呋脲苄青霉素钠晶体及其合成方法.pdf

本发明涉及高纯度的稳定的呋脲苄青霉素钠晶体及其合成方法。该方法操作简单，生产周期短，有机溶剂用量少，实现了溶媒结晶，并且收率达到了90－95％。经高压液相色谱测定，本发明的呋脲苄青霉素钠晶体的纯度到达了91％以上。

1、  一种结构式如下的呋脲苄青霉素钠晶体，

该晶体具有如下X-射线粉末衍射图谱，该图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：
               d                              I/I₀
               14.66-15.37                    1
               9.90-10.08                     0.23-0.31
               8.67-8.79                      0.20-0.34
               4.97-5.04                      0.44-0.65
               4.08-4.14                      0.23-0.42
其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。

2、  一种制备权利要求1所述的呋脲苄青霉素钠晶体的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将氨苄青霉素酸加入到一种不溶解氨苄青霉素酸、但能溶解呋脲苄青霉素酸的溶剂中，使之形成一种悬浊液体系；冷却该体系至-5℃至20℃，将2-呋喃甲酰异氰酸酯逐步加入至该体系中，使之完成与氨苄青霉素酸的反应；
(2)在反应体系中加入甲醇钠溶液直至pH值至弱酸性，或者
在反应体系中加入甲醇钠-无水乙醇溶液直至pH值至弱酸性，然后在反应体系中逐步加入一种能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂，使呋脲苄青霉素钠晶体析出；或者
在反应体系中加入一种能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂，然后逐步加入甲醇钠溶液直至pH值至弱酸性，使呋脲苄青霉素钠晶体析出；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到呋脲苄青霉素钠晶体。

3、  根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氨苄青霉素酸为无水氨苄青霉素酸；所述的2-呋喃甲酰异氰酸酯与氨苄青霉素酸的摩尔比为1∶1至1.2∶1。

4、  根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的甲醇钠溶液的浓度为每100克溶剂中含有2-10克甲醇钠，所述溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或异丙醚中的一种或多种。

5、  根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反溶剂选自异丙醇、异丙醚、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种。

6、  根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，在反应体系中加入甲醇钠-无水乙醇溶液直至pH值至弱酸性后，所加入的反溶剂与所加入的甲醇钠-无水乙醇溶液的重量比为1∶1至30∶1；或者在反应体系中加入反溶剂，然后逐步加入甲醇钠溶液直至pH值至弱酸性，所加入的反溶剂与完成步骤(1)后的反应液的重量比为2.5∶1至3∶1。

7、  根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的不溶解氨苄青霉素酸、但能溶解呋脲苄青霉素酸的溶剂选自四氢呋喃，或者四氢呋喃与二氯甲烷、二氯乙烷或丙酮之一的混合溶剂，且四氢呋喃和另一种溶剂的体积比为1∶3至5∶1。

8、  根据权利要求2-7中的任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂与氨苄青霉素酸的重量比为2∶1至6∶1。

9、  根据权利要求8所述的方法，其特征在于，将步骤(1)中的氨苄青霉素酸的溶液体系冷却至0-10℃，且所述溶剂与氨苄青霉素酸的重量比为4∶1，且步骤(2)中加入甲醇钠溶液或甲醇钠-无水乙醇溶液直至pH值至5.8-6.8。

10、  根据权利要求2所述的方法，其特征在于，该方法还包括如下步骤：将步骤(4)得到的呋脲苄青霉素钠晶体重结晶；重结晶的步骤如下：采用95％的乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺溶解呋脲苄青霉素钠晶体，然后在溶液中加入一种或多种下述反溶剂：异丙醇、异丙醚、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯。

