R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基) 丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸盐酸盐的改进形式 本发明涉及R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸盐酸盐的无水结晶形式，其制备方法及作为治疗剂的应用。
USP 5,010,090公开了一类显示γ-氨基丁酸摄取(称为GABA摄取)抑制性质的新化合物，因此所述化合物对于用于治疗癫痫及其它与GABA摄取相关的疾病是有价值的。
在本发明中，R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸的通用名被称为硫加宾(INN)。
在USP 5,354,760中，硫加宾盐酸盐以其一水合物形式公开。
N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸及其可药用衍生物的透皮给药方法公开在WO 95/31976中。
但是，已经显示在常温及干燥和黑暗条件下稳定的一水合物在升高温度下稳定性差。一水合物在较高温度从约50℃开始释放水，结果在熔点80-85℃丧失所有水。一水合物的特点是用该化合物在制剂过程中非常不方便。描述在USP5,010,090(第8栏，第62行)中的另一个产物只能通过所述的精细手工操作用乙酸乙酯制备。
进一步分析表明用该方法制备的这种产物中含有不需要量的结晶溶剂。
在该产物的分离中可以使用其它有机溶剂，但是，有机溶剂经常形成笼形物(chlathrathes)，即硫化宾盐酸盐和各个有机溶剂的溶剂化物。
这些溶剂是不需要的，因为它们对人既有毒又可能引起与在药物制剂中的其它成分的相互反应，结果其剂型的稳定性低。
还发现该化合物在使用地有机溶剂中特别易溶，这对于大规模生产非常不方便。
现在已经发现在特定条件下从水溶液可以获得其无水合物形式，这种条件允许无水合物以高纯度选择性地形成并且回收。
硫加宾盐酸盐的无水合物是非吸湿的并且在正常储存条件下对热是稳定的。
本发明的无水合物特别适用于药物制剂并且在使用的正常操作条件下是稳定的。
硫加宾盐酸盐无水合物通过特定X-射线粉末衍射和典型KBr的结晶IR光谱表征。该无水合物的差示扫描量热法(DSC)的谱图仅显示1个峰，表明该化合物的熔点为190-200℃。
本发明还提供了制备结晶的无水硫加宾盐酸盐的方法，该方法包括从不低于0.55M盐酸浓度，优选不低于1.3M盐酸浓度的盐酸水溶液中结晶硫加宾盐酸盐。
硫加宾和盐酸盐的溶液通常在温度高于50℃时制备。
结晶可以通过晶种开始，但是也可以省略，因为结晶可以同时开始。
通过常规方法如过滤或离心可以分离结晶。在干燥前可以用水或稀盐酸冲洗结晶，干燥既可以在减压也可以在常压，室温或较高温度下进行。
现已发现如本发明所述获得的N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸盐酸盐的无水合物形式解决了在药物产品生产中一水合物形式涉及的问题。本发明还提供了含有R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸盐酸盐的无水结晶形式和可药用载体的药物组合物。
本发明的组合物通常采用口服给药，但是，对于非肠道给药，透皮给药或缓释给药的可溶制剂也属于本发明范围。
该组合物通常以含有0.1-3000mg本发明化合物的单位剂量组合物的口服剂型存在。典型用于治疗癫痫的口服给药剂量将在每天1.0-500mg，优选1-1000mg，更优选1-100mg之间变化，每天1次或2-3次。
优选的单位剂型包括片剂或胶囊的固体形式，溶液，悬浮液，乳液，酏剂的液体形式或以相同成分填充的胶囊，用于透皮给药的贴剂或无菌可注射溶液形式。
本发明的药物组合物可通过盖伦药学的常规方法制剂。
常规赋形剂是适用于非肠道或口服给药而且不与活性化合物发生有害反应的可药用有机或无机载体物质。
