化合物在增强丙酮酸脱氢酶活性方面的应用.pdf

本发明涉及化合物在增强丙酮酸脱氢酶活性方面的应用。其中描述了式(I)化合物及其盐；以及所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；和所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体中PDH活性的药物中的应用；其中式(I)中的环C为如说明书所述被取代的苯基或经碳连接的杂芳基环；R1为如说明书所定义的邻位取代基；n为1或2；A-B为如说明书中所定义的连接基；R2和R3如说明书所定义；R4为羟基，氢，卤素，氨基或甲基。本发明还描述了药物组合物、式(I)化合物的使用方法和制备方法。

1.  式(I)化合物及其盐、所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药、以及所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体中PDH活性的药物方面的应用；

其中：
环C如(a)或(b)中所定义；
R¹如(c)或(d)中所定义；
n为1或2；
R²和R³如(e)或(f)中所定义；
A-B如(g)或(h)中所定义，和
R⁴如(i)或(j)中所定义，
其中
(a)环C为苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基；其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基位置的一个或两个间位碳上或在A-B连接基位置的对位碳上被P¹或P²取代(其中P¹和P²如下定义)，并且进一步地，其中所述苯基或杂芳基在任何剩余的间位或对位碳上任选地被P¹或P³取代，(其中P¹和P³如下定义)；
(b)环C选自下列五组基团：
(i)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基除(R¹)_n取代基外是未取代的，其中R¹和n如下文定义；
(ii)在A-B连接基的间位或对位环碳上任选地被1个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代的碳连接三嗪，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；
(iii)含有1-3个氮原子、并且其中的一个或多个环氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的间位或对位上任选地被1-3个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；
(iv)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位上被1个选自P³和P⁴的取代基取代，其中P³和P⁴如下定义；和
(v)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位的任何位置上被2-3个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，条件是如果一个或多个取代基为P¹或P²，则至少一个其它取代基为P⁴，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；
P¹为氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；
P²为-Y¹Ar¹，其中Ar¹选自苯基、含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，
其中所述苯基或杂芳基环在碳上任选地被1-4个选自Q¹的取代基取代，
其中Q¹如下定义；并且Y¹选自-CO-，-SO-和-SO₂-；
P³为C_1-4烷基，卤代C_2-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_2-4烷氧基，C_2-4链烯氧基，卤素或羟基；
P⁴选自下列八组基团：
1)卤磺酰基，氰基硫基；
2)-X¹-R⁵，其中X¹为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-OSO₂-，-SO₂O-，-NR⁶-，-N⁺O^-R⁶-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁷-，-NR⁸CO-，-OCONR⁹-，-CONR¹⁰SO₂-，-NR¹¹SO₂-，-CH₂-，-NR¹²COO-，-CSNR¹³-，-NR¹⁴CS-，-NR¹⁵CSNR¹⁶-，NR¹⁷CONR¹⁸-或-NR¹⁹CONR²⁰SO₂-(其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁵选自氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基和C_2-6炔基，而且其中的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，条件是P⁴不能为三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；
3)-X¹-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X¹如上定义，X²为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-OSO₂-，-SO₂O-，-NR²²-，-N⁺O^-R²²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR²³-，-NR²⁴CO-，-NR²⁵COO-，-SO₂NR²⁶-，-NR²⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR²⁸CO-，-OCONR²⁹-，-CSNR³⁰-，-NR³¹CS-，-NR³²CSNR³³-，-NR³⁴CONR³⁶-，-CONR³⁶SO₂-，-NR³⁷CONR³⁸SO₂-，-SO₂NR³⁹CONR⁴⁰-或-SO₂NR³⁹CNNR⁴⁰-(其中R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹和R⁴⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R²¹为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，或者R²¹为R⁴¹，其中R⁴¹为苯基或含有1-4个独立选自O、N和S的杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义，条件是P⁴不能为C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基；
4)-X¹-C_2-6链烯基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义，但条件是P⁴不为C_2-4链烯氧基；
5)-X¹-C_2-6炔基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；
6)-X¹-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；
7)-X¹-C_1-6烷基C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；和
8)-Y²Ar²，其中Y²为X¹，而X¹则如上定义，并且Ar²选自下述六组基团：
(i)苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，但至少一个取代基选自Q²，其中Q¹和Q²如下定义；
(ii)经碳连接的三嗪或含有3-4个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环；其中所述杂芳基环任选地被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，其中Q¹和Q²如下定义；
(iii)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元非芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义，条件是当Ar²为氮连接杂环时，Y²不能为-SO₂-；
(iv)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的五元杂芳基环，该杂芳基环含有至少一个被选自下述基团取代的氮原子：C_1-6烷基、C_1-6链烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苯甲酰基或苯磺酰基，并且该杂芳基环任选地被1-3个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义；
(v)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的7-12元碳连接芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义；和
(vi)Ar¹，条件是当Ar²为Ar¹时，则Y²不为-CO-，-SO-或-SO₂-；
Q¹为C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，C_2-4链烯氧基，氰基，硝基，卤素或三氟甲硫基；
Q²选自下列10组基团：
1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；
2)卤代磺酰基，氰基硫基；
3)-X³-R⁶，其中X³为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-OSO₂-，-SO₂O-，-NR⁴²-，-N⁺O^-R⁴²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁴³-，-NR⁴⁴CO-，-NR⁴⁵COO-，-SO₂NR⁴⁶-，-NR⁴⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁴⁸CO-，-OCONR⁴⁹-，-CSNR⁵⁰-，-NR⁵¹CS-，-NR⁵²CSNR⁵³-，-NR⁵⁴CONR⁵⁵-，-CONR⁵⁶SO₂-，-NR⁵⁷CONR⁵⁸SO₂-，-SO₂NR⁵⁷CNNR⁵⁸-或-SO₂NR⁵⁹CONR⁶⁰-(其中R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁵如上定义，但条件是Q²不能为三氟甲硫基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；
4)R⁴¹，其中R⁴¹如上定义；
5)-X³-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义，但条件是Q²不为C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基；
6)-X³-C_2-6链烯基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义，但条件是Q²为C_2-4链烯氧基；
7)-X³-C_2-6炔基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义
8)-X³-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；
9)-X³-C_1-6烷基C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；和
10)-X³-R⁴¹，其中R⁴¹和X³如上定义；
Q³选自下列四组基团：
1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；
2)氰基，硝基或卤素；
3)卤代磺酰基，氰基硫基；和
4)-X⁴-R⁶¹，其中X4为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-OSO₂-，-SO₂O-，-NR⁶²-，-N⁺O^-R⁶²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁶³-，-NR⁶⁴CO-，-NR⁶⁵COO-，-SO₂NR⁶⁶-，-NR⁶⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁶⁸CO-，-OCONR⁶⁹-，-CSNR⁷⁰-，-NR⁷¹CS-，-NR⁷²CSNR⁷³-，-NR⁷⁴CONR⁷⁵-，-CONR⁷⁶SO₂-，-NR⁷⁷CONR⁷⁸SO₂-，-SO₂NR⁷⁹CNNR⁸⁰-或-SO₂NR⁷⁹CONR⁸⁰-(其中R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁷、R⁷⁸、R⁷⁹和R⁸⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁶¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代；
(c)R¹连接在环C中A-B连接基位置的邻位碳上，并且选自C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、氰基、硝基、卤素、三氟甲硫基和羟基；
(d)R¹连接在环C中A-B连接基位置的邻位环碳原子上，并且选自下列两个基团：
1)-X⁵-R⁸¹，其中X⁵为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-OSO₂-，-SO₂O-，-NR⁸²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁸³-，-NR⁸⁴CO-，-NR⁸⁵COO-，-SO₂NR⁸⁶-，-NR⁸⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁸⁸CO-，-OCONR⁸⁹-，-CSNR⁹⁰-，-NR⁹¹CS-，-NR⁹²CSNR⁹³-，-NR⁹⁴CONR⁹⁵-，-CONR⁹⁶SO₂-，-NR⁹⁷CONR⁹⁸SO₂-，-SO₂NR⁹⁹CNNR¹⁰⁰-或-SO₂NR⁹⁹CONR¹⁰⁰-(其中R⁸²、R⁸³、R⁸⁴、R⁸⁵、R⁸⁶、R⁸⁷、R⁸⁸、R⁸⁹、R⁹⁰、R⁹¹、R⁹²、R⁹³、R⁹⁴、R⁹⁵、R⁹⁶、R⁹⁷、R⁹⁸、R⁹⁹和R¹⁰⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁸¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，但条件是R¹不为三氟甲硫基、羟基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；和
2)-X⁶-R¹⁰¹，其中X⁶选自直接连键，-CO-，-O-，-OCH₂-，-S-，-SO-，-SO₂-和-NR¹⁰²-(其中R¹⁰²为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R¹⁰¹为任选被1-4个选自氰基、硝基、三氟甲硫基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、卤素、羟基和氨基的取代基取代的苯基；
n为1或2；
(e)R²和R³独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基中的碳原子数，条件是R²和R³不能同时为甲基；
或者R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成任选被1至2m-2个氟原子取代的3-5元环烷基环，其中m为所述环的碳原子数；
(f)R²和R³都为甲基，或者R²与R³之一为氢或卤素，而另一个为卤素或任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基中的碳原子数，条件是当R²或R³为卤素时，R⁴不为羟基，以及当R²或R³为氢时，R⁴不为氢；
(g)A-B选自-NHCO-、-OCH₂-、-SCH₂-、-NHCH₂-、反式-1，2-亚乙烯基和亚乙炔基；
(h)A-B为-NHCS-或-COCH₂-；
(i)R⁴为羟基；
(j)R⁴为氢，卤素，氨基或甲基；
但不包括其中环C选自(a)和R¹仅选自(c)以及R²和R³选自(e)和A-B选自(g)且R⁴选自(i)的化合物。

2.  权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中R¹选自C_1-4烷氧基、卤素、硝基或者R¹为X⁵-R⁸¹，其中X⁵为直接连键，-NH-，-NHCO-，-SO-，-SO₂-，-NHSO₂-和R⁸¹为H，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基或者R¹为-X⁶-R¹⁰¹，其中-X⁶为-CO-，且R¹⁰¹为卤代苯基。

3.  权利要求1或2所述的式(I)化合物的用途，其中R¹选自氟和氯。

4.  权利要求1、2或3所述的式(I)化合物的用途，其中R²和R³独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_k烷基，其中k为1-3，
或者R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成3元环烷基环.

5.  权利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物的用途，其中R²和R³之一为甲基，而另一个为三氟甲基。

6.  权利要求1、2、3、4或5所述的式(I)化合物的用途，其中R⁴为羟基、氢或甲基。

7.  权利要求1、2、3、4、5或6所述的式(I)化合物的用途，其中R⁴为羟基。

8.  权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的式(I)化合物的用途，其中n为1.

9.  权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的式(I)化合物的用途，其中环C为被一个选自P⁴的基团取代的苯基，其中P⁴如权利要求1中定义。

10.  权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的式(I)化合物的用途，其中环C为在A-B连接基的对位上被选自如下的基团取代的苯基：
1)-X¹-R⁵，其中X¹为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶-或-CONR⁷-(其中R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代)，并且R⁵选自氢和C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，条件是-X¹-R⁵不能为羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；
2)-X¹-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X¹为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶-或-CONR⁷-(其中R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代)，X²为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR²²-或-CONR²³-(其中R²²和R²³各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代)，并且R²¹为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代，或者R²¹为R⁴¹，其中R⁴¹如权利要求1中定义，条件是-X¹-C_1-6烷基-X²-R²¹不能为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；
3)-Y²Ar²，其中Y²为X¹，所述X¹为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶-或-CONR⁷-(其中R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代)，并且Ar²如权利要求1中定义.

11.  权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的式(I)化合物的用途，其中A-B为-NHC(O)-。

12.  式(I＇)化合物及其盐、所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药以及所述化合物或所述前药的可药用盐：

其中：
n为1或2；
R^a为氯，氟，溴，硝基或甲氧基；
R^b为任选被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基或C_1-6烷氧基的基团取代的C_1-6烷基，或者R^b为苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环或含有1-3个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环被一个或多个选自i)-iii)组的基团取代，并且任选地被选自iv)组的基团进一步取代：
i)-X^a-R^c，其中X^a为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR^d-或-OONR⁶-(其中R^d和R^e各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基或C_1-4烷氧基的基团取代)，并且R^o选自氢或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基或C_1-4烷氧基取代，条件是-X^a-R^c不能为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；
ii)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，并且任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基或氰基的基团取代；
iii)-X^a-C_1-6烷基-X^b-R^c，其中X^a和R^c如上定义，且X^b为-S-，-SO-或-SO₂-
iv)氰基，羟基，卤素，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基。

13.  权利要求12所述的式(I＇)化合物，其中R^a为氯或氟.

14.  权利要求12或13所述的式(I＇)化合物，其中R^b为任选被羟基取代的C_1-4烷基，或者R^b为苯基，其中所述苯基被一个选自i)-iii)组的基团取代：
i)-X^a-R^c，其中X^a为-SO-，-SO₂-，-NR^d-或-CONR⁶-(其中R^d和R^e各自独立地为氢或C_1-4烷基)，并且R^c选自氢或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代；
ii)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的；
iii)-X^a-C_1-6烷基-X^b-R^c，其中X^a和R^c如上定义，且X^b为-S-.

