环胺衍生物及其作为药物的用途.pdf

上传人:a1 文档编号:897139 上传时间:2018-03-17 格式:PDF 页数:354 大小:11.83MB
返回 下载 相关 举报
摘要
申请专利号:

CN200410082013.4

申请日:

1998.11.17

公开号:

CN1660815A

公开日:

2005.08.31

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法律详情:

专利权的视为放弃IPC(主分类):C07D 227/04放弃生效日:20050831|||专利申请权、专利权的转移(专利申请权的转移)变更项目:申请人变更前权利人:帝人株式会社 申请人地址:日本大阪; 申请人:德尔塔根研究实验室公司 申请人地址:美国纽约州变更后权利人:帝人医药株式会社 申请人地址:日本东京都登记生效日:2007.8.24|||实质审查的生效|||公开

IPC分类号:

C07D227/04; C07D227/10; C07D211/26; C07D211/58; C07D207/14; C07D207/09; C07D401/12; C07D405/12; C07D409/12; C07D413/12; A61K31/445; A61K31/40; A61P9/10; A61P29/00; A61P19/02; A61P43/00

主分类号:

C07D227/04; C07D227/10; C07D211/26; C07D211/58; C07D207/14; C07D207/09; C07D401/12; C07D405/12; C07D409/12; C07D413/12; A61K31/445; A61K31/40; A61P9/10; A61P29/00; A61P19/02; A61P43/00

申请人:

帝人株式会社; 德尔塔根研究实验室公司

发明人:

盐田辰树; 片冈健一郎; 今井穣; 堤贵春; 须藤正树; 十川亮; 森田卓也; 羽田尚彦; 室贺由美子; 竹之内修美; 古屋实; 远藤则明; 克里斯琴·M·塔比; 威尔纳·莫里; 史蒂文·L·泰格

地址:

日本大阪

优先权:

1997.11.18 US 08/972,484; 1998.04.06 US 09/055,285; 1998.08.13 US 09/133,434

专利代理机构:

北京市柳沈律师事务所

代理人:

张平元;赵仁临

PDF下载: PDF下载
内容摘要

由通式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐及其医学应用。由于这些化合物抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞的作用,因此可用作血液单核细胞和淋巴细胞浸润组织的疾病治疗药和/或预防药,例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎等。

权利要求书

1: 下式(I)化合物: 其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐, 其中R 1 是苯基、C 3 -C 8 环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原 子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基或芳族 杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂原 子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,该苯基、C 3 -C 8 环烷 基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟 基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 2 -C 6 烯 基、C 1 -C 6 烷氧基、C 1 -C 6 烷硫基、C 3 -C 5 亚烷基、C 2 -C 4 亚烷氧基、C 1 -C 3 亚 烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C 2 -C 7 烷 酰基、C 2 -C 7 烷氧羰基、C 2 -C 7 烷酰氧基、C 2 -C 7 烷酰氨基、C 2 -C 7  N-烷基氨 基甲酰基、C 4 -C 9  N-环烷基氨基甲酰基、C 1 -C 6 烷磺酰基、C 3 -C 8 (烷氧羰基) 甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、 由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的二价基团、氨基、 单(C 1 -C 6 烷基)氨基、或二(C 1 -C 6 烷基)氨基,其中该苯基、C 3 -C 8 环烷基、芳 族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三 氟甲基、C 1 -C 6 烷基或C 1 -C 6 烷氧基取代; R 2 是氢原子、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 7 烷氧羰基、羟基或苯基,其中该C 1 -C 6 烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C 1 -C 6 烷基或C 1 -C 6 烷氧基取 代,且当j=0时,R 2 不是羟基; j代表0-2的整数; k代表0-2的整数; m代表2-4的整数; n代表0或1; R 3 是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C 1 -C 6 烷基,该苯基各自 可以被一个或多个卤原子、羟基、C 1 -C 6 烷基或C 1 -C 6 烷氧基取代; R 4 和R 5 是彼此相同或不同的,是氢原子、羟基、苯基或C 1 -C 6 烷基, 其中该C 1 -C 6 烷基可选地被一个或多个下列取代基取代:卤原子,羟基,氰 基,硝基,羧基,氨基甲酰基,巯基,胍基,C 3 -C 8 环烷基,C 1 -C 6 烷氧基, C 1 -C 6 烷硫基,可选被一个或多个卤原子、羟基、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基 或苄氧基取代的苯基,苯氧基,苄氧基,苄氧羰基,C 2 -C 7 烷酰基,C 2 -C 7 烷氧羰基,C 2 -C 7 烷酰氧基,C 2 -C 7 烷酰氨基,C 2 -C 7  N-烷基氨基甲酰基, C 1 -C 6 烷磺酰基,氨基,单(C 1 -C 6 烷基)氨基,二(C 1 -C 6 烷基)氨基,或具有 1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原 子、氮原子或其组合组成的组,或者R 4 和R 5 一起形成3至6元环烃; p代表0或1; q代表0或1; G是由下式代表的基团:-CO-、-SO 2 -、-CO-O-、-NR 7 -CO-、-CO-NR 7 -、 -NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR 7 -SO 2 -、-SO 2 -NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH- ,其中R 7 是氢原子或C 1 -C 6 烷基,或者R 7 与R 5 一起代表C 2 -C 5 亚烷基; R 6 是苯基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的 芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组, 其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环 基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成 的组,该苯基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环 可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、 氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 6 环烷基、C 2 - C 6 烯基、C 1 -C 6 烷氧基、C 3 -C 8 环烷氧基、C 1 -C 6 烷硫基、C 1 -C 3 亚烷二氧 基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、 3-苯脲基、C 2 -C 7 烷酰基、C 2 -C 7 烷氧羰基、C 2 -C 7 烷酰氧基、C 2 -C 7 烷酰氨 基、C 2 -C 7  N-烷基氨基甲酰基、C 1 -C 6 烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N,N- 二(C 1 -C 6 烷基)氨磺酰基、氨基、单(C 1 -C 6 烷基)氨基、二(C 1 -C 6 烷基)氨基、 苄氨基、C 2 -C 7 (烷氧羰基)氨基、C 1 -C 6 (烷磺酰)氨基、或双C 1 -C 6 (烷磺酰) 氨基,其中该苯基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烯基、苄基、芳族杂环基或稠 合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、 C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、C 1 -C 6 烷硫基、单(C 1 -C 6 烷基)氨基或二(C 1 -C 6 烷基)氨基取代。
2: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上 可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,k=1,m=2。
3: 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上 可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,n=0。
4: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上 可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,k=0,m=3,n=1。
5: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上 可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,k=1,m=3。
6: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上 可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,k=2,m=2。
7: 如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上 可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,n=1。
8: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上 可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,k=1,m=4。
9: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上 可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,j=0。
10: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,p=0,q=0,G是由 -NR 7 -CO-代表的基团。
11: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,R 2 是氢原子,R 3 是氢原 子,R 7 是氢原子。
12: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6烷 基加成盐,其中在上式(I)中,R 1 中苯基、C 3 -C 8 环烷 基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、羟基、C 1 -C 6 烷 基、C 2 -C 6 烯基、C 1 -C 6 烷氧基、C 1 -C 6 烷硫基、C 2 -C 4 亚烷氧基、亚甲二氧 基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C 1 -C 6 烷基)氨基、或二(C 1 -C 6 烷基)氨基。
13: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,R 6 中苯基、C 3 -C 8 环烷 基、C 3 -C 8 环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原 子、硝基、三氟甲基、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、苯磺酰基、C 2 -C 7 烷酰 氨基、或氨基。
14: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,R 1 是苯基或异噁唑基。
15: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,R 6 是苯基、呋喃基或噻 吩基。
16: 用含有治疗上有效量的由下式(I)代表的化合物的药物制剂抑制化学 因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法: 其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐, 其中R 1 是苯基、C 3 -C 8 环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂 原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基或芳 族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂 原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,该苯基、C 3 -C 8 环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、 羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 2 - C 6 烯基、C 1 -C 6 烷氧基、C 1 -C 6 烷硫基、C 3 -C 5 亚烷基、C 2 -C 4 亚烷氧基、 C 1 -C 3 亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、 C 2 -C 7 烷酰基、C 2 -C 7 烷氧羰基、C 2 -C 7 烷酰氧基、C 2 -C 7 烷酰氨基、C 2 -C 7 N-烷基氨基甲酰基、C 4 -C 9  N-环烷基氨基甲酰基、C 1 -C 6 烷磺酰基、C 3 - C 8 (烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1- 吡咯烷基羰基、由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的 二价基团、氨基、单(C 1 -C 6 烷基)氨基、或二(C 1 -C 6 烷基)氨基,其中该苯基、 C 3 -C 8 环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、 羟基、氨基、三氟甲基、C 1 -C 6 烷基或C 1 -C 6 烷氧基取代; R 2 是氢原子、C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 7 烷氧羰基、羟基或苯基,其中该C 1 - C 6 烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C 1 -C 6 烷基或C 1 -C 6 烷氧基 取代,且当j=0时,R 2 不是羟基; j代表0-2的整数; k代表0-2的整数; m代表2-4的整数; n代表0或1; R 3 是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C 1 -C 6 烷基,该苯基各自 可以被一个或多个卤原子、羟基、C 1 -C 6 烷基或C 1 -C 6 烷氧基取代; R 4 和R 5 是彼此相同或不同的,是氢原子、羟基、苯基或C 1 -C 6 烷基, 其中该C 1 -C 6 烷基可选地被一个或多个下列取代基取代:卤原子,羟基,氰 基,硝基,羧基,氨基甲酰基,巯基,胍基,C 3 -C 8 环烷基,C 1 -C 6 烷氧基, C 1 -C 6 烷硫基,可选被一个或多个卤原子、羟基、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基 或苄氧基取代的苯基,苯氧基,苄氧基,苄氧羰基,C 2 -C 7 烷酰基,C 2 -C 7 烷氧羰基,C 2 -C 7 烷酰氧基,C 2 -C 7 烷酰氨基,C 2 -C 7  N-烷基氨基甲酰基, C 1 -C 6 烷磺酰基,氨基,单(C 1 -C 6 烷基)氨基,二(C 1 -C 6 烷基)氨基,或具有 1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原 子、氮原子或其组合组成的组,或者R 4 和R 5 一起形成3至6元环烃; p代表0或1; q代表0或1; G是由下式代表的基团:-CO-、-SO 2 -、-CO-O-、-NR 7 -CO-、-CO-NR 7 、 -NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR 7 -SO 2 -、-SO 2 -NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH- ,其中R 7 是氢原子或C 1 -C 6 烷基,或者R 7 与R 5 一起代表C 2 -C 5 亚烷基; R 6 是苯基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的 芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组, 其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环 基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成 的组,该苯基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环 可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、 氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 6 环烷基、C 2 - C 6 烯基、C 1 -C 6 烷氧基、C 3 -C 8 环烷氧基、C 1 -C 6 烷硫基、C 1 -C 3 亚烷二氧 基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、 3-苯脲基、C 2 -C 7 烷酰基、C 2 -C 7 烷氧羰基、C 2 -C 7 烷酰氧基、C 2 -C 7 烷酰氨 基、C 2 -C 7  N-烷基氨基甲酰基、C 1 -C 6 烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N,N- 二(C 1 -C 6 烷基)氨磺酰基、氨基、单(C 1 -C 6 烷基)氨基、二(C 1 -C 6 烷基)氨基、 苄氨基、C 2 -C 7 (烷氧羰基)氨基、C 1 -C 6 (烷磺酰)氨基、或双C 1 -C 6 (烷磺酰) 氨基,其中该苯基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烯基、苄基、芳族杂环基或稠 合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、 C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、C 1 -C 6 烷硫基、单(C 1 -C 6 烷基)氨基或二(C 1 -C 6 烷基)氨基取代。
17: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,k=1,m=2。
18: 如权利要求17所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,n=0。
19: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,k=0,m=3,n=1。
20: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,k=1,m=3。
21: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,k=2,m=2。
22: 如权利要求21所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中在上式(I)中,n=1。
23: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,k=1,m=4。
24: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,j=0。
25: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,p=0,q=0,G是由-NR 7 -CO- 代表的基团。
26: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,R 2 是氢原子,R 3 是氢原子,R 7 是氢原子。
27: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,R 1 中苯基、C 3 -C 8 环烷基、芳 族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、羟基、C 1 -C 6 烷基、C 2 - C 6 烯基、C 1 -C 6 烷氧基、C 1 -C 6 烷硫基、C 2 -C 4 亚烷氧基、亚甲二氧基、N- 苯基氨基甲酰基、氨基、单(C 1 -C 6 烷基)氨基、或二(C 1 -C 6 烷基)氨基。
28: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,R 6 中苯基、C 3 -C 8 环烷基、 C 3 -C 8 环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、 硝基、三氟甲基、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、苯磺酰基、C 2 -C 7 烷酰氨基、 或氨基。
29: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,R 1 是苯基或异噁唑基。
30: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中在上式(I)中,R 6 是苯基、呋喃基或噻吩基。
31: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中该化学因子是MIP-1α。
32: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中该化学因子是MCP-1。
33: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中该化学因子是CCR1。
34: 如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其 对靶细胞的作用的方法,其中该化学因子是CCR2A或CCR2B。
35: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰 基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
36: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲 酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
37: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
38: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧 基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
39: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲 酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶。
40: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是1-(2-氨基-4-氯苄基)-4- [{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。
41: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)- 4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。
42: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲 酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-氯-3-(甲氨基)苄基}哌啶。
43: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-硫代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基甲基)哌 啶。
44: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
45: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷。
46: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3,4-亚甲二氧基苄基)吡咯烷。
47: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)吡咯烷。
48: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-甲硫基苄基)吡咯烷。
49: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙基苄基)吡咯烷。
50: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧 基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙基苄基)吡咯烷。
51: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)- 3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
52: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-甲基苄基)吡咯烷。
53: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-羟基-3-(甲氨基)苄基}吡咯烷。
54: 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学 上可接受的C 1 -C 6 烷基加成盐,其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基 苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(1,3-苯并噁唑-5-基甲基)吡咯烷。