呋脲苄青霉素钠晶体及其合成方法
技术领域
本发明涉及呋脲苄青霉素钠晶体及其合成方法。
背景技术
呋脲苄青霉素钠的化学结构式如下：

呋脲苄青霉素钠是一种半合成青霉素，具有抗阴性菌，特别对绿脓杆菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌和变形杆菌等作用较强，尤其对绿脓杆菌的作用比羧苄和哌拉西林要强好几倍，临床上主要用于创面感染、败血症、呼吸道、泌尿道感染等疾病，用途甚广。
目前呋脲苄青霉素钠的合成方法主要有两种。2001年的《医药中间体制备方法》第一册[M]的第655-656页公开了2-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸的合成方法：2-呋喃甲酰异氰酸酯(简称异氰酸甲酰酯)与苯甘氨酸在苯溶液中反应得到2-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸，其中提到该中间体主要用于合成呋脲苄青霉素。它可以与氯甲酸乙酯反应得到混合酸酐，再与6-氨基青霉烷酸钠缩合得到呋脲苄青霉素钠。这种方法存在诸多的不足之处：合成路线比较长，反应和处理步骤较多，需用到大量的有机溶剂，在相转移过程中产生大量废水，对环境造成污染，反应收率仅能达到60-70％。《太原理工大学学报》2004年第35卷第5期第575-576页公开了第二种合成方法，该方法是采用氨苄青霉素酸在三乙胺存在下生成氨苄青霉素三乙胺盐，随后与2-呋喃甲酰异氰酸酯反应成呋脲苄青霉素酸三乙胺盐。并在磷酸作用下生成呋脲苄青霉素酸后，经干燥后在水中再与碳酸氢钠水溶液反应得到呋脲苄青霉素钠水溶液。合成步骤较复杂，合成工艺也是在水相中进行的，因此也需要进行相转移，从而产生大量废水。并且上述两种方法都需要经过冻干处理，对设备要求高，生产成本较高。
经X-射线粉末衍射检测显示，市场上所销售的呋脲苄青霉素钠都是无定型的呋脲苄青霉素钠，无晶体形式的呋脲苄青霉素钠，产品稳定性差。虽然目前采用碘滴定法(参见部颁标准，卫生部药品标准抗生素药品(第一册)(1989年)，标准号为WS₁-C₂-0021-89)测定市场上所销售的呋脲苄青霉素钠的纯度均达到了90％左右，但采用更精确的高压液相色谱检测上述呋脲苄青霉素钠的纯度却仅能达到50-60％。
因此，目前需要开发一种操作简单，生产成本低的方法来制备高纯度、稳定的呋脲苄青霉素钠。
发明内容
本发明提供了一种结构式如下的呋脲苄青霉素钠晶体，

该晶体具有如下X-射线粉末衍射图谱，该图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：
d                        I/I₀
14.66-15.37              1
9.90-10.08               0.23-0.31
8.67-8.79                0.20-0.34
4.97-5.04                0.44-0.65
4.08-4.14                0.23-0.42
其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。
在一优选实施例中，本发明的呋脲苄青霉素钠晶体的¹H NMR数据如下：
¹H NMR(CDCl₃)δppm：
1.38(s，3H)，
1.52(s，3H)，
3.84(s，1H)，
5.24(d，J＝4Hz，1H)，
5.38(dd，J＝4Hz，J＝8Hz，1H)，
5.75(d，J＝8Hz，1H)，
6.70(dd，J＝2Hz，J＝4Hz，1H)，
7.27(m，1H)，
7.34(t，J＝7Hz，2H)，
7.42(d，J＝7Hz，2H)，
7.66(d，J＝4Hz，1H)，
8.00(m，1H)，
9.16(d，J＝8Hz，1H)，
9.39(d，J＝8Hz，1H)，
10.77(s，1H)
本发明提供了合成上述呋脲苄青霉素钠晶体的方法，该方法可以用化学反应式描述如下：