15.  权利要求12、13或14所述的式(I＇)化合物，所述化合物选自：
(R)-N-[2-氯-4-(4-甲磺酰基苯基亚硫酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-{2-氟-4-[4-(2-羟基乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-羟基乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-甲硫基乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-{2-氯-4-[4-(甲基亚硫酰基)苯基亚硫酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-4-(2-羟基乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-(-氯-4-乙磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-4-(4-氨基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
和它们的盐；
和所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；以及所述化合物或所述前药的可药用盐。

16.  一种药物组合物，它包括权利要求12、13、14或15中所述的式(I＇)化合物或其可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。

17.  一种制备权利要求12、13、14或15所述式(I＇)化合物或其可药用盐或体内可水解酯的方法，该方法(其中各可变基团如式(I＇)定义，但另有说明除外)包括：
(a)脱保护式(II＇)化合物：

其中Pg为醇保护基；
(b)氧化式(VI＇)化合物：

(c)偶联式(VII＇)化合物：

其中J为NH₂，
与式(VIII＇)酸：

其中X为OH；
(d)偶联其中J为-NH₂的式(VII＇)苯胺与式(VIII＇)的活化酸衍生物；
(e)使式(IX＇)化合物：

与碱反应，产生二价阴离子，接着在还原剂存在下用氧处理此二价阴离子；或者用过氧酸处理；
(f)使式(XII＇)化合物：

与式R^yM化合物反应，其中M为碱金属，或者与式R^yMgBr或R^yMgCl的格利雅化合物反应，其中R^x和R^y之一为CF₃，而另一个为Me；
并且，随后如果需要的话：
i)将式(I＇)化合物转化为另一式(I＇)化合物；
ii)除去任何保护基；或
iii)形成可药用盐或体内可水解的酯。

化合物在增强丙酮酸脱氢酶活性方面的应用
本申请是申请日为1999年5月26日的中国专利申请99806754.7(国际申请PCT/GB99/01669进入中国国家阶段的申请)的分案申请。
技术领域
本发明涉及能增强丙酮酸脱氢酶(PDH)活性的化合物、其制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、治疗与PDH活性降低有关病症的方法、它们作为药物的应用以及它们在制备用于增强温血动物如人体中PDH活性的药物方面的应用。
背景技术
在组织中，腺苷三磷酸(ATP)提供合成复杂分子的能量并产生肌收缩。ATP由富含能量的基质如葡萄糖和长链游离脂肪酸裂解产生。在氧化性组织如肌肉内，大部分ATP由乙酰辅酶A产生，后者进入柠檬酸循环，因此乙酰辅酶A的供应是氧化性组织中ATP产生的决定性因素。乙酰辅酶A是通过脂肪酸的β-氧化或者是葡萄糖通过糖酵解途径代谢产生的。控制葡萄糖形成乙酰辅酶A速率的重要调节酶为PDH，后者催化丙酮酸氧化形成乙酰辅酶A和二氧化碳，同时伴随着将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH。
在诸如非胰岛素依赖性(NIDDM)和胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的疾病中，脂质氧化增强，同时葡糖酸的消耗减少，从而导致高血糖。在IDDM和NIDDM中，葡萄糖的消耗减少与PDH的活性降低有关。另外，PDH活性降低的进一步影响可能是丙酮酸浓度升高，结果导致肝糖异生作用底物乳酸的可用性增高。显然，可以预料PDH活性的增高将会增大葡萄糖的氧化速率，结果除能降低肝葡萄糖排出量外，还能增加所有葡萄糖的消耗。引发糖尿病的另一个关键性的因素是胰岛素分泌减少。已经证明胰岛素分泌减少与胰β-细胞中PDH活性降低有关(在啮齿动物的糖尿病遗传模型中，Zhou等人(1996)糖尿病(Diabetes)45：580-586)。
与脂肪酸的氧化相比，对于每摩尔氧气，葡萄糖的氧化能产生更多个ATP分子。对于其中能量需求可能超过能量供应的病症如心肌缺血、间歇性跛行、大脑局部缺血和再灌注，(Zaidan等人，1998；J.Neurochem.70；233-24)，通过增高PDH活性，将底物消耗的平衡向有利于葡萄糖代谢的方向移动，预期能够改善维持ATP水平的能力，并由此改善其机能。
预计能够增强PDH活性的药剂还利于治疗其中乳酸循环过度的病症如某些脓毒症情形下的病症。
已经证明，急性施予动物后能增强PDH活性的药剂二氯乙酸(DCA)，  (Vary等，1988，Circ.Shock，24：3-18)，具有低糖血的预示作用，  (Stacpoole等人，1978；N.Engl.J.Med.298：526-530)，并用作心肌缺血的治疗物(Bersin和Stacpoole 1997；American Heart Journal，134：841-855)和乳酸血的治疗物(Stacpoole等人，1983；N.Engl.J.Med.309：390-396)。
PDH是线粒体内多酶复合物，由包括酶活性物E1、E2和E3在内的一些亚基的多个复制物组成，用于完成丙酮酸向乙酰辅酶A的转化(Patel和Roche 1990；FASEB J.，4：3224-3233)。E1催化从丙酮酸中不可逆脱除CO₂的作用；E2形成乙酰CoA，而E3将NAD还原为NADH。另外有两种酶活性物与这种复合物有关：即能够在三个丝氨酸残基上磷酸化E1的特定激酶和能逆转磷酸化作用的松散缔合的特异磷酸酶。三个丝氨酸残基中的单个发生磷酸化就能够使E1失活。其活性(脱磷酸化)态中PDH的比例根据激酶与磷酸酶活力间的平衡测定.在体内，激酶的活力受代谢底物如NAD/NADH、CoA/乙酰CoA和腺苷二磷酸(ADP)/ATP的相对浓度以及丙酮酸本身的利用率调节。
欧洲专利公开617010和524781描述了能够松弛膀胱平滑肌的化合物，它们可用于治疗尿失禁。我们现已发现，本发明化合物能够很好地增强PDH活性，而这种性质在EP0617010和EP 524781中并没有公开。
本发明基于这种惊人发现，即某些化合物能够增强PDH的活性，这种性质对于与葡萄糖利用有关的病症如糖尿病、肥胖，(Curto等，1997；Int.J.Ones.21：1137-1142)，和乳酸血的治疗十分重要。另外，预计这些化合物对于其中富能底物向组织的供应有限时的疾病也具有效用，如外周血管病，  (包括间歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌病，肌无力，  高脂血症和动脉粥样硬化(Stacpoole等人，1978：N.Engl.J.Med.298：526-530)。能激活PDH的化合物还可用于治疗Alzheimer病(AD)  (J NeuralTransm(1998)105，855-870)。
发明内容
本发明一方面提供了式(I)化合物及其盐；以及所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；和所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体内PDH活性的药物中的应用；