说明书


环胺衍生物及其作为药物的用途

    本申请是发明名称为“环胺衍生物及其作为药物的用途”的中国发明申请(申请日:1998年11月17日,申请号:98811317.1)的分案申请。

    【发明领域】

    本发明涉及新颖的环胺衍生物。

    本发明也涉及化学因子受体拮抗剂,它们是例如下述的疾病的有效治疗剂和/或预防剂:动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症,这些疾病中血液单核细胞和淋巴细胞等白细胞的组织浸润作用在疾病的发生、发展或维持中起主要作用。

    有关领域的说明

    化学因子是一类分子量为6-15kD的炎性/免疫调节性多肽因子,是在炎性部位由多种类型细胞产生的,例如巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞。化学因子可以分为两个主要的小类,CXC化学因子(或α化学因子)和CC化学因子(或β化学因子),分类依据是四个保存的半胱氨酸残基的共同位置和编码它们的基因的染色体位置差异。CXC化学因子的前两个半胱氨酸被一个氨基酸分开,CC化学因子的前两种半胱氨酸是相邻的。例如,IL-8(白介素-8地缩写)是一种CXC化学因子,而CC化学因子包括MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β的缩写)、MCP-1(单核细胞化学引诱蛋白-1的缩写)和RANTES(正常T细胞表达和分泌的活化调节的缩写)。也有不属于这两小类之一的化学因子。它们是:lymphotactin,仅具有两个半胱氨酸,因此定义为C化学因子;和fractalkine,在粘蛋白结构中具有一个化学因子样结构域,其中前两个半胱氨酸被三个氨基酸分开,因此定义为CX3C化学因子。这些化学因子促进趋化性、细胞移行,提高整联蛋白等细胞粘连分子的表达和细胞粘连,被认为是密切参与白细胞向炎性组织等病原部位粘连和浸润的蛋白因子(参考文献例如Vaddi,K.等,《化学因子论文》,Academic Press,1997;《化学引诱剂配体及其受体》,Horuk,R.,Ed.,CRC Press,1996;Ward,G.W.等,《生物化学杂志》,1998,333,457;Luster,A.D.,《新英格兰医学杂志》,1998,338,436;Baggiolini,M.,《自然》,1998,392,565;Rollins,B.J.,《血液》,1997,90,909;Alam,R.,《变态反应临床免疫学杂志》,1997,99,273;Hancock,W.W.,《美国病理学杂志》,1996,148,681;Taub,D.D.,《细胞因子与生长因子评论》,1996,7,335;Strieter,R.M.等,《免疫学杂志》,1996,156,3583;Furie,M.B.等,《美国病理学杂志》,1995,146,1287;Schall,T.J.等,《免疫学中的流行观点》,1994,6,865;Edginton,S.M.,《生物工程》,1993,11,676)。

    例如,MIP-1α导致细胞内钙离子浓度水平短暂升高,诱导T淋巴细胞、B淋巴细胞的移行(例如参见Taub,D.D.等,《科学》,1993,260,355;Schall,T.J.等,《实验医学杂志》,1993,177,1821)和嗜曙红细胞的移行(例如参见Rot,A.等,《实验医学杂志》,1992,176,1489),自然杀伤细胞的趋化性(例如参见Maghazachi,A.A.等,《免疫学杂志》,1994,153,4969),整联蛋白的表达(例如参见Vaddi,K.等,《免疫学杂志》,1994,153,4721),和破骨细胞的分化(例如参见Kukita,T.等,《实验室研究》,1997,76,399)。MIP-1α也增加B细胞内IgE和IgG4的产生(例如参见Kimata,H.等,《实验医学杂志》,1996,183,2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如参见Mayani,H.等,《实验血液学》,1995,23,422;Keller,J.R.等《血液》,1994,84,2175;Eaves,C.J.等,《美国国家科学院院报》,1993,90,12015;Bodine,D.M.等,《血液》,1991,78,914;Broxmeyer,H.E.等,《血液》,1990,76,1110)。

    关于MIP-1α的体内活性和在发病机理中的作用,据报道,它在兔子内是一种热原(例如参见Davatelis,G.等,《科学》1989,243,1066);MIP-1α注入小鼠足垫导致炎性反应,例如嗜中性白细胞和单核细胞的浸润(例如参见Alam,R.等,《免疫学杂志》1994,152,1298);MIP-1α中和抗体对下列动物模型具有抑制作用或治疗作用:肉芽肿(例如参见Lukacs,N.W.等,《实验医学杂志》1993,177,1551),气喘(例如参见Lukacs,N.W.等,《欧洲免疫学杂志》1995,25,245;Lukacs,N.W.等,《免疫学杂志》1997,158,4398),多发性硬化(例如参见Karpus,W.J.等,《免疫学杂志》1995,155,5003;Karpus,W.J.等,《白细胞生物学杂志》1997,62,681),自发性肺纤维症(例如参见Smith,R.E.等,《免疫学杂志》1994,153,4704;Smith,R.E.,《生物学信号》1996,5,223),急性肺损伤(例如参见Shanley,T.P.等,《免疫学杂志》1995,154,4793;Standiford,T.J.等,《免疫学杂志》1995,155,1515),和类风湿性关节炎(例如参见Kasama,T.等,《临床研究杂志》1995,95,2868);柯萨奇病毒诱发的小鼠心肌炎和角膜基质疱疹被破裂的MIP-1α基因抑制(例如参见Cook,D.N.等,《科学1995,269,1583;Tumpey,T.M.等,《病毒学杂志》1998,72,3705);下列患者观察到MIP-1α的显著表达:慢性肺部炎性疾病(例如参见Standiford,T.J.等,《免疫学杂志》1993,151,2852),过敏性肺炎(例如参见Denis,M.,《Am.J.Respir.Crit.Care Med.》1995,151,164),类风湿性关节炎(例如参见Koch,A.E.等,《临床研究杂志》1994,93,921),传染性脑膜炎(例如参见Lahrtz,F.等,《神经免疫学杂志》1998,85,33),和慢性肌肉炎症(例如参见Adams,E.M.等,《Proc.Assoc.Am.Physicians》1997,109,275)。这些研究指出,MIP-1α密切参与了不同白细胞亚型的局部吸引作用和所致炎性反应的发生、发展和维持。

    MCP-1(已知也叫MCAF(巨噬细胞趋化性与活化因子的缩写)或JE)是一种由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的CC化学因子,它引起下列细胞的细胞移行和细胞粘连:单核细胞(例如参见Valente,A.J.等,《生物化学》1988,27,4162;Matsushima,K.等,《实验医学杂志》,1989,169,1485;Yoshimura,T.等,《免疫学杂志》,1989,142,1956;Rollins,B.J.等,《美国国家科学院院报》,1988,85,3738;Rollins,B.J.等,《血液》,1991,78,1112;Jiang,Y.等,《免疫学杂志》,1992,148,2423;Vaddi,K.等,《免疫学杂志》,1994,153,4721),记忆T淋巴细胞(例如参见Carr,M.W.等,《美国国家科学院院报》,1994,91,3652),T淋巴细胞(例如参见Loetscher,P.等,《美国实验生物学会联合会会志》,1994,8,1055),和自然杀伤细胞(例如参见Loetscher,P.等,《免疫学杂志》,1996,156,322;Allavena,P.等,《欧洲免疫学杂志》,1994,24,3233),以及介导嗜碱细胞释放组胺(例如参见Alam,R.等,《临床研究杂志》,1992,89,723;Bischoff,S.C.等,《实验医学杂志》,1992,175,1271;Kuna,P.等,《实验医学杂志》,1992,175,489)。

    另外,在某些疾病中报道了MCP-1的高度表达,在这些疾病中,单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的蓄积对疾病的发生或发展来说被认为是重要的,例如动脉粥样硬化(例如参见Hayes,I.M.等,《Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.》,1998,18,397;Takeya,M.等,《人的病理学》,1993,24,534;Yla-Herttuala,S.等,《美国国家科学院院报》,1991,88,5252;Nelken,N.A.,《临床研究杂志》,1991,88,1121),类风湿性关节炎(例如参见Koch,A.E.等,《临床研究杂志》,1992,90,772;Akahoshi,T.等,《类风湿性关节炎》,1993,36,762;Robinson,E.等,《临床实验免疫学》,101,398),肾炎(例如参见Noris,M.等,《实验室研究》,1995,73,804;Wada,T.等,《肾炎研究》,1996,49,761;Gesualdo,L.等,《肾炎研究》,1997,51,155),肾病(例如参见Saitoh,A.等,《临床实验室分析杂志》,1998,12,1;Yokoyama,H.等,《白细胞生物学杂志》,1998,63,493),肺纤维症、肺肉样瘤病(例如参见Sugiyama,Y.等,《内科学》,1997,36,856),气喘(例如参见Karina,M.等,《变应性学临床免疫学研究杂志》,1997,7,254;Stephene,T.H.,《Am.J.Respir.Crit.CareMed.》,1997,156,1377;Sousa,A.R.等,《美国呼吸细胞分子生物学杂志》,1994,10,142),多发性硬化(例如参见McManus,C.等,《神经免疫学杂志》,1998,86,20),牛皮癣(例如参见Gillitzer,R.等,《皮科学研究杂志》,1993,101,127),炎性肠疾病(例如参见Grimm,M.C.等,《白细胞生物学杂志》,1996,59,804;Reinecker,H.C.等,《胃肠病学》,1995,106,40),心肌炎(例如参见Seino,Y.等,《细胞因子》,1995,7,301),子宫内膜异位(例如参见Jolicoeur,C.等,《美国病理学杂志》,1998,152,125),腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu,H.B.等,《人的生殖》,1998,13,1194),充血性心力衰竭(例如参见Aurust,P.等,《循环》,1998,97,1136),慢性肝疾病(例如参见Marra,F.等,《美国病理学杂志》,1998,152,423),病毒性脑膜炎(例如参见Lahrtz,F.等,《欧洲免疫学杂志》,1997,27,2484),川崎病(例如参见Wong,M.等,《风湿病学杂志》,1997,24,1179),和败血症(例如参见Salkowski,C.A.等,《感染性免疫学》,1998,66,3569)。而且据报道,抗MCP-1抗体显示对下列动物模型的抑制作用或治疗作用:类风湿性关节炎(例如参见Schimmer,R.C.等,《免疫学杂志》,1998,160,1466;Schrier,D.J.,《白细胞生物学杂志》,1998,63,359;Ogata,H.等,《病理学杂志》,1997,182,106),多发性硬化(例如参见Karpus,W.J.等,《白细胞生物学杂志》,1997,62,681),肾炎(例如参见Lloyd,C.M.等,《实验医学杂志》,1997,185,1371;Wada,T.等,《美国实验生物学会联合会会志》,1996,10,1418),气喘(例如参见Gonzalo,J.-A.等,《实验医学杂志》,1998,188,157;Lukacs,N.W.等,《免疫学杂志》,1997,158,4398),动脉粥样硬化(例如参见Guzman,L.A.等,《循环》,1993,88(增刊),I-371),延迟型过敏症(例如参见Rand,M.L.等,《美国病理学杂志》,1996,148,855),肺动脉高血压(例如参见Kimura,H.等,《实验室研究》,1998,78,571),和腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu,H.B.等,《美国产科学与妇科学杂志》,1998,179,438)。也有报道MCP-1的肽拮抗剂MCP-1(9-76)抑制小鼠模型关节炎(例如参见Gong,J.-H.,《实验医学杂志》,1997,186,131),以及对MCP-1缺陷小鼠的研究表明,MCP-1是体内单核细胞募集所必需的(例如参见Lu,B.等,《实验医学杂志》,1998,187,601;Gu,L.等,《Moll.Cell》,1998,2,275)。

