《有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法.pdf（11页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101636372 B (45)授权公告日 2013.03.27 CN 101636372 B *CN101636372B* (21)申请号 200880004995.1 (22)申请日 2008.02.13 60/889,838 2007.02.14 US C07C 41/01(2006.01) (73)专利权人 霍尔莫斯医疗有限公司 地址 芬兰图尔库 (72)发明人 M瑟德瓦尔 M埃洛兰塔 A卡拉普达斯 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 刘锴 黄可峻 US 4696949 A,1987.09.29, CN 1399622 A。
2、,2003.02.26, WO 02090305 A1,2002.11.14, (54) 发明名称 有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及有治疗价值的三苯基丁烯衍生物 的制备方法， 特别是具有式 (I) 的欧司哌米芬和 非培米芬。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2009.08.14 (86)PCT申请的申请数据 PCT/FI2008/050057 2008.02.13 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/099059 EN 2008.08.21 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 贾晓 权利要求书 4 页 说明书 6 页。
3、 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 4 页 说明书 6 页 1/4 页 2 1. 一种式 (Ia) 或 (Ib) 化合物的制备方法 ： 其中式 (II) 化合物 a) 与式为 X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr 的烷基化试剂进行烷基化反应， 其中 X 为 Cl、 Br、 I、 甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基， 且 Pr 为保护基团， 得到式 (III) 化合 物 式 (III) 化合物除去保护基团 Pr 后得到式 (Ia) 化合物， 或 b) 与式 X-(CH2)2-O-Pr 的烷基化试剂进行烷基化反应， 其中 X 为 Cl、 Br、 I、 甲磺酰氧基 或。
4、甲苯磺酰氧基， 且 Pr 为保护基团， 得到式 (IV) 化合物 式 (IV) 化合物除去保护基团 Pr 后得到式 (Ib) 化合物， 或 c) 与式 X-CH2-COOR 的烷基化试剂进行烷基化反应， 其中 X 为 Cl、 Br、 I、 甲磺酰氧基或 甲苯磺酰氧基， 且 R 为烷基， 得到式 (V) 化合物， 权 利 要 求 书 CN 101636372 B 2 2/4 页 3 所得酯还原得到式 (Ib) 化合物。 2. 根据权利要求 1 的所述的方法， 其中所述式 (II) 化合物是 4- 羟基苯基苯甲酮和 3- 氯苯丙酮进行 McMurry 反应制备得到的。 3. 根据权利要求 1 或 。
5、2 的所述的方法， 其中步骤 a) 或 b) 中的烷基化反应在四氢呋喃 中进行。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中所述保护基团是四氢吡喃基。 5. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中所述保护基团是苄基。 6. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中步骤 a) 或步骤 b) 中烷基化试剂中的 X 是 I 或 Br。 7. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中步骤 c) 中烷基化试剂中的 X 是 I、 Br 或 Cl。 8. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中步骤 c) 中烷基化反应是用 i) 碳酸钾和无水 乙醇， 或 ii) 氢化钠和四氢呋喃进行的。 9. 根。