其中：
环C如(a)或(b)中所定义；
R¹如(c)或(d)中所定义；
n为1或2；
R²和R³如(e)或(f)中所定义；
A-B如(g)和(h)中所定义，和
R⁴如(i)或(j)中所定义，
其中
(a)  环C为苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基；其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基位置的一个或两个间位碳上或在A-B连接基位置的对位碳上被P¹或P²取代(其中P¹和P²如下定义)，并且进一步地，其中所述苯基或杂芳基在任何剩余的间位或对位碳上任选地被P¹或P³取代，(其中P¹和P³如下定义)；
(b)环C选自下列五组基团：
(i)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基除(R¹)_n取代基外是未取代的，其中R¹和n如下文定义；
(ii)在A-B连接基的间位或对位环碳原子上任选地被1个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代的碳连接三嗪，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；
(iii)含有1-3个氮原子、并且其中的一个或多个环氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的间位或对位任选地被1-3个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；
(iv)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位上被1个选自P³和P⁴的取代基取代，其中P³和P⁴如下定义；和
(v)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位的任何位置上被2-3个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，条件是如果一个或多个取代基为P¹或P²，则至少一个其它取代基为P⁴，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；
P¹为氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；
P²为-Y¹Ar¹，其中Ar¹选自苯基、含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S的杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上任选地被1-4个选自Q¹的取代基取代，其中Q¹如下定义；并且Y¹选自-CO-，-SO-和-SO₂-；
P³为C_1-4烷基，卤代C_2-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_2-4烷氧基，C_2-4链烯氧基，卤素或羟基；
P⁴选自下列八组基团：
1)卤磺酰基，氰基硫基(cyanosulphanyl)；
2)-X¹-R⁵，其中X¹为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-OSO₂-，-SO₂O-，  -NR⁶-，  -N⁺O^-R⁶-，  -CO-，  -COO-，  -OCO-，  -CONR⁷-，-NR⁸CO-，-OCONR⁹-，  -CONR¹⁰SO₂-，  -NR¹¹SO₂-，  -CH₂-，  -NR¹²COO-，  -CSNR¹³-，-NR¹⁴CS-，-NR¹⁵CSNR¹⁶-，NR¹⁷CONR¹⁸-或-NR¹⁹CONR²⁰SO₂-(其中R⁶、R⁷、R⁸、  R⁹、  R¹⁰、  R¹¹、  R¹²、  R¹³、  R¹⁴、  R¹⁵、  R¹⁶、  R¹⁷、  R¹⁸、  R¹⁹和R²⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁵选自氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基和C_2-6炔基，而且其中的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，但条件是P⁴不能为三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；
3)  -X¹-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X¹如上定义，X²为直接连键，-O-，-S-，  -SO-，  -SO₂-，  -OSO₂-，  -SO₂O-，  -NR²²-，  -N⁺O^-R²²-，  -CO-，  -COO-，-OCO-，-CONR²³-，-NR²⁴CO-，-NR²⁵COO-，-SO₂NR²⁶-，-NR²⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR²⁸CO-，  -OCONR²⁹-，  -CSNR³⁰-，  -NR³¹CS-，  -NR³²CSNR³³-，  -NR³⁴CONR³⁵-，  -CONR³⁶SO₂-，  -NR³⁷CONR³⁸SO₂-，  -SO₂NR³⁹CONR⁴⁰-或-SO₂NR³⁹CNNR⁴⁰-  (其中R²²、  R²³、  R²⁴、  R²⁵、  R²⁶、  R²⁷、  R²⁸、  R²⁹、R³⁰、  R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹和R⁴⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R²¹为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，或者R²¹为R⁴¹，其中R⁴¹为苯基或含有1-4个独立选自O、N和S的杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义，其条件是P⁴不能为C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基；
4)  -X¹-C_2-6链烯基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义，但条件是P⁴不为C_2-4链烯氧基；
5)  -X¹-C_2-6炔基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；
6)  -X¹-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；
7)  -X¹-C_1-6烷基C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；
和
8)  -Y²Ar²，其中Y²为X¹，而X¹则如上定义，并且Ar²选自下述六组基团：
(i)  苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，但至少一个取代基选自Q²，其中Q¹和Q²如下定义；
(ii)  经碳连接的三嗪或含有3-4个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环；其中所述杂芳基环任选地被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，其中Q¹和Q²如下定义；
(iii)  含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元非芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义，条件是当Ar²为氮连接杂环时，Y²不能为-SO₂-；
(iv)  含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的五元杂芳基环，该杂芳基环含有至少一个被选自下述基团取代的氮原子：C_1-6烷基、C_1-6链烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苯甲酰基或苯磺酰基，并且该杂芳基环任选地被1-3个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义；
(v)  含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的7-12元碳连接芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义；和
(vi)Ar¹，条件是当Ar²为Ar¹时，则Y²不为-CO-，-SO-或-SO₂-；Q¹为C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，C_2-4链烯氧基，氰基，硝基，卤素或三氟甲硫基；
Q²选自下列10组基团：
1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；
2)卤代磺酰基，氰基硫基；
3)-X³-R⁵，其中X³为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-OSO₂-，-SO₂O-，-NR⁴²-，-N⁺O^-R⁴²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁴³-，-NR⁴⁴CO-，-NR⁴⁵COO-，  -SO₂NR⁴⁶-，  -NR⁴⁷SO₂-，  -CH₂-，  -SO₂NR⁴⁸CO-，  -OCONR⁴⁹-，-CSNR⁵⁰-，  -NR⁵¹CS-，  -NR⁵²CSNR⁵³-，  -NR⁵⁴CONR⁵⁵-，  -CONR⁵⁶SO₂-，  -NR⁵⁷CONR⁵⁸SO₂-，  -SO₂NR⁵⁷CNNR⁵⁸-或-SO₂NR⁵⁹CONR⁶⁰-(其中R⁴²、  R⁴³、R⁴⁴、  R⁴⁵、  R⁴⁶、  R⁴⁷、  R⁴⁸、  R⁴⁹、  R⁵⁰、  R⁵¹、  R⁵²、  R⁵³、  R⁵⁴、  R⁵⁵、  R⁵⁶、  R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁵如上定义，但条件是Q²不为三氟甲硫基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；
4)R⁴¹，其中R⁴¹如上定义；
5)-X³-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义，但条件是Q²不为C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基；
6)-X³-C_2-6链烯基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义，但条件是Q²为C_2-4链烯氧基；
7)-X³-C_2-6炔基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义
8)-X³-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；
9)-X³-C_1-6烷基C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；和
10)-X³-R⁴¹，其中R⁴¹和X³如上定义；
Q³选自下列四组基团：
1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；
2)氰基，硝基或卤素；
3)卤代磺酰基，氰基硫基；和
4)-X⁴-R⁶¹，其中X⁴为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-OSO₂-，-SO₂O-，-NR⁶²-，-N⁺O^-R⁶²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁶³-，-NR⁶⁴CO-，-NR⁶⁵COO-，-SO₂NR⁶⁶-，-NR⁶⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁶⁸CO-，-OCONR⁶⁹-，-CSNR⁷⁰-，-NR⁷¹CS-，-NR⁷²CSNR⁷³-，-NR⁷⁴CONR⁷⁶-，-CONR⁷⁶SO₂-，-NR⁷⁷CONR⁷⁸SO₂-，-SO₂NR⁷⁹CNNR⁸⁰-或-SO₂NR⁷⁹CONR⁸⁰-(其中R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁷、R⁷⁸、R⁷⁹和R⁸⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁶¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代；
(c)R¹连接在环C中A-B连接基位置的邻位碳上，并且选自C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、氰基、硝基、卤素、三氟甲硫基和羟基；
(d)R¹连接在环C中A-B连接基位置的邻位碳原子上，并且选自下列两个基团：
1)-X⁵-R⁸¹，其中X⁵为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-OSO₂-，-SO₂O-，-NR⁸²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁸³-，-NR⁸⁴CO-，-NR⁸⁵COO-，-SO₂NR⁸⁶-，-NR⁸⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁸⁸CO-，-OCONR⁸⁹-，-CSNR⁹⁰-，-NR⁹¹CS-，-NR⁹²CSNR⁹³-，-NR⁹⁴CONR⁹⁵-，-CONR⁹⁶SO₂-，-NR⁹⁷CONR⁹⁸SO₂-，-SO₂NR⁹⁹CNNR¹⁰⁰-或-SO₂NR⁹⁹CONR¹⁰⁰-(其中R⁸²、R⁸³、R⁸⁴、R⁸⁵、R⁸⁶、R⁸⁷、R⁸⁸、R⁸⁹、R⁹⁰、R⁹¹、R⁹²、R⁹³、R⁹⁴、R⁹⁵、R⁹⁶、R⁹⁷、R⁹⁸、  R⁹⁹和R¹⁰⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R⁸¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，但条件是R¹不为三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；
和
2)-X⁶-R¹⁰¹，其中X⁶选自直接连键，-CO-，-O-，-OCH₂-，-S-，-SO-，-SO₂-和-NR¹⁰²-(其中R¹⁰²为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-3烷硫基的基团取代)，并且R¹⁰¹为任选被1-4个选自氰基、硝基、三氟甲硫基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、卤素、羟基和氨基的取代基取代的苯基；
n为1或2；
(e)R²和R³独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基中的碳原子数，但条件是R²和R³不同时为甲基；
或者R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成任选被1至2m-2个氟原子取代的3-5元环烷基环，其中m为所述环的碳原子数；
(f)R²和R³都为甲基，或者R²与R³之一为氢或卤素，而另一个为卤素或任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基中的碳原子数，条件是当R²或R³为卤素时，R⁴不为羟基，以及当R²或R³为氢时，R⁴不为氢；
(g)A-B选自-NHCO-、-OCH₂-、-SCH₂-、-NHCH₂-、反式-1，2-亚乙烯基和亚乙炔基；
(h)A-B为-NHCS-或-COCH₂-；
(i)R⁴为羟基；
(j)R⁴为氢，卤素，氨基或甲基；
但不包括其中环C选自(a)和R¹仅选自(c)以及R²和R³选自(e)和A-B选自(g)且R⁴选自(i)的化合物和其盐。
有利的是Q¹为C_1-2烷基，卤代C_1-2烷基，C_1-2烷氧基，氰基或卤素。
在本发明的一个实施方案中，Ar¹为苯基或4-吡啶基，并且它们如上所述是任选取代的。
在本发明的另一个实施方案中，Ar¹为苯基，并且如上所述是任选取代的。
优选Y¹为-SO₂-或-SO-，更优选-SO₂-。
X¹宜为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁷-，-NR⁸CO-，-OCONR⁹-，-CONR¹⁰SO₂-，-NR¹¹SO₂-，-CH₂-，-NR¹²COO-，-CSNR¹³-，-NR¹⁴CS-，-NR¹⁵CSNR¹⁶-，NR¹⁷CONR¹⁸-或-NR¹⁹CONR²⁰SO₂-(其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R20各自独立地为氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基)。
X¹优选为-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶-，-COO-，-CONR⁷-，-NR⁸CO-，-NR¹¹SO₂-，-CH₂-和-NR¹²COO-(其中R⁶、R⁷、R⁸、R¹¹和R¹²各自独立地为氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基)。
X¹更优选-SO-和-SO₂-。
R⁵宜选自氢，C_1-4烷基，C_3-7环烷基，C_2-4链烯基和C_2-4炔基，这些C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_2-4链烯基或C_2-4炔基如上所述是任选取代的。
优选R⁵选自氢，C_1-4烷基和C_3-7环烷基，并且这些C_1-4烷基或C_3-7环烷基如上所述是任选取代的。
X²宜为-O-，-NR²²-，-S-，-SO-和-SO₂-，  (其中R²²为氢或C_1-4烷基)。
优选X²为-O-，-NR²²-，-S-，-SO-和-SO₂-，(其中R²²为氢或C_1-2烷基)。
更优选X²为-O-和-NR²²-(其中R²²为氢或C_1-2烷基)。
X⁴适宜为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁶³-，-NR⁶⁴CO-，-NR⁶⁵COO-，-SO₂NR⁶⁶-，-NR⁶⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁶⁸CO-，-OCONR⁶⁹-，-CSNR⁷⁰-，-NR⁷¹CS-，-NR⁷²CSNR⁷³-，-NR⁷⁴CONR⁷⁵-，-CONR⁷⁶SO₂-，-NR⁷⁷CONR⁷⁸SO₂-和-SO₂NR⁷⁹CONR⁸⁰-(其中R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁷、R⁷⁸、R⁷⁹和R⁸⁰各自独立地为氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基)。
优选X⁴为-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶²-，-COO-，-CONR⁶³，-NR⁶⁴CO-和-NR⁶⁷SO₂-(其中R⁶²、R⁶³、R⁶⁶和R⁶⁷各自独立地为氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基)。
更优选X⁴为-O-、-S-、-SO-和-SO₂-。
在本发明的另一方案中，更优选X⁴为-O-，-S-，-SO-，-CONR⁶³-和-SO₂-。
R⁶¹宜选自氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基，这些C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_2-4链烯基或C_2-4炔基如上所述是任选取代的。
优选R⁶¹选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基，这些C_1-4烷基或C_3-7环烷基如上所述是任选取代的。
较有利的是Q³选自下列三组基团：
(i)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；
(ii)氰基，硝基或卤素；和
(iii)-X⁴-R⁶¹，其中X⁴和R⁶¹如上定义。
R⁴¹宜为苯基，含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的5-6元杂芳环或含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的5-7元非芳族杂环基，这些苯基、杂芳环或非芳族杂环基如上所述是任选取代的。
R²¹宜为氢或C_1-4烷基。
X³宜为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁴²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁴³-，  -NR⁴⁴CO-，-NR⁴⁵COO-，-SO₂NR⁴⁶-，-NR⁴⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁴⁸CO-，-OCONR⁴⁹-，-CSNR⁵⁰-，-NR⁵¹CS-，-NR⁵²CSNR⁵³-，-NR⁵⁴CONR⁵⁵-，-CONR⁵⁶SO₂-，-NR⁵⁷CONR⁵⁸SO₂-或-SO₂NR⁵⁹CONR⁶⁰-(其中R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰各自独立地为氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基)。
优选X³为-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁴²-，-COO-，-CONR⁴³-，-NR⁴⁴CO-，-SO₂NR⁴⁶-，-NR⁴⁷SO₂-，-SO₂NR⁴⁸CO-或-CONR⁵⁶SO₂-(其中R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸和R⁵⁶各自独立地为氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基)。
较有利的是Q²选自下列七组基团：
1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；
2)卤代磺酰基，氰基硫基；
3)-X³-R⁵，其中X³和R⁵如上定义，但条件是Q²不为三氟甲硫基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；
4)R⁴¹，其中R⁴¹如上定义；
5)-X³-C_1-4烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；
6)-X³-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；和
7)-X³-R⁴¹，其中R⁴¹和X³如上定义。
优选Q²为-X³-R⁵，其中X³和R⁵如上定义，但条件是Q²不为三氟甲硫基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基。
Ar²宜选自下列两组基团：
1)苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，但至少一个取代基选自Q²，其中Q¹和Q²如下定义；和
2)Ar¹，条件是当Ar²为Ar¹时，则Y²不为-CO-，-SO-或-SO₂-。
优选Ar²为被一个选自Q²的取代基取代的苯基。
P⁴宜选自下列五组基团：
1)卤磺酰基，氰基硫基；
2)-X¹-R⁵，其中X¹和R⁵如上定义，但条件是P⁴不能为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；
3)-X¹-C_1-4烷基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；
4)-X¹-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；和
5)-Y²Ar²，其中Y²和Ar²如上定义。
优选P⁴选自下列三组基团：
1)卤代磺酰基，氰基硫基；
2)-X¹-R⁵，其中X¹和R⁵如上定义，但条件是P⁴不能为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；和
3)--Y²Ar²，其中Y²和Ar²如上定义。
R¹⁰¹宜为任选被1-4个选自氰基、硝基、三氟甲硫基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、卤素、羟基和氨基。
X⁶宜选自直接连键、-CO-、-O-、-CH₂-、-S-、-SO-、-SO₂-和-NR¹⁰²-(其中R¹⁰²为氢或C_1-2烷基)。
R⁸¹宜选自氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基，这些C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_2-4链烯基或C_2-4炔基如上所述是任选取代的。
优选R⁸¹选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基，并且所述C_1-4烷基和C_3-7环烷基如上所述是任选取代的。
X⁵宜为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁸²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁸³-，-NR⁸⁴CO-，-NR⁸⁵COO-，-SO₂NR⁸⁶-，-NR⁸⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁸⁸CO-，-OCONR⁸⁹-，-CSNR⁹⁰-，-NR⁹¹CS-，-NR⁹²CSNR⁹³-，-NR⁹⁴CONR⁹⁵-，-CONR⁹⁶SO₂-，-NR⁹⁷CONR⁹⁸SO₂-或-SO₂NR⁹⁹CONR¹⁰⁰-(其中R⁸²、R⁸³、R⁸⁴、R⁸⁵、R⁸⁶、R⁸⁷、R⁸⁸、R⁸⁹、R⁹⁰、R⁹¹、R⁹²、R⁹³、R⁹⁴、R⁹⁵、R⁹⁶、R⁹⁷、R⁹⁸、R⁹⁹和R¹⁰⁰各自独立地为氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基)。
优选X⁵为直接连键，-O-，-NR⁸²-，-CO-，-COO-，-CONR⁸³-，-NR⁸⁴CO-，-NR⁸⁷SO₂-(其中R⁸²、R⁸³、R⁸⁴和R⁸⁷各自独立地为氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基)。
(c)组中的R¹宜为C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基，氰基，硝基，卤素和羟基。
(c)组中的R¹优选为C_1-2烷基，C_1-2烷氧基，氰基，硝基，卤素和羟基。
(c)组中的R¹更优选为甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴和羟基。
(c)组中的R¹尤为甲氧基，硝基，氟，氯，溴和羟基。
在本发明的一个方案中，优选R¹选自卤素，硝基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基和氢。
在本发明的另一个方案中，优选R¹选自C_1-4烷氧基，卤素，硝基，或者R¹为-X⁵-R⁸¹，其中X⁵为直接连键，-NH-，-NHCO-，-SO-，-SO₂-，-NHSO₂-，且R⁸¹为H，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，或者R¹为-X⁶-R¹⁰¹，其中X⁶为-CO-和R¹⁰¹为卤代苯基。
在本发明的再一个方案中，优选R¹选自氟和氯。
在本发明的另一个方案中，优选R¹不为氢。
优选n为1。
(g)组中A-B优选为NHCO。
(a)组中的的环C宜为苯基或碳连接吡啶基，其中该苯基或吡啶基如上所述是取代的。
(a)组中的环C更宜为苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基位置的对位碳上被选自氰基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲硫基和基团P²的基团取代(其中A-B和P²如上定义)。
(a)组中的环C优选为苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基位置的对位碳上被选自氰基、三氟甲基、硝基和基团P²的基团取代(其中A-B和P²如上定义)。
(a)组中的环C更优选为苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基位置的对位碳上被基团P²取代(其中A-B和P²如上定义)。
(a)组中的环C特别为如上所述取代的苯基。
(a)组中的环C更特别为在A-B连接基位置的对位碳上被基团P²取代的苯基(其中A-B和P²如上定义)。
(b)组中的环C宜为：
(i)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R¹)_n取代基外是未取代的，并且其中的R¹和n如上定义；
(ii)在A-B连接基的对位环碳上任选地被1个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代的碳连接三嗪，其中A-B、P¹、P²、P³和P⁴如上定义；
(iii)含有1-3个氮原子、且其中一个或多个环氮原子被氧化成N-氧化物的六元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的对位上任选地被1个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，其中A-B、P¹、P²、P³和P⁴如上定义；
(iv)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的对位上被1个选自P³和P⁴的取代基取代，其中A-B、P³和P⁴如上定义；和
(v)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的间位或对位被2-3个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，条件是如果一个或多个取代基为P¹或P²，则至少一个其它取代基为P⁴，其中A-B、P¹、P²、P³和P⁴如上定义。
(b)组中的环C更宜为：
(i)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R¹)_n取代基外是未取代的，并且其中的R¹和n如上定义；
(ii)含有1-3个氮原子、且其中一个或多个环氮原子被氧化成N-氧化物的六元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的对位上任选地被1个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，其中A-B、P¹、P²、P³和P⁴如上定义；和
(iii)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的对位上被1个选自P³和P⁴的取代基取代，其中A-B、P³和P⁴如上定义。
(b)组中的环C优选为：
(i)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R¹)_n取代基外是未取代的，并且其中的R¹和n如上定义；和
(ii)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的对位上被1个选自P³和P⁴的取代基取代，其中A-B、P³和P⁴如上定义。
(b)组中的环C更优选为：
(i)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R¹)_n取代基外是未取代的，其中的R¹和n如上定义；
(ii)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的对位上被-Y²Ar²取代，其中A-B、Y²和Ar²如上定义。
(b)组的中环C特别为苯基，其中所述苯基在A-B连接基的对位上被-Y²Ar²取代，其中A-B、Y²和Ar²如上定义。
在本发明的再一个方面中，优选环C为被一个选自P⁴的基团取代的苯基，其中P⁴如上定义。
更优选环C为在A-B的对位上被选自如下的基团取代的苯基：1)  -X¹-R⁵，其中X¹为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶-或-CONR⁷-(其中R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代)，并且R⁵选自氢和C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基和C_1-6烷氧基以及羟基C_1-6烷基的基团取代，条件是-X¹-R⁵不能为羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；
2)-X¹-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X¹为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶-或-CONR⁷-(其中R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代)，X²为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR²²-或-CONR²³-(其中R²²和R²³各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代)，并且R²¹为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代，或者R²¹为R⁴¹，其中R⁴¹如上定义，条件是-X¹-C_1-5烷基-X²-R²¹不能为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；
3)-Y²Ar²，其中Y²为X¹，所述X¹为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶-或-CONR⁷-(其中R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C_1-6烷氧基的基团取代)，并且Ar²如上定义。
有利的是，当选自(e)组时，R²和R³独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基的碳原子数，条件是R²和R³不同时为甲基；或者
R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成任选被1-4个氟原子取代的环丙烷。
优选的是，当选自(e)组时，R²与R³独立地为任选被1-2k+1个氟原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基的碳原子数，条件是R²和R³不同时为甲基；或者
R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成任选被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
更优选的是，当选自(e)组时，R²和R³独立地为甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基以及全氟乙基，条件是R²和R³不同时为甲基；或者
R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成任选被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
特别是，当选自(e)组时，R²和R³独立地为甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，条件是R²和R³不同时为甲基；或者
R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成任选被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
有利的是，当选自(f)组时，R²和R³均为甲基，或者R²与R³之一为氢或卤素，而另一个为卤素或任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基中的碳原子数，条件是当R²或R³为卤素时，R⁴不为羟基，以及当R²或R³为氢时，R⁴不为氢。
更有利的是，当选自(f)组时，R²和R³均为甲基，或R²和R³之一为氢或氯并且另一个为氯或甲基，条件是R²或R³均为氯，R⁴不是羟基条件是当R²或R³均为羟基时，R⁴不为羟基。
当优选(f)组时，R²和R³均为甲基或均为氯条件是当R²和R³均为氯R⁴不为羟基。
更优选的是，当选自(f)组时，R²和R³均为甲基。
当选自(j)组时，优选R⁴为氢。
如果合适的话，式(I)化合物的优选立体化学通常为R-构型。
优选R¹选自如上定义的(c)组。
优选A-B选自如上定义的(g)组。
优选R⁴选自如上定义的(i)组。
在本发明的另一方案中，优选R⁴为羟基，氢或甲基。
环C宜选自组(a)中的下述基团：
在A-B连接基位置的对位上被-Y¹Ar¹取代的苯基，其中Y¹为-SO-或-SO₂-和Ar¹为苯基或3-吡啶基，且所述苯基或3-吡啶基如上所述是任选取代的；
或选自组(b)中的下述基团：
(i)除(R¹)_n取代基外的未取代苯基，其中R¹和n如上定义；和
(ii)在A-B连接基的对位上被1个选自P³和P⁴的取代基取代的苯基，其中P³和P⁴如上定义。
环C更宜选自组(a)中的下述基团：
在A-B连接基位置的对位上被-Y¹Ar¹取代的苯基，其中Y¹为-SO-或-SO₂-和Ar¹为苯基或3-吡啶基，且所述苯基或3-吡啶基如上所述是任选取代的；
或选自组(b)中的下述基团：
(i)除(R¹)_n取代基外的未取代苯基，其中R¹和_n如上定义；和
(ii)在A-B连接基的对位上被1个选自卤素和P⁴的取代基取代的苯基，其中P⁴选自下列三组基团：
1)卤代磺酰基，氰基硫基；
2)-X¹-R⁵，其中X¹和R⁵如上定义，但条件是P⁴不为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；和
3)-Y²Ar²，其中Y²和Ar²如上定义。
优选环C选自组(a)中的下述基团：
在A-B连接基位置的对位上被-Y¹Ar¹取代的苯基，其中Y¹为-SO-或-SO₂-和Ar¹为苯基或3-吡啶基，且所述苯基或3-吡啶基如上所述是任选取代的；
或选自组(b)中的下述基团：
(i)除(R¹)_n取代基外的未取代苯基，其中R¹和n如上定义；和
(ii)在A-B连接基的对位上被1个选自卤素和P⁴的取代基取代的苯基，其中P⁴选自下列三个基团：
1)卤代磺酰基；
2)-X¹-R⁵，其中X¹和R⁵如上定义，但条件是P⁴不为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；和
3)-Y²Ar²，其中：
(i)Ar²为苯基或3-吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在碳上被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，并且至少一个取代基选自Q²，其中Q¹和Q²如上定义，并且Y²为-S-，-SO-，-SO₂-或-CONR⁷-，其中R⁷为氢、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；或
(ii)Ar²为苯基或3-吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在碳上被1-4个选自Q¹的取代基取代，其中Q¹如上定义，并且Y²为-S-或-CONR⁷，其中R⁷为氢、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基。
优选R²和R³选自组(e)中的下述基团：
R²和R³独立地为甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，条件是R²和R³不同时为甲基；或者
R²和R³选自组(f)中的下述基团：
R²和R³都为甲基。
更优选R²与R³之一为三氟甲基，而另一个为甲基，或者R²和R³都为甲基。
在本发明的一个方案中，优选R²和R³独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_k烷基，其中k为1-3，
或者R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成3-元环烷基环。
在本发明的另一方案中，优选R²和R³独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_k烷基，其中k为1-3。
本发明的再一方面提供了可用作药物的上述式(I)化合物及其盐，以及式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药和所述化合物或所述前药的可药用盐；但不包括下列化合物：2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺；2-羟基-N-(2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；2-羟基-N-(2-甲基苯基)丙酰胺，N-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2，5-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-羟基丙酰胺；2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)丙酰胺；N-(2，5-二甲氧基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2-乙氧基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2，5-二甲氧基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；3-氯-N-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；3-氯-N-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(2，3-二氯-5-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；2-羟基-2-甲基-N-(2，3，4-三氯苯基)丙酰胺；1-(2，5-二羟基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯；1-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-1-烯；2-羟基-N-(5-甲氧基羰基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；1-(2，6-二甲氧基苯氧基)-2-异丙基丙-2-醇；1-(2，6-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2，6-二甲氧基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；1-(2，5-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2，4-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2，3-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2，6-二甲氧基苯氧基)-2-乙基丁-2-醇；2-乙基-1-(2-甲基苯氧基)丁-2-醇；1-(2-[2-乙基-2-羟基丁氧基]苯氧基)-2-乙基丁-2-醇；2-乙基-1-(2-甲氧基苯氧基)丁-2-醇；1-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇和2-乙基-1-(2-甲氧基苯氧基)戊-2-醇。
本发明的又一方面提供了如上定义的式(I)化合物及其盐；和所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；以及所述化合物或所述前药的可药用盐，条件是：
(i)环C在A-B连接基的对位上带有非氢的基团；
(ii)当A-B为-COCH₂-、-SCH₂-、-OCH₂-、反式-1，2-亚乙烯基或亚乙炔基时，环C中A-B连接基的邻位不与氧原子相连；
(iii)当A-B为亚乙炔基时，环C中A-B连接基的两个邻位不与氟原子相连；
(iv)当A-B为反式-1，2-亚乙烯基时，环C中A-B连接基的两个邻位上不带有甲基，以及A-B连接基的对位上不带有甲酰基；
(v)当A-B为-COCH₂-时，环C中A-B连接基的两个邻位不连有甲基；
(vi)当A-B为-OCH₂-时，环C中A-B连接基的两个邻位不与氯原子连接，并且A-B连接基的两个邻位也不连有含氮基团；
(vii)当A-B为-NHCH₂-时，环C中A-B连接基的邻位和对位不连有两个含氮基团以及A-B连接基的间位和对位不连有两个甲基；和
(viii)  当A-B为-SCH₂-时，环C中A-B连接基邻位上的氨基和A-B连接基的对位上的含氮基团不同时存在；
并且不包括下列化合物：N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(4，5-二氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(4-氯-2-苯甲酰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；3-氯-N-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；2-羟基-2-甲基-N-(2，3，4-三氯苯基)丙酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-1-烯；1-(4-溴-2-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2-氟-4-戊-1-烯基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(4-[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]-2-苯基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2-氟-4-戊氧基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2，5-二甲基-4-[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2，4-二[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；3-羟基-3-甲基-1-(2，4，5-三[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)丁-1-炔；3-羟基-3-甲基-1-(2，3，4，5-四[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)丁-1-炔和3-羟基-3-甲基-1-(2，3，4，5，6-五[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)丁-1-炔。
本发明的再一方面提供了如上定义的式(I)化合物及其盐，其中A-B为-NHCO-，且条件是环C中A-B连接基的对位连接有非氢基团，并且不包括下列化合物：N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(4，5-二氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(4-氯-2-苯甲酰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；3-氯-N-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺和2-羟基-2-甲基-N-(2，3，4-三氯苯基)-丙酰胺；以及所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；和所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明的再一方面提供了式(I)化合物及其盐、所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药、以及所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体内PDH活性的药物中的应用；

