz)，7.77-7.76(1H，m)，8.20(1H，dd，J＝1.  2，5.1Hz)，8.87(1H，d，J＝5.1Hz)，9.29(1H，s)  (CDCl3)  422  YB160  2.01-2.22(5H，m)，3.20(2H，dd，J＝1.4，11.7Hz)，3.  47(3H，s)，3.84(2H，d，J＝13.2Hz)，6.99(1H，s)，7.32  (1H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.09(1H，dd，J  ＝2.7，9.1Hz)，8.27(1H，m)，9.01(1H，d，J＝5.1Hz)，9  .31(1H，d，J＝1.5Hz)(DMSO-d6)  407  YB162  2.13-2.43(4H，m)，3.10-3.38(3H，m)，3.57(3H，s)，  3.65-3.83(2H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.45-7.59(1  H，m)，7.62-7.80(1H，m)，8.10-8.22(1H，m)，8.88(1  H，d，J＝5.1Hz)，9.28(1H，s)(CDCl3)  389
  YB193  2.22-2.39(4H，m)，3.21-3.35(2H，m)，3.48(3H，s)，  3.90(2H，d，J＝13.5  Hz)，7.03(1H，s)，7.38-7.43(1H，m)，7.46-7.51(2H  ，m)，7.59-7.66(2H，m)，8.28(1H，d，J＝5.0  Hz)，9.01(1H，d，J＝5.0  Hz)，9.30(1H，s)(DMSO-d6)  373  YB251  2.01-2.22(5H，m)，3.20(2H，dd，J＝11.4，11.7Hz)，3  .47(3H，s)，3.82(2H，d，J＝13.2Hz)，7.32(1H，m)，  6.70(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.09(1H，d  d，J＝2.7，9.1Hz)，8.27(1H，m)，9.01(1H，d，J＝5.1Hz  )，9.31(1H，d，J＝1.5Hz)(DMSO-d6)  406  YB252  1.64(2H，m)，2.23(2H，d，J＝8.9Hz)，2.44(3H，s)，2.  97-3.11(1H，m)，3.16(2H，dd，J＝11.1，11.4Hz)，3.5  8(3H，s)，3.77(2H，d，J＝13.0Hz)  7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.36-7.41(4H，m)，8.20(1H，  d，J＝5.3Hz)，8.87(1H，d，J＝4.8Hz)，9.28(1H，s)(C  DCl3)  401  YB253  1.93-2.05(2H，m)，2.23(2H，d，J＝12.6Hz)，3.19(3  H，m)，3.58(3H，s)，3.81(2H，d，J＝13.2Hz)，7.12-  7.16(1H，m)，7.26(1H，s)  7.34(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.11-7.76  (1H，m)，8.20(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，8.87(1H，d，J＝  5.1Hz)，9.29(1H，s)(CDCl3)  421  YB254  1.72-1.94(8H，m)，2.52(4H，m)，2.97-3.05(3H，m)  ，3.56(3H，s)，3.61(2H，s)，3.67-3.73(2H，m)，7.21-  7.34(4H，m)，8.17(1H，d，J＝5.4  Hz)，8.86(1H，d，J＝5.1Hz)，9.27(1H，s)(CDCl3)  431  YB255  1.78(1H，m)，1.89(3H，m)，1.96(3H，m)，2.13  (1H，d，J＝13.6Hz)，3.46(2H，m)，3.56  (3H，s)，3.66(2H，t，J＝6.8Hz)，3.73(2H，m)，7.30  (2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，s)，7.52(2H，d，J＝  5.2Hz)，8.15(1H，d，J＝5.2Hz)，8.86(1H，d，J＝  5.2Hz)，9.27(1H，s)  444
