用于治疗由蛋白酪氨酸磷酸酶介导的疾病PTPASE的1,2,5噻唑烷衍生物.pdf

本发明公开式(I)化合物，它们为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)的抑制剂，因此可以用于治疗由PTPase活性介导的疾病。本发明化合物也可以用作其它具有磷酸化酪氨酸结合位点例如SH2域的酶的抑制剂。因此，式(I)化合物可以用于预防和/或治疗与肥胖有关的胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压以及大和小血管缺血疾病、2型糖尿病并发的疾病，包括高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌症例如脂肪肉瘤、血脂异常和与胰岛素抵抗有关的其它疾病。另外，本发明化合物可以用于治疗和/或预防癌症、骨质疏松症、神经变性性和传染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。

1.  下式化合物或其可药用盐：

其中：
R₁为氢、-C(O)R₅、-C(O)NR₆R₇或-C(O)OR₈，其中：
R₅和R₆彼此独立为氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R₇和R₈彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R₂、R₃和R₄彼此独立为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、游离或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、任选取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；或者
R₂和R₃结合为亚烷基，它们与其所连接的环原子一起构成5-7元稠合环，前提是R₂和R₃彼此与相邻的碳原子连接；或者
R₂和R₃与它们所连接的碳原子结合一起形成稠合的5-6元芳族或杂芳族环，前提是R₂和R₃彼此与相邻的碳原子连接；
X为氢、氟、氰基或游离或酯化的羧基；或者
X为-NR₉C(O)R₁₀、-NR₉C(O)OR₁₁、-NR₉S(O)₂R₁₂、-(CH₂)_mS(O)₂R₁₃、-OS(O)₂R₁₄或-O_nC(O)NR₁₅R₁₆，其中：
R₉为氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或磺酰基；
R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；或者
R₁₀、R₁₂和R₁₃彼此独立为-NR₁₇R₁₈，其中：
R₁₇和R₁₈彼此独立为氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者
R₁₇和R₁₈结合为亚烷基，它们与其所连接的氮原子一起构成4-7元环；
R₁₅和R₁₆彼此独立为氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者
R₁₅和R₁₆结合为亚烷基，它们与其所连接的氮原子一起构成4-7元环；
m和n彼此独立为0或整数1；或者
C-X被氮取代；
Y为CH₂、O或S。

2.  权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
Y为CH₂。

3.  权利要求2的下式化合物或其可药用盐：

其中：
R₁为氢、-C(O)R₅、-C(O)NR₆R₇或-C(O)OR₈，其中：
R₅和R₆彼此独立为氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R₇和R₈彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R₂、R₃和R₄彼此独立为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、游离或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、任选取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；或者
R₂和R₃结合为亚烷基，它们与其所连接的环原子一起形成5-7元稠合环；或者
R₂和R₃与它们所连接的碳原子结合一起形成稠合的5-6元芳族或杂芳族环；
X为氰基；或者
X为-NR₉C(O)R₁₀、-NR₉C(O)OR₁₁、-NR₉S(O)₂R₁₂、-(CH₂)_mS(O)₂R₁₃或-OS(O)₂R₁₄，其中：
R₉为氢或低级烷基；
R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；或者
R₁₀、R₁₂和R₁₃彼此独立为-NR₁₇R₁₈，其中：
R₁₇和R₁₈彼此独立为氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者
R₁₇和R₁₈结合为亚烷基，它们与其所连接的氮原子一起构成4-7元环；
m为0；或者
C-X被氮取代。

4.  权利要求3的化合物或其可药用盐，其中：
X为氰基；或者
X为-NR₉S(O)₂R₁₂或-OS(O)₂R₁₄，其中：
R₉为氢或低级烷基；
R₁₂和R₁₄彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基。

5.  权利要求4的化合物或其可药用盐，其中：
R₉为氢。

6.  权利要求5的化合物或其可药用盐，其中：
R₁₂和R₁₄彼此独立为单环芳基或C_(1-4)烷基。

7.  权利要求6的化合物或其可药用盐，其中：
R₁为氢或-C(O)R₅，其中R₅为单环芳基。

8.  权利要求4的化合物或其可药用盐，其中：
R₂、R₃和R₄彼此独立为氢、卤素、羟基、单环芳基、C_(1-4)烷氧基或C_(1-4)烷基，任选被至少一个卤素所取代。

9.  权利要求8的化合物或其可药用盐，其中：
R₉为氢。

10.  权利要求9的化合物或其可药用盐，其中：
R₁₂和R₁₄彼此独立为单环芳基或C_(1-4)烷基。

11.  权利要求10的化合物或其可药用盐，其中：
R₁为氢或-C(O)R₅，其中R₅为单环芳基。

12.  权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自下列化合物：
5-(4-苄基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(3-羟基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(3-甲氧基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苄腈；
5-[4-(2-氟苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-萘-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(3-三氟甲基苄基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(2-甲基苄基)苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(4-氟苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯甲酸甲酯；
5-(4-联苯-3-基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(4-甲基苄基)苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(4-羟基苄基)苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(3-氟苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(4-叔-丁基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-{2-苯磺酰基甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(3-甲基苄基)苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-苯磺酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丁烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
C-环己基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-4-异丙基苯磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-氨基磺酰胺；
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-萘-2-基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-乙酰胺；
4-叔-丁基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-苯甲酰胺；
5-[4-(4-乙基吡啶-2-基甲基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基甲基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-吡啶-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(2-甲磺酰基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
5-[2-羟基-4-(2-甲磺酰基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{4-(3-甲磺酰基苯基)甲基-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
C-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-N，N-二甲基甲磺酰胺；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-萘-2-基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-萘-1-基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
甲磺酸1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-萘-2-基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲氧基苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基酯；
乙磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
丙烷-1-磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
甲磺酸4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基苯基酯；
甲磺酸4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基酯；
乙磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
丙烷-1-磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
5-[4-(2-氟-4-甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-N-甲基苯甲酰胺钾盐；
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯甲酸二钾盐；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯甲酸；
5-[4-(2，5-二氟苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(3-乙基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐；
2-羟基-6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-三氟甲基苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基-苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-三氟甲基苄腈；
5-(2-羟基-4-苯硫基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯硫基]-4-三氟甲基苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯硫基]-6-三氟甲基苄腈；
甲磺酸2-[3-二乙基氨基甲酰基氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸2-[3-异丙氧基羰基氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
N-{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-苯磺酰胺；
乙磺酸{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-2-磺酸{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基}-酰胺；
N-{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺；
乙磺酸{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-2-磺酸{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
乙磺酸{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4，6-二甲基苯基}-甲磺酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4，6-二甲基苯基}-酰胺；
N-{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲氧基苯基}-甲磺酰胺；
N-{5-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基}-酰胺；
甲磺酸4-乙基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸4-叔-丁基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
二乙基氨基甲酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
乙磺酸{4-乙基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{4-乙基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
N-{4-乙基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基苯基}甲磺酰胺；
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-联苯-4-基}-甲磺酰胺；
M-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲氧基苯基}-甲磺酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲氧基苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲氧基苯基}-酰胺；
甲磺酸5-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-7-甲基茚满-4-基酯；
甲磺酸6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-茚满-5-基酯；
N-{2-[4-(1，1-二氧代-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苄基]-1，4-二甲基苯基}磺酰胺；
N-{2-[4-(1，1-二氧代-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苄基]-1-甲基-4-氯代苯基}磺酰胺；
N-{2-[4-(1，1-二氧代-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苄基]-4-乙基苯基}磺酰胺；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-异丙基苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基苯基酯；
甲磺酸2-氯代-6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸5-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲氧基苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲氧基苯基酯；
N-{2-氯代-6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4，6-二甲基苯基酯；
苯甲酸5-苄基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-[2-(苯甲酰基甲磺酰基氨基)-5-甲基苄基]-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-[2-(苯甲酰基甲磺酰基氨基)-苄基]-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
2-氨基-3-甲基丁酸5-(2-甲磺酰基氧基-苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(5-氯代-2-甲磺酰基氨基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基-3，5-二甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
2-氨基-3-甲基丁酸5-(2-甲磺酰基氧基-5-甲基苄基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-3，5-二甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
甲磺酸2-[3-甲氧基羰基氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
2-氨基-3-甲基丁酸5-(2-甲磺酰基氨基-苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
2-(1，1-二氧代-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5-{2-[(甲氧基羰基)(甲基磺酰基)-氨基]-3，5-二甲基苄基}苯基甲基碳酸酯；
碳酸5-(2-甲磺酰基氨基-3，5-二甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯甲酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基-4-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-4-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-[2-(苯甲酰基甲磺酰基氨基)-4-甲基苄基]-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(5-氯代-2-甲磺酰基氧基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-[2-(苯甲酰基甲磺酰基氨基)-3-甲基苄基]-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
2-甲基苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；和
5-(4-苄基-2-羟基-6-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。