其中：
环C如(a)或(b)中所定义；
R¹如(c)或(d)中所定义；
n为1或2；
R²和R³如(e)或(f)中所定义；
A-B如(g)和(h)中所定义，和
R⁴如(i)或(j)中所定义，
其中
(a)环C为苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基；其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基位置的一个或两个间位碳上或在A-B连接基位置的对位碳上被P¹或P²取代(其中P¹和P²如下定义)，并且进一步地，其中所述苯基或杂芳基在任何剩余的间位或对位碳上任选地被P¹或P³取代，(其中P¹和P³如下定义)；
(b)环C选自下列五组基团：
(i)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基除(R¹)_n取代基外是未取代的，其中R¹和n如下文定义；
(ii)在A-B连接基的间位或对位环碳上任选地被1个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代的碳连接三嗪，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；
(iii)含有1-3个氮原子、并且其中的一个或多个环氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的间位或对位上任选地被1-3个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；
(iv)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位上被1个选自P³和P⁴的取代基取代，其中P³和P⁴如下定义；和
(v)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位的任何位置上被2-3个选自P¹、P²、P³和P⁴的取代基取代，条件是如果一个或多个取代基为P¹或P²，则至少一个其它取代基为P⁴，其中P¹、P²、P³和P⁴如下定义；
P¹为氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；
P²为-Y¹Ar¹，其中Ar¹选自苯基、含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S的杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上任选地被1-4个选自Q¹的取代基取代，其中Q¹如下定义；并且Y¹选自-CO-，-SO-和-SO₂-；
P³为C_1-4烷基，卤代C_2-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_2-4烷氧基，C_2-4链烯氧基，卤素或羟基；
P⁴选自下列五组基团：
1)卤磺酰基，氰基硫基；
2)-X¹-R⁶，其中X¹为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁷-，-NR⁸CO-，-OCONR⁹-，-CONR¹⁰SO₂-，-NR¹¹SO₂-，-CH₂-，-NR¹²COO-，-CSNR¹³-，-NR¹⁴CS-，-NR¹⁵CSNR¹⁶-，NR¹⁷CONR¹⁸-或-NR¹⁹CONR²⁰SO₂-(其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地为氢，C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，并且R⁵选自氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基和C_2-6炔基，而且其中的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，条件是P⁴不能为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；
3)-X¹-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X¹如上定义，X²为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR²²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR²³-，-NR²⁴CO-，-NR²⁵COO-，-SO₂NR²⁶-，-NR²⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR²⁸CO-，-OCONR²⁹-，-CSNR³⁰-，-NR³¹CS-，-NR³²CSNR³³-，-NR³⁴CONR³⁵-，-CONR³⁸SO₂-，-NR³⁷CONR³⁸SO₂-或-SO₂NR³⁹CONR⁴⁰-(其中R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R27、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹和R⁴⁰各自独立地为氢，C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，并且R²¹为氢或C_1-4烷基或R⁴¹，其中R⁴¹为苯基或含有1-4个独立选自O、N和S的杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义；
4)-X¹-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X¹、X²和R²¹如上定义；和
5)-Y²Ar²，其中Y²为X¹，而X¹则如上定义，并且Ar²选自下述四组基团：
(i)苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，但至少一个取代基选自Q²，其中Q¹和Q²如下定义；
(ii)经碳连接的三嗪或含有3-4个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环；其中所述杂芳基环任选地被1-4个选自Q¹和Q²的取代基取代，其中Q¹和Q²如下定义；
(iii)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元非芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q³的取代基取代，其中Q³如下定义，条件是当Ar²为氮连接杂环时，Y²不能为-SO₂-；和
(iv)Ar¹，条件是当Ar²为Ar¹时，则Y²不为-CO-，-SO-或-SO₂-；Q¹为C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，C_2-4链烯氧基，氰基，硝基，卤素或三氟甲硫基；
Q²选自下列七组基团：
1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；
2)卤代磺酰基，氰基硫基；
3)-X³-R⁵，其中X³为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁴²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁴³-，-NR44CO-，-NR⁴⁵COO-，-SO₂NR⁴⁶-，-NR⁴⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁴⁸CO-，-OCONR⁴⁹-，-CSNR⁵⁰-，-NR⁵¹CS-，-NR⁵²CSNR⁵³-，-NR⁵⁴CONR⁵⁵-，-CONR⁵⁶SO₂-，-NR⁵⁷CONR⁵⁸SO₂-或-SO₂NR⁵⁹CONR⁶⁰-(其中R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰各自独立地为氢，C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，并且R⁵如上定义，但条件是Q²不为三氟甲硫基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；
4)R⁴¹，其中R⁴¹如上定义；
5)-X³-C_1-6烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；
6)-X³-C_3-7环烷基-X²-R²¹，其中X³、X²和R²¹如上定义；和
7)-X³-R⁴¹，其中R⁴¹和X³如上定义；
Q³选自下列四组基团：
1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；
2)氰基，硝基或卤素；
3)卤代磺酰基，氰基硫基；和
4)-X⁴-R⁵¹，其中X⁴为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁶²-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR⁶³-，-NR⁶⁴CO-，-NR⁶⁵COO-，-SO₂NR⁶⁶-，-NR⁶⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁶⁸CO-，-OCONR⁶⁹-，-CSNR⁷⁰-，-NR⁷¹CS-，-NR⁷²CSNR⁷³-，-NR⁷⁴CONR⁷⁵-，-CONR⁷⁶SO₂-，-NR⁷⁷CONR⁷⁸SO₂-，或-SO₂NR⁷⁹CONR⁸⁰-(其中R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁷、R⁷⁸、R⁷⁹和R⁸⁰各自独立地为氢，C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基的基团取代)，并且R⁶¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，这些C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代；
(c)R¹连接在环C中A-B连接基位置的邻位碳上，并且选自C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、氰基、硝基、卤素、三氟甲硫基和羟基；
(d)R¹连接在环C中A-B连接基位置的邻位环碳原子上，并且选自下列两个基团：
1)-X⁵-R⁸¹，其中X⁶为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR⁸²-，-CO-，  -COO-，  -OCO-，  -CONR⁸³-，-NR⁸⁴CO-，-NR⁸⁵COO-，  -SO₂NR⁸⁶-，-NR⁸⁷SO₂-，-CH₂-，-SO₂NR⁸⁸CO-，-OCONR⁸⁹-，-CSNR⁹⁰-，-NR⁹¹CS-，-NR⁹²CSNR⁹³-，-NR⁹⁴CONR⁹⁵-，-CONR⁹⁶SO₂-，-NR⁹⁷CONR⁹⁸SO₂-或-SO₂NR⁹⁹CONR¹⁰⁰-(其中R⁸²、R⁸³、R⁸⁴、R⁸⁵、R⁸⁶、R⁸⁷、R⁸⁸、R⁸⁹、R⁹⁰、R⁹¹、R⁹²、R⁹³、R⁹⁴、R⁹⁵、R⁹⁶、R⁹⁷、R⁹⁸、R⁹⁹和R100各自独立地为氨，C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，并且R⁸¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，这些C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷氧基和羟基C_1-6烷基的基团取代，条件是R¹不为三氟甲硫基，羟基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基或C_2-4链烯氧基；和
2)-X⁶-R¹⁰¹，其中X⁸选自直接连键，-CO-，-O-，-OCH₂-，-S-，-SO-，-SO₂-和-NR¹⁰²-(其中R¹⁰²为氢或C_1-4烷基)，并且R¹⁰¹为任选被1-4个选自氰基、硝基、三氟甲硫基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、卤素、羟基和氨基的取代基取代的苯基；
n为1或2；
(e)R²和R³独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基中的碳原子数，条件是R²和R³不同时为甲基；
或者R²和R³与它们所键连的碳原子一起形成任选被1至2m-2个氟原子取代的3-5元环烷基环，其中m为所述环的碳原子数；
(f)R²和R³都为甲基，或者R²与R³之一为氢或卤素，而另一个为卤素或任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C_1-3烷基，其中k为所述C_1-3烷基中的碳原子数，条件是当R²或R³为卤素时，R⁴不为羟基，以及当R²或R³为氢时，R⁴不为氢；
(g)A-B选自-NHCO-、-OCH₂-、-SCH₂-、-NHCH₂-、反式-1，2-亚乙烯基和亚乙炔基；
(h)A-B为-NHCS-或-COCH₂-；
(i)R⁴为羟基；
(j)R⁴为氢，卤素，或甲基；
但不包括其中环C选自(a)和R¹仅选自(c)以及R²和R³选自(e)和A-B选自(g)且R⁴选自(i)的化合物和其盐。
本发明又一方面提供了式(I′)化合物及其盐、所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可裂解前药以及所述化合物或所述前药的可药用盐：

