一种二氢吡咯衍生物及其中间体四氢吡咯的制备方法.pdf

一种二氢吡咯衍生物及其中间体四氢吡咯的制备方法，涉及四氢吡咯及二氢吡咯衍生物的制备。先量取重氮化合物、胺以及β，γ-不饱和-α-酮酸酯为1.2∶1.2∶1∶0.01摩尔比作为原料，以金属路易斯酸为催化剂，经过一个三组分串联反应，在金属路易斯酸催化下重氮化合物分解形成金属卡宾，金属卡宾与胺原位形成的铵叶立德被β，γ-不饱和-α-酮酸酯经由1，4-加成的方式所捕捉，然后经由分子内关环得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，最后该四氢吡咯衍生物与有机溶剂混合，再加入有机酸催化剂组成反应体系，再经分水器带水得到相应的二氢吡咯衍生物。本发明具有高原子经济性，高效率，高收率等优势，并且操作安全简单。制得的四氢吡咯及二氢吡咯衍生物在医药化工领域应用广泛。

1.  一种二氢吡咯衍生物及其中间体四氢吡咯的制备方法，其特征在于，
第一步，先量取重氮化合物:胺:β，γ-不饱和-α-酮酸酯:金属路易斯酸催化剂＝1.2:1.2:1:0.01摩尔比，再将胺、β，γ-不饱和-α-酮酸酯和金属路易斯酸催化剂溶于有机溶剂中组成反应体系，然后在25～65℃下，1～2小时内将重氮化合物溶解在有机溶剂中所组成的溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，减压除去溶剂，得到粗产物，再用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10的溶液对粗产物进行柱层析，得到中间体四氢吡咯衍生物；
第二步，将第一步制得的中间体四氢吡咯衍生物与有机溶剂混合，再加入有机酸催化剂组成反应体系，将此反应体系在回流下经分水器带水2～4小时，然后冷却至室温，减压除去溶剂得到粗产物，粗产物用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40的溶液进行柱层析，得到二氢吡咯衍生物；
上述β，γ-不饱和-α-酮酸酯是(E)-2-氧代-4-对氯苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-间溴苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-对硝基苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-对甲基苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-(2-噻吩基)-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯；
上述胺是苯胺，对甲氧基苯胺，对溴苯胺，对氟苯胺，或对硝基苯胺；
上述重氮化合物是苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，间溴苯基重氮乙酸甲酯，或对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯；
上述金属路易斯酸催化剂是醋酸铑，三氟甲磺酸亚铜，三氟甲磺酸铜，或四乙腈合六氟磷酸亚铜；
上述有机酸催化剂是柠檬酸一水合物，或对甲苯磺酸一水合物；
上述的第一步中的有机溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或甲苯，第二步中的有机溶剂是甲苯。

一种二氢吡咯衍生物及其中间体四氢吡咯的制备方法
技术领域
一种二氢吡咯衍生物及其中间体四氢吡咯的制备方法，涉及四氢吡咯及二氢吡咯衍生物的制备。属于化工合成医药技术领域。
背景技术
四氢吡咯及二氢吡咯衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构，例如在抗胃酸及抗溃疡药胃长宁(Glycopyrronium Bromide)、驱虫药海人酸(Kainic Acid)及抗生素林可霉素(Lincomycin)和林大霉素(Clindamycin)等药物结构中均有此类骨架结构。而二氢吡咯衍生物可方便地还原为相应的四氢吡咯衍生物或者经由芳构化生成相应的吡咯衍生物，且其衍生物在许多天然产物的全合成中充当关键中间体(J.Am.Chem.Soc.2005，127，5342；J.Am.Chem.Soc.2002，124，8584)。特别是含有多个手性中心且邻位含有两个或多个芳香基的四氢吡咯及二氢吡咯衍生物具有很明显的生物活性(Tetrahedron 2006，62，7213)，然而有关这类化合物的制备方法却很少(Tetrahedron1990，46，3515；TetrahedronLett.1964，5，487)，上述两篇文献报道的制备方法均以式(I)所示的化合物为原料，与相应烯烃经由[3+2]环加成反应得到产物。但此法存在区位选择性及收率不高等问题，且此原料并不易得，需要另行制备。制备该原料的方法之一是两步得到该原料，但使用了强酸性、强腐蚀性的试剂高氯酸，且需要在高温下反应，因此存在很大的爆炸隐患，非常不利于操作和工业化(Angew.Chem.，Int.Ed.1964，3，135)；第二种方法以亚胺、酰氯及剧毒气体一氧化碳为原料，在钯催化下得到，很明显该方法用到剧毒气体一氧化碳，给操作带来极大不便，同样不适于工业化(J.Am.Chem.Soc.2003，125，1474)。因此寻找制备这种含多个手性中心且邻位含有两个或多个芳香基的四氢吡咯及二氢吡咯衍生物的方法显得尤为重要。