6、据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中步骤 c) 中所得化合物 (V) 用氢化锂铝还原。 10. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中所述化合物 (Ia) 或 (Ib) 是 Z- 异构体 11. 一种式 (Ia) 化合物的制备方法 ： 包括 ： 其中式 (II) 化合物 与式为 X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr 的烷基化试剂进行烷基化反应， 其中 X 为 Cl， Br， I， 甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基， 且 Pr 为保护基团， 得到式 (III) 化合 物， 权 利 要 求 书 CN 101636372 B 3 3/4 页 4 其除去保护基团 Pr 后得到式 (Ia) 。
7、化合物， 其中所述化合物 (Ia) 为 Z- 异构体。 12. 根据权利要求 11 所述的方法， 其中 X 为 I。 13. 根据权利要求 11 所述的方法， 其中 Pr 为四氢吡喃基或苄基。 14. 根据权利要求 13 所述的方法， 其中 Pr 为 2- 四氢吡喃基。 15. 根据权利要求 11 所述的方法， 其中所述保护基团 Pr 用酸除去。 16. 根据权利要求 13 所述的方法， 其中 Pr 为苄基且用锌和乙酰氯除去。 17. 一种式 (Ib) 化合物的制备方法 ： 包括 ： 其中式 (II) 化合物 与式为 X-(CH2)2-O-Pr 的烷基化试剂进行烷基化反应， X 为 Cl、 B。
8、r、 I、 甲磺酰氧基或甲 苯磺酰氧基， 且 Pr 为保护基团， 得到式 (IV) 化合物， 其除去保护基团 Pr 得到式 (Ib) 化合物， 其中所述化合物 (Ib) 为 Z- 异构体。 18. 根据权利要求 17 所述的方法， 其中 X 为 I。 权 利 要 求 书 CN 101636372 B 4 4/4 页 5 19. 根据权利要求 17 所述的方法， 其中 Pr 为四氢吡喃基或苄基。 20. 根据权利要求 17 所述的方法， 其中 Pr 为 2- 四氢吡喃基。 21. 根据权利要求 20 所述的方法， 其中所述保护基团 Pr 用酸除去。 22. 根据权利要求 19 所述的方法， 其中。
9、 Pr 为苄基且用锌和乙酰氯除去。 23. 一种式 (Ib) 化合物的制备方法 ： 包括 ： 其中式 (II) 化合物 与式为 X-CH2-COOR 的烷基化试剂进行烷基化反应， 其中 X 为 Cl、 Br、 I、 甲磺酰氧基或 甲苯磺酰氧基， 且 R 为烷基， 得到式 (V) 化合物 所述 V 的酯基还原得到式 (Ib) 化合物， 其中所述化合物 (Ib) 为 Z- 异构体。 24. 根据权利要求 23 所述的方法， 其中 X 为 Br。 25. 根据权利要求 24 所述的方法， 其中 R 为 C1-4烷基。 26. 根据权利要求 25 所述的方法， 其中 R 为乙基。 27. 根据权利要求。
10、 23 所述的方法， 其中所述酯用氢化锂铝还原。 权 利 要 求 书 CN 101636372 B 5 1/6 页 6 有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法 背景技术 发明领域 0001 本发明涉及两种三苯基丁烯衍生物的制备， 其治疗价值在于作为选择性雌激素受 体调节剂。 相关技术描述 0002 在此说明本发明背景的出版物及其它材料， 特别是提供更多关于其实施的其它细 节的文件结合在本文中作为参考。 0003 “SERMs” (选择性雌激素受体调节剂)兼备雌激素样和抗雌激素性能(Kauffman & Bryant， Drug News Perspect.8 ： 531-539， 1995)。。