其中：
n为1或2；
R^a为氯，氟，溴，硝基或甲氧基；
R^b为任选被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C_1-4烷氧基羰基、羧基或C_1-6烷氧基的基团取代的C_1-6烷基，或者R^b为苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环或含有1-3个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环被一个或多个选自i)-iii)组的基团取代，并且任选地被选自iv)组的基团进一步取代：
i)-X^a-R^e，其中X^a为直接连键，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NR^d-或-CONR^e-(其中R^d和R^e各自独立地为氢或C_1-4烷基，该C_1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基或C_1-4烷氧基的基团取代)，并且R^c选自氢或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基或C_1-4烷氧基取代，但条件是-X^a-R^c不能为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；
ii)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，并且任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基或氰基的基团取代；
iii)-X^a-C_1-6烷基-X^b-R^c，其中X^a和R^c如上定义，且X^b为-S-，-SO-或-SO₂-；
iv)氰基，羟基，卤素，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基；和其盐；
对式(I′)化合物而言，优选的基团如下：
优选R^a为氯或氟。
更优选R^a为氯。
优选R^b为任选被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基，或者R^b为苯基、含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环或含有1-2个杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环被一个或多个选自i)-iii)组的基团取代：
i)-X^a-R^c，其中X^a为-SO-，-SO₂-，-NR^d-或-CONR^e-(其中R^d和R^e各自独立地为氢或C_1-4烷基)，并且R^a选自氢或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代；
ii)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂芳基可以是芳族或非芳族的；
iii)-X^a-C_1-6烷基-X^b-R^c，其中X^a和R^c如上定义，且X^b为-S-，。
更优选R^b为任选被羟基取代的C_1-4烷基，或者R^b为苯基，其中所述苯基被一个选自i)-iii)组的基团取代：
i)-X^a-R^c，其中X^a为-SO-，-SO₂-，-NR^d-或-CONR^e-(其中R^d和R^e各自独立地为氢或C_1-4烷基)，并且R^c选自氢或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代；
ii)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的；
iii)-X^a-C_1-6烷基-X^b-R^c，其中X^a和R^c如上定义，且X^b为-S-。
R^b尤为乙基，2-羟基乙基，4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-甲基亚硫酰基苯基，4-甲磺酰基苯基，4-氨基苯基，4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基和4-(2-甲硫基乙基氨基)苯基。
在本发明的一个方案中，优选n为1。
在本发明的另一个方案中，优选n为2。
在本发明的一个方案中，优选基团R^b-S(O)_n-位于-NH-C(O)-基团的对位。
在本发明的另一个方案中，优选基团R^b-S(O)_n-位于-NH-C(O)-基团的间位。
优选式(I′)的叔中心-C(OH)(CF₃)(Me)具有R立体化学。
优选的式(I)或(I′)化合物为实施例14、43、63、71、74、87、128、144、215和355的化合物及其盐；和所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；以及所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明的化合物包括：
N-(2，6-二甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-2-氯-4-[(2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰氨基]苯基-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-2-硝基-4-[(2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰氨基]苯基-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-[2-(4-氯苯甲酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-[2-羧基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-氟苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(联苯-2-基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-乙酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-溴代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-[2-(苯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-羟基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-(4-溴-2，6-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氯-4-(苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(S)-N-[2-氯-4-(苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-[2-氟-4-(苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
(R)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羟基丙酰胺；
N-(2-氟-4-碘代苯基)-2-羟基丙酰胺；
N-{4-[(苄氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-[2-(羟甲基)-4-碘代苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-苄基-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-碘-2-甲氧基羰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-碘-2-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-溴-4-甲氧基羰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-[2-氯-4-(苯甲酰基氨基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-2-氯-4-[(苯磺酰基)氨基]苯基-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
2-羟基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2，3-二甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-氯-2-苯甲酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-[4-氯-2-(2-氯苯甲酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-氯-4-甲磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-氯-4-氟磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2，4-二碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-溴-4-丁基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(2-氯-4-氰硫基苯基)-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-[2-氟-4-(烯丙氧基羰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-[2-氟-4-{N-[(1，3-二乙氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}苯基]-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；
N-(4-氨基-2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-[2-氯-4-(4-氨基苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
和实施例106、108、110-113、149、151、171、173、197及205的化合物；
以及它们的盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；和所述化合物或其酯或硫醚的可药用盐。
适宜的本发明化合物包括实施例184-186化合物及其盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可药用盐。
优选的本发明化合物包括实施例15、114、171、172和182的化合物及其盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可药用盐。
更优选的本发明化合物包括实施例14和87的化合物及其盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可药用盐。
本发明化合物尤其包括实施例1、2、13、16、54、86、104、212、213和214的化合物及其盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可药用盐。
在本发明的另一方案中，本发明的优选化合物为实施例1-428中的任一个化合物及其盐；所述式(I)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；以及所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明的优选方案涉及本发明化合物或其可药用盐。
本说明书中的术语“烷基”不仅包括直链烷基，而且还包括支链烷基，但对于单独的烷基基团如“丙基”仅特指直链形式。类似的规定也适用于其它类属术语。除另有说明外，术语“烷基”最好指含1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的链。
本说明书中的术语“烷氧基”是指连接有氧原子的上述烷基。
本说明书中的术语“环烷基”是指碳原子的环状非芳族环。
本说明书中的术语“环烷氧基”是指连接有氧原子的上述环烷基。
本说明书中的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，但另有说明除外。
本说明书中的术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤素取代的上述烷基，例如包括三氟甲基。
本说明书中的术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基取代的上述烷基。
在本说明书中，术语“芳基”包括C_5-12芳香基，其中如果需要和另有说明外，它可以带有一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基的取代基(其中的烷基和烷氧基如上定义)。合适的芳基包括苯基和萘基。
术语“芳氧基”是指连接有氧原子的上述芳基。合适的芳氧基包括苯氧基和萘-1-基氧基。
术语“杂芳基”包括含有一个或多个选自O、N和S杂原子的上述芳基。
“含有1-3个氮原子且其中的一个或多个环氮原子氧化形成N-氧化物的六元碳连接杂芳基”的合适基团包括吡啶基-N-氧化物，嘧啶基-N-氧化物和吡嗪基-N-氧化物。
“含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环”的合适基团包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
“含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环”的合适基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基和吡吡唑基。
“含有3-4个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环”的合适基团包括噁二唑基、呋咱基、三唑基和噻二唑基。
“含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的5-6元杂芳环”的合适含义包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和吡唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基、呋咱基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
“含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的5-7元非芳族杂环基”的合适基团包括吗啉代、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、噁唑烷基、噻唑啉基、噁唑啉基、二氢吡喃基和四氢吡喃基。
“含有1-4独立选自O、N和S杂原子的五元杂芳基环”的合适基团包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。
“含有1-3个杂原子的五元碳连接杂芳基环”的合适基团包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和三唑基。
“含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的7-12元芳族杂环基”的合适基团包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基。
“含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元芳族或非芳族杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和(包括芳香性)的单环或二环，除特别指明外，它可以是经碳或经氮连接的，并且除特别指明外，任何(任选)取代基可以是位于环碳或氮上的取代基(当所述环为含有-NH-部分的环时，取代基则置换氢)，其中-CH₂-基团可任选地被-C(O)-置换，环氮原子可任选地带有C_1-6烷基，并形成季化合物，或者环氮和/或硫原子可任选地氧化形成N-氧化物或S-氧化物。术语“杂环基”的合适基团实例有吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“含有1-4独立选自O、N和S杂原子的4-12元非芳族杂环基”如上段所定义，但不包括全芳性化合物。
本说明书中的“非芳族”包括完全饱和环和部分饱和环，但不包括芳香性不饱和环。
术语“杂环”包括含有一个或多个选自O、N和S杂原子的芳族和非芳族环部分。
在本说明书中，除另有说明外，术语“链烯基”包括直链或支链链烯基，但对于单独的链烯基如2-丁烯基则仅仅特指直链形式。除另有说明外，本说明书中的术语“炔基”包括直链和支链炔基，但对于单独的炔基如2-丁炔基则仅仅特指直链形式。
为避免产生疑问，应当理解当X¹为例如式-NR⁸CO-的基团时，是带有R⁸基团的氮原子与环C连接，羰基则与R⁵连接，而当X¹为例如式-CONR⁷-的基团时，则是羰基连接于环C上，带有R⁷基团的氮原子与R⁵连接。当X¹为-NR¹¹SO₂-时，是带有R¹¹的氮原子与环C连接，磺酰基与R⁶连接。类似的规定适用于同类基团。当X¹为-NR⁶-时，带有R⁶基团的氮原子与环C和R⁵连接。当X¹为-OCO-时，第一个氧原子与环C连接，羰基与R⁵连接。当X¹为-COO-时，羰基与环C连接，而另外一个氧原子则与R⁶连接。类似的规定还适用于同类基团。进一步可以理解，当X¹代表-NR⁶，且R⁶为C_1-3烷氧基C_2-3烷基时，是C_2-3烷基部分与X¹的氮原子连接，类似的规定也适用于其它基团。
当X³为-OCONR⁴⁹-时，第一个氧与环Ar²和羰基连接，而氮原子则与羰基、R⁴⁹和R⁵连接。
当X³为-NR⁴⁷SO₂-时，是氮原子与Ar²、R⁴⁷和磺酰基相连、并且是磺酰基与R⁵连接，类似的规定适用于同类基团。
为避免产生疑问，应当理解当基团C_5-6烷基带有C_1-4烷氧基羰基取代基时，是羰基部分与C_5-6烷基连接，并且类似的规定还适用于其它基团。
可以理解，在本发明范围内，式I化合物或其盐可能会显示出互变异构现象，而本说明书中的结构图仅表示一种可能的互变形式。因此应当理解，本发明包括能增强PDH活性的任何互变异构体，而不仅仅局限于结构图中所示的一种互变体。本说明书中的结构图仅表示一种可能的互变异构形式，应当理解本说明书包括所示化合物的所有可能的互变异构体，而不仅仅是本文中由图表示的那些形式。
本领域技术人员不难知道，某些式(I)化合物包含有不对称取代的碳和/或硫原子，因而它们可以旋光形式和外消旋形式存在和分离。一些化合物可能会显示出多晶现象。因此应当理解，本发明包括任何外消旋、旋光、多晶或立体异构形式，或它们的混合物，这些形式在增强PDH活性方面具有有用的性质。本领域技术人员熟知如何制备这些旋光体(例如，通过重结晶技术拆分外消旋体，由光活性原料合成，手性合成，酶促拆分，(例如WO 9738214)，生物转化或采用手性固定相进行色谱分离)，并晓得如何通过下文所述标准试验测定增强PDH活性的效力。
式(I)化合物的体内可分解前药包括例如含羧基式(I)化合物的体内可水解的酯，比如在人或动物体中能水解形成母体酸的可药用酯，例如与C_1-6醇(如甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇或丁醇)或与苯酚或苄醇形成的可药用酯，所述苯酚或苄醇如苯酚或苄醇或取代苯酚或苄醇，其中的取代基例如为卤素(如氟或氯)，C_1-4烷基(如甲基)或C_1-4烷氧基(如甲氧基)的基团。
式(I)化合物的体内可分解前药还包括例如含羧基式(I)化合物的体内可分解酰胺，比如N-C_1-6烷基或N，N-二-C_1-6烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基，N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
还应当理解，某些式(I)化合物及其盐可以以溶剂化物以及非溶剂化物形式存在，如水合物形式。因此应当理解，本发明包括所有这些能增强PDH活性的溶剂化物形式。
式(I)化合物或其盐以及本发明的其它化合物(如下所述)可采用适于制备化学相关化合物的任何已知方法制备。例如，这些方法包括欧洲专利申请公开0524781、0617010、0625516和GB 2278054、WO9323358及WO9738124中所阐述的方法。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，该方法(其中各变量基团如式(I)定义，但另有说明除外)包括：
(a)为制备其中R⁴为羟基的式(I)化合物：脱保护式(II)化合物：

其中Pg为醇保护基；
(b)为制备其中Y¹、Y²或X¹为-C(O)-的式(I)化合物：氧化相应的式(III)醇：

其中环D¹的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被ArCH(OH)占据，并且R^a1为与Y¹、Y²或X¹连接的基团(其可能的含义如上所述)；
(c)为制备其中Y¹、Y²或X¹为-CO-的式(I)化合物：脱保护相应的式(IV)化合物：

其中环D²的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被Ar-C(-O-(CH₂)₃-O-)-占据，并且R^a1如上定义；
(d)为制备其中环C上具有R^a2-CH₂-取代基，且其中R^a2为经-CH₂-部分与环C连接的基团(其可能的含义如上所述)的式(I)化合物：还原式(III)或(V)化合物：

其中环D¹的定义同环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被ArC(O)-占据；
(e)为制备其中环C具有R^a3-C(O)-取代基，且其中R^a3为芳基部分或链烯基部分(其可能的含义如上所述)的式(I)化合物：用一氧化碳和具有式(R⁶)_p1Sn(R^a3)_p2的锡化合物(其中R⁶为C_1-4烷基，且p1+p2＝4)或具有式(R⁶)_p3Al(R^a3)_p4的铝化合物(其中R⁶为C_1-4烷基，且p3+p4＝3)处理式(VI)化合物：

其中环D³的定义同环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被G¹占据，而G¹为离去基团；
(f)为制备如下定义的式(I)化合物，其中环C具有R^a4S(O)-或R^a4S(O)₂-取代基，R^a4为通过亚砜或砜部分连接的基团(其可能的含义如上所述)，并且A-B不为SCH₂或NHCH₂：  氧化其中G¹为R^a4S-的式(VI)化合物；
(g)为制备其中A-B为-NHC(O)-的式(I)化合物：偶联式(VII)化合物：

其中J为NH₂，
与式(VIII)酸：

其中X为OH；
(h)为制备其中A-B为-NHC(O)-的式(I)化合物：偶联其中J为-NH₂的式(VII)化合物与式(VIII)的活化酸衍生物；
(i)为制备其中A-B为-NHC(O)-或-NHC(S)-且R⁴为羟基的式(I)化合物：使式(IX)化合物：

其中X为O或S，
与碱反应，产生二价阴离子，接着在还原剂存在下用氧处理此二价阴离子；或者用过氧酸处理；
(j)为制备其中A-B为-NHC(O)-的式(I)化合物：使其中J为氯或氟的式(VII)化合物与式(X)碱金属酰胺阴离子反应：

其中M为碱金属；
(k)为制备不含羰基部分、且R⁴为羟基和R²＝R³的式(I)化合物：使式(XI)化合物：

其中R⁴为C_1-4烷基，
与式R²MgBr或R²MgCl的格利雅试剂或式LiR²有机锂试剂反应；
(l)为制备不含羰基部分且R⁴为羟基的式(I)化合物：使式(XII)化合物：

与式R²M化合物(其中M为碱金属)或式R²MgBr或R²MgCl的格利雅化合物反应；
(m)为制备含有连接在环C上的N-连接磺酰胺、N-连接N-烷基磺酰胺或亚磺酸酯取代基的式(I)化合物：用磺酰氯处理相应的式(XIII)化合物：

其中环D³的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被G²占据，其中G²为氨基或羟基；
(n)为制备其中A-B为亚乙炔基和R⁴不为氯，且当R⁴为羟基时其为保护形式的式(I)化合物：偶联其中J为离去基团的相应式(VII)化合物与相应的式(XIV)乙炔：

(o)为制备其中A-B为亚乙炔基和R⁴为羟基的式(I)化合物：使相应的式(XV)炔：

其中Z为氢，
与碱反应，接着用式(XVI)酮处理：

(p)  为制备其中A-B为反式-1，2-亚乙烯基的式(I)化合物：用合适还原剂还原期中A-B为亚乙炔基的相应式(I)化合物；
(q)为制备期中A-B为反式-1，2-亚乙烯基的式(I)化合物：脱水式(XVII)化合物：

(r)为制备其中A-B为反式-1，2-亚乙烯基和R⁴为羟基的式(I)化合物：碱催化开环式(XVIII)环氧化物：

(s)为制备其中A-B为-NHCH₂-的式(I)化合物：还原相应的其中A-B为-NHC(O)-的式(I)化合物；
(t)为制备其中A-B为-OCH₂-，-SCH₂-或-NHCH₂-的式(I)化合物：使式(XIX)的环氧乙烷：

与相应的其中J为-OH，-SH或-NH₂的式(VII)化合物反应；
(u)为制备其中A-B为-NHC(S)-的式(I)化合物：使其中A-B为-NHC(O)-的式(I)化合物与磺化试剂反应；
(v)为制备其中环C被ArC(O)-取代，且其中Ar为芳基(其可能的含义如上式(I)中所定义)以及A-B为-NHCO-的式(I)化合物：酰化式(I)化合物；
w)为制备其中A-B为-C(O)CH₂-且R⁴为羟基的式(I)化合物：使式(XX)酮：

