吲哚衍生物，其制备方法和含有该吲哚衍生物的药物组合物 【发明领域】
本发明涉及新的作为CB2类大麻受体配位体的吲哚衍生物，其制备方法和含有这些衍生物的药物组合物。
背景技术
Δ9-四氢大麻酚(THC)是从大麻中提取的主要活性组分(Tuner，1985；InMarijuana 1984，Ed.Harvey，DY，IRL Press，Oxford)。
许多文章不仅描述了类大麻成份对精神的影响作用，而且也描述了它们对免疫功能的影响[Hollister L.E.，J.Psychoat.Drugs 24(1992)，159-164]。大多数体外研究已经显示了类大麻成份的免疫抑制作用：抑制由有丝分裂原诱导的T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖应答[Luo，Y.D.et al.，Int.J.Immunopharmacol.(1992)14，49-56，Schwartz，H.et al.，J.Neuroimmunol.(1994)55，107-115]，抑制细胞毒性T细胞的活性[Klein et al.，J.Toxicol.Environ.Health(1991)32，465-477]，抑制巨噬细胞的杀菌活性和肿瘤坏死因子α(TNFα)的合成[Arata，S.et al.，Life Sci.(1991)49，473-479；Fisher-stenger et al.J.Pharm.Exp.Ther.(1993)267，1558-1565]，抑制大颗粒淋巴细胞的溶细胞活性及TNFα的产生[Kusher et al.Cell.Immun.(1994)154，99-108]。一些研究观察到了放大效应：驻留的小鼠巨噬细胞或分化的巨噬细胞系产生的白介素-1的生物活性随TNFα水平上升而增高[Zhu etal.，J.Pharm.Exp.Ther.(1994)270，1334-1339；Shivers，S.C.et al.LifeSci.(1994)54，1281-1289]。
类大麻成份的作用是由于其与存在于中枢(Debane et al.，MolecularPharmacology(1988)，34，605-613)和外周的(Nye et al.，J.Pharmacol.AndExp.Ther.(1985)，234，784-791；Kaminski et al.，Molecular Pharmacol.(1992)，42，736-742；Munro et al.，Nature(1993)，365，61-65)，与G蛋白结合的特异高亲和力受体相互作用所产生。
类大麻中枢作用与第一型类大麻受体(CB1)有关，该受体主要存在于脑部，外周也有。此外，Munro等[Nature(1993)365，61-65]克隆了第二型类大麻受体，称CB2，该受体存在于外周，更存在于免疫原细胞上。淋巴细胞上存在类大麻CB2受体可以解释上述受到类大麻受体激动剂产生的免疫调节作用。
某些吲哚衍生物在现有技术中已经被描述显示CB2受体亲和性。这样，美国专利US 5,532,237描述的化合物通式为：
式中的取代基具有各种限定；另外欧洲专利申请EP 833 818描述地化合物通式为：
式中的取代基具有各种限定。
此外，美国专利US 4,581,354描述了吲哚衍生物具有镇痛和抗炎活性，其通式为：
式中Z可以是氧或肟基(NOH)。
【发明内容】
本发明提供的化合物通式为：
通式中：
-Ar是：
a)苯基，被一个或多个选自下列的基团单、双或三取代，这些基团是：卤素原子，(C1-C4)烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羟基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基硫烷基，(C1-C4)烷基磺酰基；
b)萘基，未取代或被卤素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代一次或两次；
-A是C2-C6亚烷基；
-Y是选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4和N(R7)SO2NR5R6基团中的一个基团；
-R是氢、(C1-C4)烷基或(C2-C4)链烯基或(C2-C4)亚烷基(alk)-NR8R9；
-R1，R3和R′3各自是氢、卤素或羟基、(C1-C4)烷基，三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；
-R2是氢或(C1-C4)烷基；
-R4是(C1-C4)烷基或三氟甲基；
-R5和R6各自是氢或(C1-C4)烷基；
-R7是氢或(C1-C4)烷基；
-R8和R9各自是氢或(C1-C4)烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起构成4元到7元的杂环基团，并可能含有另一个选自氮、氧或硫的杂环原子，未取代或被一个或多个甲基或甲氧基取代；
以及上述化合物的盐和(在适合的情况下)溶剂化物。
卤素是指氯、溴、氟或碘原子。
(C1-C4)烷基是指直链或支链的C1-C4脂肪族基团，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基。
(C2-C6)或(C2-C4)亚烷基(alk)是指直链或支链基团。
(C2-C4)链烯基是指直链或支链(C2-C4)不饱和脂肪族基团，更优选为烯丙基。
当R8和R9与和其连接的氮原子一起构成杂环基团时，该基团最好选自：氮杂环丁烷基(azetidinyl)，吡咯烷基，哌啶基，全氢氮基(perhydroazepinyl)，哌嗪基，4-吗啉基和4-硫代吗啉基。
由于通式(I)化合物是肟或肟醚，它们可以顺式和反式两种形式存在；本发明包含这两种异构体及这两种异构体任何比例的混合物。
当通式(I)化合物包含一个硫原子或一个不对称碳原子时，所有的光学异构体及其任何比例的混合物均包含在本发明中。
通常利用药学上可接受的酸来制备盐，然而可用来纯化或分离通式(I)化合物的其他酸制成的盐也构成本发明的一部分。
本发明优选涉及通式(I)化合物，其中Ar，A，Y，R1，R2，R3，R′3，R4，R5，R6和R7如上所定义，并且R是氢或(C1-C4)烷基。