发明内容
本发明的目的是公开一种高收率，低成本，操作安全简单的两步快速得到二氢吡咯衍生物及其中间体四氢吡咯的方法。
为达上述目的，本发明对多组分反应进行研究发现，由于多组分反应具有高灵活性，高效率，高选择性，高原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应已经成为研究热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。为此，本发明用重氮化合物、胺及β，γ-不饱和-α-酮酸酯在金属路易斯酸催化下的三组分串联反应，分两步分别制备出一系列含有多个手性中心和多个官能团的四氢吡咯及二氢吡咯衍生物。
本发明合成的四氢吡咯及二氢吡咯衍生物通式如式(II)和(III)所示：

其中：
Ar₁为苯基，邻甲氧基苯基，间甲氧基苯基，对甲氧基苯基，邻甲基苯基，间甲基苯基，对甲基苯基，邻溴苯基，间溴苯基，对溴苯基，邻氯苯基，间氯苯基，对氯苯基，对硝基苯基；
Ar₂为苯基，邻甲氧基苯基，间甲氧基苯基，对甲氧基苯基，邻甲基苯基，间甲基苯基，对甲基苯基，邻溴苯基，间溴苯基，对溴苯基，邻氯苯基，间氯苯基，对氯苯基，邻氟苯基，间氟苯基，对氟苯基，邻硝基苯基，间硝基苯基，对硝基苯基；
Ar₃为苯基，邻甲基苯基，间甲基苯基，对甲基苯基，邻溴苯基，间溴苯基，对溴苯基，邻氯苯基，间氯苯基，对氯苯基，邻氟苯基，间氟苯基，对氟苯基，邻硝基苯基，间硝基苯基，对硝基苯基，2-噻吩基，2-呋喃基；
R₁为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基；
R₂甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基。
本发明设计合成的四氢吡咯及二氢吡咯衍生物的反应方程式如下：

上述化学反应机理如下所示：金属催化下重氮分解形成金属卡宾(VII)，金属卡宾与胺形成的铵叶里德(VIIIa/VIIIb))被β，γ-不饱和-α-酮酸酯(VI)所捕捉生成中间体(IXa/IXb)，然后经分子内关环得到中间体四氢吡咯衍生物(II)，再经分子内脱水得到二氢吡咯衍生物(III)。