    这些资料指出,MIP-1α和MCP-1等化学因子将单核细胞和淋巴细胞吸引到疾病部位,介导它们的活化作用,因此被认为密切参与了与单核细胞和淋巴细胞密切有关的疾病的发生、发展和维持,例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症(例如参见Rovin,B.H.等,《美国肾疾病杂志》,1998,31,1065;Lloyd,C.等,《肾性高血压中的流行观点》,1998,7,281;Conti,P.等,《Allergy and AsthmaProc.》,1998,19,121;Ransohoff,R.M.等,《神经科学趋势》,1998,21,154;MacDermott,R.P.等,《炎性肠疾病》,1998,4,54)。因此,抑制化学因子对靶细胞的作用的药物可能是这些疾病的有效治疗和/或预防药。

    编码特异性化学因子受体的基因已经被克隆,现在知道,这些受体是与G蛋白偶联的七种跨膜受体,存在于不同的白细胞种群上。迄今,已经鉴定了至少五种CXC化学因子受体(CXCR1-CXCR5)和八种CC化学因子受体(CCR1-CCR8)。例如,IL-8是CXCR1和CXCR2的配体,MIP-1α是CCR1和CCR5的配体,MCP-1是CCR2A和CCR2B的配体(参考文献例如Holmes,W.E.等,《科学》,1991,253,1278-1280;Murphy,P.M.等,《科学》,253,1280-1283;Neote,K.等,《细胞》,1993,72,415-425;Charo,I.F.等,《美国国家科学院院报》,1994,91,2752-2756;Yamagami,S.等,《生物化学与生物物理学研究通讯》,1994,202,1156-1162;Combadier,C.等,《生物化学杂志》,1995,270,16491-16494;Power,C.A.等,《生物化学杂志》,1995,270,19495-19500;Samson,M.等,《生物化学》,1996,35,3362-3367;Murphy,P.M.,《免疫学年鉴》,1994,12,592-633)。据报道,肺部炎症和肉芽肿形成在CCR1缺陷小鼠中被抑制了(见Gao,J.-L等,《实验医学杂志》,1997,185,1959;Gerard,C.等,《临床研究杂志》,1997,100,2022),巨噬细胞的募集和动脉粥样硬化损害的形成在CCR2缺陷小鼠中减少了(见Boring,L.等,《自然》,1998,394,894;Kuziel,W.A.等,《美国国家科学院院报》,1997,94,12053;Kurihara,T.等,《实验医学杂志》,1997,186,1757;Boring,L.等,《临床研究杂志》,1997,100,2552)。因此,抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与这些受体结合的化合物、也就是化学因子受体拮抗剂可用作抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的药物,但是已知还没有药物具有这样的作用。

    由本发明所提供的环胺衍生物是相当新颖的。最近报道,下列化合物对CXCR1、CXCR4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5等化学因子受体具有拮抗活性:二苯基甲烷衍生物(WO 9724325;Hesselgesser,J.等,《生物化学杂志》,1998,273,15687),哌啶衍生物(JP 9-249566),咪唑并苯并二氮杂_衍生物(JP 9-249570),苯并吖辛因衍生物(JP 9-255572),具有环氨基的三环化合物(WO 9804554),吩噻嗪衍生物(Bright,C.等,《生物有机与医药化学快报》,1998,8,771),哌嗪衍生物(WO 9744329),苯并咪唑衍生物(WO9806703),偏端霉素类似物(Howard,O.M.Z.等,《医药化学杂志》,1998,41,2184),双吖啶衍生物(WO 9830218),螺取代的氮杂环(WO 9825604;WO9825605),取代的芳基哌嗪(WO 9825617),氨基喹啉衍生物(WO 9827815),3-芳基哌啶衍生物(WO 9831364),己酰胺衍生物(WO 9838167),和其他小分子(WO 9744329;WO 9802151;WO 9804554)。不过,这些化合物不同于本发明的化合物。

    发明概述

    因此,本发明的一个目的是提供抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与其靶细胞上受体结合的小分子化合物。

    本发明的另一个目的是建立抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法。

    本发明还有一个目的是提出用于疾病治疗的方法,该疾病的病因之一是MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体的结合。

    作为深入研究的结果,本发明人发现,具有芳烷基的环胺衍生物、其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐或其药学上可接受的酸加成盐对抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体的结合具有极佳的活性,从而完成了本发明。

    也就是说,本发明是下式(I)化合物:

    其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐(发明1),

    其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基,其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代;

    R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基,其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代,且当j=0时,R2不是羟基;

    j代表0-2的整数;

    k代表0-2的整数;

    m代表2-4的整数;

    n代表0或1;

    R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基,该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代;

    R4和R5是彼此相同或不同的,是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基,其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代:卤原子,羟基,氰基,硝基,羧基,氨基甲酰基,巯基,胍基,C3-C8环烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6烷硫基,可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基,苯氧基,苄氧基,苄氧羰基,C2-C7烷酰基,C2-C7烷氧羰基,C2-C7烷酰氧基,C2-C7烷酰氨基,C2-C7 N-烷基氨基甲酰基,C1-C6烷磺酰基,氨基,单(C1-C6烷基)氨基,二(C1-C6烷基)氨基,或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,或者R4和R5一起形成3至6元环烃;

    p代表0或1;

    q代表0或1;

    G是由下式代表的基团:-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-、或-O-CO-NH-,其中R7是氢原子或C1-C6烷基,或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基;

    R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基,其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。

    本发明也是一种方法,该方法使用含有治疗上有效量的由上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的药物制剂抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用(发明2)。

    这里,由上式(I)代表的化合物具有抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体结合的活性和抑制由MIP-1α和/或MCP-1等化学因子引起的细胞生理学活性的活性。

    优选实施方式的说明

    (1)发明1

    上式(I)中,R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。

    R1代表的“C3-C8环烷基”指的是一种环状烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基,具体包括环丙基、环戊基和己基。

    R1代表的“具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组”具体例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等,优选包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基和吡啶基。

    R1代表的“稠合环”指的是,苯基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子和/或氮原子组成的组,通过在任意可能的位置与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子组成的组,进行稠合作用所得到的环,适当地和具体例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)和苯并噻二唑基。

    其中,苯基和异噁唑基可以列为R1代表的优选具体实例。

    作为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子,适当地包括氟原子、氯原子和溴原子。

    作为R1的取代基的“C1-C6环烷基”指的是C1-C6直链或支链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等,适当地具体包括甲基、乙基、丙基和异丙基。

    作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与上述R1代表的“C3-C8环烷基”所定义的相同,优选的具体实例也可以给出相同的实例。

    作为R1的取代基的“C2-C6烯基”指的是C2-C6直链或支链烯基,例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等,适当地具体包括乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。

    作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”指的是由上述C1-C6烷基和氧基组成的基团,具体例如甲氧基和乙氧基。

    作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”指的是由上述C1-C6烷基和硫基组成的基团,具体例如甲硫基和乙硫基。

    作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”指的是C3-C5二价亚烷基,例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和1-甲基三亚甲基,具体例如三亚甲基和四亚甲基。

    作为R1的取代基的“C2-C4亚烷氧基”指的是由上述C2-C4二价亚烷基和氧基组成的基团,例如亚乙氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)和1,1-二甲基亚乙氧基(-CH2C(CH3)2O-),具体例如亚乙氧基和三亚甲氧基。

    作为R1的取代基的“C1-C3亚烷二氧基”指的是由C1-C3二价亚烷基和两个氧基组成的基团,例如亚甲二氧基(-OCH2O-)、亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲二氧基(-OCH2CH2CH2O-)和亚丙二氧基(-OCH2CH(CH3)O-),具体例如亚甲二氧基和亚乙二氧基。

    作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”指的是C2-C7直链或支链烷酰基,例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3,3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等,其中优选的和具体的实例包括乙酰基。

    作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”指的是由上述C1-C6烷氧基和羰基组成的基团,优选地和具体例如甲氧羰基和乙氧羰基。

    作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氧基组成的基团,具体例如乙酰氧基。

    作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氨基组成的基团,具体例如乙酰氨基。

    作为R1的取代基的“C2-C7 N-烷基氨基甲酰基”指的是由上述C1-C6烷基和氨基甲酰基组成的基团,具体例如N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。

    作为R1的取代基的“C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基”指的是由上述C3-C8环烷基和氨基甲酰基组成的基团,具体例如N-环戊基氨基甲酰基和N-环己基氨基甲酰基。

    作为R1的取代基的“C1-C6烷磺酰基”指的是由上述C1-C6烷基和磺酰基组成的基团,优选地和具体例如甲磺酰基。

    作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和甲基组成的基团,优选地和具体例如(甲氧羰基)甲基和(乙氧羰基)甲基。

    作为R1的取代基的“单(C1-C6烷基)氨基”指的是被上述C1-C6烷基之一取代的氨基,优选地和具体例如甲氨基和乙氨基。

    作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨基,优选地和具体例如二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。

    其中,卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基可以列为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。

    而且,上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    上式(I)中,R2代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基,其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代,且当j=0时,R2不是羟基。

    R2代表的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    作为R2中C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    其中,氢原子是R2代表的优选具体实例。

    上式(I)中,j代表0-2的整数。特别优选的j是0。

    上式(I)中,k代表0-2的整数,m代表2-4的整数。优选使用的是2-取代的吡咯烷、其中k是0且m是3,3-取代的吡咯烷、其中k是1且m是2,3-取代的哌啶、其中k是1且m是3,4-取代的哌啶、其中k是2且m是2,或3-取代的六氢氮杂_、其中k是1且m是4。

    上式(I)中的n代表0或1。

    尤其,3-酰氨基吡咯烷、其中k是1、m是2且n是0,和4-(酰氨甲基)哌啶、其中k是2、m是2且n是1可以列为特别优选的实例。

    上式(I)中的R3代表氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基,该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。

    R3代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,具体例如甲基、乙基和丙基。

    R3中C1-C6烷基的取代基是苯基,作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    其中,氢原子是R3代表的优选具体实例。

    上式(I)中,R4和R5是彼此相同或不同的,是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基,其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代:卤原子,羟基,氰基,硝基,羧基,氨基甲酰基,巯基,胍基,C3-C8环烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6烷硫基,可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基,苯氧基,苄氧基,苄氧羰基,C2-C7烷酰基,C2-C7烷氧羰基,C2-C7烷酰氧基,C2-C7烷酰氨基,C2-C7 N-烷基氨基甲酰基,C1-C6烷磺酰基,氨基,单(C1-C6烷基)氨基,二(C1-C6烷基)氨基,或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,或者R4和R5一起形成3至6元环烃。

    R4和R5代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的C3-C8环烷基和具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,与上述R1代表的基团所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    R4和R5中C1-C6烷基的取代基是苯基,作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    由R4、R5和相邻碳原子组成的“3至6元环烃”包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。

    其中,氢原子和C1-C6烷基可以列为R4和R5的优选具体实例。

    上式(I)中,p代表0或1,q代表0或1。特别优选的是p和q都是0。

    上式(I)中,G是由下式代表的基团:-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-,其中R7是氢原子或C1-C6烷基,或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基。

    上式中,-CO-指羰基,-SO2-指磺酰基,-CS-指硫代羰基。优选的G基团具体例如由式-NR7-CO-和-NH-CO-NH-代表的基团。

    R7代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    由R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”指的是C2-C5直链或支链亚烷基,例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、五亚甲基等,适当地和具体包括亚乙基、三亚甲基和四亚甲基。

    氢原子是R7代表的优选具体实例。

    上式(I)中,R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,并且该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基。

