制备3-(7-脒基-2-萘基)-2-苯基丙酸衍生物的方法 【技术领域】
本发明涉及用于制备芳族脒衍生物的中间体，该衍生物通过抑制活化的凝血因子而具有优异的抗凝血活性(日本专利申请公开No.5-208946)，还涉及制备该中间体的方法。
背景技术
日本专利申请公开No.5-208946公开了由式(3)代表的化合物及其盐，它们是用于制备芳族脒衍生物的中间体：
其中R1代表氢原子或烷基；R2代表氢原子、烷基、甲酰基、烷酰基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲基、二烷基氨基甲酰基、亚氨代甲酰基、亚氨代烷酰基、亚氨代苯甲基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷基羰基烷基、氨基烷基、烷酰氨基、烷酰氨基烷基、芳烷基或芳烷氧基羰基。该专利申请也公开了制备该化合物及其盐的方法。
该方法包括下列步骤：
其中R1和R2具有上述相同定义，Et代表乙基。也就是说，该方法包括在一种酸的存在下，将由式(1)代表的化合物(以下称之为腈化合物(1))或其盐与乙醇反应；将由此生成的由式(4)代表的化合物或其盐与氨反应，从而生成由式(3)代表的化合物(以下称之为脒化合物(3))或其盐。
不过在该方法中，若R2是一种被酸裂解的取代基(例如烷氧羰基，如叔丁氧羰基)，则有副产物生成。此外，部分的差向异构化作用会降低脒化合物(3)的光学纯度。为了抑制差向异构化作用，必须保持较低的反应温度，这就需要一周或以上的时间来从腈化合物(1)或其盐合成脒化合物(3)。而且，该方法不适合进行大规模生产，因为必须使用大量的氯化氢气和氨气。
发明的公开
有鉴于上述原因，本发明人进行了认真的研究，并找到了一种工业上先进的用于制备脒化合物(3)或其盐地方法，该方法使该化合物的大规模生产成为可行，并且产量高，反应时间短，也不降低目标化合物的光学纯度。
按照本发明的方法由下列反应流程I或II表示：
反应流程I反应流程II
其中R3代表氢原子、烷基或烷酰基；R1和R2具有上述相同定义。
因此，本发明涉及制备脒化合物(3)或其盐-或由式(III)代表的化合物(以下称之为脒化合物(III))或其盐的方法，该方法包括将腈化合物(1)或其盐-或由式(I)代表的化合物(以下称之为腈化合物(I))或其盐-与一种羟胺化合物反应；还原由此生成的由式(2)代表的化合物(以下称之为偕胺肟化合物(2))或其盐、或由此生成的由式(II)代表的化合物(以下称之为偕胺肟化合物(II))或其盐。
本发明也涉及偕胺肟化合物(2)或其盐-或偕胺肟化合物(II)或其盐-该化合物和盐在按照本发明的方法中是有用的中间体。
实施本发明的最佳方式
下面将对本发明进行详细描述。首先要描述的是本发明化合物的取代基。
R1代表氢原子或烷基。烷基的例子包括直链、支链或环状C1-C6烷基。具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。其中对R1来说，烷基是优选的，而甲基或乙基是更优选的。
R2代表氢原子、烷基、甲酰基、烷酰基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、亚氨代甲酰基、亚氨代烷酰基、亚氨代苯甲基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷基羰基烷基、氨基烷基、烷酰氨基、烷酰氨基烷基、芳烷基、芳烷氧基羰基或烷酰基。
若R2为烷基，其例子包括与关于R1所述相同的烷基。烷酰基的例子包括由直链、支链或环状C1-C6烷基和羰基所构成的基团。具体例子包括乙酰基和丙酰基。
一烷基氨基甲酰基的例子包括其中一个氢原子被直链、支链或环状C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。具体例子包括一甲基氨基甲酰基、一乙基氨基甲酰基和一异丙基氨基甲酰基。
二烷基氨基甲酰基的例子包括其中两个氢原子被直链、支链或环状C1-C6烷基取代的氨基甲酰基，该取代基可以是彼此相同或不同的。具体例子包括二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和乙基甲基氨基甲酰基。
亚氨代烷酰基是由烷基和-C(＝NH)-所构成的基团。例子包括-C(＝NH)-C1-6烷基，例如亚氨代乙酰基。
烷氧羰基的例子包括由直链、支链或环状C1-C6烷氧基和羰基所构成的基团。具体例子包括甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
羧基烷基的例子包括由羧基和直链、支链或环状C1-C6亚烷基所构成的基团。具体例子包括羧甲基和羧乙基。
烷基羰基烷基的例子包括由直链、支链或环状C1-C6烷基、羰基和直链、支链或环状C1-C6亚烷基所构成的基团。具体例子包括甲基羰基甲基、甲基羰基乙基和乙基羰基甲基。
氨基烷基的例子包括由氨基和直链、支链或环状C1-C6亚烷基所构成的基团。具体例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丙基。
烷酰氨基的例子包括由上述烷酰基和亚氨基所构成的基团。具体例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。
烷酰氨基烷基的例子包括由上述烷酰氨基和直链、支链或环状C1-C6亚烷基所构成的基团。具体例子包括甲酰氨基甲基、乙酰氨基甲基、丙酰氨基乙基。
芳烷基的例子包括由诸如苯基或萘基的芳基和直链、支链或环状C1-C6亚烷基所构成的基团。具体例子包括苄基、苯乙基、三苯甲基和萘甲基。