或者

该方法包括如下步骤：
(1)将氨苄青霉素酸加入到一种不溶解氨苄青霉素酸、但能溶解呋脲苄青霉素酸的溶剂中，使之形成一种悬浊液体系；冷却该体系至-5℃至20℃，将2-呋喃甲酰异氰酸酯逐步加入至该体系中，使之完成与氨苄青霉素酸的反应；
(2)在反应体系中加入甲醇钠溶液直至pH值至弱酸性，或者
在反应体系中加入甲醇钠-无水乙醇溶液直至pH值至弱酸性，然后在反应体系中逐渐加入一种能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂，使呋脲苄青霉素钠晶体析出；或者
在反应体系中加入一种能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂，然后逐渐加入甲醇钠溶液直至pH值至弱酸性，使呋脲苄青霉素钠晶体析出；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到呋脲苄青霉素钠晶体。
上述步骤(1)中所述的氨苄青霉素酸优选为无水氨苄青霉素酸。所述的不溶解氨苄青霉素酸、但能溶解呋脲苄青霉素酸的溶剂可以选自四氢呋喃，或者是四氢呋喃与二氯甲烷、二氯乙烷或丙酮之一的混合溶剂。若采用混合溶剂，则四氢呋喃和另一种溶剂的体积比优选为1∶3至5∶1，更优选为1∶1至3∶1。且所述的溶剂与氨苄青霉素酸的重量比可以为2∶1至6∶1，优选为4∶1。优选将步骤(1)中的氨苄青霉素酸的溶液体系冷却至0-10℃。步骤(1)中所述的2-呋喃甲酰异氰酸酯与氨苄青霉素酸的摩尔比为1∶1至1.2∶1。
上述步骤(2)中可以逐步加入甲醇钠溶液或甲醇钠-无水乙醇溶液直至pH值至5.1-6.8，优选为5.8-6.8。所述的甲醇钠溶液的浓度优选为每100克溶剂中含有2-10克甲醇钠，所述溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或异丙醚中的一种或多种。
上述步骤(2)中所述的反溶剂是指不溶解呋脲苄青霉素钠，并能使其从溶液中析出的溶剂。所述的反溶剂可以选自异丙醇、异丙醚、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种。
上述步骤(2)中，在反应体系中加入甲醇钠-无水乙醇溶液直至pH值至弱酸性后，所加入的反溶剂与所加入的甲醇钠-无水乙醇溶液的重量比为1∶1至30∶1，优选为2∶1至20∶1；或者在反应体系中加入反溶剂，然后逐步加入甲醇钠溶液直至pH值至弱酸性后，所加入的反溶剂与完成步骤(1)后的反应液的重量比为2.5∶1至3∶1。
上述两种加料顺序的不同之处在于：第一种方法是先在完成了步骤(1)的反应体系中加入甲醇钠-无水乙醇溶液以生成呋脲苄青霉素钠，然后再在反应体系中加入能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶液；而第二种方法是先在完成了步骤(1)的反应体系中加入能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶液，然后再加入甲醇钠溶液，从而一边生成呋脲苄青霉素钠一边析出呋脲苄青霉素钠晶体。
这两种方法相比较，第二种方法比第一种方法简易，但第一种方法的产品比第二种方法的产品纯度要高，但第一种方法的成本也较高。
若配制甲醇钠溶液的溶剂就是能使呋脲苄青霉素钠析出的反溶剂，那么在上述步骤(2)中，加入甲醇钠溶液直至反应液的pH至弱酸性后，呋脲苄青霉素钠晶体就析出来了。
可用常规方法对所获得的呋脲苄青霉素钠晶体进行过滤、洗涤和干燥。过滤和干燥可按任何常规方法进行，过滤方法包括常压过滤、减压过滤和离心。进行干燥的温度通常为40℃-60℃。
上述方法还可包括如下步骤：将步骤(4)得到的呋脲苄青霉素钠晶体重结晶。重结晶的步骤如下：采用95％的乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺溶解呋脲苄青霉素钠晶体，然后在溶液中加入一种或多种下述反溶剂：异丙醇、异丙醚、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯。
经传统的化学方法(即碘滴定法)测定，本发明方法合成得到的呋脲苄青霉素钠晶体的纯度达到了95％以上。上述方法所得晶体产品通常不需要进一步提纯就能达到该纯度。此外，由于采用传统的化学方法测定纯度存在误差较大的缺点，我们采用高精确度的高压液相色谱分析法测定纯度，发现本发明方法所得晶体产品的纯度与市场上所售产品地纯度相比有显著地提高。本发明的呋脲苄青霉素钠晶体纯度高，高压液相色谱检测，其含量可达91％以上；产品色泽好，溶液的色级＜1级；吸碘物(合成过程中由于反应路线的缺陷而造成结构破坏的产物，也称开环物)低，仅为1％以下。而目前市场上所销售的呋脲苄青霉素钠纯度低，从高压液相色谱检测中看到杂峰较多，含量低于55％；产品的色级较差，一般在2～3级；且吸碘物要大于2％。熔点为196℃-200℃。
本发明的合成方法路线简单，操作方便，生产周期短，收率达到了90-95％；并且反应溶媒选取合理，因此溶媒用量比现有工艺路线有较大幅度的下降，由现有的1∶50下降到1∶11。而现有工艺路线还需相转移和大量溶媒的提取，操作繁琐，相转移又有大量废水产生。由于本发明溶媒量少且可回收，又不像现有工艺路线所要求的大量溶媒来提取致使劳动强度大，气味大。因此对改善现场生产环境和操作人员的身体健康是有积极意义的。