11、 该作用可以是组织特异性的， 比如在他莫 昔芬和托瑞米芬的情形中， 它们在骨中有雌激素样作用， 在子宫和肝脏中具有部分雌激素 样作用， 以及在乳腺组织中具有纯抗雌激素作用。基于已经公开的信息可知， 许多 SERMs 更 可能引起绝经症状， 而非预防它们的发生。然而， 它们对老年女性具有其它重要的益处 ： 它 们降低总胆固醇和 LDL 胆固醇， 因此降低了心血管疾病发生的危险， 并且它们可以预防绝 经后女性骨质疏松和抑制绝经后女性乳腺癌的发展。 0004 欧司哌米芬是 (Z)-2-4-(4- 氯 -1， 2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基 ) 苯氧 乙醇， 它是 托瑞米芬的主要代谢产物之一， 熟。
12、知为雌激素激动剂和拮抗剂 (Kangas， CancerChemother， Pharmacol.(1990)27 ： 8-12 ； WO 96/07402 和 WO 97/32574)。在经典激素实验中 (Kangas， 1990)， 欧司哌米芬显示出相对弱的雌激素和抗雌激素作用。它有抗骨质疏松作用， 在实验 模型和人类志愿者中能降低总的和 LDL 胆固醇水平。它在动物乳腺癌模型中对乳腺癌发展 的早期阶段也显示抗肿瘤活性。 欧司哌米芬是第一种被证实对健康妇女的更年期症状显示 出有利作用的 SERM。WO02/07718 和 WO 03/103649 中公开了欧司哌米芬用于治疗某些绝经 后女性。
13、更年期病症以及萎缩相关疾病或者病症的用途。 0005 WO 01/36360 描述了一组 SERMs， 其具有组织特异性雌激素且可用于治疗女 性更年期症状、 骨质疏松、 阿尔茨海默病和 / 或心血管疾病， 而没有致癌风险。某些化 合物可用于男性以防止骨质疏松、 心血管疾病和阿尔茨海默病， 而没有雌激素的副作 用 ( 男性乳房发育症、 性欲降低等 )。对于这些所述公开专利中的化合物中， 化合物 (Z)-2-2-4-(4- 氯 -1， 2- 二苯基丁 -1- 烯基 ) 苯氧 - 乙氧基 乙醇 ( 一般也命名为非培 米芬 ) 显示出有利的激素性能， 表明它在治疗男性病症上特别有价值。WO 2004/。
14、108645 和 WO 2006/024689 提出非培米芬可用于男性年龄相关症状的治疗或预防， 如下尿路感染症状 和与男性荷尔蒙缺乏相关的疾病或病症。 0006 已知合成化合物如欧司哌米芬和非培米芬的方法包括很多步骤。WO02/090305 公 开了一种制备非培米芬的方法， 在第一步中， 得到具有双羟基取代丁烷的三苯基丁烷。 第二 步中， 该化合物转为 4- 氯取代的三苯基丁烯。所需 Z- 异构体结晶。最后， 除去保护基团， 得到具有乙醇 - 乙氧链的分子。 说 明 书 CN 101636372 B 6 2/6 页 7 0007 已知方法中， 所需 Z 异构体的分离很麻烦。反应步骤中， 用于。
15、保护乙醇 - 乙氧链的 保护基团， 苄基， 难于除去。 发明概述 0008 欧司哌米芬和非培米芬不久可能会商业化。因此， 需要一种大规模制造这些化合 物的有效方法。 0009 另一方面是提供具有一般特征的方法， 以便于很容易地用同类设备和物质进行这 些化合物的合成。 0010 因 此， 据 此 其 中 一 个 方 面， 本 发 明 涉 及 一 种 制 备 式 (Ia) 或 (Ib) 化 合 物 的 制 备 方 法 ：其 中 式 (II) 化 合 物 a) 与式为 X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr 的烷基化试剂进行烷基化 反应， 其中 X 为 Cl， Br， I， 甲磺酰氧基或甲苯磺。
16、酰氧基， 且 Pr 为保护基团， 得到式 (III) 化合物，其除去保护基团 Pr 后得到式 (Ia) 化合物， 或 b) 与式为 X-(CH2)2-O-Pr 的烷基化试剂进行烷基化反应， X 为 Cl， Br， I， 甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基， 且 Pr 为保护基团， 得到式 (IV) 化合物，其除去保护基团 Pr 后得到式 (Ib) 化 合物， 或 c) 与式为 X-CH2-COOR 的烷基化试剂进行烷基化反应， X 为 Cl， Br， I， 甲磺酰氧基或 说 明 书 CN 101636372 B 7 3/6 页 8 甲苯磺酰氧基， 且R为烷基， 得到式(V)化合物，所得酯 还原得到式 (。
