包括添加三(聚氧杂烷基)胺螯合剂的通过 Horner-Wadsworth-Emmons反应非对映选择制备烯烃的方法 本发明涉及通过Horner-Wadsworth-Emmons反应非对映选择(diastéréosélectif)制备烯烃的方法，它包括在合适的溶剂中在碱的存在下，膦酸酯与羰基衍生物在低温下进行反应。
所进行的反应如下：
羰基化合物(B)可以是醛或酮，条件是根据Cahn-Ingold-Prelog规则，R9优先于R10。这些规则的描述例如可参见下面的著作：《Advanced Organic Chemistry》Reactions，Mechanisms，andStructure，第3版，Jerry March，John Wiley & sons，1985，其第96-112页的内容被本文引用以供参考。
从Tetrahedron Letters(Vol.24第4405-4408页，1983)可知，在此反应中使用5当量的特定冠醚(18-冠醚-6(18C6))类型的大环络合剂，来提高所获得的烯烃(C)地非对映选择性。
但是，所述冠醚的缺点是昂贵、有毒并对环境有害。因而需要找到不使用所述冠醚来提高所获得的烯烃的非对映选择性的另一种方式。
本申请人出人意料地发现，使用三(聚氧杂烷基)胺可以将Horner-Wadsworth-Emmons反应中的非对映选择性提高到可与使用18-冠醚-6获得的非对映选择性不相上下的水平。
因而，本发明的目的是通过Horner-Wadsworth-Emmons反应非对映选择制备烯烃(C)的方法，它包括在合适的溶剂中在碱的存在下，膦酸酯(A)与羰基衍生物(B)在低温下进行反应：
其中，化合物(A)(B)和(C)如下：
Y表示本领域技术人员已知的吸电子基团，并且对其的选择不能干扰Horner-Wadsworth-Emmons反应。在这些基团中，尤其可以提到：
-CO2R，
-CN，
-C(O)R，
-S(O)R，
-S(O)2R，
-C(O)NRR’，
-N＝CRR’，
-P(O)OROR’，
其中R和R’如下定义
R6、R7，独立地，可以相同或不同，并表示：
-含有1-24个碳原子的饱和或不饱和，直链或支链脂族基团，任选地被杂原子取代；
-含有4-24个碳原子的饱和，不饱和或芳族，单环或多环的脂环族基团，任选地被杂原子取代；
-带有环状取代基的饱和或不饱和，直链或支链脂族基团，任选地在脂族部分和/或环部分被杂原子取代；
R10、R和R’，独立地，可以相同或不同，并表示：
-氢原子；
-含有1-24个碳原子的饱和或不饱和，直链或支链脂族基团，任选地被杂原子取代；
-含有4-24个碳原子的饱和，不饱和或芳族，单环或多环的脂环族基团，任选地被杂原子取代；
-带有环状取代基的饱和或不饱和，直链或支链脂族基团，任选地在脂族部分和/或环部分被杂原子取代；
R6、R7、R和R’还可一起形成饱和，不饱和或芳族环，任选地包含杂原子；
R8表示选自如下的基团：
-R，
-卤素原子，
-OR，
-NRR’，
其中R和R’如上定义，
R9表示选自如下的基团：
-含有1-24个碳原子的饱和或不饱和，直链或支链脂族基团，任选地被杂原子取代；
-含有4-24个碳原子的饱和，不饱和或芳族，单环或多环的脂环族基团，任选地被杂原子取代；杂原子也可以存在于环部分上；
-带有环状取代基的饱和或不饱和，直链或支链脂族基团，任选地在脂族部分和/或环部分被杂原子取代；
条件是根据Cahn-Ingold-Prelog规则，R9优先于R10，其特征在于在反应介质中添加对于提高烯烃(C)的非对映选择性来说有效量的式(I)的三(聚氧杂烷基)胺螯合剂：
N-[CHR1-CHR2-O-(CHR3-CHR4-O)n-R5]3 (I)在式中：
n是0-10的整数；
R1、R2、R3、R4可以相同或不同，并且表示氢原子或者含有1-4个碳原子的烷基；
R5表示氢原子、包含最多达12个碳原子的烷基或环烷基、苯基或者式-CmH2m-Φ或CmH2m+1-Φ-的基团，其中m是1-12的整数，且Φ是苯基。
