合成1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物的新方法 以及在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用 【技术领域】
本发明涉及一种合成1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物的方法，及其在合成伊伐布雷定(ivabradine)和其可药用酸加成盐方面的应用。
更具体地说，本发明涉及一种式(I)化合物的合成方法：
其中R1和R2可以相同或不同，各自代表直链或支链的(C1-C8)烷氧基或者和连接它们的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷。
根据本发明获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定：
或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，以及它们的可药用酸加成盐和水合物。
背景技术
伊伐布雷定和其可药用酸加成盐，尤其是其盐酸盐，具有非常重要的药理学和治疗学性质，尤其是具有减慢心律的性质，从而可使这些化合物用于治疗或预防各种临麻上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛，心肌梗塞和相关节律紊乱，也包括涉及节律紊乱的各种病理学，尤其是室上性节律紊乱。
伊伐布雷定及其可药用酸加成盐(尤其是其盐酸盐)的制备和治疗用途，已描述在欧洲专利EP0534859的说明书中。
在上述专利说明书中描述了伊伐布雷定盐酸盐的合成，其中以式(III)化合物为原料，
通过在叔丁醇钾存在下，在二甲亚砜中用1-溴-3-氯丙烷烷基化式(IV)化合物，获得式(III)化合物的方法已描述在出版物J.Med.Chem 1990，Vol.33(5)，1496-1504中，同时也记载在专利EP0204349的说明书中。
专利EP0204349的说明书中也描述了一种通过使用3-氯丙醛的二乙缩醛在上述相同条件下(叔丁醇钾，二甲亚砜)烷基化式(IV)化合物获得式(Ia)的二乙缩醛的方法。
使用强碱如叔丁醇钾是酰胺官能团脱质子化所需要的常见条件。
然而，醇盐，尤其是叔丁醇钾，具有吸水性极强的缺点，这使它们的储藏复杂并在工业规模上难以使用。
通常用于酰胺官能团脱质子化的另一种试剂是氢化钠，其在二甲基甲酰胺中使用。
但是，对氢化钠和二甲基甲酰胺而言，除了其也具有高吸水性的事实之外，还有一个主要的缺点是在较低的温度下容易爆炸。
因此，由于伊伐布雷定及其盐的药学价值，寻找一种能以良好收率同时避免使用吸水性试剂而获得式(I)的1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的有效方法是势在必行的。
【发明内容】
申请人发现式(IV)化合物和溴化物的烷基化反应能在氢氧化钠、氢氧化钾、氨水溶液、碳酸盐或碳酸氢盐，尤其钠、钾或铯的碳酸盐或碳酸氢盐的存在下进行，这些试剂易于处理，尤其适合工业规模的应用。
这一事实令人吃惊，因为这与在内酰胺中通常所观察到的情形是相反的，内酰胺的脱质子化通常需要使用更强的碱。
更具体地说，本发明涉及合成式(I)化合物的方法，
其中R1和R2可以相同或不同，各自代表直链或支链的(C1-C8)烷氧基或者与连接它们的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷，该方法的特征在于在有机或含水有机溶剂中，在选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水溶液、碳酸盐或碳酸氢盐的碱存在下用式(V)化合物：
其中R1和R2的定义如上且X代表离去基团，烷基化式(IV)化合物：
分离后得到式(I)化合物。
在离去基团中可提到的是(非限制性的)卤原子，优选溴原子，以及基团甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基。
“含水有机溶剂”应理解是指水和有机溶剂的混合物。
在本发明方法中所能使用的有机溶剂中，可提到的是(非限制性的)N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)。
本发明方法中优选的有机溶剂是N-甲基吡咯烷酮。本发明方法中优选的含水有机溶剂是水和N-甲基吡咯烷酮的混合物。
氢氧化钠和氢氧化钾可以固体形式或水溶液或有机溶液的形式使用。
当碱为氢氧化钠时，优选使用水溶液形式。
优选每摩尔式(IV)化合物使用氢氧化钠的量为1-2摩尔。
在氢氧化钠的存在下，反应温度优选20-100℃。
优选的碳酸盐或碳酸氢盐是钠、钾或铯的碳酸盐或碳酸氢盐。
在碳酸钠或碳酸钾存在下，反应温度优选高于80℃。
根据本发明，优选使用的式(V)化合物是其中R1和R2与连接它们的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷的这些化合物。
其中R1和R2与连接它们的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷的式(I)化合物是新产品，该新产品能在化学或制药工业上作为有用的合成中间体，所有这些形成了本发明的一个整体部分。
本发明方法所获得的式(I)化合物作为合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的合成中间体尤其有利。
例如，将式(I)化合物催化氢化得到相应的式(VII)的氢化化合物：
其中R1和R2如同在式(I)中的定义，
将式(VII)的二缩醛经过脱质子化得到式(VIII)的醛：
然后将其和(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺在还原胺化条件下反应得到伊伐布雷定。
【具体实施方式】
下面以实施例的形式描述本发明。
实施例1：
3-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-乙基]-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮-在氢氧化钠存在下的合成
将100g 7，8-二甲氧基-1，1，3二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、200ml N-甲基吡咯烷酮和115g 2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环放进反应器，然后将反应混合物的温度升到40℃并加入71g 30％的氢氧化钠溶液，同时维持反应温度在40℃。然后将混合物加热到60℃并搅拌2小时；接着在60℃下倒入400ml水中，冷却反应混合物到20℃，一小时后冷却到2℃。滤出所获得的沉淀，洗涤并干燥。所得标题化合物的产率为87％。
实施例2：
3-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-乙基]-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮-在碳酸钾存在下的合成
将100g 7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、250ml N-甲基吡咯烷酮和180.4g碳酸钾放进反应器并在130℃下搅拌该混合物3小时。然后在剧烈搅拌下于130℃以2小时的间隔分三次加入2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(90.8g，40.7g和16.3g)。反应恢复至室温后，化合物通过用水沉淀得以分离，冷却，过滤并干燥。所获得标题化合物的产率为80％。