13.  抑制PTPase活性的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。

14.  治疗由PTPase活性介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。

15.  权利要求14的方法，该方法包括给予治疗有效量的所述化合物以及抗糖尿病药物、降脂药物、减肥药物或抗高血压药物的组合产品。

16.  在哺乳动物中治疗由PTP-1B活性介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。

17.  在哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。

18.  治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肥胖、高血压、大和小血管缺血疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性性疾病、感染性疾病以及炎症和免疫系统疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。

19.  药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物以及一或多种可药用载体。

20.  权利要求18的药用组合物，该组合物用于治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肥胖、高血压、大和小血管缺血疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、神经变性性疾病、感染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。

21.  药用组合物，该组合物含有联合应用的治疗有效量的权利要求1化合物以及抗糖尿病药物、降脂药物、减肥药物或抗高血压药物的组合产品。

22.  权利要求21的药用组合物，该组合物用于治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肥胖、高血压、大和小血管缺血疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、神经变性性疾病、感染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。

23.  用作药物的权利要求19或21的药用组合物。

24.  权利要求19或21的药用组合物在制备用于治疗由PTPase活性介导的疾病的药物中的用途。

25.  权利要求1的化合物在制备用于治疗由PTPase活性介导的疾病的药用组合物中的用途。

26.  权利要求24或25的用途，其中所述由PTPase活性介导的疾病选自胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肥胖、高血压、大和小血管缺血疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、神经变性性疾病、感染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。

27.  用作药物的权利要求1的化合物。

用于治疗由蛋白酪氨酸磷酸酶介导的疾病(PTPASE)的1，2，5-噻唑烷衍生物
本发明涉及噻二唑烷酮衍生物、含有此类化合物的药用组合物、制备此类化合物的方法以及采用此类化合物治疗由蛋白酪氨酸磷酸酶介导的疾病的方法。
因此，本发明提供下式化合物或其可药用盐：

其中：
R₁为氢、-C(O)R₅、-C(O)NR₆R₇或-C(O)OR₈，其中：
R₅和R₆彼此独立为氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R₇和R₈彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R₂、R₃和R₄彼此独立为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、游离或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、任选取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；或者
结合的R₂和R₃为亚烷基，它们与其所连接的环原子一起构成5-7元稠合环，前提是R₂和R₃彼此与相邻的碳原子连接；或者
R₂和R₃与它们所连接的碳原子结合一起形成稠合的5-6元芳族或杂芳族环，前提是R₂和R₃彼此与相邻的碳原子连接；
X为氢、氟、氰基或游离或酯化的羧基；或者
X为-NR₉C(O)R₁₀、-NR₉C(O)OR₁₁、-NR₉S(O)₂R₁₂、-(CH₂)_mS(O)₂R₁₃、-OS(O)₂R₁₄或-O_nC(O)NR₁₅R₁₆，其中：
R₉为氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或磺酰基；
R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、
芳烷基、杂芳烷基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；或者
R₁₀、R₁₂和R₁₃彼此独立为-NR₁₇R₁₈，其中：
R₁₇和R₁₈彼此独立为氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者
结合的R₁₇和R₁₈为亚烷基，它们与其所连接的氮原子一起构成4-7元环；
R₁₅和R₁₆彼此独立为氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者
结合的R₁₅和R₁₆为亚烷基，它们与其所连接的氮原子一起构成4-7元环；
m和n彼此独立为0或整数1；或者
C-X被氮取代；
Y为CH₂、O或S。
本发明化合物为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制剂，尤为特别的是，式(I)化合物能够抑制PTPase-1B(PTP-1B)和T-细胞PTPase(TC PTP)，所以，它们可以用于治疗PTPase活性介导的疾病。因此，式(I)化合物可以用于治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大和小血管缺血疾病、2型糖尿病并发的疾病，包括血脂异常(例如高脂血症和高甘油三酯血症)、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌症(例如脂肪肉瘤)、血脂异常以及与胰岛素抵抗有关的其它疾病。另外，本发明化合物可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性性和传染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。
下面列出了用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于本说明书中使用的术语，除非它们在特定情况下另外单独加以限定或者作为大基团的一部分加以限定。通常，当烷基指特定结构的一部分时，也包括任选取代的烷基。
因此，术语“任选取代的烷基”是指具有1-20个碳原子(优选1-8个碳原子)的未取代的或取代的直链或支链烃基。未取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一或多个下列基团取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“低级烷基”是指具有1-7(优选1-4)个碳原子的上述任何烷基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”是指具有至少2个碳原子并且在连接位置上含有碳碳双键的任何上述烷基。优选具有2-8个碳原子的基团。
术语“炔基”是指具有至少2个碳原子并且在连接位置上含有碳碳三键的任何上述烷基。优选具有2-8个碳原子的基团。
术语“亚烷基”是指通过单键连接的3-6个碳原子的直链桥链，例如，-(CH₂)x-，其中x为3-6，它们可以插入一或多个选自O、S、S(O)、S(O)₂或NR”的杂原子，其中R”可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；所述亚烷基可以另外被一或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、游离或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、任选取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环基氧基等。
术语“环烷基”是指任选取代的3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基，它们每一个均可以被一或多个下列取代基取代：例如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。
单环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
双环烃基的实例包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。
三环烃基的实例包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”是指烷基-O-。
术语“烷酰基”是指烷基-C(O)-。
术语“烷酰基氧基”是指烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别是指烷基-NH-和(烷基)₂N-。
术语“烷酰基氨基”是指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”是指烷基-S-。
术语“烷基氨基硫羰基”是指烷基-NHC(S)-。
术语“三烷基甲硅烷基”是指(烷基)₃Si-。
术语“三烷基甲硅烷基氧基”是指(烷基)₃SiO-。
术语“烷基硫羰”是指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)₂-。
术语“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰基氧基”是指烷基-O-C(O)O-。
术语“羧基羰基”是指HO-C(O)C(O)-。
术语“氨基甲酰基”是指H₂NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)₂NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语“氨磺酰基”是指H₂NS(O)₂-、烷基-NHS(O)₂-、(烷基)₂NS(O)₂-、芳基-NHS(O)₂-、烷基(芳基)-NS(O)₂-、(芳基)₂NS(O)₂-、杂芳基-NHS(O)₂-、芳烷基-NHS(O)₂-、杂芳烷基-NHS(O)₂-等。
术语“亚磺酰氨基”是指烷基-S(O)₂-NH-、芳基-S(O)₂-NH-、芳烷基-S(O)₂-NH-、杂芳基-S(O)₂-NH-、杂芳烷基-S(O)₂-NH-、烷基-S(O)₂-N(烷基)-、芳基-S(O)₂-N(烷基)-、芳烷基-S(O)₂-N(烷基)-、杂芳基-S(O)₂-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)₂-N(烷基)-等。
术语“磺酰基”是指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。
术语“磺酸酯基”或“磺酰基氧基”是指烷基-S(O)₂-O-、芳基-S(O)₂-O-、芳烷基-S(O)₂-O-、杂芳基-S(O)₂-O-、杂芳烷基-S(O)₂-O-等。
术语“任选取代的氨基”是指伯或仲氨基，它们可以任选被一个下列取代基取代：例如酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、羧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基硫羰基、芳基氨基硫羰基等。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基，每一个均可以任选被1-5个下列取代基取代：例如烷基、三氟甲基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷酰基氧基、任选取代的氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酸酯基、杂环基等。
术语“单环芳基”是指如下面芳基项下所述的任选取代的苯基。
术语“芳烷基”是指通过烷基直接连接的芳基，例如苄基。
术语“芳烷酰基”是指芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷硫基”是指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”是指通过烷氧基直接连接的芳基。
术语“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)₂-。
术语“芳硫基”是指芳基-S-。
术语“芳酰基”是指芳基-C(O)-。
术语“芳酰基氨基”是指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”是指任选取代的、芳族或部分饱和或完全饱和的非芳族环状基团，例如，它们可以是4-7元单环、7-12元双环或10-15元三环体系，它们在含有至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的每一个环可以含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以任选被氧化。所述杂环基可以于杂原子或碳原子处连接。
典型的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(pyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
典型的双环杂环基包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、苯并二氮杂基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、2，3-二氮杂萘基等。
典型的三环杂环基包括咔唑基、二苯并氮杂基、二噻吩并氮杂基、苯并吲哚基、邻二氮杂菲基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括取代的杂环基。取代的杂环基是指被1、2或3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：
(a)任选取代的烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代(即＝O)；
(e)任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，例如未取代的低级烷氧基羰基；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或亚磺酰氨基；
(o)烷基羰基氧基；
(p)芳基羰基氧基；
(q)芳硫基；
(r)芳氧基；
(s)烷硫基；
(t)甲酰基；
(u)氨基甲酰基；
(v)芳烷基；和
(w)被下列基团取代的芳基：烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素。
术语“杂环氧基”代表通过氧桥连接的杂环基。
术语“杂芳基”是指芳族杂环基，例如单环或双环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，它们任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤素取代。
术语“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O)₂-。
术语“杂芳酰基”是指杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”是指杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”是指通过烷基连接的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”是指杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”是指杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”是指烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。
术语“酰氧基”是指烷酰基氧基、环烷酰基氧基、芳酰基氧基、杂芳酰基氧基、芳烷酰基氧基、杂芳烷酰基氧基等。
术语“酰基氨基”是指烷酰基氨基、环烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。
术语“酯化的羧基”是指任选取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基等。
本发明任何化合物的可药用盐是指与碱形成的盐，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁盐以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟基甲基)-甲基铵盐；以及与氨基酸形成的盐。
同样，如果碱性基团(例如吡啶基)构成本结构的一部分，则可能形成酸加成盐，例如与无机酸、有机羧酸和有机磺酸(例如盐酸、马来酸和甲磺酸)形成的那些盐。
如上所述，本发明提供了式(I)的1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮衍生物、含有此类化合物的药用组合物、制备此类化合物的方法以及通过给予治疗有效量的本发明化合物或其药用组合物治疗和/或预防与PTPase活性(特别是PTP-1B和TC PTP活性)有关的疾病的方法。
优选其中Y为CH₂的式(I)化合物或其可药用盐。
也优选具有下式结构的式(I)化合物或其可药用盐：