芳烷氧基羰基的例子包括由上述芳烷基和氧羰基所构成的基团。具体例子包括苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基。
本发明中，优选的R2的例子包括氢原子、烷酰基、烷氧羰基、亚氨代烷酰基、芳烷基或芳烷氧基羰基。其中，氢原子、乙酰基、叔丁氧羰基、亚氨代乙酰基、苄基和苄氧基羰基是更优选的。
R3代表氢原子、烷基或烷酰基。若R3为烷基或烷酰基，烷基例子和烷酰基例子与关于R1所述的相同。本发明中，R3优选为氢原子。
下面将描述按照本发明的方法。
(步骤A)制备偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐的方法
偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐可以通过羟胺化合物与腈化合物(1)或其盐、或腈化合物(I)或其盐的反应进行制备，其中腈化合物(1)或其盐、或腈化合物(I)或其盐是例如通过日本专利申请公开No.5-208946所述的方法制备的。
羟胺化合物的例子包括羟胺或其盐和O-烷基羟胺或其盐，例如O-甲基羟胺或O-乙基羟胺。这样的羟胺可以由式NH2OR3代表，其中R3具有与上述相同的定义。这些羟胺在反应中可以以本身的形式使用；例如以液体、固体或气体的形式。当羟胺化合物为液体时，可以使用该化合物与一种适当溶剂的混合物，而当该化合物为固体时，可将该化合物溶于一种适当溶剂，制成溶液使用。
本发明中优选的羟胺化合物的例子包括羟胺和其盐。具体例子包括羟胺、氯化羟铵和硫酸羟铵。当它们用在反应中时，优选将羟胺、氯化羟铵和/或硫酸羟铵溶于氢氧化钠水溶液，制成含水溶液。
羟胺化合物与腈化合物(1)或其盐、或腈化合物(I)或其盐的反应优选在一种溶剂中进行。
该溶剂的例子包括C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；醚，例如四氢呋喃和二异丙醚；质子惰性的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；酮，例如丙酮；和水。这些溶剂可以单独使用，也可以将两种或几种结合使用。
本发明中，溶剂优选为C1-C6醇或含有C1-C6醇的溶剂混合物，更优选为乙醇或含有乙醇的溶剂混合物。
基于1g腈化合物(1)或其盐、或腈化合物(I)或其盐来说，溶剂的用量为2-50ml，优选为5-15ml。反应在0℃至所用溶剂沸点的温度范围内进行0.1-48小时。优选地，将反应混合物回流1-6小时。
由此生成的偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)可通过结晶法分离，通过冷却反应混合物进行结晶。或然地，偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)也可以从反应混合物中以盐的形式结晶出来。盐的例子包括无机酸盐、例如盐酸盐和硫酸盐，和有机磺酸盐、例如甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
可选地，可以用一种溶剂对反应混合物进行萃取，萃取溶剂例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或丁醇。所得含有偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)的萃取物可以直接用在下面的步骤中。
(步骤B)制备脒化合物(3)或其盐、或脒化合物(III)或其盐的方法
脒化合物(3)或其盐可以通过偕胺肟化合物(2)或其盐的还原反应来制备，脒化合物(III)或其盐可以通过偕胺肟化合物(II)或其盐的还原反应来制备。具体地说，偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐可以通过下列反应还原：1)利用一种金属催化剂进行氢化；或2)在一种金属的存在下进行还原，金属例如锌、铁或钛。
用在氢化反应中的金属催化剂的例子包括镍催化剂、钯催化剂、铂催化剂和铑催化剂。镍催化剂指的是镍化合物和被碳、硫酸钡或硅藻土携带的镍化合物。这同样适用于其他金属催化剂的情况，例如钯、铂和铑催化剂。
该方法中，优选使用钯催化剂。钯催化剂的例子包括钯黑、钯-硫酸钡和钯-碳，其中的硫酸钡起到载体的作用。其中，优选使用钯-碳。
金属催化剂在该方法中的用量可以适当地加以决定，例如对1g偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐来说，可以使用0.001-0.5g的10％钯-碳。
至于利用金属催化剂进行的氢化反应，氢源的例子包括氢气、异丙醇、硅烷、甲酸和甲酸盐。其中，优选使用甲酸。氢源的用量可以是1当量或以上，例如当氢源是甲酸时，甲酸的用量可以是2-10当量。
氢化反应优选在一种溶剂中进行。溶剂的例子包括氯仿；二氯甲烷；二氯乙烷；甲苯；C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯和甲酸乙酯；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；和水。这些溶剂可以单独使用，也可以将两种或几种结合使用。该方法中，优选使用C1-C6醇和酯，其中乙醇或乙酸乙酯是特别优选的。
基于1g偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐来说，溶剂在反应中的用量为2-25ml，优选为2-15ml。反应温度在0℃与所用溶剂的沸点之间，优选在5与30℃之间。反应时间为0.1-24小时，优选为0.5-5小时。