本发明最特别地提供通式(I)化合物，其中：
-Ar是：
a)苯基，被一个或多个选自下列的基团单、双或三取代，这些基团是：卤素原子，(C1-C4)烷基，三氟甲基，氨基，硝基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基硫烷基，(C1-C4)烷基磺酰基；
b)萘基，未取代或被卤素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基取代一次或两次；
-A是(CH2)n基团，这里n为2、3或4；
-Y是选自SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4和OR4基团中的一个基团；
-R是氢、(C1-C4)烷基或(C2-C4)链烯基或(C2-C4)亚烷基(alk)-NR8R9；
-R1是在吲哚环的7位上的卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；
-R2是氢或(C1-C4)烷基；
-R3是氢或卤素原子或(C1-C4)烷基；
-R′3为氢；
-R4是(C1-C4)烷基；
-R5和R6各自是氢或(C1-C4)烷基；
-R7是氢或(C1-C4)烷基；
-R8和R9是(C1-C4)烷基，或R8和R9与和它们连接的氮原子一起构成杂环基团，此杂环基团选自：氮杂环丁烷基(azetidinyl)，吡咯烷基，哌啶基，全氢氮杂基(perhydroazepinyl)，哌嗪基，4-甲基哌嗪-1-基，4-吗啉基和4-硫代吗啉基；以及它们的盐，及其(在适当时的)溶剂化物。
本发明式(I)化合物的优选化合物为：
-Ar是苯基，被卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基硫烷基或甲基磺酰基单取代或双取代；
-A是(CH2)n基团，这里n为2、3或4；
-Y是SO2R4或NHSO2R4基团；
-R1是吲哚环7位上的甲基、氯原子或溴原子；
-R2是甲基；
-R3是氢，或者R3是位于吲哚环6位上的氯原子或甲基；
-R′3是氢；
-R4是甲基或乙基；
-R是氢，甲基或乙基或-(CH2)3N(CH3)2基团；
以及它们的盐，及其(在适宜时的)溶剂化物。
本发明还提供制备通式(I)化合物、它们的盐及(在适宜时的)溶剂化物的方法。
本方法特征在于芳酰基吲哚衍生物，其通式为：
用羟胺衍生物H2NOR进行处理，此羟胺衍生物中的R如通式(I)所定义。
该反应在极性溶剂如乙醇或吡啶/乙醇混合物中进行，温度控制在室温和溶剂的沸点之间的某一温度。
这样得到的通式(I)化合物在适宜的情况下转化成此化合物的盐或溶剂化物之一。
将得到的化合物进行分离；通常这种化合物是本发明得到的肟或肟醚的顺式和反式异构体混合物。
应用本领域技术人员已知的方法，例如制备色谱法，可以分离顺式和反式异构体。
按照本发明的一种方法，也可以将通式(F)化合物用羟胺(NH2OH)，依照上述描述的方法进行处理，然后将得到的肟，通式为：
用卤代烷烃或卤代烯烃RX(其中X是卤素原子)，或用烷基或链烯基硫酸酯(R)2SO4进行处理。
此反应在碱(如氢氧化钠)存在下进行，使用质子性溶剂如乙醇，或在氢化钠存在下在含氧的溶剂如四氢呋喃中进行，温度控制在室温和溶剂沸点之间的某一温度。
通式(F)化合物可用下述不同方法制备。
方法A，包括以下步骤：
a)将下式表示的吲哚：
其中R1，R2，R3和R′3如通式(I)化合物所定义，用卤化甲基镁和通式为ArCOHal(III)的酰基卤化物处理，其中Ar如式(I)化合物所定义，Hal是卤素原子，最好为氯原子；
b)将得到的下式(IV)化合物：
用卤化物Hal-A-Y(V)在碱存在下进行处理，这里的-A-和Y如式(I)化合物所定义，Hal是卤素原子，最好为溴原子。
在上述方法的a)步中，酰化反应在溶剂如醚中进行。
b)步反应的条件是在碱如碳酸钠或碳酸钾，氢化物如氢化钠，或碱金属氢氧化物如氢氧化钾存在时进行；使用的溶剂为甲苯、二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)，温度控制在室温与溶剂沸点之间的某一温度。特别是当使用碱金属氢氧化物时，b)步反应可在三[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]胺(TDA-1)存在下进行(如在Tetrahedron Lett.，1987，28，2963中所述叙述的)，或在季铵盐如四丁基铵硫酸氢盐存在时进行。
方法A还有另一种变体，称方法A1，它是将方法A的b)步作如下修改：
b1)将a)步得到的下式化合物：
用式Z-A-Cl(VI)化合物处理，这里的Z是羟基或卤素原子(最好为溴原子)，-A-如式(I)化合物所定义；
b2)任选地，可将得到的下式化合物：
用碘化钠处理；
b3)由b1)步得到的式(VII)化合物，或者由b2)步得到的下式化合物：
用阴离子Y-处理，生成式(I)化合物，Y的定义同式(I)化合物。
当Z为卤素原子时，b1)步反应在碱存在下进行；当Z为羟基时，b1)步在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在溶剂如二氯甲烷中进行。
在b2)步中，可用溶剂乙腈，丙酮或其他酮溶剂。
为进行b3)步的反应，使用的阴离子由式YH(IX)化合物与氢化钠在诸如二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中反应制得。
方法A1特别适合于制备式(I)化合物，其中，Y为SR4或NHSO2R4。
方法A的另一种变化称为方法A2，Y为SOR4或SO2R4基团的通式(I)化合物，可由Y为SR4基团的通式(I)化合物来制备。根据这个方法，在方法A的b)步或方法A1的b2)或b3)步之后，再进行下面的步骤：
c1)将得到的下式化合物：
用氧化剂处理。
氧化剂可用过氧化氢或3-氯过苯甲酸；根据所用氧化剂的当量数和反应的温度，得到亚砜(I，Y＝SOR4)或砜(I，Y＝SO2R4)。
方法A的另一种变化称为方法A3，Y为N(R7)SO2R4基团且R7不是氢的通式(I)化合物，可从Y为NHSO2R4基团的通式(I)化合物来制备。根据这个方法，在方法A的b)步或方法A1的b2)或b3)之后，继续进行以下步骤：
