一种用于治疗糖尿病的药物合成工艺及其制剂上的应用.pdf

本发明提供了一种用于治疗2型糖尿病的药物合成工艺及其制剂在制备胶囊或片剂上的应用，该工艺简化了合成路线，降低了生产成本，具有较大的推广应用价值。该药物的通式如上式。

1.  一种用于治疗糖尿病的通式(I)所示的药物合成工艺，

其特征在于该工艺按下列步骤进行：
(1)制备通式(II)所示的2-亚苄基丁二酸：

于三颈瓶内加入500～5000ml甲醇，搅拌，加入30～100g钠，200～500g丁二酸二甲脂、10～200g苯甲醛后回流0.5～5h，加入300～800ml水、50～300g氢氧化钠，反应0.5～5h，经减压蒸去约一半甲醇，再加入6N HCl至pH 0.5～2，抽滤、用四氢呋喃水洗、干燥、经水重结晶；
(2)制备通式(III)所示的2-亚苄基丁二酸酐：

于三颈瓶内加入2-亚苄基丁二酸50～300g、醋酐300～2000ml，搅拌，于10～120℃下反应0.5～5h，减压浓缩，经乙酸乙脂重结晶；
(3)制备通式(IV)所示的顺-六氢异二氢吲哚：

于三颈瓶内加入四氢呋喃500～5000ml，氢化锂铝10～1000g，顺-六氢邻苯二甲酰亚胺50～400g，搅拌，加热回流0.5～10h，冷却，加水10～3000ml后抽滤，将滤液减压浓缩，残留物减压蒸馏；
(4)制备通式(V)所示的2-亚苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸：

于三颈瓶内加入2-亚苄基丁二酸酐10～300g、二氯甲烷300～2000ml，搅拌，冷却至-10～10℃，加入顺-六氢异二氢吲哚10～100g，搅拌0.5～5h后减压浓缩，将残留物用乙酸乙脂重结晶；
(5)制备通式(VI)所示的(±)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸：

于圆底烧瓶内加入2-亚苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸10～200g，无水乙醇100～2000ml，1～20％Pd/Cl 1～20g，室温搅拌0.5～20h后过滤，将滤液减压浓缩，其残留物用乙酸乙脂重结晶；
(6)制备通式(VII)所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸：

于三颈瓶内加入(±)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸10～200g，乙酸乙脂50～800ml、(R)-1-苯乙胺10～100g，搅拌，加热回流0.5～5h，冷却、抽滤、干燥后，用乙酸乙脂-乙醇重结晶，经加温至50～200℃，再加入0.5～3N HCl 10～200ml，反应0.5～4h，用CH2C12提取三次，将提取物合并后，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩；
(7)制备通式(I)所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物：

于三颈瓶内加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸10～100g、无水乙醇10～1000ml，室温搅拌，加入0.5～2N氢氧化钠溶液10～100ml、无水氯化钙1～100g、水10～1000ml，搅拌0.5～3h后抽滤、无水乙醇洗涤、干燥，最后用50～99.99％乙醇重结晶。

2.  一种应用(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物制备片剂或胶囊的配方，其特征在于该配方组成为：(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物1～100g、微晶纤维素(或羟丙甲基纤维素、低取代羟甲基纤维素)5～1000g、淀粉5～1000g、乳糖1～1000g及滑石粉1～100g。

3.  一种应用(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物制备片剂或胶囊的生产工艺，其特征在于该工艺按下列步骤进行：将处方中各组分分别20～200目过筛备用，按处方量称取微晶纤维素(或羟丙甲基纤维素、低取代羟甲基纤维素)、淀粉、乳糖和滑石粉后混合均匀，将已按处方量称取的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物按等量递加法混入上述混合物中，20～200目过筛2次，中间品检测合格后，分装入空胶囊或制成片剂。