在诸如锌、铁或钛等金属存在下的还原反应是在一种酸的存在下进行的，例如盐酸或硫酸，或者是在一种盐的存在下进行的，例如盐酸铵，该金属的用量为1当量或以上。在金属存在下的还原反应优选是在一种溶剂中进行的。溶剂的例子包括C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；和水。这些溶剂可以单独使用，也可以将两种或几种结合使用。该方法中，优选使用C1-C6醇，其中甲醇或乙醇是特别优选的。
基于1g偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐来说，溶剂的用量为2-50ml，优选为5-15ml。反应温度在0℃与所用溶剂的沸点之间，优选为回流温度。反应时间为0.1-24小时，优选为2-8小时。当还原反应在金属的存在下进行时，优选使用一种质子源。质子源的例子包括无机酸，例如盐酸、硫酸和硝酸；无机酸盐；有机酸，例如甲酸和乙酸；和有机酸盐。其中，优选使用盐酸盐，例如盐酸铵。
根据需要，还原后的反应混合物可以利用萃取溶剂进行萃取，例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和丁醇，随后用水洗涤，以除去不必要的酸和盐，由此处理过的反应混合物可以用在下一步骤中。
脒化合物(3)或脒化合物(III)可以从反应混合物或上述处理过的反应混合物中以盐的形式结晶出来，藉此进行纯化。脒化合物(3)或脒化合物(III)的盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、四氟硼酸盐、高氯酸盐、硝酸盐和硫酸盐；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和羧酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、新戊酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐和苯甲酸盐。其中，优选使用甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐和苯甲酸盐，特别优选地使用马来酸盐。
若R3指的是氢原子，偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)的还原反应可以在利用一种酰化剂的o-酰化反应后进行。o-酰化反应后，还原反应是容易进行的，这是优选的方法。在这种情况下，预先酰化的偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)可以被还原，或者这些化合物可以在一种酰化剂的存在下被还原。为方便计，还原反应优选地是在一种酰化剂的存在下进行的。
酰化剂的例子包括酸酐，例如乙酸酐、苯甲酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐；从不同的羧酸或从羧酸和酸酐制得的混合酸酐；和酰氯，例如苯甲酰氯和乙酰氯。混合酸酐的具体例子包括从甲酸和乙酸酐制得的混合物。该方法中，优选使用一种酸酐和混合酸酐作为酰化剂。
对偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)来说，酰化剂在酰化反应中的用量为1当量或以上。该方法中，优选使用乙酸酐或从甲酸和乙酸酐制得的混合酸酐，该酰化剂的用量等效于偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)。
为了将脒化合物(3)或其盐、或脒化合物(III)或其盐的吡咯烷基氮原子上的取代基(R2)转化为氢原子，可以对脒化合物((3)或(III))或其盐进行去保护作用，其中R2是一种吡咯烷环氮原子的保护基团，包括烷氧羰基，例如叔丁氧羰基；芳烷基，例如苄基；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；和烷酰基，例如乙酰基。具体地说，去保护作用可以利用已知的反应和方法进行，例如T.W.Green和P.G.M.Wuts著《有机合成中的保护基团》第2版中所述的方法。例如，在烷氧羰基的情况下，通过与一种酸的反应，很容易进行去保护作用。所用酸的例子包括无机酸，例如盐酸和硫酸；和有机酸，例如甲磺酸和对甲苯磺酸。酸的用量可以是等量或以上的，或者大大过量于脒化合物((3)或(III))。反应优选在一种溶剂中进行，所用溶剂的例子包括乙醇、乙酸乙酯、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺。这些溶剂可以单独使用，也可以将两种或几种结合使用。反应温度在-10℃与所用溶剂的沸腾温度之间，反应时间在5分钟与10小时之间。
例如，当在去保护作用中使用盐酸时，对1g脒化合物(3)或其盐、或脒化合物(III)或其盐来说，使用1-10ml含有30重量％盐酸的乙醇溶液。在这种情况下，去保护作用可以在室温或低于室温下进行五分钟至两小时。当在去保护作用中使用硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸时，酸的用量为1-5当量，去保护作用可以在回流下、在乙醇中进行1-5小时。
下式(3’)代表的化合物相当于吡咯烷基氮原子上的取代基(R2)是氢原子的脒化合物(3)：
其中R1与上述相同。
下式(III’)代表的化合物相当于吡咯烷基氮原子上的取代基(R2)是氢原子的脒化合物(III)：