其中：
R₁为氢、-C(O)R₅、-C(O)NR₆R₇或-C(O)OR₈，其中：
R₅和R₆彼此独立为氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R₇和R₈彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基；
R₂、R₃和R₄彼此独立为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、游离或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、任选取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；或者
结合的R₂和R₃为亚烷基，它们与其所连接的环原子一起形成5-7元稠合环；或者
R₂和R₃与它们所连接的碳原子结合一起形成稠合的5-6元芳族或杂芳族环；
X为氰基；或者
X为-NR₉C(O)R₁₀、-NR₉C(O)OR₁₁、-NR₉S(O)₂R₁₂、-(CH₂)_mS(O)₂R₁₃或-OS(O)₂R₁₄，其中：
R₉为氢或低级烷基；
R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基；或者
R₁₀、R₁₂和R₁₃彼此独立为-NR₁₇R₁₈，其中：
R₁₇和R₁₈彼此独立为氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者
结合的R₁₇和R₁₈为亚烷基，它们与其所连接的氮原子一起构成4-7元环；
m为0；或者
C-X被氮取代。
优选如下定义的式(IA)化合物，其中：
X为氰基；或者
X为-NR₉S(O)₂R₁₂或-OS(O)₂R₁₄，其中：
R₉为氢或低级烷基；
R₁₂和R₁₄彼此独立为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(C_1-8)烷基，它们任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基。
特别优选称为A组的式(IA)化合物或其可药用盐，其中R₉为氢。
优选A组中的化合物或其可药用盐，其中R₁₂和R₁₄彼此独立为单环芳基或C_(1-4)烷基。
优选A组中的如下定义的化合物或其可药用盐，其中R₁为氢或-C(O)R₅，其中R₅为单环芳基。
也特别优选称为B组的式(IA)化合物或其可药用盐，其中：
R₂、R₃和R₄彼此独立为氢、卤素、羟基、单环芳基、C_(1-4)烷氧基或C_(1-4)烷基，它们任选被至少一个卤素取代。
优选B组中的如下定义的化合物或其可药用盐，其中R₉为氢。
另外优选B组中的如下定义的化合物或其可药用盐，其中R₁₂和R₁₄彼此独立为单环芳基或C_(1-4)烷基。
更优选B组中的如下定义的化合物或其可药用盐，其中R₁为氢或-C(O)R₅，其中R₅为单环芳基。
本发明的特殊实施方案为下列化合物或其可药用盐：
5-(4-苄基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(3-羟基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(3-甲氧基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苄腈；
5-[4-(2-氟苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-萘-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(3-三氟甲基苄基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(2-甲基苄基)苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(4-氟苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯甲酸甲酯；
5-(4-联苯-3-基甲基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(3-氟-4-甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(4-甲基苄基)苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(4-羟基苄基)苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(3-氟苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(4-叔-丁基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-{2-苯磺酰基甲基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(3-甲基苄基)苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-苯磺酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丁烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
C-环己基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-4-异丙基苯磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-氨基磺酰胺；
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-萘-2-基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷(thiadazolidin)-2-基)-苄基]-苯基}-乙酰胺；
4-叔-丁基-N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-苯甲酰胺；
5-[4-(4-乙基吡啶-2-基甲基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基甲基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-吡啶-2-基甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[2-羟基-4-(2-甲磺酰基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
5-[2-羟基-4-(2-甲磺酰基甲基苄基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-{4-(3-甲磺酰基苯基)甲基-2-羟基苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
C-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-N，N-二甲基甲磺酰胺；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-萘-2-基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-萘-1-基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
甲磺酸1-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-萘-2-基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲氧基苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基酯；
乙磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
丙烷-1-磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
甲磺酸4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基苯基酯；
甲磺酸4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基酯；
乙磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
丙烷-1-磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
5-[4-(2-氟-4-甲基苄基-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-N-甲基苯甲酰胺钾盐；
3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯甲酸二钾盐；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯甲酸；
5-[4-(2，5-二氟苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-[4-(3-乙基苄基)-2-羟基苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-羟基-4-苯氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐；
2-羟基-6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-三氟甲基苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基-苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-三氟甲基苄腈；
5-(2-羟基-4-苯硫基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯硫基]-4-三氟甲基苄腈；
2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯硫基]-6-三氟甲基苄腈；
甲磺酸2-[3-二乙基氨基甲酰基氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸2-[3-异丙氧基羰基氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
N-{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-苯磺酰胺；
乙磺酸{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-2-磺酸{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基}-酰胺；
N-{4-氟-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺；
乙磺酸{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-2-磺酸{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
乙磺酸{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4，6-二甲基苯基}-甲磺酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4，6-二甲基苯基}-酰胺；
N-{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲氧基苯基}-甲磺酰胺；
N-{5-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基}-酰胺；
甲磺酸4-乙基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸4-叔-丁基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
二乙基氨基甲酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
乙磺酸{4-乙基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{4-乙基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-酰胺；
N-{4-乙基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-苄基-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基苯基}甲磺酰胺；
N-{3-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-联苯-4-基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲氧基苯基}-甲磺酰胺；
乙磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲氧基苯基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲氧基苯基}-酰胺；
甲磺酸5-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-7-甲基茚满-4-基酯；
甲磺酸6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-茚满-5-基酯；
N-{2-[4-(1，1-二氧代(dioxido)-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苄基]-1，4-二甲基苯基}磺酰胺；
N-{2-[4-(1，1-二氧代-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苄基]-1-甲基-4-氯代苯基}磺酰胺；
N-{2-[4-(1，1-二氧代-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-羟基苄基]-4-乙基苯基}磺酰胺；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-异丙基苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基苯基酯；
甲磺酸2-氯代-6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸5-氯代-2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲氧基苯基酯；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲氧基苯基酯；
N-{2-氯代-6-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺酰胺；
甲磺酸2-[3-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4，6-二甲基苯基酯；
苯甲酸5-苄基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-[2-(苯甲酰基甲磺酰基氨基)-5-甲基苄基]-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-[2-(苯甲酰基甲磺酰基氨基)-苄基]-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
2-氨基-3-甲基丁酸5-(2-甲磺酰基氧基-苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(5-氯代-2-甲磺酰基氨基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基-3，5-二甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
2-氨基-3-甲基丁酸5-(2-甲磺酰基氧基-5-甲基苄基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-3，5-二甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
甲磺酸2-[3-甲氧基羰基氧基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；
2-氨基-3-甲基丁酸5-(2-甲磺酰基氨基-苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
2-(1，1-二氧代-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5-{2-[(甲氧基羰基)(甲基磺酰基)-氨基]-3，5-二甲基苄基}苯基甲基碳酸酯；
碳酸5-(2-甲磺酰基氨基-3，5-二甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯甲酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基-4-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-4-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-[2-(苯甲酰基甲磺酰基氨基)-4-甲基苄基]-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(5-氯代-2-甲磺酰基氧基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-[2-(苯甲酰基甲磺酰基氨基)-3-甲基苄基]-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸5-(2-甲磺酰基氨基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
2-甲基苯甲酸5-(2-甲磺酰基氧基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；和
5-(4-苄基-2-羟基-6-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。
根据取代基的性质，本发明化合物可能具有一个或多个不对称中心。因此产生的非对映异构体、对映异构体和几何异构体均包含在本发明的范围内。
式(I)化合物可以如下制备：例如，在碱(例如三乙胺(TEA)或N-甲基-吗啉(NMM))存在下，在有机溶剂(例如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM))中，采用偶合试剂(例如二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI))处理，使下式化合物环化：