c2)將得到的下式化合物：
在碱存在下用烷基化试剂处理。
烷基化试剂可用二烷基硫酸酯SO4(R7)2，或烷基卤化物R7Hal(在这两个通式中，R7如式(I)所定义化合物，Hal是卤素原子，最好为碘原子)，在碱(如氢化钠)存在下制备。
方法A的又一种变化称为方法A4，Y为SO2NR5R6基团的通式(I)化合物，可从Y为SO2NHR5的通式(I)化合物来制备。根据这个方法，在方法A的b)步或方法A1的b2)或b3)步之后，再进行以下的步骤：
c3)得到的下式化合物：
在碱存在下用烷基化试剂处理。
烷基化试剂可用二烷基硫酸酯SO4(R6)2，或烷基卤化物R6Hal(在这两个通式中，R6如式(I)化合物所定义，Hal是卤素原子，最好为碘原子)，在碱(如氢化钠)存在下制备。
当要制备本发明Y为NR7SO2R4或NR7SO2NR5R6基团的式(I)化合物时，可用方法A的另一种变化称为A5的方法。该方法如下：
b4)将由b1)步得到的下式化合物：
转化成下式(XI)化合物：
式中R7如通式(I)所定义；
c4)通式(XI)以通式为HalSO2R4或HalSO2NR5R6的卤化物处理，其中R4，R5，R6的含义同上述通式(I)。
b4)步可用本领域技术人员公知的各种方法来进行，例如，Delépine反应(Synthesis，1979，pp.161-179)，Gabriel反应(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1998，7，919-930)或Hebrard反应(Bull.Soc.Chim.Fr.，1970，1938)。
c4)步可在碱如三乙胺存在下进行。
按照上述方法A及其变化的一个替代方法，首先在吲哚氮上进行烷基化，然后将得到的化合物进行酰化。这个替代方法称方法B，按照这个方法：
i)将下式表示的吲哚：
其中R1，R2，R3和R′3如式(I)化合物所定义，在碱存在下用卤化物Hal-A-Y(V)处理，式(V)中的-A-和Y如式(I)化合物所定义，Hal为卤素原子，最好为溴原子；
ii)將这样得到的下式化合物：
用酰基卤化物ArCOHal(III)处理，这里Ar如式(I)化合物所定义，Hal卤素原子，最好为氯或溴原子。
上述方法的i)步可在方法A的b)步条件下进行。根据J.Med.Chem.，1995，38，3094.描述的方法，ii)步可在弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)条件下，在路易斯酸如三氯化铝或二氯乙基铝存在下在惰性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中进行。
方法B的i)步可有许多不同的变化。这些变化与所述的方法A的变化相对应。
方法B的变化B1为：
i1)将下式表示的吲哚：
其中R1，R2，R3如式(I)化合物所定义，用化合物Z-A-Cl(VI)处理，式(VI)中-A-如式(I)化合物所定义，Z是羟基或卤素原子，最好为溴原子；
i2)在需要时将这样得到的下式化合物：
用碘化钠处理；
i3)将由i1)步或i2)步得到的下式化合物：
用阴离子Y-进行处理，这里Y如式(I)化合物所定义；
ii)将这样得到的下式化合物：
用酰基卤化物ArCOHal(III)处理，这里Ar如式(I)化合物所定义，Hal为卤素原子，最好为氯原子。
特别是当希望制备化合物(I)，其中A为(CH2)2时，在方法A或方法B的一个步骤中，可以使用本领域技术人员已知的技术引入适当长度的烷基链。
式(II)吲哚化合物是已知的，或由已知方法制备，该方法在J.Am.Chem.Soc.，1974，96，5495和1974，96，5512或Tetrahedron Lett.，1989，30，2129都有报道。
本发明的化合物无论对人或者啮齿动物的CB2类大麻受体有良好的体外亲和性，并且对其CB1类大麻受体的体外亲和性明显较弱。亲和结合试验可根据Devane等(Molecular Pharmacology，1988，34，605-613)提出的试验条件进行，使用从表达CB1受体(Matsuda等，Nature 1990，346，561-564)和CB2受体(Munro等，Nature 1993，365，61-65)的细胞系得到的膜。对人受体而言，对CB2类大麻受体的体外亲和性，以Ki(抑制常数)的形式表示，有nM的数量级，CB1受体与CB2受体的亲和性之比至少是100。
本发明化合物的激动剂或拮抗剂性质可用M.Rinaldi-Carmona等在J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，278，871-878和1998，284，644-650描述的腺苷酸环化酶抑制模型得到的结果来说明。
本发明的化合物给小鼠口服，对存在于小鼠脾内的类大麻受体同样具有体内亲合性。该试验系根据Rinaldi-Carmona等在J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，644-650描述的实验条件下进行的。
本发明化合物特别用作药物组合物的活性成份，其毒性适合于医药产品的使用要求。
本发明一个方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之一在制备用于预防或治疗涉及CB2类大麻受体的任何病理状况的药物产品中的应用。
例如，可以列举以下疾病或状况：