优选地，所用的三(聚氧杂烷基)胺螯合剂是式(I)中的一种，在该式中：
R1、R2、R3、R4可以相同或不同，并且表示氢原子或者甲基；
n是0-3的整数；
R5表示氢原子或者含有1-4个碳原子的烷基。
更优选地，所用的三(聚氧杂烷基)胺螯合剂是式(I)中的一种，在该式中：
R1、R2、R3、R4表示氢原子；
n是1；
R5表示甲基。
式(I)的三(聚氧杂烷基)胺螯合剂的用量可以是每1当量膦酸酯、1当量醛和1当量碱为0.05-10当量。
优选地，式(I)的三(聚氧杂烷基)胺螯合剂的用量是每1当量膦酸酯、1当量醛和1当量碱为0.1-5当量。
更优选地，式(I)的三(聚氧杂烷基)胺螯合剂的用量是每1当量膦酸酯、1当量醛和1当量碱为1当量，它们全部溶解在溶剂中。
该反应使用的膦酸酯可选自式(A)的膦酸酯：其中
Y表示CO2R，其中R表示氢原子或含有1-12个碳原子的直链，支链或环状，饱和或不饱和烷基，
R6和R7表示-CH2CF3基团，且R8表示氢原子。
优选使用式(A)的膦酸酯，在该式中：
Y表示CO2R基，其中R表示甲基；
R6和R7表示-CH2CF3基团；且R8表示氢原子。
该反应使用的羰基化合物(B)可以是醛或酮。取代基R9和R10的选择当然不能干扰Horner-Wadsworth-Emmons反应。规定依据Cahn-Ingold-Prelog规则的条件，以确定烯烃(C)的选择性。Cahn-Ingold-Prelog规则的描述例如参见下面的著作：《AdvancedOrganic Chemistry》Reactions，Mechanisms，and Structure，第3版，Jerry March，John Wiley & sons，1985，其第96-112页的内容被本文引用以供参考。
羰基衍生物(B)优选地选自醛，这对应于R10表示氢原子。使用的醛根据基团R9的性质而可以是脂族的，并且任选地包括烯属不饱和度的醛，或者其可以是芳族醛。在所用的醛是芳族醛的情况下，其可包括由给电子或吸电子基团进行的任选的取代。
可提到的给电子基团包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苯基，任选地被如上定义的烷基或烷氧基取代。
在本发明的范围内，术语“吸电子基团”是指在下面的著作中由H.C.Brown定义的基团：《Advanced Organic Chemistry》Reactions，Mechanisms，and Structure，第3版，Jerry March，John Wiley &sons，1985，其第243和244页的内容被本文引用以供参考。尤其可提到的典型的吸电子基团包括：
-卤素原子
-SO2R基团，其中R如上定义
-CN或NO2基团。
优选使用芳族醛。
在脂族醛中，可以提到的是环己烷醛(cyclohexane carboxaldéhyde)(R9是环己基)或者其中R9是n-C7H15的脂族醛。优选使用其中R9是环己基的脂族醛。
在芳族醛中，可以提到的是苯甲醛(R9是苯基)或者具有下述特征的醛，其中所用的基团R9是芳族的并且任选地包括一个或多个取代，所述取代由含1-6个碳原子的烷氧基或卤素原子进行。
还可提到的实例包括在表VII中列出的醛。
因而，芳族醛在芳环上可包括杂原子。
芳族醛还可包括由CF3基团进行的取代。
所述碱选自：
-MNR”R类型的氨基化物，其中M是碱金属如锂、钠或钾，而R”、R选自烷基或烷基硅烷类的基团；例如六甲基二硅氮烷的钾盐(KHMDS)，
-MOR”类型的醇盐，其中M是碱金属如锂、钠或钾，而R”选自烷基；例如叔丁醇钾(KOtBu)，
-MH类型的氢化物，其中M是碱金属如锂、钠或钾，
-M2CO3或MCO3类型的碳酸盐，其中M是碱金属如锂、钠、钾或铯，或者碱土金属如钙或钡，
-碱金属或碱土金属氢氧化物，如LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2和Ba(OH)2，