17、Ib) 化合物。详细描述 0011 非培米芬是具有式 (Ia) 化合物的 Z- 异构体且欧司哌 米芬是具有式 (Ib) 化合物的 Z- 异构体 0012 合成 (Ia) 或 (Ib) 的共同起始材料， 即化合物 (II)， 是已知的 (Toivola， 1990 ； EP 0095875)。根据 EP 095875 公开的方法， 通过将相应的醚脱烷基化制备该化合物 (II)。该 方法可用于制备化合物 (Ia) 和 (Ib) 异构体的混合物， 但最优选用于制备化合物纯的 E- 和 Z- 异构体。 0013 特别对于所需的化合物 (Ia) 或 (Ib) 的 Z- 异构体， 优选合成化合物 (II)。
18、 的方法 为， 用商购起始原料， 4- 羟基苯基苯甲酮和 3- 氯苯丙酮进行 McMurry 反应。所述 McMurry 反应是众所周知的酮还原偶合反应， 包括两步 ： (1) 单电子从碱金属转移到羰基， 然后 (2) 用低价钛对 1， 2- 二醇进行脱氧反应得到烯。该反应主要生成化合物 (II) 的 Z- 异构体。 0014 步骤 a) 和 b) 中的烷基化反应在有机溶剂中进行， 优选在四氢呋喃中进行。也优 选在溶剂中加入碱， 最优选氢化钠。 0015 烷基化步骤在使化合物 II 可充分烷基化的温度和时间下进行。 0016 保护基团 Pr 可为任意适合的保护基团， 如苄基、 取代苄基、 烯丙。
19、基、 四氢吡喃基 或任意其它对于本领域技术人员熟知的醇保护基团 ； 例如参见 Protecting Groups in Organic Synthesis， Third Edition， T.W.Greene and P.G.M.Wuts.Wiley interscience， 1999pp 23-200。在优选的实施例中， 保护基团为四氢吡喃基。该保护基团可很容易地用本 领域技术人员熟知的的方法除去。例如， 对酸性不稳定的醇保护基团如四氢吡喃基 ( 如， 2- 四氢吡喃基 ) 可用酸如 HCl 除去。苄基可在碳基 Pd 催化剂存在下用氢化的方法除去， 或 说 明 书 CN 101636372。
20、 B 8 4/6 页 9 与 Zn 粉和乙酰氯反应除去。 0017 在步骤 a) 和 b) 中的烷基化试剂中， X 优选 I 或 Br。 0018 在步骤 c) 中的烷基化试剂中， X 优选 I， Br 或 Cl， 最优选 Br。 0019 在步骤 c) 中的烷基化试剂中， 烷基取代基 R 优选 C1-4烷基， 最优选乙基。 0020 在步骤 c) 中所得化合物 (V) 与还原试剂反应进行还原， 优选氢化锂铝。其它还原 试剂为本领域技术人员所熟知的。 0021 此处所述方法的步骤在可充分得到所需化合物 (Ia) 和 (Ib) 的温度和时间下进 行。此处基于公开的参数的选择可很容易的为本领域技术。
21、人员做到， 而不需要进行过度的 实验。 0022 总之， 根据本发明的优选实施例， 其在制备式 (Ia) 或 (Ib) 的化合物方面， 与已知 方法相比具有相当多的优点 ： - 在烷基化步骤 a) 和 b) 中使用四氢呋喃作溶剂以及氢化钠 作为碱， 所得产物具有良好的产率。- 使用四氢吡喃基作为保护基团是有利的， 因为可很容 易地除去该保护基团， 使得产物具有良好的产率。- 化合物 (II) 的 McMurry 合成主要生成 Z- 异构体。当需要最终产物 Ia 和 Ib 的 Z- 异构体时， 这是特别重要的。 0023 本发明将通过下述非限制性实施例进行说明。实施例 14-(4- 氯 -1， 。
22、2- 二苯 基 - 丁 -1- 烯基 ) 苯酚 ( 化合物 II) 0024 将 Zn(15.0g， 0.23mol) 和四氢呋喃 (THF)(180ml) 加入到反应容器中， 并冷却 到-10。 约-10时， 将四氯化钛滴加到混合物(21.6g， 0.114mol)中。 加入完成后， 混合物 回流 2 小时。接着混合物冷却到 40， 将溶于 THF(75ml) 中的 4- 羟基苯基苯甲酮 (7.68g， 0.039mol) 和 3- 氯苯丙酮 (6.48g， 0.039mol) 加入到混合物中。继续回流 3.5 小时。冷却 后的反应混合物倒入碳酸钾水溶液 (21gK2CO3+210ml 水 。