    R6代表的C3-C8环烷基、具有1-3个杂原子的芳族杂环基和稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,与上述R1所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    R6代表的“C3-C8环烯基”指的是环状烯基,例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基,具体包括1-环戊烯基和1-环己烯基。

    其中,苯基、呋喃基和噻吩基可以列为R6代表的优选具体实例。

    作为R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    作为R6的取代基的C3-C8环烷基与上述R1代表的C3-C8环烷基所定义的相同,其中优选的具体实例可以给出相同的实例。

    作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”指的是由上述C3-C8环烷基和氧基组成的基团,具体例如环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。

    作为R6的取代基的“N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨磺酰基,优选地和具体例如N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基和N-乙基-N-甲基氨磺酰基。

    作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和氨基组成的基团,具体例如(甲氧羰基)氨基和(乙氧羰基)氨基。

    作为R6的取代基的“C1-C6(烷磺酰)氨基”指的是由上述C1-C6烷磺酰基和氨基组成的基团,具体例如(甲磺酰)氨基。

    作为R6的取代基的“双(C1-C6烷磺酰)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷磺酰基取代的氨基,优选地和具体例如双(甲磺酰)氨基。

    其中,卤原子、巯基、硝基、氰硫基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基或氨基可以列为上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。

    而且,上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。

    该卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。

    (2)发明2

    由上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可用于制备本发明的化学因子受体拮抗剂,方法是将治疗上的有效量与载体和/或稀释剂配制成药物组合物。因此,由上式(I)表示的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可以口服或胃肠外给药,例如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内给药。

    实现口服给药的剂型可以是片剂、丸剂、颗粒、药粉、溶液、混悬液、胶囊等。

    制备片剂的方法例如可以使用赋形剂,如乳糖、淀粉和晶性纤维素;黏合剂,如羧甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂,如藻酸钠、碳酸氢钠和月桂基硫酸钠等。

    丸剂、药粉和颗粒剂可以用上述赋形剂按照标准方法制备。溶液或混悬液可以用甘油三辛酸酯和甘油三乙酸酯等甘油酯或乙醇等醇类按照标准方法制备。胶囊可以通过将颗粒、药粉或溶液装填在明胶等内进行制备。

    皮下、肌内或静脉内制剂可以用含水或不含水溶液制成注射剂。含水溶液例如可以包括等渗的氯化钠溶液。不含水溶液例如可以包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、油酸乙酯等,可选地可以加入抗菌剂和稳定剂。注射剂的灭菌方法可以是通过细菌滤器过滤或结合使用消毒剂。

    经皮给药可以是软膏或霜剂的剂型,软膏可以用蓖麻油和橄榄油等脂肪油或凡士林按照标准方法制备,霜剂可以用脂肪油或二甘醇和脂肪酸的脱水山梨醇酯等乳化剂进行制备。

    直肠内给药可以使用标准的栓剂,用明胶软胶囊等制得。

    本发明的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的给药剂量因疾病类型、给药途径、患者年龄与性别、和疾病的严重性而异,不过1-500mg/天对普通成人来说是合适的。

    (3)贯穿发明1和发明2的共同物质

    上式(I)中环胺化合物的优选具体实例包括具有下表1.1-1.201所示取代基的化合物。

    表1.1-1.201中,“手性”指的是环胺上不对称碳原子的构型。“R”表示不对称碳原子具有R构型,“S”表示不对称碳原子具有S构型,“-”指的是外消旋物或含氮环上不具有不对称碳原子的化合物。

    表1.1

    化合

    物号  k    m    n  手性   R3   

    1     1     2    0    -    H    

    2     1     2    0    -    H    

    3     1     2    0    -    H    

    4     1     2    0    -    H    

    5     1     2    0    S    H    

    6     1     2    0    S    H    

    7     1     2    0    S    H    

    8     1     2    0    S    H    

    9     1     2    0    S    H    

    10    1     2    0    S    H

    11    1     2    0    S    H    

    表1.2

    化合

    物号   k    m    n   手性  R3 

    12     1    2    0    S    H   

    13     1    2    0    S    H   

    14     1    2    0    S    H   

    15     1    2    0    S    H   

    16     1    2    0    S    H   

    17     1    2    0    S    H   

    18     1    2    0    S    H   

    19     1    2    0    S    H   

    20     1    2    0    S    H   

    21     1    2    0    S    H   

    22     1    2    0    S    H   

    表1.3

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    23  1    2    0    S    H  

    24  1    2    0    S    H  

    25  1    2    0    S    H  

    26  1    2    0    S    H  

    27  1    2    0    S    H  

    28  1    2    0    S    H  

    29  1    2    0    R    H  

    30  1    2    0    R    H  

    31  1    2    0    R    H  

    32  1    2    0    R    H  

    33  1    2    0    R    H  

    表1.4

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    34  1    2    0    R    H  

    35  1    2    0    R    H  

    36  1    2    0    R    H  

    37  1    2    0    R    H  

    38  1    2    0    R    H  

    39  1    2    0    R    H  

    40  1    2    0    R    H  

    41  1    2    0    R    H  

    42  1    2    0    R    H  

    43  1    2    0    R    H  

    44  1    2    0    R    H  

    表1.5

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    45  1    2    0    R    H  

    46  1    2    0    R    H  

    47  1    2    0    R    H  

    48  1    2    0    R    H  

    49  1    2    0    R    H  

    50  1    2    0    R    H  

    51  1    2    0    R    H  

    52  1    2    0    R    H  

    53  1    2    0    R    H  

    54  1    2    0    R    H  

    55  1    2    0    R    H  

    表1.6

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    56  1    2    0    R    H  

    57  1    2    0    R    H  

    58  1    2    0    R    H  

    59  1    2    0    R    H  

    60  1    2    0    R    H  

    61  1    2    0    R    H  

    62  1    2    0    R    H  

    63  1    2    0    R    H  

    64  1    2    0    R    H  

    65  1    2    0    R    H  

    66  1    2    0    R    H  

    表1.7

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    67  1    2    0    R    H  

    68  1    2    0    R    H  

    69  1    2    0    R    H  

    70  1    2    0    R    H  

    71  1    2    0    R    H  

    72  1    2    0    R    H  

    73  1    2    0    R    H  

    74  1    2    0    R    H  

    75  1    2    0    R    H  

    76  1    2    0    R    H  

    77  1    2    0    R    H  

    表1.8

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    78  1    2    0    R    H  

    79  1    2    0    R    H  

    80  1    2    0    R    H  

    81  1    2    0    R    H  

    82  1    2    0    -    -CH3

    83  1    2    0    R    H  

    84  1    2    0    R    H  

    85  1    2    0    -    H  

    86  1    2    0    -    H  

    87  1    2    0    S    H  

    88  1    2    0    S    H  

    表1.9

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    89  1    2    0    S    H  

    90  1    2    0    S    H  

    91  1    2    0    S    H  

    92  1    2    0    S    H  

    93  1    2    0    S    H  

    94  1    2    0    S    H  

    95  1    2    0    S    H  

    96  1    2    0    S    H  

    97  1    2    0    S    H  

    98  1    2    0    S    H  

    99  1    2    0    S    H  

    表1.10

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    100  1    2    0    S    H  

    101  1    2    0    S    H  

    102  1    2    0    S    H  

    103  1    2    0    S    H  

    104  1    2    0    S    H  

    105  1    2    0    S    H  

    106  1    2    0    S    H  

    107  1    2    0    S    H  

    108  1    2    0    S    H  

    109  1    2    0    S    H  

    110  1    2    0    S    H  

    表1.11

    化合

    物号k    m    n  手性   R3

    111 1    2    0    R    H  

    112 1    2    0    R    H  

    113 1    2    0    R    H  

    114 1    2    0    R    H  

    115 1    2    0    R    H  

    116 1    2    0    R    H  

    117 1    2    0    R    H  

    118 1    2    0    R    H  

    119 1    2    0    R    H  

    120 1    2    0    R    H  

    121 1    2    0    R    H  

    表1.12

    化合

    物号k    m    n  手性   R3

    122 1    2    0    R    H  

    123 1    2    0    R    H  

    124 1    2    0    R    H  

    125 1    2    0    R    H  

    126 1    2    0    R    H  

    127 1    2    0    R    H  

    128 1    2    0    R    H  

    129 1    2    0    R    H  

    130 1    2    0    R    H  

    131 1    2    0    R    H  

    132 1    2    0    R    H  

    表1.13

    化合

    物号k    m    n   手性    R3

    133 1    2    0    R      H  

    134 1    2    0    R      H  

    135 1    2    0    R      H  

    136 1    2    0    R      H  

    137 1    2    0    R      H  

    138 1    2    0    R      H  

    139 1    2    0    R      H  

    140 1    2    0    R      H  

    141 1    2    0    R      H  

    142 1    2    0    R      H  

    143 1    2    0    R      H  

    表1.14

    化合

    物号 k    m    n   手性  R3

    144 1    2    0    R    H  

    145  1    2    0    R    H  

    146  1    2    0    R    H  

    147  1    2    0    R    H  

    148  1    2    0    R    H  

    149  1    2    0    R    H  

    150  1    2    0    R    H  

    151  1    2    0    R    H  

    152  1    2    0    R    H  

    153  1    2    0    R    H  

    154  1    2    0    R    H  

    表1.15

    化合

    物号k    m    n  手性   R3

    155 1    2    0    R    H  

    156 1    2    0    R    H  

    157 1    2    0    R    H  

    158 1    2    0    R    H  

    159 1    2    0    R    H  

    160 1    2    0    R    H  

    161 1    2    0    R    H  

    162 1    2    0    R    H  

    163 1    2    0    R    H  

    164 1    2    0    R    H  

    165 1    2    0    R    H  

    表1.16

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    166 1    2    0    R    H  

    167 1    2    0    R    H  

    168 1    2    0    R    H  

    169 1    2    0    R    H  

    170 1    2    0    R    H  

    171 1    2    0    R    H  

    172 1    2    0    R    H  

    173 1    2    0    R    H  

    174 1    2    0    R    H  

    175 1    2    0    R    H  

    176 1    2    0    R    H  

    表1.17

    化合

    物号k    m    n  手性   R3

    177 1    2    0    R    H  

    178 1    2    0    R    H  

    179 1    2    0    R    H  

    180 1    2    0    R    H  

    181 1    2    0    R    H  

    182 1    2    0    R    H  

    183 1    2    0    R    H  

    184 1    2    0    R    H  

    185 1    2    0    R    H  

    186 1    2    0    R    H  

    187 1    2    0    R    H  

    表1.18

    化合

    物号k    m    n   手性    R3

    188 1    2    0    R      H  

    189 1    2    0    R      H  

    190 1    2    0    R      H  

    191 1    2    0    R      H  

    192 1    2    0    R      H  

    193 1    2    0    R      H  

    194 1    2    0    R      H  

    195 1    2    0    R      H  

    196 1    2    0    R      H  

    197 1    2    0    R      H  

    198 1    2    0    R      H  

    表1.19

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    199 1    2    0    R    H  

    200 1    2    0    R    H  

    201 1    2    0    R    H  

    202 1    2    0    R    H  

    203 1    2    0    R    H  

    204 1    2    0    R    H  

    205 1    2    0    R    H  

    206 1    2    0    R    H  

    207 1    2    0    R    H  

    208 1    2    0    R    H  

    209 1    2    0    R    H  

    表1.20

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    210 1    2    0    R    H  

    211 1    2    0    R    H  

    212 1    2    0    R    H  

    213 1    2    0    R    H  

    214 1    2    0    -    H  

    215 1    2    0    -    H  

    216 1    2    0    -    H  

    217 1    2    0    -    H  

    218 1    2    0    -    H  

    219 1    2    0    -    H  

    220 1    2    0    -    H  

    表1.21

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    221 1    2    0    -    H  

    222 1    2    0    -    H  

    223 1    2    0    -    H  

    224 1    2    0    -    H  

    225 1    2    0    -    H  

    226 1    2    0    -    H  

    227 1    2    0    -    H  

    228 1    2    0    -    H  

    229 1    2    0         H  

    230 1    2    0    -    H  

    231 1    2    0    -    H  

    表1.22

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    232 1    2    0    -    H  