一种用于治疗糖尿病的药物合成工艺及其制剂上的应用
技术领域
本发明涉及一种用于治疗糖尿病的药物合成工艺及其在制剂上的应用。
技术背景
糖尿病是一种慢性疾病，不但是一种代谢性疾病，除造成糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱外，还是一种全身性疾病，全身各器官及皮肤组织等可能受其影响。就发病率而言，我国实际患糖尿病人数已达4000万人以上，而且发病率正以惊人的速度增长，全国每天新增糖尿病患者有3000多名，糖尿病是继心脑血管疾病肿瘤之后成为第三位严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。糖尿病通常分为两种：胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)。其中，2型糖尿病已成为一种全球流行病，也是二十一世纪最具挑战性的公众健康问题之一。2型糖尿病是一种新陈代谢调节障碍的渐进性疾病，主要以胰岛素耐受和胰岛素分泌削弱为特点。(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物是一种由日本橘生药品工业株式会研究开发的新型抗2型糖尿病药，于2004年5月11日在日本首次上市，用于治疗2型糖尿病。目前，文献记载的关于(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物的合成工艺存在着所用试剂价格贵、对设备要求高，导致成本加大，而且工艺也较复杂，收率低等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗2型糖尿病的药物合成工艺及其制剂在制备胶囊或片剂上的应用。
本发明所述的用于治疗糖尿病的药物合成工艺，其特征在于该工艺按下列步骤进行：
(1)制备通式(II)所示的2-亚苄基丁二酸：

于三颈瓶内加入500～5000ml甲醇，搅拌，加入30～100g钠，200～500g丁二酸二甲脂、10～200g苯甲醛后回流0.5～5h，加入300～800ml水、50～300g氢氧化钠，反应0.5～5h，经减压蒸去约一半甲醇，再加入6N HCl至Ph1，抽滤、用四氢呋喃水洗、干燥、经水重结晶；
(2)制备通式(III)所示的2-亚苄基丁二酸酐：

于三颈瓶内加入2-亚苄基丁二酸50～300g、醋酐300～2000ml，搅拌，于10～120℃下反应0.5～5h，减压浓缩，经乙酸乙脂重结晶；
(3)制备通式(IV)所示的顺-六氢异二氢吲哚：

于三颈瓶内加入四氢呋喃500～5000ml，氢化锂铝10～1000g，顺-六氢邻苯二甲酰亚胺50～400g，搅拌，加热回流0.5～10h，冷却，加水10～3000ml后抽滤，将滤液减压浓缩，残留物减压蒸馏；
(4)制备通式(V)所示的2-亚苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸：

于三颈瓶内加入2-亚苄基丁二酸酐10～300g、二氯甲烷300～2000ml，搅拌，冷却至-10～10℃，加入顺-六氢异二氢吲哚10～100g，搅拌0.5～5h后减压浓缩，将残留物用乙酸乙脂重结晶；
(5)制备通式(VI)所示的(±)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸：

于圆底烧瓶内加入2-亚苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸10～200g，无水乙醇100～2000ml，1～20％Pd/Cl 1～20g，室温搅拌0.5～20h后过滤，将滤液减压浓缩，其残留物用乙酸乙脂重结晶；
(6)制备通式(VII)所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸：

于三颈瓶内加入(±)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸10～200g，乙酸乙脂50～800ml、(R)-1-苯乙胺10～100g，搅拌，加热回流0.5～5h，冷却、抽滤、干燥后，用乙酸乙脂-乙醇重结晶，经加温至50～200℃，再加入0.5～3N HCl 10～200ml，反应0.5～4h，用CH₂Cl₂提取三次，将提取物合并后，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩；
(7)制备通式(I)所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物：

于三颈瓶内加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸10～100g、无水乙醇10～1000ml，室温搅拌，加入0.5～2N氢氧化钠溶液10～100ml、无水氯化钙1～100g、水10～1000ml，搅拌0.5～3h后抽滤、无水乙醇洗涤、干燥，最后用50～99.99％乙醇重结晶。
其合成路线表示如下：