  YB256  1.46-1.73(9H，m)，2.01(2H，d，J＝12.1Hz)，2.56(4  H，t，J＝5.0Hz)，2.94(2H，td，J＝1.3，12.7Hz)，3.52(3  H，s)，3.70(2H，d，J＝13.8Hz)，7.27(1H，s)，8.18(1H，  dd，J＝1.3，5.3Hz)，8.86(1H，d，J＝5.3Hz)，9.27(1H，  d，J＝1.3Hz)(CDCl3)  354  YB257  1.81-1.88(4H，m)，2.80(1H，m)，2.99-3.08(2H，m)  ，3.46(3H，s)，3.82-3.86(2H，m)，6.98(1H，s)，7.26-  7.43(3H，m)，7.53(1H，s)，8.26(1H，d，J＝4.8Hz)，9.  01(1H，d，J＝4.8Hz)，9.30(1H，s)(DMSO-d6)  425  YB258  1.80-1.90(4H，m)，2.83(1H，m)，2.99-3.08(2H，m)  ，3.46(3H，s)，3.81-3.86(2H，m)，6.98(1H，s)，7.26-  7.43(3H，m)，7.53(1H，s)，8.26(1H，d，J＝4.8Hz)，9.  01(1H，d，J＝4.8Hz)，9.30(1H，s)(DMSO-d6)  425  YB259  1.76-1.96(8H，m)，2.67(1H，m)，2.99-3.07(2H，m)  ，3.16-3.21(4H，m)，3.45(3H，s)，3.79-3.84(2H，m)，  6.49(2H，d，J＝8.4Hz)  6.97(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.4  Hz)，8.24(1H，d，J＝5.1Hz)，9.01(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.30(1H，s)(DMSO-d6)  417  YB260  1.87-1.99(8H，m)，2.72(1H，m)，2.99-3.09(2H，m)  ，3.19-3.23(4H，m)，3.46(3H，s)，3.80-3.85(2H，m)，  6.38(1H，d，J＝7.8Hz)  6.44(1H，s)，6.53(1H，d，J＝7.8  Hz)，6.98(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，8.25(  1H，d，J＝5.1Hz)，9.01(1H，d，J＝5.1Hz)，9.30(1H，s)  (DMSO-d6)  417  YB261  1.48-1.58(2H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.71(6H，s  )，3.07-3.14(2H，m)，3.34-3.36(1H，m)，3.48(3H，s)  ，3.69-3.73(2H，m)，4.87(1H，d，J＝8.2Hz)，6.56-6.6  6(4H，m)，6.96(1H，s)，8.24(1H，d，J＝4.2Hz)，9.00(  1H，d，J＝4.2Hz)，9.30(1H，s)(DMSO-d6)  406  YB262  1.51-1.62(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，3.10-3.18(2  H，m)，3.42(3H，s)，3.46-3.50(1H，m)，3.67(3H，s)，  3.69-3.73(2H，m)，5.56(1H，d，J＝8.2Hz)，6.10-6.2  4(3H，m)，6.94-6.99(2H，m)，8.24(1H，d，J＝4.2Hz)，  393
  9.00(1H，d，J＝4.2Hz)，9.29(1H，s)(DMSO-d6)  YB263  1.48-1.58(2H，m)，2.01-2.08(2H，m)，3.08-3.17(2  H，m)，3.40(3H，s)，3.41-3.43(1H，m)，3.63(3H，s)，  3.69-3.73(2H，m)，5.09(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(2H，  d，J＝7.2Hz)，6.72(2H，d，J＝7.2Hz)，6.96(1H，s)，  8.24(1H，d，J＝4.2Hz)，9.01(1H，d，J＝4.2Hz)，9.29(  1H，s)(DMSO-d6)  393  YB264  1.58-1.69(2H，m)，2.04-2.08(2H，m)，3.08-3.15(2  H，m)，3.42(3H，s)，3.55-3.83(6H，m)，4.57(1H，d，J  ＝8.2Hz)，6.53-6.90(4H，m)，7.03(1H，s)，8.25(1H，  d，J＝4.2Hz)，9.00(1H，d，J＝4.2Hz)，9.30(1H，s)(D  MSO-d6)  393  YB265  1.66-1.87(3H，m)，1.91-1.99(1H，m)，2.93-3.08(3  H，m)，3.43(3H，s)，3.72-3.78(2H，m)，6.97(1H，s)，7  .34(2H，d，J＝5.7Hz)，7.54(2H，d，J＝5.4  Hz)，8.18(1H，dd，J＝5.4，1.2Hz)，8.99(1H，d，J＝5.1  