其中Pg为适当的N-保护基团，例如4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基或2-三甲基甲硅烷基乙基，R₁₉为氢，
得到下式化合物：

其中Pg具有如本文上述的定义。该反应可以在添加剂(例如羟基苯并三唑(HOBt))存在下进行。
根据本领域众所周知的方法，其中R₁₉为氢的式(II)化合物可以自其中R₁₉为烷基的式(II)化合物获得，例如，其中R₁₉为甲基或乙基的式(II)化合物可以在有机溶剂(例如THF、1，4-二氧六环、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH))采用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的水溶液处理，得到其中R₁₉为氢的式(II)化合物，或者其中R₁₉为叔丁基的式(II)化合物可以在有机溶剂(例如DCM或乙酸乙酯(EtOAc))中采用酸例如盐酸(HCl)或三氟乙酸(TFA)处理，得到其中R₁₉为氢的式(II)化合物。
其中R₁₉为烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)的式(II)化合物可以根据Ducry等在Helvetica Chimica Acta，1999，82，2432中所述的文献方法获得。
然后，在铜催化剂(例如乙酸铜(II))和碱(例如碳酸铯(II)(Cs₂CO₃)或TEA)存在下，在有机溶剂(例如THF、1，4-二氧六环或DCM)中，得到的其中Pg如本文所定义的式(III)化合物可以与各种下式硼酸衍生物偶合：

其中Y如本文中上述定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团，R和R’为氢或低级烷基，或者R和R’结合为亚烷基，它们与硼和氧一起形成5-6元环，
形成下式化合物：

其中Y和Pg如本文中上述所定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团。或者，式(III)化合物可以与式(IV)的硼酸衍生物(例如，如Chan等在Tet.Lett.2003，44，3863中所述)的相应的环硼氧烷(boroxine)衍生物偶合。
式(IV)化合物为已知的，或者，如果它们是新的化合物，可以采用本领域中已知的方法制备，或者根据本文中实施例所述方法或其变通方法制备。
或者，式(V)化合物(其中Y和Pg如本文中上述定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团)可以如下获得：使式(III)化合物(其中Pg如本文中上述定义)与下式化合物反应：

其中Y如本文中上述定义，Lg代表离去基团例如卤化物或三氟甲磺酸酯基，优选氟化物或氯化物，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团，可以采用本领域中已知的条件或者采用本文所述方法或其变通方法进行上述反应，例如，首先可以将式(III)化合物在惰性有机溶剂(例如THF或1，4-二氧六环)中采用碱(例如Cs₂CO₃或二(三甲基甲硅烷基)氨化钠、锂或钾)处理，随后与式(VI)化合物在室温(RT)至110℃的温度范围内反应。
式(IV)化合物为已知的，或者，如果它们是新的化合物，可以采用本领域中已知的方法制备，或者根据本文中实施例所述方法或其变通方法制备。
式(V)化合物(其中Y和Pg如本文中上述定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团)可以转化为下式化合物：

上述转化通过根据本领域中已知的方法除去N-保护基团而进行，例如特别是当Pg为4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基时，在催化剂(例如披钯炭)存在下，在极性有机溶剂(例如MeOH或EtOAc)中，采用氢进行处理，或者在有机溶剂(例如DCM)中采用酸(例如TFA)处理，优选在添加剂例如叔丁基二甲基硅烷或三乙基硅烷存在下进行，或者特别是当Pg为三甲基甲硅烷基乙基时，在有机溶剂(例如THF或1，4-二氧六环)中采用氟化物试剂例如四-正-丁基氟化铵处理。
另外，式(I’)化合物(其中Y如本文中上述定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团)可以通过下述方法制备：在碱(例如TEA或NMM)存在下，在有机溶剂(例如乙腈(MeCN)、DCM或THF)中，使下式化合物：

其中R₁₉如本文中上述定义，
与下式的氨磺酰氯类似物缩合：
ClS(O)₂NHR₂₀                 (VIII)
其中R₂₀为氢或烷氧基羰基，例如叔-丁氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基，
形成下式化合物：

其中Y、R₁₉和R₂₀如本文中上述定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团。
其中R₂₀为烷氧基羰基的式(VIII)化合物可以在有机溶剂(例如MeCN、DCM或THF)中通过使氯代磺酰基异氰酸酯与适当的醇反应而获得。
式(VII)化合物可以采用本领域众所周知的方法制备；或者根据本文中所述方法或其变通方法制备，例如在还原胺化条件下进行；或者根据TohruFukuyama等在Tet.Lett.，1997，38(33)，5831中所述方法制备；或者，在碱(例如TEA或NMM)存在下，在惰性溶剂(例如THF或1，4-二氧六环)中，使下式的胺：