这类载体的实例是水，盐溶液，醇类，聚乙二醇，多羟基乙氧基化的蓖麻油，糖浆，花生油，橄榄油，明胶，乳糖，白土，蔗糖，琼脂，果胶，阿拉伯树胶，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，硬脂酸，脂肪酸单甘油酯及二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
药物制剂可以是灭菌的，如果需要，可与辅剂如粘结剂，润滑剂，防腐剂，崩解剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，用于调节渗透压的盐，缓冲剂和/或着色物质等混合，这些物质不与活性化合物发生有害反应。
对于非肠道应用，特别适宜的是可注射溶液或悬浮液，优选活性化合物溶解在多羟基化的蓖麻油中的水性溶液。
对于口服给药，特别适宜的是含有滑石和/或碳水化合物载体或粘结剂等的片剂，糖衣丸，或胶囊，载体优选乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。当可以使用甜味剂载体时，可以使用糖浆，酏剂等。
可以用常规制片技术制备的典型的片剂含有：片剂浓度，mg 8片剂总重量，mg 320硫加宾盐酸盐无水合物 8.35聚乙二醇6000，NF乳糖，无水，NFδ-维生素E，欧洲药典滑石，欧洲药典 16.0 279 0.800 16.0
本发明还提供治疗哺乳动物包括人的与GABA摄取相关的疾病的方法，该方法包括施用有效量的R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸盐酸盐的无水结晶形式。
本发明进一步提供用于治疗癫痫及其它与GABA摄取相关的疾病的可药用R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸盐酸盐的无水结晶形式。
实施例1
硫加宾，盐酸盐(无水)
在55℃，将100g硫加宾，盐酸盐一水合物溶解在700ml 0.2N盐酸中。通过加入浓盐酸将盐酸的浓度调节至1.3N。在加入盐酸过程中产物的结晶同时开始。在50℃连续搅拌17小时。滤出产物，并真空干燥得到95％的硫加宾，盐酸盐。
费歇尔(K.F.)：＜1％水。
X-射线：与无水结晶形式一致。
实施例2
硫加宾，盐酸盐(无水)
在55℃，将每克硫加宾盐酸盐溶解在7ml 0.25N盐酸中。通过加入浓盐酸将溶液调节至0.8N。然后将0.5g/l的晶种加到溶液中，将其在52℃搅拌18小时。滤出产物并室温干燥，产率85％。
X-射线：与无水结晶形式一致。
实施例3
硫加宾，盐酸盐(无水)
将75g硫加宾盐酸盐一水合物溶解在613ml 65℃的水中。过滤溶液并加入37g稀释在115g水中的浓盐酸。
将溶液冷却至52℃并搅拌过夜。
在滤出产物之前将悬浮液冷却至40℃。用55g水冲洗滤饼两次然后在30℃真空干燥。
K.F.：0％水。
X-射线：与无水结晶形式一致。
DSC：起始193℃。
HPLC：纯度99.9％。
实施例4
硫加宾，盐酸盐(无水)
将10g硫加宾，盐酸盐一水合物与100ml 1N盐酸在70℃搅拌。
将该混合物冷却至室温并搅拌过夜得到精细结晶的悬浮液。
滤出产物并用水洗涤然后在40℃真空干燥。
产量：9g，约95％
HPLC纯度：99.9％
DSC(起始)：197.8℃
热重分析(TGA)：0.15％失重至160℃
X-射线：与无水结晶形式一致。
实施例5
硫加宾，盐酸盐(无水)
向1L烧瓶中装入50g硫加宾乙酯，750ml水和11g浓盐酸。将该混合物加热回流2小时，然后在4小时内蒸馏出总量400ml的乙醇/水。将剩余溶液搅拌回流过夜。冷却至55-60℃，然后在5分钟内加入37.5g浓盐酸。将该溶液冷却至50-52℃并在该温度搅拌18小时。过滤收集所得沉淀并用20ml水洗涤。室温真空干燥产物得到40.5g硫加宾，盐酸盐。
产率：86％。
K.F.：0.4％水。
X-射线：与无水结晶形式一致。
实施例6
硫加宾，盐酸盐(无水)
向1L烧瓶中装入50g硫加宾乙酯，575ml水和25g浓盐酸。将该混合物加热回流1小时，然后在4小时内蒸馏出总量200ml的乙醇/水。将反应溶液冷却至88℃然后再加入23.5g浓盐酸。将溶液逐渐冷却至室温(22℃)并将反应搅拌18小时。过滤收集所得沉淀并用20ml水洗涤。室温真空干燥产物得到42.0g硫加宾，盐酸盐。
产率：90％。
K.F.：0.1％水。
X-射线：与无水结晶形式一致。