-有机碱，例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)或者1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，其与碱金属或碱土金属卤化物结合。
优选使用六甲基二硅氮烷的钾盐(KHMDS)或者叔丁醇钾(KOtBu)。
使用的溶剂是有机溶剂。优选使用极性溶剂。更优选地使用醚溶剂，如THF或者甲基叔丁基醚(MTBE)。
溶剂的用量通常为每mmol膦酸酯为0.1-20ml。
在本发明螯合剂的存在下提高反应的选择性与温度无关。因而本发明方法可在0℃下进行。但是，优选在小于或等于-20℃的温度下，甚至更优选地在小于或等于-50℃的温度下实施本发明的方法。
作为指导，该反应通常在高于-100℃的温度下进行。
通过下面给出的非限制性实施例，作为本发明主题的所述方法的其它方面和优点将会更加清楚。
实施例1：螯合剂TDA-1的效果的显示以及在-78℃下与18-冠醚-6的对比
在本实施例中，使用的膦酸酯对应于式(A)的膦酸酯，在该式中：
Y表示CO2R基团，其中R表示甲基，
R6和R7表示-CH2CF3基团；且
R8表示氢原子。
使用的羰基化合物(B)是苯甲醛。
使用的碱是作为在甲苯中的0.5M溶液的六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)。
使用的溶剂是THF。
被称作TDA-1的所用的本发明螯合剂对应于式(I)的三(聚氧杂烷基)胺螯合剂，在该式中：
R1、R2、R3、R4表示氢原子；
n是1；
R5表示甲基。
操作方式
将1mmol膦酸酯、1.1mmol的TDA-1或5mmol的18-冠醚-6和20ml的无水THF添加到100ml的单颈烧瓶中。然后使用干冰和丙酮浴冷却该混合物。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加2ml的0.5M的KHMDS的甲苯溶液。在另外搅拌30分钟后，加入1.1mmol的苯甲醛。
在-78℃下大约2个小时后，通过加入饱和氯化铵溶液停止该反应，并用甲苯萃取该混合物。
使用Varian Star 3400CX设备通过气相色谱法分析该混合物。所用的柱是J & W Scientific的DB1 125-1034(长度：30m，内径：0.53mm且膜厚为3μm)。初始柱温度为100℃，并且每分钟升温7℃。在这种条件下，不同化合物的保留时间如下：
苯甲醛：4.5分钟
膦酸酯：5.9分钟
Z异构体：10.2分钟
E异构体：11.6分钟
通过Z异构体的量与形成的Z和E异构体的总量的表面积比来定义非对映选择性因子S(S＝Z/(Z+E)％)。
Z和E异构体在上一页用方框围着的反应图解中定义。在目前的情况下，添加剂的作用是提高对Z异构体的选择性。
还通过形成的烯烃的量与形成的烯烃和残余膦酸酯的总量的表面积比定义转化率(Conv＝(Z+E)/(Z+E+膦酸酯)％)。
表I比较了在-78℃的温度下，在不添加螯合剂、添加本发明螯合剂和添加18-冠醚-6的情况下所获得的非对映选择性。
表I
添加剂Conv(％) S(％) 无 99 92 18-C-6 93 98 TDA-1 94 98
所得结果显示了以S％表示的螯合剂对非对映选择性的影响。
在-78℃的温度下，利用被称作TDA-1的本发明螯合剂所获得的98％的非对映选择性与利用18-冠醚-6所获得的选择性相同。由于不使用添加剂的选择性只有92％，因此TDA-1的作用是显著的。
实施例2：使用环己烷醛的实施例1的条件(THF、KHMDS、TDA-1、-78℃)的评价
在本实施例中，重复实施例1的操作方式，并改变所使用的醛的类型。用环己烷醛(R9表示环己基)代替苯甲醛。在将系统返回到室温过夜之前在-78℃的温度下保温4h。随后通过添加氯化铵饱和溶液来处理反应介质，并用甲苯萃取。
如在实施例1中一样，使用Varian Star 3400CX设备通过气相色谱法分析该混合物。所用的柱是J & W Scientific的DB1 125-1034(长度：30m，内径：0.53mm且膜厚为3μm)。初始柱温度为100℃，并且每分钟升温7℃。在这种条件下，不同化合物的保留时间(tR)如下：