本发明的优点在于：一是本发明所设计的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物的工艺较已有工艺而言，具有合成工艺简单、收率高和成本低的优点，制得的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物成品适用于餐时服用且起效快、作用时间短；二是应用(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物制备胶囊的工艺简单，其制剂稳定性好、服用方便。
具体实施方式
1、本发明所要合成的用于治疗糖尿病的药物是(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物，该工艺是按下列步骤进行的：
(1)制备2-亚苄基丁二酸：于5000ml的三颈瓶内加入2000ml甲醇，搅拌，加入60.0g钠，304.0g丁二酸二甲脂、110.4g苯甲醛，加完，回流2h，加入400.0ml水、160.0g氢氧化钠，反应3h，减压蒸去约一半甲醇，加入6N HCl至Ph1，抽滤，用四氢呋喃水洗，干燥得类白色固体143.2g，用水重结晶得类白色结晶132.8g，收率为62.2％；
(2)制备2-亚苄基丁二酸酐：于2000ml三颈瓶内加入2-亚苄基丁二酸128.0g、醋酐800.0ml，搅拌，于90℃反应3h，减压浓缩得微黄色固体，经乙酸乙脂重结晶得类白色结晶104.2g，收率为89.2％；
(3)制备顺-六氢异二氢吲哚：于5000ml三颈瓶内加入四氢呋喃3000ml，氢化锂铝124.0g，顺-六氢邻苯二甲酰亚胺190.0g，搅拌，加热回流6h，冷却，加入水300.0ml，抽滤，滤液减压浓缩，残留物减压蒸馏，收集86～88℃/31mmHg无色液体顺-六氢异二氢吲哚81.6g，收率为52.6％；
(4)制备2-亚苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸：于1000ml三颈瓶内加入2-亚苄基丁二酸酐101.0g、二氯甲烷620.0ml，搅拌，冷却至0℃，加入顺-六氢异二氢吲哚67.2g，搅拌2h，减压浓缩，残留物用乙酸乙脂重结晶得127.8g类白色结晶，收率为76.0％；
(5)制备(±)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸：于2000ml圆底烧瓶内加入2-亚苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸122.4g，无水乙醇1160ml，10％Pd/Cl 2.0g，室温搅拌10h，过滤，滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙脂重结晶得类白色结晶110.8g，收率为89.9％；
(6)(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸：于2000ml三颈瓶内加入(±)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸109.0g，乙酸乙脂480.0ml、无水乙醇480.0ml、(R)-1-苯乙胺42.0g，搅拌，加热回流2h，冷却，析出白色结晶，抽滤，干燥得类白色结晶62.4g，乙酸乙脂-乙醇重结晶得白色结晶42.4g，加温至141～143℃，加入2N HCl 60.0ml，反应2h，用CH₂Cl₂提取三次，合并、水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得微黄色稠状物26.8g，不经纯化直接投入下一步反应。
(7)制备(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物：于500ml三颈瓶内加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸23.6g、无水乙醇50.0ml，室温搅拌，加入2N氢氧化钠溶液40.0ml、无水氯化钙16.0g、水160.0ml，搅拌1h，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得类白色固体25.0g，用95％乙醇重结晶得白色结晶(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物21.6g，收率为81.8％。
2、应用(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物制备胶囊的配方：(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物10g、微晶纤维素50g、淀粉50g、乳糖30g及滑石粉2g。
3、应用(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物制备胶囊的生产工艺，该工艺按下列步骤进行：将处方中各组分分别100目过筛备用，按处方量称取微晶纤维素、淀粉、乳糖和滑石粉后混合均匀，将已按处方量称取地(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物按等量递加法混入上述混合物中，100目过筛2次，中间品检测合格后，按10mg/粒的规格分装入2号空胶囊。
本发明为一种用于治疗糖尿病的药物提供了新的合成工艺，具有较大的应用推广价值。