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非洛地平生产新工艺
    本发明涉及一种心血管系统药物的化学合成方法，具体涉及非洛地平的化学合成的新工艺。

    非洛地平产品是一种新型治疗心血管疾病的钙拮抗剂，临床应用广泛，由于该药具有抑制小动脉平滑肌转膜细胞外流，选择性扩张小动脉，但对于静脉无此作用，故不引起体位性低血压，且对于小动脉平滑肌的作用要远大于对心脏的作用，对心功能受到损伤的心血管病和充血性心力衰竭尤其有效。鉴于非洛地平的这种独特药理和极小的副作用，该药上市以来，在世界二十多个国家广泛用于治疗高血压疾病。

    目前，国内尚无非洛地平生产厂家，根据现有技术资料来看，参阅1988年瑞典Astra公司发表的技水资料，该公司利用甲苯化学合成非洛地平工艺，化学合成时间长，技术配套设备造价高，能耗大，收率较低，是一种普通的非洛地平生产工艺。

    本发明借鉴其技术之优点，在氯代反应过程中使用金属Fe作催化剂，在硝化反应过程中使用超声波作催化剂，高收率地获得高纯度的非洛地平，工艺优于Astra公司非洛地平生产工艺，经国际联机检索，世界专利、美国专利、美国化学文摘、中国专利以及四种国内专业文摘、均没有发观比上述方法简单经济有效的专利文献，本发明填补了国内外这方面的空白。

    本发明的目的在于提供一种非洛地平化学合成新工艺，这种方法使整个生产工艺流程时同缩短，降低生产成本，而且收率相对提高。

    主要原辅料的质量标准：甲苯：无色透明或微黄色液体，含量≥95％液氨：黄绿色油状液，氯≥99.5％，水份≤0.06％NaOH：含量≥30％，工业级乙酰乙酸甲酯：无色或淡黄色液体，含量≥97％氨水：含量≥25％乙醇：工业一级，含量≥95.5％碳酸钠：白色结晶粉末，≥99.2％硫酸：工业级，≥95％四氯化碳：工业级，≥90％

    化学反应及工艺流程：甲苯-→取代反应→硝化反应→环合回流→非洛地平

    主要原辅料消耗额：甲苯            3000Kg液氯            45000KgNaOH            12000Kg乙酰乙酸乙脂    55200Kg

    生产实例：

    ①氯代反应：将甲苯投入反应塔内，用Fe作催化剂通入氯气，控制温度在-5～0℃，反应即得二氯代甲苯。

    ②硝化反应：在硝化反应罐内，将二氯代甲苯加热至135～140℃，通入硝酸蒸气，控制温度在135～140℃，通气5小时，同时使用功率大于20MHz的超声波进行辐射，每隔1小时辐射10～15分钟，冷却至18～20℃，过滤，即得邻二氯苯基硝基甲烷。

    ③氯化反应：在氯化反应釜内，把邻二氯苯基硝基甲烷溶于2％的NaOH中，冷却至5～8℃，将高锰酸钾、七水硫酸镁溶于2％的NaOH中，冷却至3～5℃，搅拌将两液混合，静置15分钟，搅拌加入硫酸和甲醇的混合液，过滤、水洗即得邻二氯苯甲醛。

    ④环合回流：在环合反应罐中加入邻二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、乙醇、2/3氨水，缓缓回流1小时时加入余下的1/3氨水，再回流4小时，冷却结晶，过滤，少量乙醇洗涤得非洛地平粗品。将粗品加7倍量的乙醇升温到60℃热溶1小时，趁热过滤，滤液静置，冷却结晶，过滤干燥即得精制非洛地平。其质量标准符合中国药典最新版标准。

    注意事项：1、氯气系剧毒、窒息性气体，操作时一定要细心，带防毒面具(3号滤毒器)，准备一些稀氨水作急救处理。2、管路一定要密封，以防泄漏。如一旦发生泄漏应及时戴面具关闭总阀门，切断气源，再作妥善处理。