23、) 中， 室温下过夜。过滤混合物， 沉 淀物用 THF 洗。过滤物蒸发至干燥。残余物溶于乙酸乙酯中， 用水洗。乙酸乙酯相蒸发至 干燥， 残余物先用甲醇 - 水 (8 2) 结晶， 接着用甲醇 - 水 (9 1) 再结晶一次。得 5.4g 产品。 0025 Z- 异 构 体 ： 1H NMR(CDCl 3) ： 2.92(t， 2H， CH2CH2Cl)， 3.42(t， 2H， CH2CH2Cl)， 6.48(d， 2H， 羟基邻位的芳族质子 )， 6.75(d， 2H， 羟基间位的芳族质子 )， 7.1-7.4(m， 10H， 芳 族质子 )。实施例 22-(2-2-4-(4- 氯 -1， 。
24、2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基 )- 苯氧 乙氧基 - 乙 氧基 )- 四氢吡喃 ( 化合物 III， Pr 为四氢吡喃基 ) 0026 将 4-(4- 氯 -1， 2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基 ) 苯酚 (0.33g， 0.001mol) 在氮气氛下溶 于四氢呋喃 (3ml) 中。将氢化钠 (0.036g， 0.0015mol) 加入溶液中， 混合物在室温下搅拌 1 小时。加入 2-2-(2- 碘 - 乙氧 )- 乙氧 )- 四氢吡喃 (0.6g， 0.002mol)， 混合物回流 3 小时。 冷却后， 加入水， 用乙酸乙酯萃取混合物3次。 有机相用硫酸钠干燥， 蒸发至干燥。 剩余。
25、物不 经纯化直接用于下一反应步骤。实施例 32-2-4-(4- 氯 -1， 2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基 )- 苯 氧 乙氧基 - 乙醇 ( 化合物 Ia) 0027 前述反应步骤 ( 实施例 2) 中的剩余物溶于乙醇 (10ml) 中， 溶液用 2N 氯化氢水溶 液酸化。混合物在室温下搅拌过夜。接着蒸发溶剂， 加入水， 用二氯甲烷萃取三次。水洗有 机相， 用硫酸钠干燥， 蒸发至干燥。剩余物用庚烷 - 乙酸乙酯 (8 2) 结晶。得 0.216g 产 品。 0028 Z- 异 构 体， 1H NMR(CDCl 3) ： 2.92(t， 2H， CH2CH2Cl)， 3.42(t， 2H，。
26、 CH2CH2Cl)， 说 明 书 CN 101636372 B 9 5/6 页 10 3.58-3.65(m， 2H， OCH2CH2OH)， 3.7-3.82(m， 4H， -CH2OCH2CH2OH)， 3.97-4.04(m， 2H， ArOCH2-)， 6.56(d， 2H， 羟基邻位的芳族质子 )， 6.78(d， 2H， 羟基间位的芳族质子 )， 7.1-7.43(m， 10H， 芳族质子 )。实施例 42-4-(4- 氯 -1， 2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基 )- 苯氧 - 乙醇 ( 化合物 Ib) 0029 将 4-(4- 氯 -1， 2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基。
27、 ) 苯酚 (0.23g， 0.689mmol) 在氮气氛下溶 于四氢呋喃 (3ml) 中。将氢化钠 (0.025g， 1.03mmol) 加入溶液中， 混合物在室温下搅拌 1 小时。加入 2-(2- 碘 - 乙氧 )- 四氢吡喃 (0.3g， 1.17mmol)， 混合物回流 2 小时。在 7 小时 的过程中， 向混合物中再加入 2-(2- 碘 - 乙氧 )- 四氢吡喃 (0.5g， 2mmol)。冷却后， 加入水， 蒸发THF， 用乙酸乙酯萃取混合物3次。 有机相用2N的氢氧化钠水溶液和水进行洗涤， 用硫 酸钠干燥， 蒸发至干燥。剩余物 ( 为化合物 (IV)， Pr 为四氢吡喃基 ) 溶。