    233 1    2    0    -    H  

    234 1    2    0    -    H  

    235 1    2    0    -    H  

    236 1    2    0    -    H  

    237 1    2    0    -    H  

    238 1    2    0    -    H  

    239     1    2    0    S    H  

    240     1    2    0    S    H  

    241    1    2    0    S    H  

    242 1    2    0    S    H  

    表1.23

    化合

    物号   k    m    n   手性  R3

    243     1    2    0    S    H  

    244     1    2    0    S    H  

    245    1    2    0    S    H  

    246    1    2    0    S    H  

    247  1    2    0    S    H  

    248  1    2    0    S    H  

    249   1    2    0    S    H  

    250 1    2    0    S    H  

    251 1    2    0    S    H  

    252  1    2    0    S    H  

    253   1    2    0    S    H  

    表1.24

    化合

    物号  k    m    n   手性   R3

    254    1    2    0    S    H

    255     1    2    0    S    H

    256   1    2    0    S    H

    257         1    2    0    S    H

    258 1    2    0    S    H

    259         1    2    0    S    H

    260        1    2    0    S    H

    261    1    2    0    S    H

    262         1    2    0    S    H

    263       1    2    0    S    H

    264 1    2    0    S    H

    表1.25

    化合

    物号    k    m    n   手性  R3

    265     1    2    0    S    H  

    266      1    2    0    S    H  

    267         1    2    0    S    H  

    268 1    2    0    S    H  

    269 1    2    0    S    H  

    270 1    2    0    S    H  

    271         1    2    0    S    H  

    272    1    2    0    S    H  

    273         1    2    0    S    H  

    274       1    2    0    S    H  

    275    1    2    0    S    H  

    表1.26

    化合

    物号    k    m   n   手性  R3

    276      1    2   0    S    H  

    277  1    2   0    S    H  

    278 1    2   0    S    H  

    279  1    2   0    S    H  

    280     1    2   0    S    H  

    281  1    2   0    S    H  

    282 1    2   0    S    H  

    283          1    2   0    S    H  

    284     1    2   0    S    H  

    285         1    2   0    R    H  

    286         1    2   0    R    H  

    表1.27

    化合

    物号  k    m    n   手性  R3

    287       1    2    0    R    H  

    288   1    2    0    R    H  

    289       1    2    0    R    H  

    290       1    2    0    R    H  

    291      1    2    0    R    H  

    292     1    2    0    R    H  

    293  1    2    0    R    H  

    294 1    2    0    R    H  

    295   1    2    0    R    H  

    296   1    2    0    R    H  

    297   1    2    0    R    H  

    表1.28

    化合

    物号     k    m    n   手性  R3

    298   1    2    0    R    H  

    299     1    2    0    R    H  

    300      1    2    0    R    H  

    301       1    2    0    R    H  

    302    1    2    0    R    H  

    303           1    2    0    R    H  

    304   1    2    0    R    H  

    305           1    2    0    R    H  

    306          1    2    0    R    H  

    307     1    2    0    R    H  

    308           1    2    0    R    H  

    表1.29

    化合

    物号    k    m    n   手性  R3

    309        1    2    0    R    H 

    310  1    2    0    R    H 

    311     1    2    0    R    H 

    312      1    2    0    R    H 

    313         1    2    0    R    H 

    314 1    2    0    R    H 

    315 1    2    0    R    H 

    316 1    2    0    R    H 

    317         1    2    0    R    H 

    318    1    2    0    R    H 

    319         1    2    0    R    H 

    表1.30

    化合

    物号    k    m    n   手性  R3

    320       1    2    0    R    H  

    321    1    2    0    R    H  

    322      1    2    0    R    H  

    323  1    2    0    R    H  

    324 1    2    0    R    H  

    325  1    2    0    R    H  

    326     1    2    0    R    H  

    327  1    2    0    R    H  

    328 1    2    0    R    H  

    329          1    2    0    R    H  

    330     0    3    1    -    H  

    表1.31

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    331 0    3    1    -    H  

    332 0    3    1    -    H  

    333 0    3    1    -    H  

    334 0    3    1    -    H  

    335 0    3    1    -    H  

    336 0    3    1    -    H  

    337 0    3    1    -    H  

    338 0    3    1    -    H  

    339 0    3    1    R    H  

    340 0    3    1    S    H  

    341 0    3    1    -    H  

    表132

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    342 0    3    1    -    H  

    343 0    3    1    -    H  

    344 0    3    1    -    H  

    345 0    3    1    -    H  

    346 0    3    1    -    H  

    347 0    3    1    -   H   

    348 0    3    1    -    H  

    349 0    3    1    -    H  

    350 0    3    1    -    H  

    351 0    3    1    -    H  

    352 0    3    1    -    H  

    表1.33

    化合

    物号k    m    n   手性  R3 

    353 1    2    1    -    H    

    354 1    3    0    -    H    

    355 1    3    0    -    H    

    356 1    3    0    -    H    

    357 1    3    0    -    H    

    358 1    3    0    -    H    

    359 1    3    0    -    H    

    360 1    3    0    -    H    

    361 1    3    0    -    H    

    362 1    3    0    -    H    

    363 1    3    0    -    H    

    表1.34

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    364 1    3    0    -    H  

    365 1    3    0    -    H  

    366 1    3    0    -    H  

    367 1    3    0    -    H  

    368 1    3    0    -    H  

    369 1    3    0    -    H  

    370 1    3    0    -    H  

    371 1    3    0    -    H  

    372 1    3    0    -    H  

    373 1    3    0    -    H  

    374 1    3    0    -    H  

    表1.35

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    375 1    3    0    -    H  

    376 1    3    0    -    H  

    377 1    3    0    -    H  

    378 1    3    0    -    H  

    379 1    3    0    -    H  

    380 1    3    0    -    H  

    381 1    3    0    -    H  

    382 1    3    0    -    H  

    383 1    3    0    -    H  

    384 2    2    0    -    H  

    385 2    2    0    -    H  

    表1.36

    化合

    物号k    m    n   手性   R3

    386      2    2    0    -    H  

    387      2    2    0    -    H  

    388      2    2    0    -    H  

    389      2    2    0    -    H  

    390      2    2    0    -    H  

    391      2    2    0    -    H  

    392      2    2    0    -    H  

    393      2    2    0    -    H  

    394      2    2    0    -    H  

    395      2    2    0    -    H  

    396      2    2    0    -    H  

    表1.37

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    397      2    2    0    -    H  

    398      2    2    0    -    H  

    399      2    2    0    -    H  

    400      2    2    0    -    H  

    401      2    2    0    -    H  

    402      2    2    0    -    H  

    403      2    2    0    -    H  

    404      2    2    0    -    H  

    405      2    2    0    -    H  

    406      2    2    0    -    H  

    407      2    2    0    -    H  

    表1.38

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    408      2    2    0    -    H  

    409      2    2    0    -    H  

    410      2    2    0    -    H  

    411      2    2    0    -    H  

    412      2    2    0    -    H  

    413      2    2    0    -    H  

    414      2    2    0    -    H  

    415      2    2    0    -    H  

    416      2    2    0    -    H  

    417      2    2    0    -    H  

    418      2    2    0    -    H  

    表1.39

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    419      2    2    0    -    H  

    420      2    2    0    -    H  

    421      2    2    0    -    H  

    422      2    2    0    -    H  

    423      2    2    0    -    H  

    424      2    2    0    -    H  

    425      2    2    0    -    H  

    426      2    2    0    -    H  

    427      2    2    0    -    H  

    428      2    2    0    -    H  

    429      2    2    0    -    H  

    表1.40

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    430     2    2    0    -    H  

    431     2    2    0    -    H  

    432     2    2    0    -    H  

    433     2    2    0    -    H  

    434 1    3    1    -    H  

    435 1    3    1    -    H  

    436 1    3    1    -    H  

    437 1    3    1    -    H  

    438 1    3    1    -    H  

    439 1    3    1    -    H  

    440 1    3    1    -    H  

    表1.41

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    441 1    3    1    -    H  

    442 1    3    1    -    H  

    443 1    3    1    -    H  

    444 1    3    1    -    H  

    445 1    3    1    -    H  

    446 1    3    1    -    H  

    447 1    3    1    -    H  

    448 1    3    1    -    H  

    449 1    3    1    -    H  

    450 1    3    1    -    H  

    451 1    3    1    -    H  

    表1.42

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    452 1    3    1    -    H  

    453 1    3    1    -    H  

    454 1    3    1    -    H  

    455 1    3    1    -    H  

    456 1    3    1    -    H  

    457 1    3    1    -    H  

    458 2    2    1    -    H  

    459 2    2    1    -    H  

    460 2    2    1    -    H  

    461 2    2    1    -    H  

    462 2    2    1    -    H  

    表1.43

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    463 2    2    1    -    H  

    464 2    2    1    -    H  

    465 2    2    1    -    H  

    466 2    2    1    -    H  

    467 2    2    1    -    H  

    468 2    2    1    -    H  

    469 2    2    1    -    H  

    470 2    2    1    -    H  

    471 2    2    1    -    H  

    472 2    2    1    -    H  

    473 2    2    1    -    H  

    表1.44

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    474 2    2    1    -    H  

    475 2    2    1    -    H  

    476 2    2    1    -    H  

    477 2    2    1    -    H  

    478 2    2    1    -    H  

    479 2    2    1    -    H  

    480 2    2    1    -    H  

    481 2    2    1    -    H  

    482 2    2    1    -    H  

    483 2    2    1    -    H  

    484 2    2    1    -    H  

    表1.45

    化合

    物号k    m    n  手性   R3

    485 2    2    1    -    H  

    486 2    2    1    -    H  

    487 2    2    1    -    H  

    488 2    2    1    -    H  

    489 2    2    1    -    H  

    490 2    2    1    -    H  

    491 2    2    1    -    H  

    492 2    2    1    -    H  

    493 2    2    1    -    H  

    494 2    2    1    -    H  

    495 2    2    1    -    H  

    表1.46

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    496 2    2    1    -    H  

    497 2    2    1    -    H  

    498 2    2    1    -    H  

    499 2    2    1    -    H  

    500 2    2    1    -    H  

    501 2    2    1    -    H  

    502 2    2    1    -    H  

    503 2    2    1    -    H  

    504 2    2    1    -    H  

    505 2    2    1    -    H  

    506 2    2    1    -    H  

    表1.47

    化合

    物号   k    m    n   手性  R3

    507    2    2    1    -    H  

    508    2    2    1    -    H  

    509    2    2    1    -    H  

    510    2    2    1    -    H  

    511    2    2    1    -    H  

    512    2    2    1    -    H  

    513    2    2    1    -    H  

    514    2    2    1    -    H  

    515    2    2    1    -    H  

    516  2    2    1    -    H  

    517     2    2    1    -    H  

    表1.48

    化合

    物号   k    m    n   手性  R3                      

    518         2    2    1    -    H                        

    519 2    2    1    -    H                        

    520     2    2    1    -    -CH3                    

    521     2    2    1    -    

    522     2    2    1    -    

    523     2    2    1    -    

    524     2    2    1    -    

    525     2    2    1    -    H                         

    526     2    2    1    -    H                         

    527     2    2    1    -    H                         

    528     2    2    1    -    H                         

    表1.49

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    529 2    2    1    -    H  

    530 2    2    1    -    H  

    531 2    2    1    -    H  

    532 2    2    1    -    H  

    533 2    2    1    -    H  

    534 2    2    1    -    H  

    535 2    2    1    -    H  

    536 2    2    1    -    H  

    537 2    2    1    -    H  

    538 2    2    1    -    H  

    539 2    2    1    -    H  

    表1.50

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    540 2    2    1    -    H  

    541 2    2    1    -    H  

    542 2    2    1    -    H  

    543 2    2    1    -    H  

    544 2    2    1    -    H  

    545 2    2    1    -    H  

    546 2    2    1    -    H  

    547 2    2    1    -    H  

    548 2    2    1    -    H  

    549 2    2    1    -    H  

    550 2    2    1    -    H  

    表1.51

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    551 2    2    1    -    H  

    552 2    2    1    -    H  

    553 2    2    1    -    H  

    554 2    2    1    -    H  

    555 2    2    1    -    H  

    556 2    2    1    -    H  

    557 2    2    1    -    H  

    558 2    2    1    -    H  

    559 2    2    1    -    H  

    560 2    2    1    -    H  

    561 2    2    1    -    H  

    表1.52

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    562 2    2    1    -    H  

    563 2    2    1    -    H  

    564 2    2    1    -    H  

    565 2    2    1    -    H  

    566 2    2    1    -    H  

    567 2    2    1    -    H  

    568 2    2    1    -    H  

    569 2    2    1    -    H  

    570 2    2    1    -    H  

    571 2    2    1    -    H  

    572 2    2    1    -    H  

    表1.53

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    573 2    2    1    -    H  