本发明的分步合成四氢吡咯及二氢吡咯衍生物的具体工艺步骤是：
第一步，先量取重氮化合物:胺:β，γ-不饱和-α-酮酸酯:金属路易斯酸催化剂＝1.2:1.2:1:0.01摩尔比，再将胺、β，γ-不饱和-α-酮酸酯和金属路易斯酸催化剂溶于有机溶剂中组成反应体系，然后在25～65℃下，1～2小时内将重氮化合物溶解在有机溶剂中所组成的溶液，滴加到反应体系中，滴加完毕后，减压除去溶剂，得到粗产物，再用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10的溶液对粗产物进行柱层析，得到相应的中间体四氢吡咯衍生物；
第二步，将第一步制得的中间体四氢吡咯衍生物与有机溶剂混合，加入有机酸催化剂，此反应体系在回流下经分水器带水2～4小时，然后冷却至室温，减压蒸除溶剂得到粗产物，粗产物用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40的溶液进行柱层析，得到相应的二氢吡咯衍生物；
上述β，γ-不饱和-α-酮酸酯是(E)-2-氧代-4-对氯苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-间溴苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-对硝基苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-对甲基苯基-3-丁烯酸甲酯，(E)-2-氧代-4-(2-噻吩基)-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯；
上述胺是苯胺，对甲氧基苯胺，对溴苯胺，对氟苯胺，或对硝基苯胺；
上述重氮化合物是苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，间溴苯基重氮乙酸甲酯，或对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯；
上述金属路易斯酸催化剂是醋酸铑，三氟甲磺酸亚铜(CuOTf)，三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)₂)，或四乙腈合六氟磷酸亚铜(Cu(MeCN)₄PF₆)；
上述有机酸催化剂是柠檬酸一水合物，或对甲苯磺酸一水合物；
上述的第一步中的有机溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或甲苯，第二步中的有机溶剂是甲苯。
本发明有益的效果是：能够通过一锅三组份串联反应一步构建带有多个手性中心且具有两个相邻芳香基的多官能团四氢吡咯及二氢吡咯衍生物。该方法中仅有副产物水生成，因而具有高原子经济性及环境友好的优势；同时该法通过一锅三组份串联反应快速得到产物，具有高效率的特点；该法所使用原料均廉价易得，反应收率高，且没有使用高危险、剧毒试剂，操作安全简单。
具体实施方式
实施例1
将(E)-2-氧代-4-对氯苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，苯胺(2.4mmol)和醋酸铑(0.02mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中组成反应体系，将苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中组成溶液，回流下将苯基重氮乙酸甲酯溶于二氯甲烷组成的溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为78％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，在回流下经分水器带水3小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为92％。
实施例2
将(E)-2-氧代-4-间溴苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，苯胺(2.4mmol)和醋酸铑(0.02mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中组成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中组成溶液，回流下将此溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为73％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水4小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为94％。
实施例3
将(E)-2-氧代-4-对硝基苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，苯胺(2.4mmol)和醋酸铑(0.02mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中组成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中组成溶液，回流下将此溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为86％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水3小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为95％。
实施例4
将(E)-2-氧代-4-对甲基苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，苯胺(2.4mmol)和醋酸铑(0.02mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中组成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中组成溶液，回流下将此溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为61％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水4小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为85％。
实施例5
将(E)-2-氧代-4-(2-噻吩基)-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，苯胺(2.4mmol)和醋酸铑(0.02mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中组成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中组成溶液，回流下将此溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为71％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水3小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为89％。
实施例6
将(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，对甲氧基苯胺(2.4mmol)和醋酸铑(0.02mmol)溶于三氯甲烷(12mL)中组成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL三氯甲烷中组成溶液，25℃下将此溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为67％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水3小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为89％。
实施例7
将(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，对溴苯胺(2.4mmol)和醋酸铑(0.02mmol)溶于1，2-二氯乙烷(12mL)中组成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL1，2-二氯乙烷中组成溶液，65℃下将此溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为63％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水2小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为84％。
实施例8
将(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，对氟苯胺(2.4mmol)和三氟甲磺酸亚铜(0.02mmol)溶于甲苯(12mL)中组成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL甲苯中组成溶液，45℃下将此溶液在2小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为58％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入对甲苯磺酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水3小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为91％。
实施例9
将(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，对硝基苯胺(2.4mmol)和三氟甲磺酸铜(0.02mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中组成反应体系，苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中组成溶液，回流下将此溶液在2小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为57％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入对甲苯磺酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水3小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为93％。
实施例10
将(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，苯胺(2.4mmol)和醋酸铑(0.02mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中组成反应体系，对溴苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中组成溶液，回流下将此溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为71％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水4小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为92％。
实施例11
将(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，苯胺(2.4mmol)和四乙腈合六氟磷酸亚铜(0.02mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中组成反应体系，间溴苯基重氮乙酸甲酯(2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中组成溶液，回流下将此溶液在2小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为62％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水3小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为89％。
实施例12
将(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(2mmol)，苯胺(2.4mmol)和醋酸铑(0.02mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中组成反应体系，对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(1.2mmol)溶于5mL二氯甲烷中组成溶液，回流下将此溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:40～1:10)得到相应的中间体四氢吡咯衍生物，收率为86％。
该中间体四氢吡咯衍生物(1mmol)与甲苯(15mL)混合，加入柠檬酸一水合物(0.2mmol)，此反应体系在回流下经分水器带水3小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:70～1:40)得到相应的二氢吡咯衍生物，收率为87％。