其中Y如本文中上述定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团，
与下式的乙酸酯反应：
Lg’-CH₂-C(O)-O-R₁₉           (XI)
其中Lg’和R₁₉如本文中所定义。
式(X)的胺为已知的，或者，如果它们是新的化合物，可以采用本领域中已知的方法制备，或者根据本文中实施例所述方法或其变通方法制备。
根据本领域已知的方法或者采用本文中所述方法或其变通方法，式(IX)化合物(其中Y和R₁₉如本文中所定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团，R₂₀为烷氧基羰基)可以转化为式(IX)化合物，其中R₂₀为氢)，例如，式(IX)化合物(其中R₂₀为叔丁氧基羰基)可以采用酸(例如TFA，纯酸或者在外加的有机溶剂例如DCM中)处理，或者式(IX)化合物(其中R₂₀为2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)可以在有机溶剂(例如THF或1，4-二氧六环)中采用氟化物试剂(例如四-正-丁基氟化铵)处理，得到式(IX)化合物(其中R₂₀为氢)。
根据本领域已知的或者采用本文中所述的方法或条件或其变通方法，式(IX)化合物(其中Y和R₁₉如本文中所定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团，R₂₀为氢)可以环化以形成式(I’)化合物。
或者，在碱(例如碳酸氢钠(NaHCO₃))存在下，于升高的温度下(优选溶液的沸点温度)，首先使式(X)的胺与磺酰胺在水溶液中缩合，得到下式化合物：