免疫系统失调，特别是自身免疫性疾病：牛皮癣，红斑狼疮，结缔组织疾病，斯耶格伦综合症(Sjgrer′s syndrome)，关节强硬性脊椎炎，类风湿性关节炎，反应性关节炎，未分化性脊椎关炎，贝切特综合症(Behcet′s disease)，自身免疫性溶血性贫血，多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化，多糖，移植排斥，影响浆细胞系的疾病；过敏性疾病：迟发型或速发型超敏反应，过敏性鼻炎，接触性皮炎，过敏性结膜炎；传染性寄生、病毒疾病或细菌疾病：艾滋病或脑膜炎；淀粉样变性，影响淋巴造血系统的疾病；炎性疾病，特别是关节疾病：关节炎，类风湿关节炎，骨关节炎，脊椎炎，痛风，脉管炎，克劳恩氏病(Crohn′s disease)，发炎性肠道疾病或应激性肠综合征(IBD或IBS)，胰腺炎；骨质疏松症；疼痛：慢性炎症疼痛，神经性疼痛，急性神经末梢痛；眼病：眼高压，青光眼；肺病：呼吸道疾病，哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺气肿；中枢神经系统疾病和神经变性疾病：图雷特综合症(Tourette′s syndrome)，帕金森病，阿尔茨海默病，老年性痴呆，舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，癫痫，精神病，抑郁症，脊髓损害；偏头痛，眩晕，呕吐，恶心，特别是化疗后的症状；心血管疾病，特别是高血压，动脉硬化，心脏病发作，心缺血；肾缺血；癌症：良性皮肤肿瘤，乳头瘤和癌性肿瘤，前列腺肿瘤，脑瘤(恶性胶质瘤，髓上皮瘤，成神经管细胞瘤，成神经细胞瘤，胚胎瘤，星细胞瘤，成星形细胞瘤，室管膜细胞瘤，间胶质瘤，血管瘤，神经上皮瘤，骺瘤，成室管膜细胞瘤，神经外胚层的恶性脑膜瘤，肉瘤，恶性黑素瘤，神经鞘瘤)；胃肠疾病；肥胖和糖尿病。
本发明化合物在预防和/或治疗上述疾病以及用来制备治疗这些疾病的医药产品中的应用，构成了本发明的完整部分。
上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之一给予要治疗的哺乳动物时，日剂量为0.01～100mg/kg体重，而使用日剂量0.1～50mg/kg则更好。人使用时，日剂量为0.01～4000mg，更好为剂量0.5～1000mg，这取决于用药者的年龄或治疗类型，即预防用还是治疗用。
本发明另一方面提供一些药物组合物，其含有作为活性成份的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之一，以及一种或几种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以口服，舌下，吸入，皮下，肌内，静脉，表面，局部，气管内，鼻内，经皮或直肠途径给药，其活性成份可与常规的药用赋形剂制成剂型后给予动物和人。
适宜的单位剂型包括口服剂型如片剂，软胶囊或硬胶囊，粉剂，颗粒剂，口服溶液或混悬剂，舌下，颊，气管内，眼内，鼻内和吸入剂型，气雾剂，表面和经皮剂型，植入剂，皮下、肌内和静脉剂型和直肠给药剂型。
本发明化合物的表面给药可用其乳剂，软膏剂，凝胶剂或洗剂。
在每种剂量单位中，通式(I)的活性成份的量都是适宜所考虑的日剂量的。通常每种剂量单位可根据预期的剂量和给药形式进行适当调节——例如，片剂、胶囊剂、小药囊、安瓿、糖浆剂、滴剂等——上述每种剂量单位含活性成份的量为0.1～1000mg，而含0.5～250mg为更好，每天必须给药一到四次。
这些剂量是通常情况下的例子，然而在特殊情况下可以使用更高或更低的剂量，这些剂量也属于本发明范围。按照习惯做法，每个病人的合适剂量是由医生根据给药方法和病人的年龄、体重和用药后的反应来决定。
也可以把本发明的化合物用来制备兽用组合物。
此外，本发明的化合物的放射性标记形式可作药理学的工具，用于人或动物的CB2类大麻受体的检测和标记。
以下的制备和实施例对本发明进行了说明，但不限于此。
【具体实施方式】
在制备和实施例中用到以下缩写：
ether：二乙醚
iso ether：二异丙醚
DMF：N，N-二甲基酰胺
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
AcOEt：乙酸乙酯
TDA-1：三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺
Hydrochloric ether：盐酸在二乙醚中的饱和溶液
Triton B：N-苄基三甲基氢氧化铵
m.p.：熔点
AT：环境温度，室温
b.p.：沸点
以二甲亚砜-d6(DMSO-d6)的峰为对照，记录在二甲亚砜-d6中频率为200MHz的质子核磁共振(1H NMR)光谱。化学位移δ表示为百万分之几(ppm)。符号如下：s为单峰；bs为宽单峰；d为双峰；dd为双二峰；t为三峰；dt为双三峰；bt为宽三峰；q为四重峰；bq为宽四重峰；qt为五重峰；m为未解析多重峰；mt为多重峰；sp为七重峰。
通式(II)吲哚类的制备
制备方法1.1
2-甲基-7-氯-1H-吲哚
在氮气氛下将42.1g 2-氯硝基苯放入850ml的THF中。混合物冷至-40℃，然后滴加1.6L 0.5M异丙烯基镁溴化物在THF中的溶液。混合物在-40℃搅拌1小时后，用400ml饱和NH4Cl溶液水解。水相用乙醚提取二次。有机相干燥后蒸干，残渣用硅胶进行层析，用甲苯洗脱。得到20.3g预期的化合物。
NMR：δ(ppm)：2.4：s：3H；6.2：s：1H；6.9：t：1H；7.1：d：1H；7.4：d：1H；11.2：bs：1H。
制备方法1.2
7-溴-2-甲基-1H-吲哚
将27.0g 2-溴硝基苯放入400ml的THF中。混合物在氮气氛下冷至-55℃，然后滴加800ml 0.5M异丙烯基镁溴化物在THF中的溶液。混合物搅拌1小时然后倒入饱和的NH4Cl溶液。用乙醚提取，提取物蒸干后残渣用DCM溶解。用饱和NaCl溶液洗涤。干燥，蒸干，残渣用硅胶进行层析，用AcOEt/环己烷(1/9，v/v)混合物洗脱。得到10.7g预期的化合物。
NMR：δ(ppm)：2.4：s：3H；6.2：s：1H；6.9：t：1H；7.2：d：1H；7.4：d：1H；11.2：bs：1H。
制备方法1.3
6，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚
使1600ml 0.5M异丙烯基镁溴化物在THF中的溶液通氮气，冷至-20℃，将1.2g 2，3-二氯硝基苯溶于250ml无水THF，再加至上述溶液中，混合物在-20℃搅拌1小时。反应混合物在-20℃倾入1L饱和NH4Cl溶液，用Et2O稀释，然后水相用Et2O洗二次。有机相合并，浓缩至干。产物用DCM提取，用水洗两次然后用饱和NaCl溶液洗。DCM提取液干燥，然后蒸发，残留物用硅胶进行层析，用己烷/AcOEt(95/5；v/v)混合物洗脱。得到24.27g预期化合物，m.p.＝70-71℃。