与强碱反应，进而再与式(XVI)酮反应；
x)为制备其中A-B为-C(O)CH₂-和R⁴为羟基的式(I)化合物：使式(XXI)化合物：

其中R″为C₁₆烷基，
与式(XVI)酮反应；
y)为制备其中A-B为-C(O)CH₂-的式(I)化合物：使其中J为Li的式(VII)化合物与式(XXII)化合物反应：

z)为制备其中A-B为-C(O)CH₂-的式(I)化合物：使式(XXIII)化合物：

与式(XXIV)化合物反应：

a1)为制备其中环C具有PhS-取代基的式(I)化合物：在催化剂存在下，用苯硫酚处理其中G¹为离去基团的式(VI)化合物；
b1)为制备其中环C具有ArS-取代基(其中Ar如上定义)的式(I)化合物：在催化剂存在下，用含有可置换基团的芳族化合物处理其中G¹为SH的式(VI)化合物；
c1)为制备其中环C具有ArS-取代基(其中Ar如上定义)且A-B不为NHCO的式(I)化合物：在碱存在下用式ArSH化合物处理其中G¹为离去基团的式(VI)化合物；
d1)为制备其中环C具有R^a2-NC(O)-取代基，且其中R^a2为通过酰胺连接基连接的基团(其可能的含义如上所述)的式(I)化合物：用一氧化碳和具有式-NR^a2的胺处理式(VI)化合物，其中环D³的定义同上环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被G¹占据，G¹为离去基团；和
e1)为制备其中环C具有R^a2-OSO₂-取代基，且其中R^a2为通过亚磺酸酯连接基连接的基团(其可能的含义如上所述)的式(I)化合物：用具有式-OR^a2的醇处理式(VI)化合物，其中环D³的定义同上环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被G¹占据，G¹为磺酰基氯ClO₂S-；
并且，随后如果需要的话：
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；或
iii)形成可药用盐或体内可水解的酯。
将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物的反应实例是本领域中已知的。例如这些反应包括：  (i)通过裂解相应的烷基醚或酰氧基酯，形成在芳基或杂芳基上作为取代基的羟基。合适的方法包括例如利用三溴化硼裂解甲氧基基团和利用三氟乙酸裂解叔丁氧基基团；以及利用例如氢氧化锂在低级醇(如甲醇或乙醇)中裂解乙酸酯基；
(ii)修饰作为羟基的R⁴。例如，其中R⁴为氯的式(I)化合物可通过其中R⁴为羟基的式(I)化合物与诸如亚硫酰氯之类试剂在合适溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应制得，反应温度为0-70℃。所述反应可任选地在催化剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下进行。
Pg为醇保护基，合适的Pg为诸如苄基、甲硅烷基或乙酰基保护基的基团。
当G¹为离去基团时，其合适的基团为溴、碘或三氟甲磺酸酯。
在式(VIII)为活化的酸衍生物情况下，X的合适含义包括卤素(例如氯或溴)，酸酐和芳氧基(例如苯氧基或五氟苯氧基)。
在式(X)中，M为碱金属，并且M的合适含义包括钠或锂。式(XII)中M的合适含义包括锂。
在式(VII)中，J为离去基团，并且宜为溴、碘或三氟甲磺酸酯。
上述反应的特定条件如下：
(a)脱保护式(II)醇用的合适试剂实例有：
1)当Pg为苄基时：
(i)钯/碳催化剂存在下的氢，亦即氢解；或
(ii)溴化氢或碘化氢；
2)当Pg为甲硅烷基保护基时：
(i)四丁基氟化铵；或
(ii)水合氢氟酸；
3)当Pg为乙酰基时，
i)弱碱水溶液，例如氢氧化锂。
反应可以在适当溶剂如乙醇、甲醇、乙腈、或二甲亚砜中进行，并且可以很方便地于-40至100℃下实施。
(b)这些条件是本领域中公知的，例如，可以使用合适的氧化剂(如重铬酸吡啶鎓)和溶剂(如甲醇或二氯甲烷)。
(c)对于这种脱保护，可以很方便地使用饱和含水酸，如草酸或无机酸(如盐酸或硫酸)。反应宜于0-100℃在溶剂如低级醇(例如甲醇或乙醇)或溶剂对混合物如水/二氯甲烷、水/四氢呋喃或水/丙酮中进行。
(d)可以使用还原剂如硼氢化钠(对式(V)化合物形成式(III)化合物而言)和三乙基硅烷(对式(III)化合物而言)。使用硼氢化钠的还原反应宜在如低级醇(例如甲醇或乙醇)这类溶剂中进行，而采用三乙基硅烷的还原反应宜在如三氟甲磺酸之类溶剂中进行。
(e)与锡化合物进行的这一反应宜在合适的催化剂例如二氯化双(三苯膦)合钯存在下，于0-100℃在诸如四氢呋喃、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、或二甲亚砜之类溶剂中进行。与铝化合物进行的反应宜在类似的催化剂存在下、于同样温度下在例如乙醚、苯基、甲苯或四氢呋喃之类的溶剂中进行。
(f)适当的氧化剂包括高锰酸钾、OXONE、高碘酸钠、叔丁基过氧化氢(甲苯溶液形式)、过氧酸(例如3-氯过苯甲酸)、过氧化氢、TPAP(四丙基过钌酸铵)或氧。反应在诸如乙醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水、乙酸之类溶剂，或两种或更多种这些溶剂的混合物中进行。反应可以很方便地在-40至100℃下实施。
(g)反应在合适的偶联剂存在下进行。本领域已知的标准肽偶联剂均可用作合适的偶联剂，例如二环己基碳二亚胺，并任选地存在有催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡啶，同时还任选地存在有碱例如三乙胺、吡啶、或2，6-二-烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)或2，6-二苯基吡啶。适当的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、和二甲基甲酰胺。此偶联反应可以方便地在-40至40℃下进行。
(h)此偶联反应可任选地在碱例如三乙胺、吡啶、2，6-二烷基吡啶(例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)或2，6-二苯基吡啶存在下完成。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、和二甲基甲酰胺。该偶联反应可以很方便地在-40至40℃下进行。
(i)产生二价阴离子的合适碱为强碱，例如二烷基氨基锂(例如二异丙基氨基锂)。合适的还原剂包括三苯膦。适宜的过氧酸包括3-氯过苯甲酸。反应可以很方便地于-100至室温下在合适的溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。
(j)反应可以很方便地于-40至100℃下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、DMSO、或四氢呋喃中进行。当R⁴为羟基时，形成相应的二价阴离子。
(k)此反应可以很方便地于-100至20℃(优选-20至20℃)下在合适的溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。
(1)此反应可以很方便地于-100至25℃下在溶剂如四氢呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中进行。
(m)此反应可以很方便地在碱(例如吡啶、三乙胺或碳酸钾)存在下、于0-120℃下在适当溶剂中进行，溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。对于N-连接的N-烷基磺酰胺，进而用例如烷基碘或烷基溴烷基化。烷基化反应可以很方便地于0-120℃下在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或丙酮)和碱如碳酸钾存在下进行。
(n)此反应宜在催化剂如碘化亚铜与二氯化双(三苯基膦)合钯或乙酸钯(II)的复合物存在下进行。反应可以在惰性溶剂(如四氢呋喃、苯或甲苯)或在碱性溶剂(如二乙胺(DEA)或三乙胺(TEA))中于-20至110℃下进行。
(o)合适的碱包括二异丙基氨化锂(LDA)、正丁基锂或叔丁基锂。反应可以于-100至-40℃(优选-70至-40℃)下在溶剂如四氢呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中进行。
(p)合适的还原剂为例如氢化铝锂或双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠。反应可以在适当溶剂如四氢呋喃或乙醚中于0-50℃下进行。
(q)此反应可以很方便地在酸催化剂(例如对甲苯磺酸)存在下、在诸如甲苯或二氯甲烷的溶剂中于0-200℃(优选20-100℃)下进行。
(r)该开环反应可以在适当有机溶剂(例如醚类或甲苯)中进行。优选醚类(如四氢呋喃)。合适的碱包括叔丁醇钾或氢化钠。开环反应可以在-50至100℃、优选0-50℃的温度下进行。
(s)合适的还原剂包括氢化铝锂或硼烷。反应可以很方便地于0℃-回流温度下在溶剂如乙醚、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中进行。
(t)当J为-OH或-SH时，反应宜在碱例如氢化钠或三乙胺存在下进行。此反应可以于0℃-回流温度下在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚中完成。当J为-NH₂时，反应可以很方便地按照JOC(1999)，64，p.287-289中所述方法利用三氟甲磺酸铜(I)作为催化剂来进行。
(u)合适的磺化剂为例如五硫化二磷或Lawesson试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁环-2，4-二硫化物)。反应可任选地在适当碱如吡啶或三乙胺存在下进行。适宜的反应溶剂包括例如甲苯、四氢呋喃、1，3-二噁烷或乙腈。反应很方便地在0℃-回流温度下进行。
(v)酰化剂如羧酸或其衍生物可在适当的活化剂如多磷酸存在下使用。反应可以很方便地在0-200℃下进行，使用诸如N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、DMSO或乙二醇之类溶剂，如果需要，接着(2)如前面(g)或(h)所述形成酰胺(Staskum，B.，J.Org.Chem.(1964)，29，2856-2860；Ohnmacht C.，J.Med.Chem.(1996)，39，4592-4601)。
(w)合适的强碱例外为：
i)氢化钠/合适溶剂，如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。反应宜在-78℃至25℃下方便地进行。
ii)二异丙基氨化锂/合适溶剂，如四氢呋喃。此反应在-78至25℃下方便地进行。
(x)R″优选为甲基。这一反应可在路易斯酸如四氯化钛存在下在适当溶剂如二氯甲烷中进行。该反应宜在-78至50℃下进行。
(y)这一反应优选在合适的溶剂如四氢呋喃中于-78至100℃下进行。
z)这一反应宜在弗-克反应条件下，例如在三氯化铝存在下，在溶剂如二氯甲烷或硝基苯中于0-150℃下进行。
a1)适宜的催化剂包括四(三苯膦)钯(O)，氯化亚铜或化学计算量的氧化亚铜。反应宜在惰性溶剂如低级醇、吡啶与喹啉的混合物、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯中，并任选地在碱如甲醇钠或碳酸钾存在下进行。
b1)合适的可置换基团包括卤素或三氟甲磺酸酯。适宜的催化剂包括四(三苯膦)钯(O)，氯化亚铜或化学计算量的氧化亚铜。反应可以很方便地于25-180℃下在适当的惰性溶剂如低级醇或吡啶与喹啉的混合物或N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中进行，并且如果需要的话，其中存在有碱如甲醇钠。
c1)合适的离去基团为氟。适宜的碱为碳酸钾。反应可以很方便地于30-200℃下在溶剂中进行，如在N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、DMSO、或乙二醇进行。
d1)这一与胺的反应宜在适当催化剂如二氯化双(三苯膦)合钯或二氯双(三苯膦)合钯(II)存在下，于0℃-回流温度下，在溶剂如四氢呋喃、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、二甲亚砜中进行，或使用胺作为所需溶剂(例如三丁胺)。
e2)反应宜在碱(例如吡啶、三乙胺或碳酸钾)存在下，于0-120℃在合适溶剂如二氯甲烷、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。
上述方法的必需原料如果不能从市场上购得，则可用标准有机合成方法、合成已知类似结构化合物的类似方法、或与上述方法或实施例所述方法类似的方法制备。
例如，不难理解，本发明化合物中的某些任选的芳香取代基可通过标准的芳香取代反应引入，或者通过在上述方法之前或之后随即进行常规官能团修饰而形成，并且所有这些都包括在本发明的方法中。这些反应和修饰包括例如利用芳香取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。这些方法用的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳香取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基，在弗-克反应条件下使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在弗-克反应条件下使用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基团。修饰反应的具体实例包括通过例如使用镍催化剂的催化氢化反应，或在加热下用铁/盐酸处理，将硝基还原为氨基；使用例如过氧化氢/乙酸(加热)或3-氯过苯甲酸将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
用于制备上述原料的方法的特有实例由下列例子加以说明，但并不局限于此。除另有说明外，其中的各可变基团如式(I)所定义。
1)式(II)化合物的制备
a)其中A-B为-OCH₂-、-SCH₂-或-NHCH₂-的式(II)化合物可如下制备：室温下，在诸如四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮之类的溶剂中，在碱如碱金属氢化物(例如氢化钠)存在下用式(XXV)化合物：

其中Z为离去基团，例如甲磺酸酯；
处理相应的其中J为-OH、-SH或-NH₂的式(VII)化合物。
其中Z为甲磺酸酯的式(XXV)化合物则可通过其中Z为OH的式(XXV)化合物与甲磺酰氯在碱如三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中反应制得，其中的反应温度大约为-78至25℃。
而其中Z为OH的式(XXV)化合物制备包括：在大约0-大约25℃下，在溶剂如乙醚或四氢呋喃中，用适当还原剂如氢化铝锂还原其中X为OH且R⁴为被护羟基的式(VIII)化合物或还原式(XXVI)化合物：

其中E为羧基保护基(如Me)，并且R⁴为被护羟基。
b)  其中A-B为-NHC(O)-的式(II)化合物可按照前面式(I)化合物的制备方法(g)或(h)所述的类似方式偶联其中J为-NH₂的式(VII)化合物和式(VIII)化合物而制得，其中式(VIII)中的X为OH，R⁴为被护羟基。
其中X为OH和R⁴为被护羟基的式(VIII)化合物可用常规方法制备。例如，在标准条件下例如在弱碱性条件下(例如氢氧化锂水溶液)裂解其中E为羧基保护基(如Me)的式(XXVI)化合物的酯基。
其中R⁴为被护羟基的式(XXVI)化合物则可如下制得：通过与诸如苄基氯或苄基溴之类化合物反应(反应在合适的碱如氢化钠存在下进行，并任选地使用催化剂如碘化钠或碘化铵，以提供苄基保护基)，或与已知用于此类目的的常规甲硅烷基化剂反应(如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯，反应在适当碱如三乙胺存在下进行，并任选地存在有催化剂，如N，N-二甲氨基吡啶)，保护其中R⁴为羟基的式(XXVI)化合物。
其中R⁴为羟基的式(XXVI)化合物的制备包括用常规酯化法酯化其中X为OH的式(VIII)的酸，如与C_1-6醇(如甲醇)在酸催化剂(例如硫酸)存在下反应。
c)其中A-B为亚炔基的式(II)化合物可如下制得：使其中J为离去基团(如溴、碘、或三氟甲磺酸酯)的式(VII)化合物与式(XXVII)乙炔反应：

其中如果R⁴为被护羟基，则反应在催化剂如碘化铜(I)与二氯化二(三苯膦)钯或乙酸钯(II)的混合物存在下进行。上述反应可以在惰性溶剂(如四氢呋喃、苯或甲苯)或碱性溶剂(如二乙胺或三乙胺)中于-20℃至110℃下实施。
其中R⁴为被护羟基的式(XXVII)化合物可由其中R⁴为OH的式(XXVII)化合物与常规羟基保护试剂(如前后文中所述的那些)反应制得。
d)其中A-B为反式-1，2-亚乙烯基的式(II)化合物可如下制得：在催化剂如二氯化二(三苯膦)钯或四(三苯膦)钯(O)存在下，由式(XXVIII)化合物：

其中M为烷基金属基团如三烷基锡(例如三丁基-或三甲基-锡)或双烷氧基硼烷(例如儿茶酚硼烷)和R⁴为被护羟基，
与其中J为离去基团(例如碘化物、溴化物、三氟甲磺酸酯)的式(VII)化合物反应。该反应可以很方便地在0-150℃、惰性气氛和合适的溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行。
式(XXVIII)化合物可由式(XXVII)化合物通过下述反应制得：
i)与例如儿茶酚硼烷之类试剂反应，生成其中M为儿茶酚硼烷的式(XXVIII)乙烯基硼烷化合物；或者
ii)在催化量自由基链引发剂如偶氮二异丁腈存在下或者通过使用强碱(如烷基锂)预处理过的氢化三烷基锡和氰化铜(I)，或通过使用过渡金属催化剂例如四(三苯膦)钯(O)，与氢化三烷基锡反应，生成其中M为三烷基锡的式(XXVIII)化合物。
这些反应宜在适当惰性溶剂如四氢呋喃、甲苯或二甲苯中于O-150℃进行，反应气氛为惰性气氛。
式(XXVII)化合物可由式(XVI)化合物与碱金属乙炔化物(例如乙炔化锂)或碱土金属乙炔化物(例如乙炔化镁)反应制得。反应可在如四氢呋喃、乙醚、或1，2-二甲氧基乙烷之类溶剂中于-100至25℃下进行。
2)式(IV)化合物的制备：
a)其中A-B为亚乙炔基和R⁴为OH的式(IV)化合物可如下制备：使相应的式(XXIX)化合物