其中Y如本文中上述定义，，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团，可以获得式(IX)化合物(其中Y和R₁₉如本文中所定义，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’如本文中R₁、R₂、R₃、R₄和X所定义，或者R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和X’分别为可以转化为R₁、R₂、R₃、R₄和X的基团，R₂₀为氢)。在碱(例如氢化钠)存在下，在惰性溶剂(例如THF或DMF)中，通过与式(XI)的乙酸酯反应，式(XII)化合物可以转化为式(IX)化合物(其中R₂₀为氢)。
在本文所述方法中转化为本发明化合物的原料化合物和中间体中，存在的官能团(例如氨基、硫羟基、羧基和羟基)可以任选通过在制备有机化学中常见的常规保护基团保护。保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是那些在温和条件下可以转化为游离氨基、硫羟基、羧基和羟基的基团，而转化过程中分子构架不会被破坏，或者不会发生其它不需要的副反应。
引入保护基团的目的是为了保护官能团，使其在进行需要的化学转化条件下不会与反应成分发生不需要的反应。对于特定反应而言，保护基团的需要和选择对于本领域技术人员是已知的，它取决于待保护的官能团(羟基、氨基等)的性质、其中取代基为其结构的一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
符合这些条件的已知的保护基团及其引入和除去描述于例如McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)″，Plenum Press，London，New York(1973)；和Greene和Wuts，″ProtectiveGroups in Organic Systhesis(有机合成中的保护基团)″，John WileyandSons，Inc，New York(1999)。
上述反应根据标准方法进行，在有或无稀释剂存在下，优选例如对反应物惰性并且是溶剂、有或无催化剂、缩合试剂或所述其它试剂和/或惰性环境存在，于降低的温度、室温或升高的温度下(优选于采用的溶剂的沸点处或近沸点处)，在大气压下或高压下。优选的溶剂、催化剂和反应条件在随后的说明实施例中给出。
本发明另外包括所述方法的任何变通方法，其中在任何步骤中所获得的中间体产物可以用作进行下一步骤的原料，或者其中原料可以在反应条件下在位形成，或者其中反应成分可以采用其盐或光学纯的对映体形式。
本发明化合物和中间体也可以根据众所周知的方法彼此转化。
本发明也涉及任何新的原料、中间体以及制备方法。
根据选择的原料和方法，新的化合物可以是可能的异构体或其混合物之一的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。上述可能的异构体或其混合物也包含在本发明的范围内。
任何得到的异构体的混合物可以根据成分的物理-化学不同通过例如色谱和/或分步结晶的方法分离为纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
任何得到的终产物或中间体的外消旋物可以根据已知的方法拆分为光学异构体，例如通过其非对映异构盐的分离，所述盐采用光学活性的酸或碱获得，并产生具有光学活性的酸性或碱性化合物。因此，羧酸中间体可以拆分为其光学对映体，例如通过下列盐的分步结晶：D-或L-(α-甲基苄基胺、异脱甲氧基奎宁碱、脱甲氧基奎宁碱、奎宁、奎尼丁、麻黄碱、脱氢松香胺、二甲马钱子碱或马钱子碱)-盐。外消旋产物也可以通过手性色谱的方法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱。
最终，本发明化合物可以以游离形式获得，如果存在盐形成基团，则以其盐的形式获得，或者以其前药衍生物的形式获得。
特别的是，1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮的NH-基团可以采用药学上可接受的碱转化为盐。最好在醚或醇溶剂(例如低级烷醇)存在下，可以采用常规方法形成盐。自后者的溶液中，所述盐可以采用醚(例如乙醚)沉淀出来。得到的盐可以通过酸处理转化为游离化合物。这些或其它盐也可以用于得到的化合物的纯化。
具有碱性基团的本发明化合物可以转化为酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。这些盐可以采用例如下列酸形成：无机酸，例如无机酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；或者有机羧酸，例如未取代的或者被卤素取代的(C_1-4)烷烃羧酸，例如乙酸；例如饱和的或不饱和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；例如羟基-羧酸，如羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；或者有机磺酸，例如(C_1-4)烷基-磺酸(例如甲磺酸)或芳基磺酸(为未取代的或者取代的(例如被卤素取代))。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
任何本发明化合物的前药衍生物为所述化合物的衍生物，该衍生物在给药后通过某些化学或生理学过程在体内释放出母体化合物，例如，在生理pH条件下或通过酶的作用，前药可以转化为母体化合物。典型的前药衍生物为例如游离羧酸的酯以及硫羟基、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基如本文中所定义。优选药学上可接受的酯衍生物，在生理学条件下可以通过溶剂解转化为母体羧酸，所述衍生物例如，低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如本领域中常规使用的新戊酰基氧基甲酯等。
考虑到游离化合物、前药衍生物及其盐形式化合物之间的密切联系，当本文中提及化合物时，也包含其前药衍生物和相应的盐，前提是在某些条件下它是可能的或者是适当的。
化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者含有用于其结晶的其它溶剂。
如上所述，本发明化合物为PTPases的抑制剂，因此可以用于治疗由PTPases介导的疾病。因此，式(I)化合物可以用于治疗：胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大和小血管缺血疾病、2型糖尿病并发的疾病，包括血脂异常(例如，高脂血症和高甘油三酯血症)、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌症(例如脂肪肉瘤)、血脂异常和与胰岛素抵抗有关的其它疾病。另外，本发明化合物可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性性和传染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。
本发明还提供药用组合物，它可以单独含有治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，或者含有治疗有效量的本发明的药理学活性化合物以及一或多种药学上可接受的载体。
本发明的药用组合物为那些适用于肠道(例如口服或肠内)、透皮和胃肠外给药于哺乳动物(包括人类)的组合物，用于治疗由PTPase活性(尤其是PTP-1B和TC PTP活性)介导的疾病。此类疾病包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大和小血管缺血疾病、2型糖尿病并发的疾病，包括血脂异常(例如，高脂血症和高甘油三酯血症)、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌症(例如脂肪肉瘤)、血脂异常和与胰岛素抵抗有关的其它疾病。另外，本发明化合物可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性性和传染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。
因此，具有药理学活性的本发明化合物可以用于生产药用组合物，它含有有效量的本发明化合物以及与之结合或混和的适用于肠道或胃肠外应用的赋形剂或载体。优选片剂和明胶胶囊，它们含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还包括：
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包括：
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物优选为等渗水溶液或悬浮液，栓剂最好自脂肪乳或混悬液制备。
所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，促溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混和、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％的活性成分，优选约1-50％的活性成分。
透皮应用的适当的制剂含有治疗有效量的本发明化合物以及载体。载体最好包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以有助于通过宿主的皮肤。从特性上讲，透皮装置为绷带的形式，包括被膜、含有化合物以及任选载体的储库、任选的速率控制屏障(该屏障可以以受控和预定的速率在较长的时间内将化合物传递通过宿主的皮肤)以及将该装置固定于皮肤的装置。
因此，本发明提供上述药用组合物，用于治疗由PTPases介导的疾病，优选胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大和小血管缺血疾病、2型糖尿病并发的疾病，包括血脂异常(例如，高脂血症和高甘油三酯血症)、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌症(例如脂肪肉瘤)、血脂异常和与胰岛素抵抗有关的其它疾病。另外，本发明化合物可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性性和传染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。
药用组合物可以单独含有治疗有效量的如上文所定义的本发明化合物，或者还含有其它治疗成分，例如，每一种均为本领域中所报道的有效治疗剂量。此类治疗成分包括：
a)抗糖尿病药物，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺酰脲类，例如，格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；胰岛素磺酰脲受体配体，如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物，例如格列酮类，如吡格列酮和罗格列酮；葡萄糖激酶激活剂；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠离子依赖型葡萄糖共转运载体抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，例如促胰岛素分泌肽(Exendin-4)和GLP-1模拟物；PPARs(过氧化物酶体增殖物激活受体)调节剂，例如，非格列酮类PPARγ激动剂，例如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570和JTT501；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237、MK-0431、saxagliptin和GSK23A；SCD-1(硬脂酰CoA去饱和酶-1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰基CoA羧化酶2)抑制剂；AGE(晚期糖基化终末产物)裂解剂；
b)抗血脂异常药物，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和瑞伐他汀(rivastatin)；升高HDL的化合物，例如胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如，JTT705；Apo-A1类似物和模拟物；鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)减肥药物，例如苯丁胺、瘦素、溴麦角隐亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄甲苯丙胺、苯基丙醇胺、依考匹泮(ecopipam)、麻黄碱和伪麻黄碱；胆固醇吸收调节剂，例如和KT6-971；和大麻素受体拮抗剂，例如利莫那班；和
d)抗高血压药物，例如，袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、普利诺普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管张力素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利克仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；心肌收缩药物如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂，例如依普利酮；醛固酮合酶抑制剂，例如阿那曲唑和法曲唑。
其它特别的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert OpinInvestig Drugs，2003，12(4)，623-633的图表1-7中，该文献引入本文作为参考。本发明化合物可以在其它活性成分给药的同时、之前或之后给药，可以采用相同或不同的给药途径分别给药，或者在同一药物制剂中一起给药。
通过编码、通用名或商标名加以识别的治疗成分的结构可以得自“默克索引(The Merck Index)”标准目录现行版或数据库，例如，国际专利(例如，IMS World Publications)。其相应的内容均引入本文作为参考。
因此，本发明提供药用组合物，它可以含有治疗有效量的本发明化合物以及联合使用的治疗有效量的其它治疗药物，优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物，最优选上述抗糖尿病药物或减肥药物。
本发明另外涉及用作药物的上述药用组合物。
本发明另外涉及药用组合物或上述联合的用途，用于制备治疗由PTPase活性(特别是PTP-1B和TC PTP活性)介导的疾病的药物。此类疾病包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大和小血管缺血疾病、2型糖尿病并发的疾病，包括血脂异常(例如，高脂血症和高甘油三酯血症)、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌症(例如脂肪肉瘤)、血脂异常和与胰岛素抵抗有关的其它疾病。另外，本发明化合物可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性性和传染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。