其中R1与上述相同。
反应后或浓缩后，通过上述反应制得的化合物可以分离为该化合物的一种盐，藉此进行纯化。盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、四氟硼酸盐、高氯酸盐、硝酸盐和硫酸盐；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和羧酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、新戊酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐和苯甲酸盐。
该方法中，化合物和/或该化合物的盐包含该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物。溶剂的例子包括水和C1-C6醇。
将由此得到的醚化合物((3’)或(III’))或其盐与烷基亚氨代乙酸酯或其盐反应，从而生成烷基2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸酯(一种亚氨代乙酰基化合物)、或该化合物的盐，该化合物是其中吡咯烷环氮原子或亚氨代乙酰基被取代的脒化合物((3’)或(III’))。另外，水解由此生成的亚氨代乙酰基化合物或其盐，从而制得2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸或其盐。在这种情况下，在一种适当溶剂中，在诸如三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾等一种碱的存在下，通过脒化合物(3’)或其盐与烷基亚氨代乙酸酯或其盐之间的反应进行亚氨代乙酰基化作用。在-20℃至回流温度下，在诸如盐酸或硫酸等无机酸、或诸如对甲苯磺酸等有机酸的存在下，水解由此制得的亚氨代乙酰基化合物或其盐。上述亚氨代乙酰基化作用和水解反应描述在日本专利申请公开No.5-208946中。
实施例1
乙基(2S)-3-[7-氨基(肟基)甲基-2-萘基]-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸酯
在室温下将硫酸羟铵(32.83g)溶于氢氧化钠的5N水溶液(76ml)中。在搅拌下将该溶液加入到乙醇(520m1)中。在室温下将乙基(2S)-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯(51.46g)悬浮在所得溶液中，然后在搅拌下加热回流2小时。经TLC(氯仿∶丙酮＝3∶1)确认反应完全后，使所得混合物冷却，过滤除去沉淀出来的无机盐。在室温下使滤液在搅拌下结晶过夜。向由此生成的混悬液中加入水(520ml)，所得混合物在室温下进一步搅拌3小时。用吸滤法收集所生成的晶体。空气干燥一天后，晶体在50℃、减压下干燥8小时，从而得到53.14g目标化合物(无色晶体)。1H-NMR(DMSO-d6，ref.TMS＝0.00ppm)δ：1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.38(9H，d，J＝5Hz)，1.9～2.2(2H，m)，3.1～3.6(6H，m)，3.9～4.1(3H，m)，4.95(1H，m)，5.91(2H，br)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，s)，7.7～7.9(3H，m)，8.09(1H，s)，9.76(1H，br).FAB-MS：548(M+1)，532
实施例2
乙基(2S)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸酯马来酸盐
将乙基(2S)-3-[7-氨基(肟基)甲基-2-萘基]-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸酯(5.476g)和10％钯-碳(0.548g)悬浮在乙醇(50ml)中。在室温下，在搅拌下向该混悬液中加入乙酸酐(0.95ml)和甲酸(1.90ml)。所得混合物在室温下搅拌2小时。确认反应完全后，过滤除去钯-碳。滤液在减压下浓缩后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)和马来酸(1.161g)。在搅拌下将所得混合物在85℃下加热10分钟。混合物冷却后，过滤收集沉淀出来的晶体。晶体在50℃、减压下干燥，从而得到5.168g目标化合物。1H-NMR(DMSO-d6，ref.TMS＝0.00ppm)δ：1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.39(9H，d，J＝6Hz)，1.9～2.2(2H，m)，3.1～3.6(6H，m)，3.9～4.2(3H，m)，4.95(1H，m)，6.02(2H，s)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.62(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.74(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.85(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，s)，8.96，9.40(each 2H，br).