Hz)，9.29(1H，d，J＝0.9Hz)(DMSO)  426  YB266  1.71-1.91(4H，m)，2.41-2.45(2H，m)，2.53-2.56(4  H，m)，2.93-3.00(3H，m)，3.08-3.10(4H，m)，3.43(3  H，s)，3.50-3.54(2H，m)，3.67-3.71(2H，m)，4.42-  4.46(1H，m)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，6.96(1H，s)，  7.19(2H，d，J＝7.2Hz)，8.17(1H，dd，J＝1.2，4.2Hz)，  8.99(1H，d，J＝4.2Hz)，9.29(1H，d，J＝1.2Hz)(DMS  O-d6)  476  YB267  1.70-1.94(4H，m)，2.86(6H，s)，2.89-2.90(3H，m)，  3.43(3H，s)，3.66-3.77(2H，m)，6.71(2H，d，J＝7.2H  z)，6.96(1H，s)，7.15(2H，d，J＝7.2Hz)，8.17(1H，d，J  ＝4.2Hz)，8.99(1H，d，J＝4.2Hz)，9.28(1H，s)(DMS  O-d6)  391  YB268  1.72-1.84(4H，m)，2.89-3.08(7H，m)，3.43(3H，s)，  3.67-3.77(6H，m)，6.90-6.96(3H，m)，7.21(2H，d，J  ＝7.2Hz)，8.17(1H，d，J＝4.2Hz)，8.99(1H，d，J＝4.2  Hz)，9.29(1H，s)(DMSO-d6)  433
  YB269  1.51-1.83(10H，m)，2.87-3.00(3H，m)，3.07-3.10(  4H，m)，3.43(3H，s)，3/68-3.77(2H，m)，6.89(2H，d，  J＝7.2Hz)，6.96(1H，s)，7.17(2H，d，J＝7.2Hz)，8.18(  1H，d，J＝4.2Hz)，8.99(1H，d，J＝4.2Hz)，9.29(1H，s)  (DMSO-d6)  431  YB270  1.72-1.90(4H，m)，2.21(3H，s)，2.42-2.45(4H，m)，  2.87-2.97(3H，m)，3.08-3.10(4H，m)，3.43(3H，s)，  3.67-3.77(2H，m)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，6.96(1H，  s)，7.19(2H，d，J＝7.2Hz)，8.17(1H，d，J＝4.2Hz)，8.9  8(1H，d，J＝4.2Hz)，9.29(1H，s)(DMSO-d6)  446  YB271  1.63-1.95(6H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.61-2.65(2  H，m)，2.69(6H，s)，2.86-3.00(3H，m)，3.13-3.16(1  H，m)，3.43(3H，s)，3.67-3.81(4H，m)，6.92-6.96(3  H，m)，7.20(2H，d，J＝7.2Hz)，8.17(1H，d，J＝4.2Hz)，  9.00(1H，d，J＝4.2Hz)，9.29(1H，s)(DMSO-d6)  474  YB272  1.72-1.83(4H，m)，2.89-3.09(7H，m)，3.42(3H，s)，  3.54-3.57(4H，m)，3.67-3.77(2H，m)，5.11(2H，s)，  6.91-6.96(3H，m)，7.21(2H，d，J＝7.2Hz)，7.26-7.4  4(5H，m)，8.17(1H，d，J＝4.2Hz)，8.99(1H，d，J＝4.2  Hz)，9.29(1H，s)(DMSO-d6)  566  YB273  1.57-1.63(2H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.51-2.98(1  3H，m)，3.41(3H，s)，3.76-3.80(3H，m)，6.70(1H，s)，  8.22(1H，d，J＝4.2Hz)，9.01(1H，d，J＝4.2Hz)，9.30(  1H，s)(DMSO-d6)  370  YB274  1.52-1.63(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.36-2.42(1  1H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.40(3H，s)，3.49-3.53(  2H，m)，3.73-3.77(2H，m)，4.40-4.43(1H，m)，6.96(  1H，s)，8.22(1H，d，J＝4.2Hz)，9.01(1H，d，J＝4.2Hz)  ，9.30(1H，s)(DMSO-d6)  400  YB275  1.72-1.92(4H，m)，2.80-3.02(11H，m)，3.28-3.30(  1H，m)，3.43(3H，s)，6.88(2H，d，J＝7.2Hz)，6.96(1H  ，s)，7.18(2H，d，J＝7.2Hz)，8.18(1H，d，J＝4.2Hz)，8.  99(1H，d，J＝4.2Hz)，9.29(1H，s)(DMSO-d6)  432