28、于乙醇中， 用 2N 的 氯化氢水溶液酸化。混合物室温下搅拌过夜， 蒸发并用二氯甲烷萃取。水洗有机相后干燥 (Na2SO4) 和蒸发。通过快速分离色谱， 利用 9.5/0.5 的二氯甲烷 / 甲醇作洗脱剂纯化剩余 物。得 0.17g 产品， 产率 59。 0030 Z- 异 构 体， 1H NMR(CDCl 3) ： 2.92(t， 2H， CH2CH2Cl)， 3.42(t， 2H， CH2CH2Cl)， 3.85-3.89(m， 4H， OCH2CH2)， 6.56(d， 2H， 羟基邻位的芳族质子)， 6.80(d， 2H， 羟基间位的芳族 质子)， 7.1-7.43(m， 10H， 芳。
29、族质子)。 实施例52-4-(4-氯-1， 2-二苯基-丁-1-烯基)-苯 氧 - 乙醇 ( 化合物 Ib) 0031 利用实施例 4 中描述的相同方法制备该化合物， 使用 2-(2- 碘 - 乙氧甲基 )- 苯作 为反应物， 利用美国专利 No.6,891,070B2 实施例 (e) 中描述的方法除去苄基保护基团， 在 此引入并作参考。简而言之， 除去保护基在氮气氛以及在 Zn 粉和乙酰氯存在下进行。实 施例 64-(4- 氯 -1， 2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基 ) 苯氧 - 乙酸乙酯 ( 化合物 V， R 为乙基 ) 将 4-(4- 氯 -1， 2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基 。
30、) 苯酚 (0.5g， 0.0015mol)、 无水乙醇 (10ml)、 碳酸钾 (0.62g， 0.0045mol) 和溴代乙酸乙酯 (0.373g， 0.00224mol) 在氮气氛下混和， 回流 2.5 小 时。接着将该热的混合物过滤， 沉淀物用无水乙醇洗涤。蒸发， 用乙酸乙酯萃取， 水洗。将 乙酸乙酯相干燥 (Na2SO4)， 蒸发至干燥。得 260mg 产品， 产率 52。产品可不经纯化直接用 于下一步反应。 0032 1H NMR(CDCl 3+MeOH-d4) ： 1.25(t， 3H， CH2CH3)， 2.92(t， 2H， CH2CH2Cl)， 3.42(t， 2H， CH。
31、2CH2Cl)， 4.22(q， 2H， OCH2CH3)， 4.49(s， 2H， ArOCH2-)， 6.56(d， 2H， 羟基邻位的芳族质 子 )， 6.80(d， 2H， 羟基间位的芳族质子 )， 7.1-7.43(m， 10H， 芳族质子 )。 0033 实施例 6 中进行烷基化反应的另一替代方式是用氢化钠和四氢呋喃替代无水乙 醇和碳酸钾。室温下， 反应很短的时间 ( 约 1 小时 )， 初步实验可得高产率 (90 ) 的产物。 实施例 72-4-(4- 氯 -1， 2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基 )- 苯氧 - 乙醇 ( 化合物 Ib) 0034 将 4-(4- 氯 -1， 。
32、2- 二苯基 - 丁 -1- 烯基 )- 苯氧 - 乙酸乙酯 ( 实施例 7)， 室温 和氮气氛下溶于四氢呋喃中。将氢化锂铝以少量加入到溶液中至到反应完成。将饱和氯化 氨溶液加入到混合物中淬灭反应。产品用甲苯萃取， 真空干燥和蒸发。得 100mg 产品， 产率 43。 0035 1H NMR(CDCl 3) ： 2.92(t， 2H， CH2CH2Cl)， 3.42(t， 2H， CH2CH2Cl)， 3.85-3.89(m， 4H， OCH2CH2)， 6.56(d， 2H， 羟基邻位的芳族质子 )， 6.80(d， 2H， 羟基间位的芳族质子 )， 7.1-7.43(m， 10H， 芳族质子 )。 0036 可以了解的是， 本发明所述的方法包括实施例的各种变形， 此处仅公开一部分。 对 说 明 书 CN 101636372 B 10 6/6 页 11 于本领域技术人员明显的是， 存在其它实施例且不背离本发明的精神。 因此， 公开的实施例 是说明性的而不是限制性的。 说 明 书 CN 101636372 B 11 。