其中环D⁵的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被Ar(-C-O-(CH₂)₃-O-)-占据，
与碱如烷基锂(例如丁基锂)反应，随后加入式(XVI)的酮。反应可以在大约-100至大约-40℃下在溶剂如四氢呋喃、二甲醚、或1，2-二甲氧基乙烷中进行。
b)其中A-B为反式-1，2-亚乙烯基的式(IV)化合物可通过在溶剂如四氢呋喃中用合适的还原剂还原相应的其中A-B为亚乙炔基的式(IV)化合物而制得，所述还原剂如氢化铝锂或二(2-甲氧基乙氧基)铝钠。反应可在大约-40至大约40℃下进行。
c)式(XXIX)化合物可通过在酸催化剂如对甲苯磺酸(TsOH)存在下，在回流溶剂如甲苯中用1，3-丙二醇处理相应的酮而制得，其中使用迪安-斯塔克装置或干燥分子筛。
3)式(VI)化合物的制备：
a)其中G¹为卤素(如溴或碘)的式(VI)化合物可如下制得：(1)在含水酸如乙酸存在下，用还原剂如氯化锡(II)处理相应的其中G¹为硝基的式(VI)化合物，得到相应的胺，接着(2)用硝酸与硫酸的混合物或亚硝酸叔丁酯处理上述胺，进行重氮化作用，然后(3)用相应的卤化铜(I)如溴化亚铜或碘化钾处理重氮化化合物。
b)其中G¹为SH的式(VI)化合物可制备如下：
(1)如Arnould等人在Tet.Let.(1996)，37(26)，p.4523中所述，在钯催化剂存在下偶联其中G¹为离去基团(如卤素或三氟甲磺酸酯)的式(VI)化合物和三异丙基硅烷硫醇，然后在溶剂如四氢呋喃中于-78至大约25℃下用四丁基氟化铵脱保护；或者
(2)如Tet.Let.(1984)，25(17)，p.1753中所述，Pummerer重排其中G¹为CH₃S(O)-的式(VI)化合物，而后者则可按下所述制备：使其中G¹为离去基团如卤素或三氟甲磺酸酯的式(VI)化合物与甲硫醇进行钯催化偶联(如Zheng等人在J.Org.Chem.(1998)，63，p.9606中所述)，随后使用例如叔丁基过氧化氢作为氧化剂氧化所形成的硫化物形成相应的亚砜；或者
(3)还原其中G¹为SO₂Cl的式(VI)化合物：在催化剂如二甲基甲酰胺存在下，使用稍微过量的三苯膦在溶剂如二氯甲烷中还原磺酰氯；然后用酸处理。
c)其中G¹为SO₂Cl的式(VI)化合物可通过在标准条件下用氯磺酸处理其中G¹为H的式(VI)化合物制得。
4)式(XII)化合物的制备
其中A-B为1，2-亚乙烯基的式(XII)化合物可如下制得：用氟化物碱(如四丁基氟化铵(TBAF))和式R³-CO-Cl酰氯处理相应的式(XV)化合物，其中Z为保护基，如三甲基甲硅烷基，由此得到所需化合物。
5)式(VII)化合物的制备
其中J为卤素的式(VII)化合物可如下制得：用(1)氯化锡或(2)铁粉和浓盐酸/95％乙醇处理相应的其中J为硝基的式(VII)化合物以还原硝基，由此生成相应的胺；(2)然后将此胺用例如亚硝酸酯(盐)(如亚硝酸叔丁酯或亚硝酸钠/无机酸)处理，形成相应的重氮盐，进而用铜(I)盐(如溴化铜(I)或氯化铜(I))或碘化钾处理。重氮化及置换反应可在溶剂如乙腈中于0-25℃进行。
6)式(XIV)化合物的制备
其中R⁴为OH的式(XIV)化合物可通过相应的式(XVI)酮与碱金属乙炔化物(例如乙炔化锂)或碱土金属乙炔化物(例如乙炔化镁)反应制得。反应可以在溶剂如四氢呋喃、醚、或1，2-二甲氧基乙烷中于大约-100至大约25℃下进行。
7)式(XIII)化合物的制备
其中G²为氨基且A-B为NHCO的式(XIII)化合物可按下所述制得：在标准条件下，例如用还原剂如氯化锡(II)或铁粉+浓酸处理G²为硝基的式(XIII)化合物，或者用负载在碳上的钯金属和氢气在如低级醇(甲醇或乙醇)或乙酸乙酯中处理上述化合物。
8)式(VII)化合物的制备
i)其中R¹为邻位-卤素或邻位-羟基、且J为-NH₂的式(VII)化合物可按下所述制得：用(1)硝酸与硫酸的混合物或亚硝酸叔丁酯处理式(XXX)化合物进行重氮化反应：

其中氨基位于硝基的邻位，
然后(2)用相应的卤化铜(I)如溴化亚铜或氯化亚铜处理重氮化化合物、或者将此重氮化化合物在稀硫酸中加热产生相应的苯酚，接着(3)还原硝基(参见8)ii)或7))。重氮化及置换反应可在溶剂如乙腈中于0-25℃下进行。其中的式(XXX)化合物例如可按照J.Med.Chem.，(1975)，18，1164所述的类似方法制备。
ii)其中J为NH₂的式(VII)化合物可通过在标准条件下还原式(XXXI)化合物而制得：

例如，使用还原剂如氯化锡(II)或铁粉+浓酸，或使用负载在碳上的钯金属和氢气在溶剂如低级醇(甲醇或乙醇)或乙酸乙酯中进行。
iii)其中J为NH₂、R¹为-NO₂和环C被ArSO₂取代的式(VII)化合物：使式(XXXII)化合物与硝酸反应：

其中环D⁴的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被ArSO₂占据，
接着在弱碱性条件下(亦即使用诸如氢氧化锂之类碱)处理硝化化合物以裂解乙酸酯基，产生胺。
iv)其中J为-OH的式(VII)化合物可通过在标准条件下重氮化其中J为-NH₂的式(VII)化合物、进而在稀硫酸中加热所产生的化合物而制得。
v)其中J为-SH的式(VII)化合物可通过式(VII)化合物(其中J为离去基团，如氟或氯)与过量甲硫醇在氢化钠存在下反应制得。
vi)其中J为Li的式(VII)化合物可如下制得：
a)通过卤素金属交换。例如，低温下(例如-100--50℃)，在溶剂如四氢呋喃中用有机锂试剂(如正丁基锂或叔丁基锂)处理其中J为Br或I的式(VII)化合物。
b)对于R¹为邻位直接金属化取代基的化合物，用烷基锂碱处理式(XXIII)化合物。有关此类反应的评述见V.Snieckus，Chem.Rev，1990，90，879-933。
9)拆分其中X为OH的式(VIII)化合物
如果需用拆解酸，它可以用制备旋光体的任何已知方法制备(例如，重结晶手性盐{例如WO 9738124}、酶法拆分、生物转化、或采用手性固定相的色谱分离)。例如，如果需要(R)-(+)-拆解酸，则可按照世界专利申请公开WO 9738124中反应流程2制备S(-)酸的方法制备，亦即采用欧洲专利申请公开EP 0524781中所述的制备(S)-(-)酸的经典拆分方法，只是用(1S，2R)降麻黄碱代替(S)-(-)-苯乙胺。
10)式(XV)化合物的制备：
在催化剂如二氯化二(三苯膦)合钯和碘化铜(I)的混合物存在下，使其中J为离去基团(如溴、碘或三氟甲磺酸酯)的式(VII)化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在二乙胺或三乙胺中反应，进而在溶剂C_1-6醇(如甲醇)中用碱(例如碳酸钾)处理，除去三甲基甲硅烷基基团，可制得其中Z为H的式(XV)化合物。
11)式(XVII)的制备
式(XVII)化合物可通过在标准条件下还原式(XXXIII)化合物而得，例如，使用氢化物(如硼氢化钠)还原：

其中的式(XXXIII)化合物则可如下制备：-78至100℃下，在有机溶剂如四氢呋喃中用强碱(例如二异丙基氨化锂)对其中J为Me的式(VII)化合物进行脱质子化，然后加入式(XXXIV)酰胺：

其中R¹⁶和R²⁰各自独立地为C_1-0烷基(优选甲基)，或者与它们所键连的原子一起形成5-7元环。
式(XXXIV)酰胺可由式(VIII)的酸或其活性衍生物与式R¹⁹(R²⁰O)NH的羟胺在标准条件下反应制得，所述标准条件见上面制备式(I)化合物的方法(g)或(h)中所述。
12)式(XVIII)化合物的制备
式(XVIII)化合物可利用合适的脱水剂，例如双[α，α-二(三氟甲基)苯甲醇根]二苯基硫，处理式(XXXV)化合物而制得：

13)式(XIX)化合物的制备
通过在溶剂如二氯甲烷中用三甲基锍盐(如碘化三甲基锍)和碱(如碱金属氢氧化物)处理式(XVI)化合物，可制得式(XIX)化合物。
14)式(XX)化合物的制备
式(XX)化合物可利用本领域公知的合成反应制得，例如：
i)在例如上述(z)中所述条件下，使乙酰氯与式(XXIII)化合物进行弗-克酰化反应。
ii)在例如上述8)vi)b)中所述条件下，使其中J为Li的式(VII)化合物同式(XXXVI)的酰胺反应：

iii)氧化式(XXXVII)化合物：

15)式(XXI)化合物的制备：
用碱(如二异丙基氨化锂或三乙胺)与甲硅烷基化剂(如三甲基甲硅烷基氯)在诸如四氢呋喃之类溶剂中或与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在诸如二氯甲烷之类溶剂中处理式(XX)化合物，可制得式(XXI)化合物。反应宜在-78至70℃下进行。
16)式(XXII)化合物的制备：
在标准条件下，如上面制备式(I)化合物的方法(g)或(h)所述，使式(XXXVIII)酸：