表II
利用TDA-1和18-冠醚-6获得的选择性在表III中示出。
表III
环己烷醛 添加剂 Conv(％) S(％) 18-C-6 78 81 TDA-1 100 81
可以看到，利用TDA-1和18-冠醚-6获得相同的选择性。
实施例3：在实施例1的条件下(THF、KHMDS、TDA-1、-78℃、苯甲醛)的浓度的作用
使用TDA-1重复实施例1的操作方式，通过减少THF的用量来进行几个试验。
这些试验分别使用20ml的THF(实施例1的体积)、4ml的THF、2ml的THF和没有THF。这对应于0.05M、0.15M、0.21M和0.41M的膦酸酯浓度。
下表IV示出了所获得的结果。
表IV
C(M)Conv(％) S(％) 0.05 97 98 0.15 100 98 0.21 100 98 0.41 76 77
所得结果表明，在0.05-0.21M的范围内，浓度不影响选择性。
在0.41M时，KHMDS溶液的甲苯是反应的溶剂。转化要慢得多，且选择性也低很多。
这显示了溶剂对该反应的非对映选择性的影响。
实施例4：在实施例1的条件下(THF、TDA-1、-78℃)使用叔丁醇钾作为碱
操作方式
将1.05mmol的KOtBu、1.1mmol的TDA-1和20ml的无水THF添加到100ml的单颈烧瓶中。然后在室温下将该溶液搅拌30分钟。随后使用干冰和丙酮浴冷却该混合物。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加1mmol的膦酸酯。在另外搅拌30分钟后，加入1.1mmol的醛。
在-78℃下保温大约4个小时，随后使系统返回至室温过夜。之后通过加入氯化铵饱和溶液来处理该反应介质，并用甲苯萃取。
所得结果汇总于下表中。
表V
醛 Conv(％) S(％) 苯甲醛 100 98 环己烷醛 100 82
所得结果表明，使用KOtBu获得的对Z异构体的选择性非常接近于针对所试验的两种醛(参见实施例1和2)使用KHMDS获得的选择性。
实施例5：在实施例4的条件下(苯甲醛、THF、KOtBu、TDA-1、-78℃)的浓度的影响
使用苯甲醛重复实施例4的操作方式，通过减少THF的用量来进行几个试验。这些试验分别使用20ml的THF(实施例4的体积)、4ml的THF、2ml的THF和1ml的THF。这对应于0.05M、0.21M、0.37M和0.60M的膦酸酯浓度。
下表VI示出了所获得的结果。
表VI
C(M) Conv(％) S(％) 0.05 84 98 0.21 91 96 0.37 99 94 0.60 99 94
实施例6
通用操作方式：将5.5mmol膦酸酯(与实施例1相同的膦酸酯)、5.5mmol的TDA-1和90ml无水THF添加到250ml的圆底烧瓶中。然后使用干冰和丙酮浴冷却该混合物。在-78℃下搅拌30分钟后，添加10.5ml的0.5M的KHMDS甲苯溶液。在另外搅拌30分钟后，加入5mmol的醛，并在-78℃下搅拌该介质。
对于项目1、2、3、4和7来说，在-78℃下反应4个小时后处理该介质。对于项目5、6和8来说，由于醛的反应性较低，因而在处理之前将介质返回至室温下过夜。
处理：混合物用70ml甲基叔丁基醚(MTBE)稀释，并用50ml的NH4Cl饱和水溶液停止反应。含水相用20ml的MTBE再萃取两次，并且洗涤收集的有机相，直至中性为止。在Na2SO4上干燥之后，真空蒸发溶剂，并且Z+E烯烃的混合物的提纯通过快速色谱法进行(环己烷和乙酸乙酯的混合物)。因而下表中所示的收率是分离收率。选择性是在质子NMR方法中通过对乙烯基的质子的积分来确定的，并且与通过气相色谱法进行的测量一致。
表VII
项目
醛 S(％) 收率(％)
1 99 95
2 98 90
3 99 91
4 98 95
5 93 92
6 93 95
7 98 93
8 92 97