用同样的方法来制备下表1中列出的吲哚衍生物：
表1
制备方法 R1 R2 R3 m.p.℃/NMR：δ(ppm) 1.1 Cl Me H NMR 1.2 Br Me H NMR 1.3 Cl Me 6-Cl 70-71℃ 1.4 Cl Me 5-Cl 56℃ 1.5 Cl Me 6-Me 2.35：s：3H；3.85：s：3H； 6.15：s：1H；6.85：d：1H； 7.15：d：1H；11.20：s：1H 1.6 F Me H 2.40：s：3H；6.20：mt：1H； 6.70-7.30：m：3H；11.30：s：1H 1.7 Cl Et H 1.30：t：3H；2.80：q：2H； 6.25：s：1H；6.80-7.60：m：3H； 11.20：bs：1H
用方法A来制备下列通式(IV)的中间体：
表2
制备方法 R1 R2 Ar m.p.℃/NMR：δ(ppm) 2.1 Cl Me 2，3-二氯苯基 2.2：s：3H；7：t：1H； 7.1-7.5：m：4H；7.7： d：1H；12.3：bs：1H 2.2 Cl Me 2-F，3-CF3-苯基 2.4：s：3H；7.2：t：1H； 7.3：d：1H；7.4：d：1H； 7.7：mt：2H；7.9：t： 1H；8：t：1H；12.6：s： 1H 2.3 Cl Me 2-Br，3-Me-苯基 2.2：s：3H；2.4：s：3H； 7.0：t：1H；7.2：m：2H； 7.3-7.6：m：3H 2.4 Br Me 2，3-二氯苯基 2.4：s：3H；7.0：t：1H； 7.5：mt：3H；7.6：t： 1H；7.9：dd：1H；12.3： s：1H 2.5 OMe Me 1-(4-溴萘基) 120℃
用方法B或方法B1来制备下列通式(XII)的中间体：
表3
制备方法 R1 R2 R3 n Y NMR/m.p.℃ 方法 3.1 Cl Me H 2 SEt NMR B 3.2 Cl Me H 3 NHSO2Me NMR B1 3.3 Br Me H 3 NHSO2Me NMR B1 3.4 Cl Et H 3 NHSO2Me 98℃ B1 3.5 Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me NMR B1 3.6 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me NMR B1 3.7 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 81℃ B1 3.8 H Me H 3 NHSO2Me NMR B1
制备方法3.1：NMR：δ(ppm)：1.25：t：3H；2.4-2.8：m：5H；3：t：2H；4.8：t：2H；7-8.2：m：6H。
制备方法3.2：NMR：δ(ppm)：1.8：qt：2H；2.4：s：3H；2.9：s：3H；3.0：t：2H；4.4：t：2H；6.2：s：1H；6.9：t：1H；7：mt：2H；7.4：dd：1H。
制备方法3.3：NMR：δ(ppm)：1.8：mt：2H；2.4：s：3H；2.8：s：3H；3.0：qt：2H；4.4：t：2H；6.2：s：1H；6.8：t：1H；7.0：t：1H；7.2-7.4：dd：2H。
制备方法3.5：NMR：δ(ppm)：1.85：qt：2H；2.40：s：3H；2.90：s：3H；3：q：2H；4.5：t：2H；6.3：s：1H；7-7.5：m：3H。
制备方法3.6：NMR：δ(ppm)：1.85：qt：2H；2.40：s：6H；2.90：s：3H；3：q：2H；4.5：t：2H；6.3：s：1H；7-7.5：m：3H。
制备方法3.8：NMR：δ(ppm)：1.85：qt：2H；2.40：s：3H；2.90：s：3H；3.0：q：2H；4.15：t：2H；6.20：s：1H；7-7.60：m：5H。
制备方法4.1(方法B1)
N-(3-(7-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺。
(F)：R1＝Cl，R2＝Me，R3-R′3＝H，Ar＝2-氟-3-三氟甲基苯基，Y＝NHSO2Me，A＝(CH2)n，n＝3。
A)7-氯-1-氯丙基-2-甲基-1H-吲哚。
氮气下，40g 7-氯-2-甲基-1H-吲哚加于含2.8g KOH的60ml甲苯中。室温搅拌30分钟后，加入7.7g 3-氯-1-溴丙烷，然后混合物加热回流3小时。混合物用乙醚提取。有机相用水、10％HCl溶液、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤。干燥，蒸干，得到6.19g预期产物。
B)N-(3-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺
氮气下，将2.2g 60％NaH油分散液与170ml DMF混合，混合物冷至0℃。加入4.0g NH2SO2CH3，然后混合物放置至室温，加入上一步骤的产物5.0g。混合物在130℃加热6小时。用DCM提取，有机相用水洗，再用饱和氯化钠溶液洗。干燥，蒸干，残渣用硅胶进行层析，用环己烷/AcOEt(30/70；v/v)洗脱。得到1.92g预期产物。
C)N-(3-(7-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺
氮气下，将0.8g上一步骤的产物和0.9g 2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯置于60mlDCM中，混合。冷至0℃，然后加入34ml 1.8M二氯乙基铝在甲苯中的溶液。混合物放置至室温，然后搅拌15小时。用DCM提取。有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤。干燥，蒸干。产物用DCM/乙醚混合物重结晶，得到550mg预期产物，m.p.＝168℃。
NMR：δ(ppm)：2：mt：2H；2.4：s：3H；3.0：s：3H；3.2：mt：2H；4.7：mt：2H；7-7.5：m：3H；7.7：t：1H；8：t：1H；8.2：t：1H。