  YB276  1.06-1.38(5H，m)，1.61-1.92(9H，m)，2.77-2.91(3  H，m)，3.03-3.12(1H，m)，3.42(3H，s)，3.64-3.75(2  H，m)，5.27(1H，d，J＝8.2Hz)，6.52(2H，d，J＝7.2Hz)，  6.96(1H，s)，7.02(2H，d，J＝7.2Hz)，8.17(1H，d，J＝4.  2Hz)，8.99(1H，d，J＝4.2Hz)，9.28(1H，s)(DMSO-d  6)  445  YB277  1.76-1.97(4H，m)，2.97-3.10(5H，m)，3.47(3H，s)，  3.73-3.76(2H，m)，3.88-3.93(2H，m)，6.71(1H，dd，  J＝7.2，7.3Hz)，6.96-7.34(8H，m)，8.19(1H，d，J＝4.  2Hz)，9.00(1H，d，J＝4.2Hz)，9.29(1H，s)(DMSO-d  6)  465  YB278  1.10-1.15(1H，m)，1.32-1.47(4H，m)，1.64-1.82(9  H，m)，2.69(3H，s)，2.82-2.97(3H，m)，3.42(3H，s)，  3.54-3.75(3H，m)，6.73(2H，d，J＝7.2Hz)，6.95(1H，  s)，7.13(2H，d，J＝7.2Hz)，8.16(1H，d，J＝4.2Hz)，8.9  8(1H，d，J＝4.2Hz)，9.28(1H，s)(DMSO-d6)  459

试验实施例：本发明药物对由牛脑TPK1催化的P-GS1磷酸化的抑制
活性
将含有100毫摩尔/升的MES-氢氧化钠(pH6.5)、1毫摩尔/升的乙酸镁、0.5毫摩尔/升的EGTA、5毫摩尔/升的β-巯基乙醇、0.02％的吐温20、10％的甘油、12微克/毫升的P-GS1、41.7微摩尔/升的[γ-32P]ATP(68千贝可/毫升)、牛脑TPK1和如表中所示化合物的混合物(由于制备试验化合物的溶液中存在10％的DMSO，最终混合物含有1.7％的DMSO)作为反应体系。通过加入ATP启动磷酸化反应，并且该反应在25℃下进行2小时，然后在冰冷却下加入21％高氯酸终止反应。反应混合物在12,000转每分钟下离心5分钟并吸附于P81纸(Whatmann)上，然后该纸用75毫摩尔/升的磷酸洗涤4次、水洗涤3次和丙酮洗涤1次。将该纸干燥，并用液体闪烁计数器测定残余的放射活性。结果如下表所示。试验化合物显著抑制经由TPK1催化的P-GS1磷酸化。该结果强烈暗示着本发明的药物抑制了TPK1的活性，进而遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成，以及本发明的药物能够有效预防和/或治疗阿尔茨海默病和上面提及的疾病。
             表6  化合物编号  IC50  XA361  0.018μM  XB80  0.23μM  YA0864  0.216μM  YB257  0.014μM

制剂实施例
(1)片剂
以常规方法混合下列成分并用常规设备压片。
实施例1的化合物       30毫克
结晶纤维素            60毫克
玉米淀粉              100毫克
乳糖                  200毫克
硬脂酸镁              4毫克
(2)软胶囊
以常规方法混合下列成分并填充软胶囊。
实施例1的化合物       30毫克
橄榄油                300毫克
卵磷脂                20毫克
工业应用
本发明的化合物具有抑制TPK1的活性并用作药物活性成分以预防和/或治疗由于TPK1活性过高而引起的疾病如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)和上面提及的疾病。

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一种具有蛋白激酶1抑制活性的式(I)表示的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物:见式(I)，其中Q表示CH或氮原子；R表示C1C12烷基；环见式(II)表示哌嗪环或哌啶环；每个X独立地表示C1C8烷基、可任选地部分氢化的C6C10芳环、茚满环等；m表示1到3的整数；每个Y独立地表示卤素原子、羟基、氰基、C1C6烷基等；n表示0到8的整数；当X和Y基团或两个Y基团连接于相同的碳原子时，它们可彼此。

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