本发明生产所需的设备少，投资低，反应条件要求不高，能耗低；而现有工艺尚需冷冻干燥，反应要求在-18℃下反应，不但人员多，能耗大，设备费用大而且生产周期长，从经济角度来看极不合理，致使成本大幅度上升。
如果将本发明的反应液和成盐剂溶液经过无菌过滤、成盐、干燥等后处理操作均在无菌室内完成，即可上市出售，成本大为下降。另外，也可以将有菌的呋脲苄青霉素钠溶于水中，进行冷冻干燥制成无菌产品；或在上述反应加完2-呋喃甲酰异氰酸酯后加入异丙醚，析出呋脲苄酸，干燥后再溶于四氢呋喃溶剂中用前述步骤(2)来制得本产品。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细描述本发明，但是，下面提供的实施例只是为了说明本发明，并不是对本发明的限制。
实施例1
在250毫升四口瓶中加入32克四氢呋喃，搅拌并加入10克无水氨苄青霉素酸，由于无水氨苄青霉素酸不溶于四氢呋喃，因此反应液为悬浊液状态。在搅拌下将反应体系冷却至-5℃～10℃，滴加2-呋喃甲酰异氰酸酯4.3克。反应液逐渐变清，得到呋脲苄青霉素酸溶液。维持温度为-5℃～10℃，然后加入5％的甲醇钠的异丙醇溶液(每100克异丙醇中含有5克甲醇钠)，直至反应液的pH为6.8，反应体系中慢慢析出白色结晶物，即呋脲苄青霉素钠晶体。过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，抽干后于60℃以下干燥，得呋脲苄青霉素钠晶体13.25克，产率为91.03％。高压液相色谱检测，其含量为93.4％；水份2.94％、旋光+188.40°，熔点为197.3℃-199.4℃。
所获得的晶体的X-射线粉末衍射图谱如下，所述的X-射线粉末衍射图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：
d                        I/I₀
14.68                    1
9.89                     0.23
8.68                    0.23
5.00                    0.52
4.09                    0.28
其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。
实施例2
在250毫升四口瓶中加入40克四氢呋喃，搅拌并加入10克无水氨苄青霉素酸，由于无水氨苄青霉素酸不溶于四氢呋喃，因此反应液为悬浊液状态。在搅拌下将反应体系冷却至-5℃～10℃，滴加2-呋喃甲酰异氰酸酯4.5克。反应液逐渐变清，得到呋脲苄青霉素酸溶液。然后加入52克异丙醇，维持温度为-5℃～5℃，然后加入2％的甲醇钠的异丙醇溶液(每100克异丙醇中含有2克甲醇钠)，直至反应液的pH为6.8，反应体系中慢慢析出白色结晶物，即呋脲苄青霉素钠晶体。过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，抽干后于50℃干燥，得呋脲苄青霉素钠晶体13.5克，产率为93.0％。高压液相色谱检测，其含量为92.3％；水份3.07％、旋光+190.2°，熔点为198.0℃-200.0℃。
所获得的晶体的X-射线粉末衍射图谱如下，所述的X-射线粉末衍射图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：
d                        I/I₀
14.75                    1
10.07                    0.31
8.75                     0.34
5.02                     0.63
4.18                     0.42
其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。。
实施例3
在250毫升四口瓶中加入40克四氢呋喃，搅拌并加入10克无水氨苄青霉素酸，由于无水氨苄青霉素酸不溶于四氢呋喃，因此反应液为悬浊液状态。在搅拌下将反应体系冷却至-5℃～0℃，滴加2-呋喃甲酰异氰酸酯4.3克。反应液逐渐变清，得到呋脲苄青霉素酸溶液。反应液维持温度为-5℃～0℃，然后加入5％的甲醇钠的无水乙醇溶液(每100克无水乙醇中含有5克甲醇钠)，直至反应液的pH为6.8，反应液进行减压脱除乙醇后固体析出，然后用95％的乙醇溶解，再用异丙醇70克析出呋脲苄青霉素钠晶体，过滤，干燥，得呋脲苄青霉素钠晶体13.3克，产率为91.37％。高压液相色谱检测，其含量为93.5％；水份1.9％、旋光+191.4°，熔点为196.0℃-199.3℃。
所获得的晶体的X-射线粉末衍射图谱如下，所述的X-射线粉末衍射图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：