制备方法4.2
7-溴-2-甲基-1-(3-甲基亚磺酰基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2，3-二氯苯基)甲酮
(F)：R1＝Br，R2＝Me，R3＝R′3＝H，Ar＝2，3-二氯苯基，Y＝-SOMe，A＝(CH2)n，n＝3。
A)(7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基)(2，3-二氯苯基甲酮)
将10.7g 7-溴-2-甲基-1H-吲哚放入100ml THF中，冷至-10℃。在此温度加入22ml 3M溴化甲基镁在乙醚中的溶液。混合物放置至室温，然后冷至-5℃。另将13.5g 2，3-二氯苯甲酰氯溶于80ml THF中，将此溶液滴加入上述冷却的混合物中。混合物放置至室温，再倾入饱和NH4Cl溶液。用乙醚提取，然后有机相用10％NaOH溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤。干燥，蒸干，残渣用硅胶进行层析，用AcOEt/环己烷(10/90；v/v)洗脱。洗脱产物在乙醚中结晶，得到5g预期化合物。
B)(7-溴-2-甲基-1-(3-氯丙基)-1H-吲哚-3-基)(2，3-二氯苯基)甲酮
将1g氢氧化钾碾碎，加入3g上一步骤得到的化合物、0.3g TDA-1和100ml甲苯，混合，然后将混合物加热回流30分钟，加入5g 1-溴-3-氯丙烷。混合物放冷至室温，倾入100ml 10％HCl溶液。混合物用甲苯提取，有机相用水洗，再用饱和NaCl溶液洗。干燥，蒸干，残渣用硅胶进行层析，用DCM洗脱。得到3.25g预期化合物，m.p.＝139℃。
C)(7-溴-2-甲基-1-(3-甲基硫烷基)丙基)-1H-吲哚-3-基)(2，3-二氯苯基-)甲酮
室温下，将3g上一步骤得到的化合物和0.62g MeSNa与40ml乙醇混合。混合物加热回流2.5小时，然后放冷。混合物倾入10％氢氧化钠溶液中。混合物用乙醚提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤。得到2g预期化合物，m.p.＝119℃。
NMR：δ(ppm)：2：mt：2H；2.1：s：3H；2.4：s：3H；2.6：t：2H；4.6：t：2H；7：t：1H；7.4-7.6：m：4H；7.8：dd：1H。
D)7-溴-2-甲基-1-(3-甲基亚磺酰)-丙基)-1H-吲哚-3-基)(2，3-二氯苯基)甲酮
将2.5g上一步骤得到的化合物放入50ml乙酸中，冷至10℃。边搅拌边加入0.8ml H2O2，混合物放置至室温，继续搅拌1.5小时。混合物蒸干，然后用AcOEt提取。有机相用10％ NaOH溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤。蒸干，产物用AcOEt/MeOH(9/1；v/v)混合液重结晶。得到1.1g预期化合物，m.p.＝137℃。
NMR：δ(ppm)：2.1：qt：2H；2.4和2.6：2s：6H；2.8-3.2：mt：2H；4.8：t：2H；7.1：t：1H；7.5：m：4H；7.9：d：1H。
制备方法4.3(方法B)
N-(3-(6，7-二氯-3-[2-氟-3-(三氟甲基)-苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺
(F)：R1＝R3＝Cl，R2＝Me，R′3＝H，Ar＝2F-3-CF3-苯基，Y＝-NHSO2Me，A＝(CH2)n，n＝3。
A)6，7-二氯-1-(3-氯丙基)-2-甲基-1H-吲哚
在氮气下，将7.84g碾碎的氢氧化钠、190ml甲苯、7g 6，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚、85ml甲苯和0.7g四丁铵硫酸氢盐混合。混合物加热回流30分钟，然后加入14ml 1-溴-3-氯丙烷，保持回流2小时。反应混合物倾入水中，水相用甲苯洗涤。用甲苯提取，然后用水和饱和NaCl溶液洗涤。干燥，蒸干，得到11.3g预期化合物。
B)6，7-二氯-1-(3-碘丙基)-2-甲基-1H-吲哚
将11.3g上一步骤得到的化合物加至520ml乙腈和43g碘化钠中，加热回流3天。反应混合物倾入水中，用甲苯稀释，水相用甲苯洗涤二次。合并有机相，用水和饱和NaCl溶液洗涤。浓缩，干燥，得到13.93g预期化合物。
C)N-[3-(6，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基]甲磺酰胺
在氮气下，将6.04g 60％NaH加入至400ml无水DMF中。混合物冷至5℃，然后加入14.35g甲磺酰胺溶于200ml无水DMF制得的溶液。在5℃搅拌10分钟，加入由13.9g上一步骤得到的产物溶于200ml无水DMF中制得的溶液，混合物放置至室温。搅拌3小时后，反应混合物倾入水中，再加DCM稀释。水相用DCM洗3次，合并有机相。合并液用水和饱和NaCl溶液洗涤。干燥，浓缩。残留物用硅胶进行层析，用环己烷/AcOEt(50/50；v/v)洗脱。得到7.43g预期化合物。
NMR：δ(ppm)：1.80：mt：2H；2.35：s：3H；2.60：s：6H；2.90：mt：2H；4.40：t：2H；6.30：s：1H；7.10：d：1H；7.20：mt：1H；7.35：d：1H。
D)N-(3-(6，7-二氯-3-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺
将1g上一步骤的化合物和1.35g 2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯加入至120mlDCM中。混合物冷至-20℃～-25℃间，用注射器加入3.3ml二氯乙基铝。混合物放置至室温，搅拌3小时。反应混合物倾入水中，水相用DCM洗3次，合并有机相，经Célite过滤。产物用10％NaOH溶液、水、10％HCl溶液和饱和NaCl溶液洗涤。用乙醚结晶，得到0.94g预期化合物，m.p.＝181℃
采用上述方法中的一种，可制备下表中通式II化合物：
表4