实施例3
乙基(2S)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[[(3S)-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸酯二盐酸盐
在室温下将硫酸羟铵(1.64g)溶于氢氧化钠的5N水溶液(3.8ml)中。在搅拌下将所得溶液加入到乙醇(52ml)中。将乙基(2S)-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯(5.15g)悬浮在所得混合物中。该混悬液在搅拌下加热回流4小时。经TLC(氯仿∶丙酮＝3∶1)确认反应完全后，使所得混合物冷却，在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解残余物。分离乙酸乙酯相，用水(50ml)洗涤，从而得到乙基(2S)-3-[7-氨基(肟基)甲基-2-萘基]-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸酯的乙酸乙酯溶液。将10％钯-碳(0.548g)悬浮在该溶液中。在15℃下，在搅拌下向由此生成的混悬液中加入乙酸酐(0.95ml)和甲酸(1.90ml)。混合物在15℃下搅拌2小时并确认反应完全后，加入30％氯化氢-乙醇(27ml)，所得混合物进一步在15℃下搅拌30分钟。经HPLC确认反应完全后，溶剂在减压下浓缩至约一半量。向由此浓缩的溶液中加入乙醇(27ml)，使所得混合物稀释，然后过滤除去钯-碳。滤液在减压下浓缩。将残余物加入到水(50ml)中，使其在室温下溶解。由此生成的溶液经柱色谱法纯化，该方法使用多孔聚合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物；DIAION HP-20)，并使用水与乙腈的混合物作溶剂。向含有目标化合物的部分中加入少量稀盐酸。所得混合物在减压下干燥至固结，从而得到4.62g目标化合物。我们发现由此得到的乙基(2S)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[[(3S)-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸酯二盐酸盐等同于从日本专利申请公开No.5-208946实施例34中所述的合成法得到的化合物。
参照例1
(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐
利用乙基(2S)-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯(123.1g，光学纯度：99.7％)，通过日本专利申请公开No.5-208946实施例34、40或46中所述的方法得到(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐(103.6g)。在上述公开说明书实施例46中所述的HPLC条件下测量由此得到的化合物的光学纯度为94.8％de。
实施例4
(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐
在日本专利申请公开No.5-208946实施例40或46中所述的方法中使用从实施例3中所述的合成法得到的乙基(2S)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[[(3S)-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸酯二盐酸盐，从而得到目标化合物(4.35g)。在上述公开说明书实施例46中所述的HPLC条件下测量由此得到的化合物的光学纯度为99.1％de。而且，通过类似于上述公开说明书实施例52中所述的方法进行处理，得到(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸盐酸盐五水合物。
工业适用性
通过日本专利申请公开No.5-208946中公开的方法，即：
插入原文P25
(其中Et代表乙基，Boc代表叔丁氧羰基)
从光学纯度为99.7％de的、由(Ia)代表的乙基(2S)-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯衍生出由式(IIIa)代表的(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐。在这种情况下，所得化合物(IIIa)的光学纯度为94.8％de(见参照例1)。
相形之下，通过按照本发明的方法，即：
(其中Et和Boc具有上述相同定义)
从光学纯度为99.7％de的化合物(Ia)衍生出化合物(IIIa)。在这种情况下，所得化合物(IIIa)的光学纯度为99.1％de，因此保持了较高的光学纯度(见实施例4)。简单地说，在按照本发明的方法中没有观察到实质上的差向异构化作用。
按照本发明的方法的优点在于，它能够以工业规模生产用于制备日本专利申请公开No.5-208946中所述的芳族脒衍生物的中间体，且不降低光学纯度。