d                        I/I₀
14.97                    1
10.03                    0.25
8.78                     0.23
5.02                     0.44
4.15                     0.23
其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。
实施例4
在250毫升四口瓶中加入32克四氢呋喃，搅拌并加入10克无水氨苄青霉素酸，由于无水氨苄青霉素酸不溶于四氢呋喃，因此反应液为悬浊液状态。在搅拌下将反应体系冷却至-5℃～0℃，滴加2-呋喃甲酰异氰酸酯4.5克。反应液逐渐变清，得到呋脲苄青霉素酸溶液。加入无水乙醇20克，维持温度为-5℃～0℃，然后加入3％的甲醇钠的无水乙醇溶液(每100克无水乙醇中含有3克甲醇钠)，直至反应液的pH为6.8，随后加入异丙醚56克，反应体系中析出白色晶体，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，50℃干燥，得呋脲苄青霉素钠晶体13.05克，产率为95.15％。高压液相色谱检测，其含量为98.93％，熔点为198.0℃-200.0℃。
所获得的晶体的X-射线粉末衍射图谱如下，所述的X-射线粉末衍射图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：
d                        I/I₀
14.89                    1
9.90                     0.3
8.08                     0.29
5.00                     0.62
4.13                     0.35
其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。
实施例5
在250毫升四口瓶中加入32克四氢呋喃，搅拌并加入10克无水氨苄青霉素酸，由于无水氨苄青霉素酸不溶于四氢呋喃，因此反应液为悬浊液状态。在搅拌下将反应体系冷却至-5℃～5℃，滴加2-呋喃甲酰异氰酸酯4.4克。待反应液澄清后，继续搅拌20分钟。然后加入52克异丙醚，呋脲苄青霉素酸的白色晶体析出，过滤，干燥。将干燥后的呋脲苄青霉素酸溶解于30克的四氢呋喃中，将反应体系冷却至-5℃～0℃，然后加入8％的甲醇钠的异丙醇溶液(每100克异丙醇中含有8克甲醇钠)，直至反应液的pH为6.8，反应体系中析出白色晶体，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，50℃干燥，得呋脲苄青霉素钠晶体13.2克，产率为90.68％。高压液相色谱检测，其含量为94.1％；水分2.75％，旋光+190.5°，熔点为197.6℃-199.4℃。
所获得的晶体的X-射线粉末衍射图谱如下，所述的X-射线粉末衍射图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：
d                        I/I₀
15.07                    1
9.99                    0.26
8.78                    0.22
5.04                    0.53
4.13                    0.29
其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。
实施例6
在250毫升四口瓶中加入32克四氢呋喃，搅拌并加入10克无水氨苄青霉素酸，由于无水氨苄青霉素酸不溶于四氢呋喃，因此反应液为悬浊液状态。在搅拌下将反应体系冷却至-5℃～0℃，缓慢加入2-呋喃甲酰异氰酸酯4.5克。待反应液澄清后，继续搅拌30分钟。然后加入12克无水乙醇，然后于3℃以下逐步加入2.88％的甲醇钠的无水乙醇溶液(每100克无水乙醇中含有2.88克甲醇钠)，直至反应液的pH为6.8，搅拌30分钟后加入异丙醚56克，反应体系中析出白色晶体，继续搅拌20分钟，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，50℃干燥，得呋脲苄青霉素钠晶体13.30克，产率为91.34％。高压液相色谱检测，其含量为91.1％；水分3.25％，旋光+186.8°，熔点为196.0℃-199.4℃。
所获得的晶体的X-射线粉末衍射图谱如下，所述的X-射线粉末衍射图谱是由λ＝1.5406铜靶穿过石墨单色仪而获得的：
d                        I/I₀
15.09                    1
9.90                     0.26
8.71                     0.27
5.00                     0.65
4.14                     0.39
其中d为晶面间距，I/I₀为相对强度。