    574 2    2    1    -    H  

    575 2    2    1    -    H  

    576 2    2    1    -    H  

    577 2    2    1    -    H  

    578 2    2    1    -    H  

    579 2    2    1    -    H  

    580 2    2    1    -    H  

    581 2    2    1    -    H  

    582 2    2    1    -    H  

    583 2    2    1    -    H  

    表1.54

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    584 2    2    1    -    H  

    585 2    2    1    -    H  

    586 2    2    1    -    H  

    587 2    2    1    -    H  

    588 2    2    1    -    H  

    589 2    2    1    -    H  

    590 2    2    1    -    H  

    591 2    2    1    -    H  

    592 2    2    1    -    H  

    593 2    2    1    -    H  

    594 2    2    1    -    H  

    表1.55

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    595 2    2    1    -    H  

    596 2    2    1    -    H  

    597 2    2    1    -    H  

    598 2    2    1    -    H  

    599 2    2    1    -    H  

    600 2    2    1    -    H  

    601 2    2    1    -    H  

    602 2    2    1    -    H  

    603 2    2    1    -    H  

    604 2    2    1    -    H  

    605 2    2    1    -    H  

    表1.56

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    606 2    2    1    -    H  

    607 2    2    1    -    H  

    608 2    2    1    -    H  

    609 2    2    1    -    H  

    610 2    2    1    -    H  

    611 2    2    1    -    H  

    612 2    2    1    -    H  

    613 2    2    1    -    H  

    614 2    2    1    -    H  

    615 2    2    1    -    H  

    616 2    2    1    -    H  

    表1.57

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    617 2    2    1    -    H  

    618 2    2    1    -    H  

    619 2    2    1    -    H  

    620 2    2    1    -    H  

    621 2    2    1    -    H  

    622 2    2    1    -    H  

    623 2    2    1    -    H  

    624 2    2    1    -    H  

    625 2    2    1    -    H  

    626 2    2    1    -    H  

    627 2    2    1    -    H  

    表1.58

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    628 2    2    1    -    H  

    629 2    2    1    -    H  

    630 2    2    1    -    H  

    631 2    2    1    -    H  

    632 2    2    1    -    H  

    633 2    2    1    -    H  

    634 2    2    1    -    H  

    635 2    2    1    -    H  

    636 2    2    1    -    H  

    637 2    2    1    -    H  

    638 2    2    1    -    H  

    表1.59

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    639 2    2    1    -    H  

    640 2    2    1    -    H  

    641 2    2    1    -    H  

    642 2    2    1    -    H  

    643 2    2    1    -    H  

    644 2    2    1    -    H  

    645 2    2    1    -    H  

    646 2    2    1    -    H  

    647 2    2    1    -    H  

    648 2    2    1    -    H  

    649 2    2    1    -    H  

    表1.60

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    650 2    2    1    -    H  

    651 2    2    1    -    H  

    652 2    2    1    -    H  

    653 2    2    1    -    H  

    654 2    2    1    -    H  

    655 2    2    1    -    H  

    656 2    2    1    -    H  

    657 2    2    1    -    H  

    658 2    2    1    -    H  

    659 2    2    1    -    H  

    660 2    2    1    -    H  

    表1.61

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    661 2    2    1    -    H  

    662 2    2    1    -    H  

    663 2    2    1    -    H  

    664 2    2    1    -    H  

    665 2    2    1    -    H  

    666 2    2    1    -    H  

    667 2    2    1    -    H  

    668 2    2    1    -    H  

    669 2    2    1    -    H  

    670 2    2    1    -    H  

    671 2    2    1    -    H  

    表1.62

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    672 2    2    1    -    H  

    673 2    2    1    -    H  

    674 2    2    1    -    H  

    675 2    2    1    -    H  

    676 2    2    1    -    H  

    677 2    2    1    -    H  

    678 2    2    1    -    H  

    679 2    2    1    -    H  

    680 2    2    1    -    H  

    681 2    2    1    -    H  

    682 2    2    1    -    H  

    表1.63

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    683 2    2    1    -    H  

    684 2    2    1    -    H  

    685 2    2    1    -    H  

    686 2    2    1    -    H  

    687 2    2    1    -    H  

    688 2    2    1    -    H  

    689 2    2    1    -    H  

    690 2    2    1    -    H  

    691 2    2    1    -    H  

    692 2    2    1    -    H  

    693 2    2    1    -    H  

    表1.64

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    694 2    2    1    -    H  

    695 2    2    1    -    H  

    696 2    2    1    -    H  

    697 2    2    1    -    H  

    698 2    2    1    -    H  

    699 2    2    1    -    H  

    700 2    2    1    -    H  

    701 2    2    1    -    H  

    702 2    2    1    -    H  

    703 2    2    1    -    H  

    704 2    2    1    -    H  

    表1.65

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    705 2    2    1    -    H  

    706 2    2    1    -    H  

    707 2    2    1    -    H  

    708 2    2    1    -    H  

    709 2    2    1    -    H  

    710 2    2    1    -    H  

    711 2    2    1    -    H  

    712 2    2    1    -    H  

    713 2    2    1    -    H  

    714 2    2    1    -    H  

    715 2    2    1    -    H  

    表1.66

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    716 2    2    1    -    H  

    717 2    2    1    -    H  

    718 2    2    1    -    H  

    719 2    2    1    -    H  

    720 2    2    1    -    H  

    721 2    2    1    -    H  

    722 2    2    1    -    H  

    723 2    2    1    -    H  

    724 2    2    1    -    H  

    725 2    2    1    -    H  

    726 2    2    1    -    H  

    表1.67

    化合

    物号k    m    n   手性  R3

    727 2    2    1    -    H  

    728 2    2    1    -    H  

    729 2    2    1    -    H  

    730 2    2    1    -    H  

    731 2    2    1    -    H  

    732 2    2    1    -    H  

    733 2    2    1    -    H  

    734 2    2    1    -    H  

    735 2    2    1    -    H  

    736 2    2    1    -    H  

    737 2    2    1    -    H  

    表1.68

    化合

    物号                               k   m    n   手性  R3

    738                                 2   2    1    -    H                        

    739                                 2   2    1    -    H                                    

    740                                 2   2    1    -    H                      

    741                                 2   2    1    -    H                      

    742                                 2   2    1    -    H                                

    743                                 2   2    1    -    H                                

    744                                 2   2    1    -    H                          

    745                                 2   2    1    -    H              

    746                                 2   2    1    -    H                      

    747                                 2   2    1    -    H                        

    748                                 2   2    1    -    H                                  

    表1.69

    化合

    物号               k   m    n   手性  R3

    749                2   2    1    -    H            

    750                2   2    1    -    H                 

    751                 2   2    1    -    H             

    752                2   2    1    -    H             

    753                2   2    1    -    H              

    754                2   2    1    -    H               

    755                2   2    1    -    H           

    756                2   2    1    -    H             

    757                2   2    1    -    H       

    758                2   2    1    -    H         

    759                2   2    1    -    H            

    表1.70

    化合

    物号               k   m    n   手性  R3

    760                2   2    1    -    H              

    761                2   2    1    -    H              

    762                2   2    1    -    H              

    763                2   2    1    -    H                 

    764                2   2    1    -    H                 

    765                 2   2    1    -    H              

    766                2   2    1    -    H              

    767                2   2    1    -    H               

    768                2   2    1    -    H                

    769                2   2    1    -    H            

    770                2   2    1    -    H              

    表1.71

    化合

    物号               k   m    n   手性  R3

    771                2   2    1    -    H              

    772                2   2    1    -    H           

    773                2   2    1    -    H         

    774                2   2    1    -    H          

    775                2   2    1    -    H         

    776                2   2    1    -    H               

    777                2   2    1    -    H             

    778                 2   2    1    -    H             

    779                2   2    1    -    H                

    780                2   2    1    -    H              

    781                2   2    1    -    H              

    表1.72

    化合

    物号               k   m    n   手性  R3

    782                 2   2    1    -    H            

    783                 2   2    1    -    H        

    784                 2   2    1    -    H          

    785                 2   2    1    -    H            

    786                 2   2    1    -    H              

    787                 2   2    1    -    H           

    788                 2   2    1    -    H           

    789                 2   2    1    -    H             

    790                 2   2    1    -    H             

    791                 2   2    1    -    H           

    792                 2   2    1    -    H         

    表1.73

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    793     2   2    1    -    H  

    794     2   2    1    -    H  

    795     2   2    1    -    H  

    796     2   2    1    -    H  

    797     2   2    1    -    H  

    798     2   2    1    -    H  

    7992   2    1    -    H  

    800     2   2    1    -    H  

    801     2   2    1    -    H  

    802     2   2    1    -    H  

    803     2   2    1    -    H  

    表1.74

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    804 2   2    1    -    H  

    805 2   2    1    -    H  

    806 2   2    1    -    H  

    807 2   2    1    -    H  

    808 2   2    1    -    H  

    809 2   2    1    -    H  

    810 2   2    1    -    H  

    811 2   2    1    -    H  

    812 2   2    1    -    H  

    813 2   2    1    -    H  

    814 2   2    1    -    H  

    表1.75

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    815 2   2    1    -    H  

    816 2   2    1    -    H  

    817 2   2    1    -    H  

    818 2   2    1    -    H  

    819 2   2    1    -    H  

    820 2   2    1    -    H  

    821 2   2    1    -    H  

    822 2   2    1    -    H  

    823 2   2    1    -    H  

    824 2   2    1    -    H  

    825 2   2    1    -    H  

    表1.76

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    826 2   2    1    -    H  

    827 2   2    1    -    H  

    828 2   2    1    -    H  

    829 2   2    1    -    H  

    830 2   2    1    -    H  

    831 2   2    1    -    H  

    832 2   2    1    -    H  

    833 2   2    1    -    H  

    834 2   2    1    -    H  

    835 2   2    1    -    H  

    836 2   2    1    -    H  

    表1.77

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    837 2   2    1    -    H  

    838 2   2    1    -    H  

    839 2   2    1    -    H  

    840 2   2    1    -    H  

    841 2   2    1    -    H  

    842 2   2    1    -    H  

    843 2   2    1    -    H  

    844 2   2    1    -    H  

    845 2   2    1    -    H  

    846 2   2    1    -    H  

    847 2   2    1    -    H  

    表1.78

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    848 2   2    1    -    H  

    849 2   2    1    -    H  

    850 2   2    1    -    H  

    851 2   2    1    -    H  

    852 2   2    1    -    H  

    853 2   2    1    -    H  

    854 2   2    1    -    H  

    855 2   2    1    -    H  

    856 2   2    1    -    H  

    857 2   2    1    -    H  

    858 2   2    1    -    H  

    表1.79

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    859 2   2    1    -    H  

    860 2   2    1    -    H  

    861 2   2    1    -    H  

    862 2   2    1    -    H  

    863 2   2    1    -    H  

    864 2   2    1    -    H  

    865 2   2    1    -    H  

    866 2   2    1    -    H  

    867 2   2    1    -    H  

    868 2   2    1    -    H  

    869 2   2    1    -    H  

    表1.80

    化合

    物号 k   m    n   手性  R3

    870  2   2    1    -    H  

    871  2   2    1    -    H  

    872  2   2    1    -    H  

    873  2   2    1    -    H  

    874  2   2    1    -    H  

    875      2   2    1    -    H  

    876  2   2    1    -    H  

    877  2   2    1    -    H  

    878 2   2    1    -    H  

    879    2   2    1    -    H  

    880       2   2    1    -    H  

    表1.81

    化合

    物号   k   m    n   手性  R3

    881         2   2    1    -    H  

    882 2   2    1    -    H  

    883         2   2    1    -    H  

    884 2   2    1    -    H  

    885 2   2    1    -    H  

    886      2   2    1    -    H  

    887   2   2    1    -    H  

    888    2   2    1    -    H  

    889 2   2    1    -    H  

    890         2   2    1    -    H  

    891    2   2    1    -    H  

    表1.82

    化合

    物号     k   m    n   手性  R3

    892      2   2    1    -    H  

    893       2   2    1    -    H  

    894    2   2    1    -    H  

    895       2   2    1    -    H  

    896          2   2    1    -    H  

    897     2   2    1    -    H  

    898  2   2    1    -    H  

    899          2   2    1    -    H  

    900 2   2    1    -    H  

    901         2   2    1    -    H  

    902     2   2    1    -    H  

    表1.83

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    903    2   2    1    -    H  