制备 方法 R1 R2 R3 n Y Ar m.p.℃/ NMR方法 4.1 Cl Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-苯基 NMR B1 4.2 Br Me H 3 SOMe 2，3-二氯苯基 NMR A2 4.3 Cl 6-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-苯基 181℃ B 4.4 Cl Me H 2 SO2Et 2-F-3-CF3-苯基 187℃ A2 4.5 Cl Me H 3 SOMe 2，3-二氯苯基 NMR A2 4.6 Br Me H 3 NHSO2Me 2，3-二氯苯基 147℃ A1 4.7 Cl Et H 3 NMeSO2Me 2-F-3-CF3-苯基 NMR A3 4.8 Cl Me H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me-苯基 75℃ B1 4.9 H Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-苯基 133℃ B1 4.10 Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2，3-二氯苯基 86℃ B1 4.11 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-苯基146℃ B1 4.12 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 2，3-二氯苯基110-113℃ B1 4.13 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 2-F-3-CF3-苯基158-160℃ B1 4.14 F Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-苯基144-150℃ B1 4.15 Br Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl-苯基191℃ B1 4.16 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me 2，4-二氯苯基117-120℃ B1 4.17 OMe Me H 3 NHSO2Me 1-(4-溴萘基)72-77℃ A5
制备方法4.5：NMR：δ(ppm)：2.1：mt：2H；2.4-2.6：2s：6H；2.8：mt：2H；4.7：mt：2H；7.1：t：1H；7.2-7.6：m：4H；7.9：dd：1H。
制备方法4.7：NMR：δ(ppm)：1.15：t：3H；2.00：mt：2H；2.80：s：3H；2.85-3.10：m：5H；3.25：t：2H；4.55：t：2H；6.90-8.10：mm：6H。
实施例1：化合物1
(I)：R1＝7-Cl，R2＝Me，R3＝R′3＝H，Ar＝2-氟-3-三氟甲基苯基，Y＝SO2Me，A＝(CH2)3，R＝H。
N-(3-(7-氯-3-((2-氟-3-三氟甲基)-苯基)(羟亚氨基)甲基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺
在氮气中，将4.45g制备方法4.1的化合物和6.3g羟胺放入25ml吡啶和26ml乙醇的混合物中，使该混合物加热回流过夜。
浓缩至干，然后用乙醚/2N HCl水溶液混合液溶解，有机相用水洗二次，再用饱和NaCl溶液洗涤。
洗涤后的有机相用MgSO4干燥，蒸发，残留物用硅胶进行层析，用DCM/MeOH(100/1～93/7；v/v)混合物洗脱。
得到2.72g预期化合物，m.p.＝172℃。
实施例2：化合物2
(I)：R1＝7-Cl，R2＝Me，R3＝R′3＝H，Ar＝2-氟-3-三氟甲基苯基，Y＝SO2Me，A＝(CH2)3，R＝Me。
N-(3-(7-氯-3-((2-氟-3-三氟甲基)-苯基)(甲氧亚氨基)甲基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺
在氮气中，将1g制备方法4.1的化合物和1.70g O-甲基羟胺放入7.5ml吡啶和11ml乙醇混合物中，加热回流3天。混合物浓缩至干，残渣用乙醚/10％HCl水溶液的混合液溶解。
水相用乙醚洗二次，合并醚相，然后用水和饱和NaCl溶液洗涤。
洗涤的醚相用MgSO4干燥，然后用硅胶进行层析，用环己烷/AcOEt(50/50；v/v)混合液洗脱。得到预期的玻璃状固体化合物1.06g，m.p.＝62-65℃。
实施例3：化合物28
N-(3-(7-氯-3-(((3-二甲氨基)丙氧亚氨基)(氟-3-三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺盐酸盐。
A)丙酮O-(3-(二甲氨基)丙基)肟
在氮气中，将46g钠切成小片，加入1L乙醇中，冷却至20℃。加入73.1g乙酰肟和158g 3-氯二甲氨基丙烷盐酸盐，混合物加热回流2小时。室温搅拌过夜，滤出生成的NaCl，然后混合物用120ml浓HCl酸化，浓缩至干。残渣用100ml水溶解，然后在10℃加入160ml浓氢氧化钠溶液。混合物用乙醚提取二次，然后用MgSO4干燥。常压下蒸馏乙醚，然后在18mmHg(2400pa)压力下蒸馏，得到74.1g预期化合物。
B)3-(氨基氧基)丙基二甲胺二盐酸盐
将74.1g上一步骤得到化合物与330mg水及140ml浓盐酸混合，混合物加热回流过夜。蒸馏去掉生成的丙酮，继续回流1小时。混合物浓缩至干，加入乙醇和甲苯，然后将此混合物再次浓缩至干。残渣用200ml异丙醇溶解，加入200ml乙醚，再加200ml乙腈。搅拌1小时后滤出固体，并用含20％异丙醇的乙腈淋洗，然后再用乙醚淋洗；在P2O5中减压干燥得到75g预期化合物，m.p.＝158℃。
C)N-(3-(7-氯-3-(((3-二甲氨基)丙氧亚氨基)(氟-3-三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙基)甲磺酰胺盐酸盐