因此，本发明也涉及用作药物的式(I)化合物，涉及式(I)化合物在制备治疗由PTPase活性(特别是PTP-1B和TC PTP活性)介导的疾病的药用组合物中的用途，还涉及药用组合物在由PTPase活性(特别是PTP-1B和TCPTP活性)介导的疾病中的用途，该组合物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或其载体。
本发明另外提供了用于治疗由PTPase活性(特别是PTP-1B和TC PTP活性)介导的疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本发明化合物。
用于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg(最好在约5mg-500mg之间)的活性成分。式I化合物的治疗有效量取决于温血动物(特别是哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体情况，也取决于给药的形式以及所含有的化合物。
根据前述，本发明也提供联合治疗方法，例如试剂盒、套盒(kit ofparts)，例如用于本文中所述的任何方法中，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与含有至少一种其它治疗成分的药用组合物同时使用或顺序使用，所述其它治疗成分优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药或抗高血压药物。试剂盒中可以含有用于指导给药的说明书。
同样，本发明提供套盒，它包括：(i)本发明的药用组合物；和(ii)含有选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物、抗高血压药物或其药学上可接受的盐的化合物的药用组合物，成分(i)和(ii)分别在两种不同的单位剂型中。
同样，本发明提供如上文所定义的方法，包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和第二种药物共同给药，例如，同时给药或按顺序给药，所述第二种药物为抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物，例如上述药物。
优选本发明化合物给药于需要治疗的哺乳动物。
优选本发明化合物用于治疗对PTPase活性(特别是PTP-1B和TCPTP活性)的调节有响应的疾病。
优选与PTPase活性(特别是PTP-1B和TC PTP活性)有关的疾病选自胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血压以及大和小血管缺血疾病、2型糖尿病并发的疾病，包括血脂异常(例如高脂血症和高甘油三酯血症)、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、胰腺炎、脂肪细胞瘤和癌症(例如脂肪肉瘤)、血脂异常和与胰岛素抵抗有关的其它疾病。另外，本发明化合物可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性性和传染性疾病以及炎症和免疫系统疾病。
最后，本发明提供应用的方法，它包括给予式(I)化合物以及治疗有效量的抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。
最后，本发明提供方法或用途，它包括给予本文中所述的药用组合物形式的式(I)化合物。
说明书和权利要求中所使用的术语“治疗”包括本领域中已知的所有不同形式或方式的治疗，特别是包括预防、治愈、延缓发展和减轻疗法。
上述性质通过体外和体内实验证明，实验最好采用哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、犬、猴，或者采用分离的器官、组织及其制品。所述化合物可以在体外以溶液的形式(例如优选水溶液)应用，也可以在体内以例如混悬液或水溶液的形式肠内、胃肠外(最好是静脉内)应用。体外的剂量范围在约10^-3摩尔至10^-11摩尔浓度之间或者在约10^-3摩尔至10^-10摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围取决于给药的途径，在约0.1至500mg/kg之间或者在约1至500mg/kg之间，优选在约5至100mg/kg之间。
本发明化合物的活性可以根据下列方法测定，或者根据本领域中详细报道的方法测定(例如Peters G.等J.Biol.Chem，2000，275，18201-09)。
例如，PTP-1B体外抑制活性可以如下测定：
采用96孔微量板，通过测定无机磷酸盐自磷酸基肽底物中的释放量评价在各种成分存在下人PTP-1B(hPTP-1B)的活性。在含有50mM Tris(pH7.5)、50mM NaCl，3mM DTT的分析缓冲液中于室温下进行分析(100μL)。该分析通常在0.4％二甲基亚砜(DMSO)存在下进行。然而，对于某些难溶性化合物，采用的浓度应可能高达10％。通过向含有分析缓冲液、3nmol的合成磷酸基肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和实验化合物的各孔中滴加0.4pmol的hPTP-1B(氨基酸1-411)开始进行反应。10分钟后，加入180μL孔雀绿试剂(0.88mM孔雀绿，8.2mM钼酸铵，1N HCl水溶液和0.01％Triton X-100)以中止反应。15分钟后，采用与Malichite试剂络合而产生的绿色对无机磷酸盐(酶反应的产物)定量，采用MolecularDevices(Sunnyvale，CA)SpectraMAX Plus分光光度计测定其A₆₂₀。将实验化合物溶于100％DMSO(Sigma，D-8779)并采用DMSO稀释。活性定义为吸光度的净改变，即未抑制的hPTP-1B_[1-411]的活性减去酸灭活的hPTP-1B_[1-411]的活性。
hPTP-1B_[1-411]通过PCR自人类海马趾(hippocampal)cDNA库(Clonetech)克隆并插入位于Nco1限制位点的pET 19-b载体(Novagen)。采用该克隆转化大肠杆菌菌株BL21(DE3)，将其作为储备培养物在20％甘油中于-80℃储存。对于酶产生，将储备培养物接种到Lb/Amp中，并于37℃生长。当培养物达到OD₆₀₀＝0.6时，通过1mM IPTG诱导开始PTP-1B的表达。4小时后，通过离心收集细菌沉淀物。将细胞再悬浮于70mL裂解缓冲液(50mM Tris，100mM NaCl，5mM DTT，0.1％Triton X-100，pH7.6)中，在冰上培养30分钟，然后超声处理(全功率，4×10秒)。将裂解产物以100,000×g离心60分钟，上清液用缓冲液代替，在阳离子交换POROS 20SP柱上纯化，然后用阴离子交换Source 30Q(Pharmacia)柱纯化，采用线性NaCl梯度洗脱。收集酶，调节至1mg/mL，于-80℃冷冻。
或者，通过测定已知竞争底物的水解产物评价在各种成分存在下人PTP-1B(hPTP-1B)的活性。例如，底物对-硝基苯基磷酸酯(pNPP)的裂解使得黄色对-硝基苯酚(pNP)释放出来，采用分光光度计可以实时监测。同样，荧光底物6，8-二氟-4-甲基-7-羟基香豆素磷酸铵盐(DiFMUP)的释放使得荧光DiFMU进行释放，这可以通过采用荧光读数仪以连续方式容易地进行分析(Anal.Biochem.273，41，1999；Anal.Biochem.338，32，2005)：
pNPP分析
将化合物与1nM重组体人类PTP-1B_[1-298]或PTP-1B_[1-322]一起在缓冲液(50mM Hepes，pH 7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40)中于室温下温育5分钟。通过加入pNPP(2mM终浓度)开始反应，于室温下进行120分钟。用5N NaOH淬灭反应。采用任何标准384孔读板仪于405nm测定吸收度。
DiFMUP分析
将化合物与1nM重组体人类PTP-1B_[1-298]或PTP-1B_[1-322]一起在缓冲液(50mM Hepes，pH 7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40(或0.001％BSA))中于室温下温育5分钟。通过加入DiFMUP(6μM终浓度)开始反应，在荧光读板仪上于355nm激发波长和460nm发射波长进行动态反应监测。采用15分钟内的反应速度计算抑制。
在含有用pET19b载体(Novagen)构建的质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达PTP-1B_[1-298]。采用“按需”分批策略(″On Demand″Fed-batchstrategy)使细菌在最小量的培养基中生长。通常，在分批模式中，采用5.5升发酵液开始，于37℃自动生长过夜。光密度在20-24 OD₆₀₀之间变化，于30℃采用IPTG诱导培养物达到终浓度为0.5mM。8小时后收获细菌细胞，得到200-350gm(湿重)。细胞以沉淀物形式冷冻并于-80℃储存待用。除非另外说明，所有的步骤均于4℃进行。将细胞(～15g)于37℃简单熔融，再悬浮于50mL裂解缓冲液中，该缓冲液含有50mM Tris-HCl，150mMNaCl，5mM DTT，pH 8.0，含有一片全(不含EDTA)蛋白酶鸡尾酒片剂(Boehringer Mannheim)，100μM PMSF和100μg/mL DNase I。采用Virsonic 60(Virtus)，通过超声处理(全功率，4×10秒)裂解细胞。以35,000×g离心收集沉淀物，采用Polytron再悬浮于25mL裂解缓冲液中，如前收集。合并两次上清液，以100,000×g离心30分钟。在此阶段可以于-80℃储存可溶性裂解物或者用于进一步纯化。在进行阳离子交换色谱之前，采用10kD MWCO膜进行渗滤，用于缓冲交换蛋白并降低NaCl浓度。渗滤缓冲液含有50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT，pH 6.5。然后将可溶性上清液上样于POROS 20 SP(1×10cm)柱，该柱采用阳离子交换缓冲液(50mM MES和75mM NaCl，pH 6.5)以20mL/min的速度平衡。分析柱(4.6×100mm)以相似的方式操作，但是将流速降低至10mL/min。采用线性盐梯度(75-500mM NaCl，25CV)自色谱柱上洗脱蛋白。根据SDS-PAGE分析鉴别含有PTP-1B_[1-298]的组分并收集。采用Sephacryl S-100HR(Pharmacia)进行最终的纯化。采用50mM HEPES，100mM NaCl，3mM DTT(pH 7.5)对柱(2.6×35cm)进行平衡，以2mL/min的速度进行。收集最终的蛋白，采用配备MWCO 10,000的Ultrafree-15浓缩器(Millipore)将其浓缩至～5mg/mL。将浓缩的蛋白于-80℃储存待用。
与酶的活性位点的竞争结合可以如下测定：
通过在250μL的0.15mM PTP-1B_[1-298](加入或不加入化合物(1-2mM))中获得¹H-¹⁵N HSQC光谱以测定配体的结合。当将化合物加入¹⁵N-标记的蛋白时，通过在二维HSQC光谱中观察¹⁵N-或¹H-酰胺的化学位移改变测定该结合。因为¹⁵N谱的编辑方式，在配体中观察不到信号，只有蛋白才有信号。因此，在较高的化合物浓度时可以测定结合。使得化学位移改变模式与已知活性位点结合剂所示改变相似的化合物为阳性。
将所有的蛋白在含有用pET19b载体(Novagen)构建的质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中进行表达。通过使细菌在含有¹⁵N-标记的氯化铵的最小量的培养基中生长来产生均匀的¹⁵N-标记的PTP-1B_1-298。所有的纯化步骤均于4℃进行。将细胞(～15g)于37℃快速熔融，再悬浮于50mL裂解缓冲液中，该缓冲液含有50mM Tris-HCl，150mM NaCl，5mM DTT，pH 8.0，含有一片全(不含EDTA)蛋白酶鸡尾酒片剂(Boehringer Mannheim)，100μMPMSF和100μg/mL DNase I。通过超声处理裂解细胞。以35,000×g离心收集沉淀物，采用Polytron再悬浮于25mL裂解缓冲液中，如前收集。合并两次上清液，以100,000×g离心30分钟。在进行阳离子交换色谱之前，采用10kD MWCO膜进行渗滤，用于缓冲交换蛋白并降低NaCl浓度。渗滤缓冲液含有50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT，pH 6.5。然后将可溶性上清液上样于POROS 20 SP(1×10cm)柱，该柱采用阳离子交换缓冲液(50mM MES和75mM NaCl，pH 6.5)以20mL/min的速度平衡。采用线性盐梯度(75-500mM NaCl，25CV)自色谱柱上洗脱蛋白。根据SDS-PAGE分析鉴别含有PTP-1B′的组分并收集。采用POROS 20HQ柱(1×10cm)，通过阴离子交换色谱进一步纯化PTP-1B_1-298。将自阳离子交换色谱得到的收集物浓缩并在含有75mM NaCl和5mM DTT的50mM Tris-HCl(pH 7.5)中进行缓冲交换。将蛋白以20mL/min的速度上样于柱并采用线性NaCl梯度洗脱(75-500mM，25CV)。采用Sephacryl S-100HR(Pharmacia)(50mM HEPES，100mM NaCl，3mM DTT，pH 7.5)进行最终的纯化。NMR样品由均匀的¹⁵N-标记的PTP-1B_1-298(0.15mM)和抑制剂(1-2mM)在10％D₂O/90％H₂O Bis-Tris-d₁₉缓冲液(50mM，pH＝6.5)溶液中组成，该缓冲液含有NaCl(50mM)，DL-1，4-二硫苏糖醇-d₁₀(5mM)和叠氮化钠(0.02％)。
于20℃在Bruker DRX500或DMX600NMR色谱仪上记录¹H-¹⁵NHSQC NMR谱。在所有的NMR实验中，脉冲场梯度用于获得溶剂信号的抑制。采用States-TPPI方法完成间接测定的范围(dimension)内的正交检测。采用Bruker软件处理数据，采用NMRCompass软件(MSI)在SiliconGraphics计算机中分析数据。
体内葡萄糖和胰岛素活性降低可以如下评价：
在颠倒时光(自6:00pm到6:00am有光线)的空间饲养11周龄的成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)，每笼6只，使其能够随意接触到Purina啮齿动物食物和水。第一天，于8:00am尾部采集血样，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分配到对照组和化合物组。匹配各组的平均血浆葡萄糖值。然后口服给予动物载体(含有0.2％吐温-80的0.5％羧甲基纤维素)或载体中的化合物(30mg/kg)。小鼠每天给药，共3天。在第四天，采集基础血样。采用YSI2700双通道生化分析仪(Yellow SpringsInstrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度，采用ELISA分析测定胰岛素浓度。
下列实施例用于说明本发明，并非用于限定其范围。温度以摄氏度(℃)表达。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，优选在约15-100mmHg(＝20-133mbar)之间。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确定，例如微量分析、熔点(mp)和光谱特性(例如MS，IR，NMR)。通常，使用的缩写为本领域中的常规缩写。
HPLC方法
方法：4.6mm×5cm C-8反相柱，3μM粒子大小，采用10-90％MeCN/水(5mM碳酸氢铵)梯度洗脱，洗脱时间2分钟，流速4mL/min，50℃(每次注射3μL)。DAD-UV检测，220-600nm。
实施例1
5-(4-苄基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮

A.2-苄基氧基-4-碘-1-硝基苯
向5-碘-2-硝基苯酚(2.65g，10mmol)[J Org Chem，第63卷，第4199-4208页(1998)]的DMF(10mL)溶液中加入苄基溴(1.71g，10mmol)和K₂CO₃(2.07g，15mmol)，将混合物于65℃加热30分钟。然后加入水(400mL)，将其采用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。然后将水层酸化，用乙酸乙酯萃取(100mL)。然后采用1N HCl和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，硫酸钠干燥并浓缩得到目标化合物，为黄色固体。
B.2-苄基氧基-4-碘苯胺
向2-苄基氧基-4-碘-1-硝基苯(2.35g，6.62mmol)和Fe(1.85g，33.1mmol)的混合物中加入AcOH(24mL)和EtOH(12mL)，将其于100℃回流1.5小时。然后将混合物冷却并通过硅藻土过滤。加入EtOAc(300mL)，然后用饱和的NaHCO₃(2×)、盐水(1×)洗涤，硫酸钠干燥。然后将其浓缩，残留物经柱色谱纯化得到目标化合物。
C.(2-苄基氧基-4-碘苯基氨基)-乙酸叔丁基酯
向2-苄基氧基-4-碘苯胺(2.35g，7.23mmol)的DMF(15mL)溶液中加入溴乙酸叔-丁基酯(1.76g，9.04mmol)和K₂CO₃(5.0g，36.2mmol)，将混合物于50℃加热4小时。冷却下加入2N HCl溶液(200mL)，然后将其用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。然后将残留物经柱色谱纯化得到目标化合物，为白色固体。
D.N-(叔-丁氧基羰基氨磺酰基)-N-(2-苄基氧基-4-碘苯基)甘氨酸叔丁基酯
向冰冷的氯代磺酰基异氰酸酯(0.788mL，8.94mmol)的DCM(40mL)溶液中滴加叔-丁醇(0.855mL，8.94mmol)。然后于0℃滴加(2-苄基氧基-4-碘苯基氨基)-乙酸叔-丁基酯(2.62g，5.96mmol)和三乙胺(2.08mL，14.9mmol)的DCM(40mL)溶液。搅拌30分钟后，加入DCM(300mL)，有机层用2N HCl溶液洗涤。然后将其经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱色谱纯化得到目标化合物，为灰白色泡沫状物。
E.N-[2-(苄基氧基)-4-碘苯基]-N-({(叔-丁氧基羰基)[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氨基}磺酰基)甘氨酸叔-丁基酯
向N-(叔-丁氧基羰基氨磺酰基)-N-(2-苄基氧基-4-碘苯基)甘氨酸叔-丁基酯(3.49g，5.6mmol)的甲苯(224mL)溶液中加入三苯膦(2.22g，8.47mmol)和2-三甲基硅烷基乙醇(992mg，8.38mmol)。然后在10分钟内滴加DIAD(1.6mL，8.13mmol)。将其搅拌50分钟后，减压除去甲苯。18小时后，加入20％EtOAc/己烷(50mL，4个递增(increments))形成沉淀物。滤出固体，然后将滤液浓缩。然后将残留物经柱色谱纯化得到目标化合物为白色泡沫状物。
F.N-[2-(苄基氧基)-4-碘苯基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氨基}磺酰基)甘氨酸
向上述化合物(3.11g，4.33mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(10mL)。将混合物于室温下搅拌2小时，将挥发物蒸发至干。将残留物溶于甲苯并再蒸发。残留物自乙醚/己烷中重结晶得到目标化合物，为白色固体，MS(M-H)^-＝561。
G.5-(2-苄基氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向上述化合物(2.05g，3.64mmol)的THF(20mL)溶液中加入EDCI(1.05g，4.0mmol)，随后加入HOBT(0.54g，4.0mmol)和TEA(1.01mL，7.28mmol)。然后将混合物于室温下搅拌3小时，随后蒸发溶剂。然后将残留物在EtOAc和1N HCl溶液之间分配。有机层用饱和的NaHCO₃洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经柱色谱纯化得到目标化合物，为澄清的油状物。
H.碘代甲基苯
向碘化钾(9.6g，64.0mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入苄基溴(10.4g，60mmol)。将混合物于回流下搅拌1小时。将化合物冷却并浓缩。将残留物溶于MTBE，盐水洗涤并经硫酸镁干燥。溶液经硅胶垫过滤并减压除去溶剂，得到碘代甲基苯，为橙色油状物，冷却时结晶。
I.5-(4-苄基-2-苄基氧基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将锌粉(7.2g)置于真空下放置的250mL圆底烧瓶中，采用加热枪加热5-8分钟。将热的固体缓慢冷却至室温。加入DMF(50mL)，随后加入1，2-二溴乙烷(0.8mL)。将混合物置于氮气中并加热直到产生沸腾，继续反应。将混合物于室温下冷却，加入TMSCl(0.8mL)并搅拌30分钟。加入碘代甲基苯(6.2g，28mmol)，将混合物于室温下搅拌30分钟。通过薄层层析监测反应，直到原料转化为ZnI，此时加入Pd₂dba₃(0.8g，0.874mmol)和P(邻甲苯基)₃(1.0g，3.28mmol)。缓慢滴加5-(2-苄基氧基-4-碘苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(10.0g，18.3mmol)的DMF溶液。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应物用EtOAc稀释，硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。有机混合物用100mL的1N HCl、150mL的饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。然后将溶液经硅胶垫过滤并浓缩，得到橙色油状物。将该油状物用4∶1己烷/乙醚研磨。粗品产物经色谱纯化，采用4∶1己烷/EtOAc洗脱。将纯组分浓缩至橙色油状物，加入己烷。过滤溶液并用己烷洗涤，得到5-(4-苄基-2-苄基氧基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮。
J.5-(4-苄基-2-苄基氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
将5-(4-苄基-2-苄基氧基苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲基硅烷基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(1.1g，2.16mmol)和TBAF(1.0M的THF溶液，4.0mL，4mmol)于50℃加热18小时。真空减压除去THF后，加入KHCO₃溶液(0.50M，10mL)，随后加入水(10-15mL)。使得残留物包裹住玻璃仪器，弃去水。将残留物用水(2×)和乙(1×)洗涤。残留物用1N HCl溶液处理，用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到目标化合物，为橙色油状物。
K.5-(4-苄基-2-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐
将5-(4-苄基-2-苄基氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(55mg，0.135mmol)、KHCO₃(0.75M，0.18mL)、EtOH(0.5mL)、水(2mL)和10％Pd/C(50mg)的混合物于室温下、氢气环境中搅拌2小时。将其经硅藻土过滤。然后将混合物用乙醚洗涤并冷冻干燥，得到为浅褐色固体的目标化合物，MS(M-H)^-＝317。
实施例2
根据实施例1步骤H-K所述方法，采用适当的原料制备下列化合物。当可以采用适当的碘原料时可以省去步骤H。实施例2-8采用2-甲基苄基氯化锌代替锌粉、TMSCl和1，2-二溴乙烷。