    904       2   2    1    -    H  

    905     2   2    1    -    H  

    906      2   2    1    -    H  

    907  2   2    1    -    H  

    908 2   2    1    -    H  

    909 2   2    1    -    H  

    910     2   2    1    -    H  

    911       2   2    1    -    H  

    912       2   2    1    -    H  

    913 2   2    1    -    H  

    表1.84

    化合

    物号     k   m    n   手性  R3

    914  2   2    1    -    H  

    915       2   2    1    -    H  

    916          2   2    1    -    H  

    917          2   2    1    -    H  

    918 2   2    1    -    H  

    919    2   2    1    -    H  

    920          2   2    1    -    H  

    921      2   2    1    -    H  

    922             2   2    1    -    H  

    923      2   2    1    -    H  

    924    2   2    1    -    H  

    表1.85

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    925 2   2    1    -    H  

    926 2   2    1    -    H  

    927    2   2    1    -    H  

    928 2   2    1    -    H  

    929 2   2    1    -    H  

    930        2   2    1    -    H  

    931     2   2    1    -    H  

    932   2   2    1    -    H  

    933       2   2    1    -    H  

    934       2   2    1    -    H  

    935   2   2    1    -    H  

    表1.86

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    936          2   2    1    -    H  

    937 2   2    1    -    H  

    938     2   2    1    -    H  

    939     2   2    1    -    H  

    940         2   2    1    -    H  

    941    2   2    1    -    H  

    942    2   2    1    -    H  

    943    1   4    0    -    H  

    944    1   4    0    -    H  

    945  1   4    0    -    H  

    946    1   4    0    -    H  

    表1.87

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    947 1   4    0    -    H  

    948 1   4    0    -    H  

    949 1   4    0    -    H  

    950 0   4    1    -    H  

    951 1   2    0    R    H  

    952 1   2    0    R    H  

    953 1   2    0    R    H  

    954 1   2    0    R    H  

    955 1   2    0    R    H  

    956 1   2    0    R    H  

    957 1   2    0    R    H  

    表1.88

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    958 1   2    0    R    H  

    959 1   2    0    R    H  

    960 1   2    0    R    H  

    961 1   2    0    R    H  

    962 1   2    0    R    H  

    963 1   2    0    R    H  

    964 1   2    0    R    H  

    965 1   2    0    R    H  

    966 1   2    0    R    H  

    967 1   2    0    R    H  

    968 1   2    0    R    H  

    表1.89

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    969 1   2    0    R    H  

    970 1   2    0    R    H  

    971 1   2    0    R    H  

    972 1   2    0    R    H  

    973 1   2    0    R    H  

    974 1   2    0    R    H  

    975 1   2    0    R    H  

    976 1   2    0    R    H  

    977 1   2    0    R    H  

    978 1   2    0    R    H  

    979 1   2    0    R    H  

    表1.90

    化合

    物号k   m    n    手性 R3

    980 1   2    0    R    H  

    981 1   2    0    R    H  

    982 1   2    0    R    H  

    983 1   2    0    R    H  

    984 1   2    0    R    H  

    985 1   2    0    R    H  

    986 1   2    0    R    H  

    987 2   2    1    -    H  

    988 1   4    0    -    H  

    989 1   4    0    -    H  

    990 1   4    0    -    H  

    表1.91

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    991 1   4    0    -    H  

    992 1   4    0    -    H  

    993 1   4    0    -    H  

    994 1   4    0    -    H  

    995 1   4    0    -    H  

    996 1   4    0    -    H  

    997 2   2    1    -    H  

    998 2   2    1    -    H  

    999 2   2    1    -    H  

    10002   2    1    -    H  

    10012   2    1    -    H  

    表1.92

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    10022   2    1    -    H  

    10032   2    1    -    H  

    10042   2    1    -    H  

    10052   2    1    -    H  

    10062   2    1    -    H  

    10072   2    1    -    H  

    10082   2    1    -    H  

    10092   2    1    -    H  

    10102   2    1    -    H  

    10112   2    1    -    H  

    10122   2    1    -    H  

    表1.93

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    10132   2    1    -    H  

    10142   2    1    -    H  

    10152   2    1    -    H  

    10162   2    0    -    H  

    10172   2    0    -    H  

    10182   2    1    -    H  

    10192   2    1    -    H  

    10202   2    1    -    H  

    10212   2    1    -    H  

    10222   2    1    -    H  

    10232   2    1    -    H  

    表1.94

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    10242   2    1    -    H  

    10252   2    1    -    H  

    10262   2    1    -    H  

    10272   2    1    -    H  

    10282   2    1    -    H  

    10292   2    1    -    H  

    10302   2    1    -    H  

    10312   2    1    -    H  

    10322   2    1    -    H  

    10332   2    1    -    H  

    10342   2    1    -    H  

    表1.95

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    10352   2    1    -    H  

    10362   2    1    -    H  

    10372   2    1    -    H  

    10382   2    1    -    H  

    10392   2    1    -    H  

    10402   2    1    -    H  

    10412   2    1    -    H  

    10422   2    1    -    H  

    10432   2    1    -    H  

    10442   2    1    -    H  

    10452   2    1    -    H  

    表1.96

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    10462   2    1    -    H  

    10472   2    1    -    H  

    10482   2    1    -    H  

    10492   2    1    -    H  

    10502   2    1    -    H  

    10512   2    1    -    H  

    10522   2    1    -    H  

    10532   2    1    -    H  

    10542   2    1    -    H  

    10552   2    1    -    H  

    10562   2    1    -    H  

    表1.97

    化合

    物号k   m      n   手性    R3

    10572   2      1    -      H  

    10582   2      1    -      H  

    10592   2      1    -      H  

    10602   2      1    -      H  

    10612   2      1    -      H  

    10622   2      1    -      H  

    10632   2      1    -      H  

    10642   2      1    -      H  

    10652   2      1    -      H  

    10662   2      1    -      H  

    10672   2      1    -      H  

    表1.98

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    10682   2    1    -    H  

    10692   2    1    -    H  

    10702   2    1    -    H  

    10712   2    1    -    H  

    10722   2    1    -    H  

    10732   2    1    -    H  

    10742   2    1    -    H  

    10752   2    1    -    H  

    10762   2    1    -    H  

    10772   2    1    -    H  

    10782   2    1    -    H  

    表1.99

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    10792   2    1    -    H  

    10802   2    1    -    H  

    10812   2    1    -    H  

    10822   2    1    -    H  

    10832   2    1    -    H  

    10841   2    0    R    H  

    10851   2    0    R    H  

    10861   2    0    R    H  

    10871   2    0    R    H  

    10881   2    0    R    H  

    10891   2    0    R    H  

    表100

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    10901   2    0    R    H  

    10911   2    0    R    H  

    10921   2    0    R    H  

    10931   2    0    R    H  

    10941   2    0    R    H  

    10951   2    0    R    H  

    10961   2    0    R    H  

    10971   2    0    R    H  

    10981   2    0    R    H  

    10991   2    0    R    H  

    11001   2    0    R    H  

    表1.101

    化合

    物号  k   m    n   手性  R3

    1101  1   2    0    R    H  

    1102  1   2    0    R    H  

    11031   2    0    R    H  

    11041   2    0    R    H  

    11051   2    0    R    H  

    11061   2    0    R    H  

    11071   2    0    R    H  

    1108      1   2    0    R    H  

    1109      1   2    0    R    H  

    1110      1   2    0    R    H  

    1111      1   2    0    R    H  

    表1.102

    化合

    物号       k   m    n   手性 R3

    1112            1   2    0    R    H  

    1113       2   2    1    -    H  

    1114       2   2    1    -    H  

    1115       2   2    1    -    H  

    1116       2   2    1    -    H  

    1117      2   2    1    -    H  

    1118  1   2    0    R    H  

    1119  1   2    0    R    H  

    1120    1   2    0    R    H  

    1121   1   2    0    R    H  

    11221   2    0    R    H  

    表1.103

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    1123    1   2    0    R    H  

    1124    1   2    0    R    H  

    1125    2   2    1    -    H  

    1126    2   2    1    -    H  

    1127    2   2    1    -    H  

    1128    2   2    1    -    H  

    1129    2   2    1    -    H  

    1130    2   2    1    -    H  

    1131    2   2    1    -    H  

    1132    2   2    1    -    H  

    11331   2    0    R    H  

    表1.104

    化合

    物号      k   m    n    手性 R3

    1134   1   2    0    R    H  

    1135       1   2    0    R    H  

    1136     1   2    0    R    H  

    1137      1   2    0    R    H  

    1138      1   2    0    R    H  

    1139      1   2    0    R    H  

    1140      1   2    0    R    H  

    1141         1   2    0    R    H  

    1142     1   2    0    R    H  

    11431   2    0    R    H  

    1144   1   2    0    R    H  

    表1.105

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    1145 1   2    0    R    H  

    11461   2    0    R    H  

    11471   2    0    R    H  

    1148         1   2    0    R    H  

    1149         1   2    0    R    H  

    1150         1   2    0    R    H  

    1151         1   2    0    R    H  

    1152         1   2    0    R    H  

    1153         1   2    0    R    H  

    1154         1   2    0    R    H  

    1155         1   2    0    R    H  

    表1.106

    化合

    物号    k   m    n    手性 R3

    1156         1   2    0    R    H  

    1157         1   2    0    R    H  

    1158         1   2    0    R    H  

    1159         1   2    0    R    H  

    1160         1   2    0    R    H  

    11611   2    0    R    H  

    11621   2    0    R    H  

    11631   2    0    R    H  

    11641   2    0    R    H  

    1165    1   2    0    R    H  

    11661   2    0    R    H  

    表1.107

    化合

    物号    k   m     n    手性 R3

    1167    2   2     1    -    H  

    1168      1   2     0    R    H  

    11691   2     0    R    H  

    1170    1   2     0    R    H  

    1171    1   2     0    R    H  

    1172    1   2     0    R    H  

    1173    1   2     0    R    H  

    1174    1   2     0    R    H  

    1175  1   2     0    R    H  

    1176  1   2     0    R    H  

    1177  1   2     0    R    H  

    表1.108

    化合

    物号  k   m     n    手性 R3

    11781   2     0    R    H  

    11791   2     0    R    H  

    11801   2     0    R    H  

    1181       1   2     0    R    H  

    1182       1   2     0    R    H  

    1183       1   2     0    R    H  

    1184       1   2     0    R    H  

    1185       1   2     0    R    H  

    1186       1   2     0    R    H  

    1187  2   2     1    -    H  

    1188  2   2     1    -    H  

    表1.109

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    11892   2    1    -    H  