在氮气中，将0.79g制备方法4.1的化合物和3g 3-(氨基氧基)丙基二甲胺二盐酸盐加入40ml乙醇中，混合物搅拌回流6小时。浓缩至干，残渣用乙酸乙酯/2N HCl水溶液混合液溶解。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，然后用MgSO4干燥并蒸发。残留物用硅胶进行层析，用DMC/MeOH(95/5；v/v)混合物洗脱。得到280mg预期化合物，m.p.＝68℃。
按上述实施例操作，可以制备下表中的本发明化合物。
这些化合物通过其熔点或其NMR光谱表征；在每例化合物中，NMR光谱与化合物结构的一致性都可被验证。
表5
化合物 R1 R2 R3 n Y R Ar m.p.℃/ NMR 1 Cl Me H 3 SO2Me H 2-F，3-CF3-苯基 172℃ 2 Cl Me H 3 SOMe Me 2-F，3-CF3-苯基 62-65℃ 3 Cl Me H 3 SOMe H 2，3-二氯苯基 NMR 4 Cl Et H 3 N(Me)SO2Me H 2-F，3-CF3-苯基 130-138℃ 5 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me H 2-F，3-CF3-苯基 82-84℃ 6 Cl Me H 3 NHSO2Me H 2-Br，3-Me-苯基 68-70℃ 7 Cl Me H 2 SO2Et H 2-F，3-CF3-苯基 NMR 8 Cl Me H 3 NHSO2Me Et 2-F，3-CF3-苯基 NMR 9 H Me H 3 NHSO2Me Me 2-F，3-CF3-苯基 NMR 10 Br Me H 3 NHSO2Me Me 2-F，3-Cl-苯基 49℃ 11 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 H 2-F，3-CF3-苯基 146-152℃ 12 Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me H 2，3-二氯苯基 68-73℃ 13 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me H 2，4-二氯苯基 185-187℃ 14 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me Me 2，4-二氯苯基 68-70℃ 15 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me Et 2，4-二氯苯基 62-66℃ 16 Br Me H 3 SOMe Me 2，3-二氯苯基 NMR 17 F Me H 3 NHSO2Me Me 2-F，3-CF3-苯基 NMR 18 OMe Me H 3 NHSO2Me H 1-(4-溴萘基) 167-170℃ 19 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 H 2，3-二氯苯基 NMR 20 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 Me 2，3-二氯苯基 53-57℃ 21 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 Et 2，3-二氯苯基 NMR 22 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 烯丙基 2，3-二氯苯基 NMR 23 Cl Me 6-Cl 3 NHSO2NMe Me 2-F，3-CF3-苯基 148-150℃ 24 Br Me H 3 NHSO2Me Me 2，3-二氯苯基 65℃ 25 Br Me H 3 NHSO2Me 烯丙基 2-F-，3-Cl-苯基 101℃ 26 Br Me H 3 SOMe H 2，3-二氯苯基 63℃ 27 Cl Me Cl 3 NHSO2Et Me 4-溴萘基 82-86℃ 28 Cl Me H 3 NHSO2Me -(CH2)3-NMe2 2-F，3-CF3-苯基 158℃
实施例3：NMR：δ(ppm)：1.90-2.30：m：5H；2.56：s：3H；2.60-2.90：m：2H；4.61：dd：2H；6.80-7.70：m：6H；11.00-11.70：m：1H。
实施例7：NMR：δ(ppm)：1.10-1.30：m：3H；2.20-2.4：m：3H；3.00-3.30：m：2H；3.50-3.80：m：2H；4.80-5.00：m：2H；6.80-8.20：m：6H；11.60-11.90：m：1H。
实施例8：NMR：δ(ppm)：1.3：td：3H；2.0：m：2H；2.30：s：3H；3.0：s：3H；3.10：bt：2H；4.2：d：2H；4.6：bt：2H；6.8-8.0：m：7H。
实施例9：NMR：δ(ppm)：1.80：bq：2H；2.20：s：3H；2.90：s：3H；3.0：bt：2H；3.90：d：3H；4.20：bt：2H；6.8-8.0：m：8H。
实施例16：NMR：δ(ppm)：1.90-2.10：m：2H；2.20：s：3H；2.60：s：3H；2.60-3.0：m：2H；3.90：s：3H；4.5-4.7：m：2H；6.8-7.8：m：6H。
实施例17：NMR：δ(ppm)：1.8：mt：2H；2.2：s：3H；2.8：s：3H；2.95：q：2H；3.85：2s：3H；4.2：mt：2H；6.6-8.0：m：7H。
实施例19：NMR：δ(ppm)：1.8：mt：2H；2.2：2s：3H；2.6：s：6H；3.0：q：2H；4.45：mt：2H；6.7-7.8：m：7H；11.2-11.8：2s：1H。
实施例21：NMR：δ(ppm)：1.2：t：3H；1.8：mt：2H；2.2：s：3H；2.6：s：6H；2.9：q：2H；4.1：q：2H；4.45：mt：2H；6.7-7.8：m：7H。
实施例22：NMR：δ(ppm)：1.9：mt：2H；2.2：s：3H；2.65：s：6H；3.0：mt：2H；4.3-4.8：m：4H；5.2：mt：2H；6：mt：H；6.8-7.8：m：7H。