或其活性衍生物与式R¹⁹(R²⁰O)NH羟胺反应，能够制得所述式(XXII)化合物。
本发明的再一方面提供了采用上述方法a)、f)、g)、h)、i)或l)中的任一种制备式(I′)化合物的方法；并且，随后如果需要的话：
i)将式(I′)化合物转化为另一式(I′)化合物；
ii)除去任何保护基；或
iii)形成可药用盐或体内可水解的酯。
应当指出，上述合成方法中的许多原料都为市售品和/或在科学文献中广泛报道过的，或者可利用改进的科学文献方法由市售化合物制得。
还应当理解，在本发明所述的某些反应中，可能需要/必需对化合物中的敏感基团加以保护。对于这种需要或必需加以保护的情形，合适的保护方法是本领域技术人员所知的。例如，当反应物包含有诸如氨基、羧基或羟基之类基团时，在本发明所述的某些反应中最好将这些基团加以保护。
对氨基或烷基氨基基团来讲，合适的保护基例如为酰基，例如链烷酰(如乙酰基)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变。例如，酰基(如链烷酰基或烷氧基羰基)或芳酰基可通过例如用合适的碱(如碱金属氢氧化物，比如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。另一方面，酰基如叔丁氧羰基也可以通过例如用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理而除去，而芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基则可以通过例如在催化剂(如钯-碳)上氢化或用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去。对伯氨基而言，另一类合适保护基为例如邻苯二甲酰基。这种基团可通过用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼处理而除去。
羟基的合适保护基例如为酰基，如链烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(例如苯甲酰基)，或芳甲基(例如苄基)。上述保护基的脱保护条件自然随所选择的保护基而变。例如，酰基如链烷酰基或芳酰基可通过例如用适当碱(如碱金属氢氧化物，比如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。另一方面，芳甲基如苄基则可以通过例如在催化剂(如钯-碳)上氢化除去。
苯酚的合适保护基例如为烷基醚(如甲基)，甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，含氧烷基醚(如甲氧基甲基醚或甲氧基乙氧基甲基醚)或酯(例如乙酸酯或苯甲酸酯)。上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变。例如，烷基醚可用合适试剂如三甲基碘硅烷或合适的路易斯酸如三溴化硼处理而除去。另一方面，甲硅烷基醚可通过酸-或氟离子-催化水解除去。另一方面，含氧烷基醚可通过用合适的酸(如乙酸或盐酸)处理除去。再一方面，酯可通过用合适的酸或合适的碱水解除去。
羧基的适宜保护基例如为酯化基团，例如可通过例如用碱(如氢氧化钠)水解除去的甲基或乙基，或例如为可通过例如酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理除去的叔丁基，或例如为可通过例如在催化剂(如钯-碳)上氢化除去的苄基。
保护基可以在合成过程中的任何适宜阶段用本领域技术人员公知的常规技术除去。
如果式(I)化合物具有足够强的碱性或酸性，能形成稳定的酸或碱加成盐，则化合物宜以盐形式施用，而且可药用盐可以用如下文所述的常规方法制备。合适的可药用盐的实例是与能形成生理上可接受阴离子的酸生成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成适当的无机酸盐，例如硫酸盐、硝酸盐和盐酸盐。
可药用盐可采用本领域公知的标准方法制备，例如，将具有足够强碱性的式(I)化合物(或其酯)与能提供生理上可接受阴离子的合适酸反应。通过在含水介质中用1当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐(如乙醇盐或甲醇盐)处理式(I)化合物(有时为酯形式)，然后再用常规纯化技术处理，还可以使本发明的大部分化合物形成相应的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。
本发明化合物的体内可分解酯可以通过与可药用羧酸或其活化衍生物进行偶联而制得。例如，偶联可以通过在适当碱如三乙胺存在下用合适酰氯(例如乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯)或酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐)处理式(I)化合物来进行。本领域技术人员应当理解，用于形成体内可分解酯的其它适宜羧酸(包括其活化衍生物)也是本领域已知的，并且它们均包括在本发明的范围之内。较有利的是还可以使用催化剂，如4-二甲氨基吡啶。
本文所述的许多中间体为新化合物，这些化合物构成了本发明的另一特征。
确定本发明化合物增强PDH活性的特性是本发明的主题。例如，这些性质可采用一种或多种下述方法评价：
(a)体外增强PDH活性
本试验测定受试化合物增强PHD活性的能力。利用聚合酶链反应(PCR)和随后的克隆技术可以获得编码PDH激酶的cDNA，然后将其在适当表达体系中表达以获得具有PDH激酶活性的多肽。例如，已经发现在大肠杆菌(E.Coli)中表达重组蛋白获得的大鼠PDH激酶II(rPDHKII)能显示出PDH激酶活性。
对于rPDHKII(基因文库登记号U10357)，人们已经通过PCR从大鼠肝脏cDNA中分离出编码蛋白的1.3kb片段，并克隆入载体(例如pQE32-Quiagen有限公司)。将重组体转化到大肠杆菌内(例如M15pRep4-Quiagen有限公司)。鉴定重组克隆，分离质粒DNA，进行DNA序列分析。选择一个具有预期核酸序列的克隆进行表达工作。有关重组DNA分子的装配及重组蛋白在细菌体系中表达的方法细节可见标准教科书，例如Sambrook等人，1989，分子克隆-实验室手册，第二版，Cold Spring Harbour Press。对于试验中使用的其它已知的PDH激酶，可用类似方法克隆和表达。
为表达rPDHKII活性，将大肠杆菌菌株M15PRep4细胞用含rPDHKII cDNA的pQE32载体转化。该载体在蛋白的N端上插入6-His标记物。在大肠杆菌生长至0.6光密度(600 nM)后，加入10μM异丙硫基-β-半乳糖苷酶诱导蛋白表达。细胞在18℃生长18小时，浓缩收获。通过匀浆裂解再悬浮细胞糊，然后以24000xg浓缩1小时除去不溶物。利用镍螯合次氮基三乙酸树脂(Ni-NTA：Quiagen有限公司)从上清中除去6-His标记蛋白，但在用含20mM三(羟甲基)氨基甲烷-氯化氢、200mM咪唑、0.15M氯化钠溶液(pH8.0)的缓冲液()洗脱结合蛋白之前先用20mM三(羟甲基)氨基甲基-氯化氯，20mM咪唑，0.5M氯化钠pH8.0洗涤。收集含6-His蛋白的洗脱部分，以在10％甘油中的等分部分形式贮存。
在试验中滴定每批新制酶贮存液，以确定试验条件下产生大约90％抑制的浓度。对于典型批样，将酶贮存液稀释至7.5μg/ml。
为测定新化合物的活性，将化合物用10％二甲亚砜(DMSO)稀释，并取10μl转移到96孔测定板的各孔内。对照孔含20μl 10％DMSO来代替化合物。在PDH激酶存在下，室温温育40μl含如下组分的缓冲液45分钟：50mM磷酸钾(pH7.0)，10mM乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N，N，N，N-四乙酸(EGTA)，1mM苄脒，1mM苯甲基磺酰分(PMSF)，0.3mM甲苯磺酰基-L-赖氨酸氯甲基酮(TLCK)，2mM二硫苏糖醇(DTT)，重组rPDHKII和化合物。为了测定PDH反应的最大速率，另外包括一系列含10％替代化合物的DMSO和不含rPDHKII的对照孔。然后加入5μM ATP，2mM氯化镁和0.04U/ml PDH(猪心PDH，SigmaP7032)，总体积50μl，引发PDH激酶活性，并将板在室温下进一步温育45分钟。然后加入底物(2.5mM辅酶A，2.5 mM硫胺素焦磷酸(辅羧酸酶)，2.5mM丙酮酸钠，6mM NAD，重体积80μl)，室温温育滴定板90分钟，测定PDH的残留活性。通过使用平板读数分光光度计测量340nm处的光密度，确定还原NAD(NADH)的产量。利用12种浓度化合物的试验结果，以常规方法测定试验化合物的ED₅₀。
(b)体外增强PDH在离体原代细胞中的活性
本试验测定化合物在原代大鼠肝细胞中激励丙酮酸氧化的能力。
用Seglen(Methods Cell Biol.(1976)13，29-33)所述的两步胶原酶消化法分离肝细胞，并以在Dulbecco改进的Eagles培养基(DMEM，Gibco BRL)[含10％胎牛血清(FCS)，10％青霉素/链霉素(Gibco BRL)和10％非必需氨基酸(NEAA，Gibco BRL)]中的形式平铺到6孔培养板内(Falcon Primaria)，每孔600000活细胞。37℃/5％ CO₂下温育4小时后，培养基用含如上所述NEAA和青霉素/链霉素以及10nM地塞米松和10nM胰岛素的极限必需培养基(MEM，Gibco BRL)替换。
第二天，用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤细胞，并将培养基用含有需要浓度受试化合物(在0.1％ DMSO内)的1ml HEPES-缓冲克氏溶液(25mM HEPES，0.15M氯化钠，25mM碳酸氢钠，5mM氯化钾，2mM氯化钙，1mM硫酸镁，1mM磷酸二氢钾)替换。对照孔仅含0.1％ DMSO，采用10μM已知活性化合物的处理物测定最大相应。在37℃和5％ CO₂下预温育40分钟后，将细胞用丙酮酸钠脉冲12分钟至最终浓度为0.5mM(含1-¹⁴C丙酮酸钠(Amersham产品CFA85)0.18Ci/mmol)。然后移出培养物，转入到试管内，并立刻用含悬挂式中心腔的塞子密封。中心腔内的吸收剂用50％苯乙胺饱和，加入0.2μl 60％(w/v)高氯酸(PCA)释出培养基内的CO₂。利用液体闪烁计数法测定吸附剂中所捕获的释放¹⁴CO₂。利用7种浓度化合物所得结果，以常规方法测定试验化合物的ED₅₀。
(c)体内增强PDH活性
化合物在大鼠相关组织中增强PDH活性的能力可用下述试验测定。通常，在单次给药活性化合物后可能会在肌肉、心脏、肝脏和脂肪组织中检测到活性、非磷酸化形式的PDH含量增高。由此可以预料在重复给药活性化合物后会导致血糖减少。例如，单次腹膜内给药150mg/kg DCA[一种能够通过抑制PDH激酶而激活PDH的已知化合物(Whitehouse，Cooper和Randle(1974)Biochem.J.141，761-774)]能够提高活性形式的PDH含量(Vary等，(1988)，Circ.Shock24，3-18)，而重复给药后会导致血浆葡萄糖显著减少(Evans和Stacpoole(1982)Biochem.Pharmacol.31，1295-1300)。
利用经食管饲法，将数组大鼠(体重140-180g)用单剂量或多剂量试验化合物/适当赋形剂处理。对照组大鼠仅用赋形剂处理。在最后给药化合物后的一定时刻，末梢麻醉动物，取出组织并在液氮中冷冻。为测定PDH活性，先在液氮下破碎肌样，然后在4体积缓冲液[含40mM磷酸钾(pH 7.0)，5mM EDTA，2mM DTT，1％曲通X-100，10mM丙酮酸钠，10μM苯甲基磺酰氯(PMST)和各为2μg/ml的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽A和抑蛋白酶肽]中用Polytron匀浆器通过1/4秒脉冲匀浆。测定前先浓缩提取物。取部分提取物用按照Siess和Wieland的方法(Eur.J.Biochem(1972)26，96)由猪心脏制得的PDH磷酸酶处理：20μl提取物，40μl磷酸酶(1∶20倍稀释)，最终体积125μl，其中含25mM氯化镁，1mM氯化钙。比较未处理样品和如此制备的去磷酸提取物的活性。PDH活性用Stansbie等人的方法测定(Biochem.J.(1976)154，225)。在20μg/ml对(对-氨基苯基偶氮)苯磺酸(AABS)和50mU/ml芳胺转移酶(AAT)存在下，在含100mM三(羟甲基)氨基甲烷、0.5mM EDTA、50mM氟化钠、5mM 2-巯基乙醇和1mM氯化镁的缓冲液(pH7.8)中一同温育50μl提取物与0.75mM NAD、0.2mMCoA、1.5mM硫胺素焦磷酸(TPP)和1.5mM丙酮酸钠。ATT系用Tabor等人的方法(J.Biol.Chem.(1953)204，127)从鸡肝脏中获得。根据460nm处光密度的减少而表现出的AABS的还原速率测定乙酰CoA的形成速率。
肝脏样品用基本类似的方法制备，但提取缓冲液中不含丙酮酸钠，而将丙酮酸钠加入到磷酸酶培养液中，最终浓度为5mM。
用活性化合物处理动物引起组织中PDH复合体的活性增强，这可以由活性PDH的量增高给以说明(根据未处理提取物的活性占同样提取物经磷酸酶处理后的总PDH活性的百分比确定)。
本发明的另一方面提供了包括上述式(I)化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
本发明的再一方面提供了包括上述式(I′)化合物或其可药用盐以及可药用的赋形剂或载体的药物组合物。
本发明组合物可以为适合口服给药的形式(例如片剂或胶囊)、适合非肠道注射(包括静脉，皮下，肌内，血管内或输注)的形式(例如无菌溶液，悬浮液或乳液)、适合局部给药的形式(例如软膏剂或霜剂)，或为适合直肠给药的形式(例如栓剂)。一般来讲，上述组合物可采用常规赋形剂以常规方法制备。
本发明组合物宜以单位剂量形式存在。通常，化合物以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.1-100mg/kg的单位剂量施予温血动物。希望的单位剂量为例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg，通常这也构成了治疗有效剂量。诸如片剂或胶囊之类的单位剂型通常含有1-250mg活性成分。
本发明的再一方面提供了在人或动物体的治疗方法中使用的上述式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的又一方面提供了在人或动物体的治疗方法中使用的上述式(I′)化合物或其可药用盐。
我们发现本发明化合物能够增强PDH活性，因此它们具有有价值的降血糖作用。
本发明的另一特征是用作药物的式(I)化合物或其可药用盐，特别是用作在温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的药物的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的又一特征是用作药物的式(I′)化合物或其可药用盐，特别是用作在温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的药物的式(I′)化合物或其可药用盐。
因此，本发明的再一方面提供了式(I)化合物或其可药用盐在生产用于在温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的药物中的应用。
因此，本发明的又一方面提供了式(I′)化合物或其可药用盐在生产用于在温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的药物中的应用。
本发明的再一方面是提供了在需要这种治疗的温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的上述式(I)化合物或其可药用盐。
如上所述，治疗或预防性治疗具体疾病所需剂量的大小必然随所治疗的宿主，给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。优选使用的日剂量为1-50mg/kg。然而，日剂量也必然根据治疗的宿主，具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而变。因此，最佳剂量应由主治医师决定。
本文所述的PDH活性的提高可由单一治疗物实现，或者除本发明化合物之外还可使用一种或多种其它物质和/或治疗物。这种联合治疗可通过同时、顺序或分别施用各治疗组分来实现。例如，就糖尿病的治疗而言，化学疗法可包括下列主要类型治疗药物：
i)胰岛素；
ii)用来刺激胰岛素分泌的胰岛素促分泌剂(例如优降糖、甲糖宁、其它磺酰脲类)；
iii)口服低血糖剂，如二甲双胍、噻唑烷二酮类；
iv)用来降低肠内葡萄糖吸收的药剂(例如阿卡糖)；
v)用来治疗持续性高血糖并发症的药剂；
vi)用于治疗乳酸酸血症的其它药剂；
vii)脂肪酸氧化抑制剂；
viii)降脂剂；
ix)用于治疗冠心病和外周血管疾病的药剂，如阿斯匹林、己酮可可碱、西洛他唑；和/或
x)硫胺素。
如上所述，本发明化合物的重要性在于它们具有增强PDH活性的能力。因此，本发明这些化合物对包括糖尿病、外周血管病(包括间歇性跛行在内)、心力衰竭、心肌缺血、大脑缺血和再灌注、肌无力、高脂血症、Alzheimer病和动脉粥样硬化在内的各种疾病都十分有效。
除它们在治疗药物中的应用外，式(I)化合物及其可药用盐还可以在评估PDH活性增强剂在实验室动物体中效应的体外及体内试验系统的开发和标准化方面用作药理工具，作为开发新治疗剂的一部分，其中所述的实验室动物如猫，狗，兔，猴，大鼠以及小鼠。
应当理解，本说明书中使用的术语“醚”指乙醚。
具体实施方式
现在，用下列非限制性实施例进一步说明本发明，但另有说明除外：
(i)所给出的温度均为摄氏度(℃)；操作在室温即18-25℃、于惰性气体如氩气氛围中进行；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发是在减压(600-4000帕斯卡；4.5-300mmHg)下利用旋转蒸发仪进行，浴温最高达60℃；
(iii)色谱指硅胶快速色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；其中所述的硅胶Mega Bond Elut柱是指含有10g或20g40目粒度硅胶的柱，所述硅胶装在60ml的一次性注射器内，堆积在多孔片上，这种柱购自Varian，Harbor City，Californi，USA，商品名“MegaBond Elut SI”；商标“Mega Bond Elut”；
(iv)  当提到Chem El ut柱时，它是指用于吸附含水物质的“Hydromatrix”萃取柱柱体；亦即含有特殊级别热碱处理过的高纯度惰性硅藻土(预缓冲至pH 4.5或9.0，并且掺有相分离过滤材料)的聚丙烯管，用法参见厂商提供的使用说明，它们购自Varian，HarborCity，California，USA，商品名为“Extube，Chem Elut”；“Extube”为International Sorbent Technology Limited的注册商标；
(v)当提到ISOLUTE柱时，是指用于吸附碱性或酸性物质的“离子交换”萃取柱柱体，亦即含有特殊级别的离子交换吸附剂(高纯度，表面pH～7，掺有相分离过滤材料)的聚丙烯管，其用法参照厂商提供的使用说明，它们购自Varian，Harbor City，California，USA，商品名为“Extube，Chem Elut，ISOLUTE”；“Extube”为International sorbent Technology Limited的注册商标；
(vi)通常，反应进程用TLC跟踪，所给出的反应时间仅为说明性的；
(vii)熔点未经校正，并且(dec)表示分解；所给出的熔点是如其中所述制得的化合物的熔点；在某些制备中，同质多晶现象可能会导致分离出熔点不同的物质；
(viii)最终产物具有满意的核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(ix)所给产率仅为说明性的，而不一定是对方法辛苦研制所能获得的最好收率；需要大量物质时可重复制备；
(x)给出有NMR数据的，对于大部分鉴定质子而言它为δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)给出，测定在300MHz下进行，使用氘代二甲亚砜(DMSO-δ₆)作溶剂，但另有说明外；(说明书中所注明的)其它溶剂包括氘代氯仿-CDCl₃和氘代乙酸AcOH-δ₄；偶合常数以Hz给出；Ar表示芳香质子(当使用这种标记时)；
(xi)化学符号具有其通常含义，使用SI单位和符号；
(xii)减压以绝对压力帕斯卡(Pa)给出；高压以计示压力巴给出；
(xiii)所给的溶剂比指体积：体积(v/v)比；
(xiv)质谱(MS)采用直接曝射探针以化学电离(CI)方式进行，电子能为70电子伏；当另有注明时，电离通过电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电子喷射(ESP)进行；给出m/z值，通常仅报道表示母体质量的离子，除非另有说明时所述值为(M-H)^-；
(xv)Oxone为E.I.du Pont de Nemours & Co.，Inc.的商标，并且是指过硫酸氢钾；
(xvi)使用下列缩写：
EA   元素分析；
DMF  N，N-二甲基甲酰胺；
DMA  N，N-二甲基乙酰胺；
TFA  三氟乙酸；    
NMP  N-甲基吡咯烷-2-酮
SM   原料；
DCM  二氯甲烷；和
THF  四氢呋喃；
(xvii)本文所述的HPLC方法如下：
方法a和b
LC/MS法：
仪器型号    HP1100
柱          4.6mm x 10cm Hichrom RPB 100A
波长        254nm
注射量      10μl
流速        1ml/分钟
溶剂A       0.1％甲酸/水
溶剂B       0.1％甲酸/乙腈。
方法a的溶剂梯度：