    11902   2    1    -    H  

    1191     1   2    0    R    H  

    1192     1   2    0    R    H  

    1193   1   2    0    R    H  

    1194     1   2    0    R    H  

    1195     1   2    0    R    H  

    1196     1   2    0    R    H  

    1197     1   2    0    R    H  

    1198     1   2    0    R    H  

    1199   1   2    0    R    H  

    表1.110

    化合

    物号  k   m    n    手性 R3

    1200       1   2    0    R    H  

    1201       1   2    0    R    H  

    1202       1   2    0    R    H  

    12031   2    0    R    H  

    12041   2    0    R    H  

    12051   2    0    R    H  

    12061   2    0    R    H  

    12071   2    0    R    H  

    12081   2    0    R    H  

    12091   2    0    R    H  

    12101   2    0    R    H  

    表1.111

    化合

    物号 k   m    n   手性  R3

    12111   2    0    R    H  

    12121   2    0    R    H  

    1213 2   2    1    -    H  

    12142   2    1    -    H  

    12152   2    1    -    H  

    12162   2    1    -    H  

    12171   2    0    R    H  

    12181   2    0    R    H  

    12191   2    0    R    H  

    12201   2    0    R    H  

    12211   2    0    R    H  

    表1.112

    化合

    物号  k   m    n   手性  R3

    1222  1   2    0    R    H  

    1223  1   2    0    R    H  

    1224  1   2    0    R    H  

    12251   2    0    R    H  

    12261   2    0    R    H  

    12271   2    0    R    H  

    12281   2    0    R    H  

    12291   2    0    R    H  

    12301   2    0    R    H  

    12311   2    0    R    H  

    12321   2    0    R    H  

    表1.113

    化合

    物号k   m    n    手性 R3

    1233     1   2    0    R    H  

    1234     1   2    0    R    H  

    1235     1   2    0    R    H  

    1236     1   2    0    R    H  

    1237     1   2    0    R    H  

    1238     1   2    0    R    H  

    1239     1   2    0    R    H  

    1240     1   2    0    R    H  

    12412   2    1    -    H  

    12422   2    1    -    H  

    12432   2    1    -    H  

    表1.114

    化合

    物号 k   m    n   手性  R3

    1244 2   2    1    -    H  

    1245 2   2    1    -    H  

    1246 2   2    1    -    H  

    1247 2   2    1    -    H  

    1248 2   2    1    -    H  

    1249 1   2    0    R    H  

    12501   2    0    R    H  

    1251      1   2    0    R    H  

    1252 1   2    0    R    H  

    12531   2    0    R    H  

    1254      1   2    0    R    H  

    表1.115

    化合

    物号  k   m    n    手性 R3

    1255  1   2    0    R    H  

    12561   2    0    R    H  

    1257      1   2    0    R    H  

    12581   2    0    R    H  

    1259       1   2    0    R    H  

    12601   2    0    R    H  

    1261  1   2    0    R    H  

    12621   2    0    R    H  

    1263       1   2    0    R    H  

    1264  1   2    0    R    H  

    12651   2    0    R    H  

    表1.116

    化合

    物号  k   m    n    手性 R3

    1266       1   2    0    R    H  

    1267  1   2    0    R    H  

    1268  1   2    0    R    H  

    1269  1   2    0    R    H  

    1270  1   2    0    R    H  

    1271  1   2    0    R    H  

    12721   2    0    R    H  

    12731   2    0    R    H  

    12741   2    0    R    H  

    12751   2    0    R    H  

    12761   2    0    R    H  

    表1.117

    化合

    物号     k   m    n    手性 R3

    1277          1   2    0    R    H  

    1278          1   2    0    R    H  

    1279          1   2    0    R    H  

    1280          1   2    0    R    H  

    1281          1   2    0    R    H  

    1282     2   2    1    -    H  

    1283     2   2    1    -    H  

    1284     2   2    1    -    H  

    1285     2   2    1    -    H  

    12861   2    0    R    H  

    1287   1   2    0    R    H  

    表1.118

    化合

    物号   k   m    n    手性 R3

    12881   2    0    R    H  

    1289        1   2    0    R    H  

    1290        1   2    0    R    H  

    1291  1   2    0    R    H  

    1292  1   2    0    R    H  

    1293  1   2    0    R    H  

    1294  1   2    0    R    H  

    1295  1   2    0    R    H  

    1296  1   2    0    R    H  

    1297  1   2    0    R    H  

    12981   2    0    R    H  

    表1.119

    化合

    物号    k   m    n    手性 R3

    1299 1   2    0    R    H  

    1300 1   2    0    R    H  

    1301 1   2    0    R    H  

    1302 1   2    0    R    H  

    1303 1   2    0    R    H  

    13041   2    0    R    H  

    1305 1   2    0    R    H  

    13061   2    0    R    H  

    1307 1   2    0    R    H  

    1308     1   2    0    R    H  

    13091   2    0    R    H  

    表1.120

    化合

    物号k   m    n    手性 R3

    13101   2    0    R    H  

    1311    1   2    0    R    H  

    1312    1   2    0    R    H  

    1313    1   2    0    R    H  

    13141   2    0    R    H  

    13151   2    0    R    H  

    13161   2    0    R    H  

    13171   2    0    R    H  

    13181   2    0    R    H  

    13191   2    0    R    H  

    13201   2    0    R    H  

    表1.121

    化合

    物号k   m    n    手性 R3

    1321  1   2    0    R    H  

    1322  1   2    0    R    H  

    1323  1   2    0    R    H  

    1324  1   2    0    R    H  

    1325  1   2    0    R    H  

    1326  1   2    0    R    H  

    1327  1   2    0    R    H  

    1328 1   2    0    R    H  

    1329 1   2    0    R    H  

    1330 1   2    0    R    H  

    1331 1   2    0    R    H  

    表1.122

    化合

    物号 k   m    n    手性 R3

    13321   2    0    R    H  

    13331   2    0    R    H  

    13341   2    0    R    H  

    1335      1   2    0    R    H  

    1336      1   2    0    R    H  

    1337      1   2    0    R    H  

    1338      1   2    0    R    H  

    1339      1   2    0    R    H  

    1340      1   2    0    R    H  

    1341      1   2    0    R    H  

    1342 2   2    1    -    H  

    表1.123

    化合

    物号  k   m    n   手性  R3

    1343  2   2    1    -    H  

    1344  2   2    1    -    H  

    1345  2   2    1    -    H  

    1346  2   2    1    -    H  

    1347  1   2    0    R    H  

    13481   2    0    R    H  

    1349       1   2    0    R    H  

    1350  2   2    1    -    H  

    1351  1   2    0    R    H  

    13521   2    0    R    H  

    1353      1   2    0    R    H  

    表1.124

    化合

    物号  k   m    n   手性  R3

    1354  2   2    1    -    H  

    1355  1   2    0    R    H  

    13561   2    0    R    H  

    1357       1   2    0    R    H  

    1358  2   2    1    -    H  

    1359       1   2    0    R    H  

    1360       1   2    0    R    H  

    13611   2    0    R    H  

    1362       1   2    0    R    H  

    1363       1   2    0    R    H  

    13641   2    0    R    H  

    表1.125

    化合

    物号  k   m    n    手性 R3

    1365        1   2    0    R    H  

    1366        1   2    0    R    H  

    1367 1   2    0    R    H  

    1368  1   2    0    R    H  

    1369  1   2    0    R    H  

    1370  1   2    0    R    H  

    1371  1   2    0    R    H  

    1372  1   2    0    R    H  

    13731   2    0    R    H  

    13741   2    0    R    H  

    13751   2    0    R    H  

    表1.126

    化合

    物号  k   m    n    手性 R3

    13761   2    0    R    H  

    13771   2    0    R    H  

    1378      1   2    0    R    H  

    1379      1   2    0    R    H  

    1380      1   2    0    R    H  

    1381      1   2    0    R    H  

    1382      1   2    0    R    H  

    1383 2   2    1    -    H  

    1384 2   2    1    -    H  

    1385 2   2    1    -    H  

    1386 2   2    1    -    H  

    表1.127

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    1387         1   2    0    R    H  

    1388         1   2    0    R    H  

    1389         1   2    0    R    H  

    1390  1   2    0    R    H  

    1391  1   2    0    R    H  

    1392  1   2    0    R    H  

    13931   2    0    R    H  

    1394  1   2    0    R    H  

    13951   2    0    R    H  

    1396  1   2    0    R    H  

    1397   1   2    0    R    H  

    表1.128

    化合

    物号  k   m    n   手性  R3

    1398  1   2    0    R    H  

    1399  1   2    0    R    H  

    1400  1   2    0    R    H  

    14011   2    0    R    H  

    14021   2    0    R    H  

    14031   2    0    R    H  

    14041   2    0    R    H  

    14051   2    0    R    H  

    14061   2    0    R    H  

    14071   2    0    R    H  

    14081   2    0    R    H  

    表1.129

    化合

    物号   k   m    n    手性 R3

    1409 1   2    0    R    H  

    1410        1   2    0    R    H  

    1411  1   2    0    R    H  

    14121   2    0    R    H  

    1413       1   2    0    R    H  

    1414  2   2    1    -    H  

    1415  1   2    0    R    H  

    14161   2    0    R    H  

    1417      1   2    0    R    H  

    1418 2   2    1    -    H  

    1419 1   2    0    R    H  

    表1.130

    化合

    物号     k   m    n   手性  R3

    1420   1   2    0    R    H  

    1421          1   2    0    R    H  

    1422     2   2    1    -    H  

    1423     1   2    0    R    H  

    1424   1   2    0    R    H  

    1425          1   2    0    R    H  

    1426     2   2    1    -    H  

    1427     2   2    1    -    H  

    1428     2   2    1    -    H  

    14292   2    1    -    H  

    1430    2   2    1    -    H  

    表1.131

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    14312   2    1    -    H  

    1432    2   2    1    -    H  

    14332   2    1    -    H  

    14342   2    1    -    H  

    14352   2    1    -    H  

    14362   2    1    -    H  

    14372   2    1    -    H  

    14382   2    1    -    H  

    14392   2    1    -    H  

    14402   2    1    -    H  

    14412   2    1    -    H  

    表1.132

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    14422   2    1    -    H  

    14432   2    1    -    H  

    14442   2    1    -    H  

    14452   2    1    -    H  

    14462   2    1    -    H  

    14472   2    1    -    H  

    1448 2   2    1    -    H  

    14492   2    1    -    H  

    14502   2    1    -    H  

    14512   2    1    -    H  

    14522   2    1    -    H  

    表1.133

    化合

    物号    k   m    n   手性  R3

    14532   2    1    -    H  

    14542   2    1    -    H  

    1455    2   2    1    -    H  

    1456     2   2    1    -    H  

    14572   2    1    -    H  

    1458    2   2    1    -    H  

    14592   2    1    -    H  

    1460  2   2    1    -    H  

    14612   2    1    -    H  

    1462   2   2    1    -    H  

    1463   2   1    1    -    H  

    表1.134

    化合

    物号k   m    n   手性  R3

    14642   1    1    -    H  

    14652   1    1    -    H  

    14662   1    1    -    H  

    14672   1    1    -    H  

    14682   1    1    -    H  

    14692   1    1    -    H  

    14702   1    1    -    H  

    14712   1    1    -    H  

    1472    1   2    0    R    H  

    1473 1   2    0    R    H  

    1474 1   2    0    R    H  

    表1.135

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1475            1    2    0    R    H            

    1476                 1    2    0    R    H            

    1477           1    2    0    R    H            

    1478           1    2    0    R    H            

    1479              1    2    0    R    H            

    1480              1    2    0    R    H            

    1481              1    2    0    R    H            

    1482                 1    2    0    R    H            

    1483                1    2    0    R    H             

    1484           1    2    0    R    H             

    1485              1    2    0    R    H         

    表1.136

    化合

    物号                k    m    n    手性 R3

    1486             1    2    0    R    H          

    1487              1    2    0    R    H              

    1488              1    2    0    R    H                 

    1489              1    2    0    R    H                

    1490              1    2    0    R    H           

    1491              1    2    0    R    H                

    1492              1    2    0    R    H           

    1493                     1    2    0    R    H                   

    1494                  1    2    0    R    H            

    1495                  1    2    0    R    H          

    1496                     1    2    0    R    H            

    表1.137

    化合

    物号                k    m    n   手性  R3

    1497                     1    2    0    R    H         

    1498                     1    2    0    R    H                  

    1499                     1    2    0    R    H                 

    1500                     1    2    0    R    H             

    1501                     1    2    0    R    H                

    1502                     1    2    0    R    H           

    1503                     1    2    0    R    H        

    1504              1    2    0    R    H            

    1505             1    2    0    R    H            

    1506                2    1    1    -    H             

    1507                2    1    1    -    H              

    表1.138

    化合

    物号     k    m    n   手性  R3 

    1508     2    1    1    -    H  

    1509     2    1    1    -    H  

    1510     2    1    1    -    H  

    1511     2    1    1    -    H  

    1512     2    1    1    -    H  

    1513     2    1    1    -    H  

    15142    2    1    -    H  

    15152    2    1    -    H  

    15162    2    1    -    H  

    15172    2    1    -    H  

    15182    2    1    -    H  

    表1.139

    化合

    物号   k    m    n    手性 R3 

    15192    2    1    -    H  

    1520    1    2    0    R    H  

    15211    2    0    R    H  

    1522    1    2    0    R    H  

    15231    2    0    R    H  

    1524   1    2    0    R    H  

    1525    1    2    0    R    H  

    15261    2    0    R    H  

    1527    1    2    0    R    H  

    15281    2    0    R    H  

    1529   1    2    0    R    H  

    表1.140

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1530               1    2    0    R    H            

    1531            1    2    0    R    H            

    1532                1    2    0    R    H            

    1533            1    2    0    R    H            

    1534               1    2    0    R    H            

    1535               1    2    0    R    H            

    1536            1    2    0    R    H            

    1537                1    2    0    R    H            

    1538            1    2    0    R    H            

    1539               1    2    0    R    H            

    1540               1    2    0    R    H            

    表1.141

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1541            1    2    0    R    H            

    1542                1    2    0    R    H            

    1543           1    2    0    R    H            

    1544               1    2    0    R    H            

    1545              1    2    0    R    H            

    1546            1    2    0    R    H            

    1547            1    2    0    R    H            

    1548              1    2    0    R    H          

    1549              1    2    0    R    H     

    1550             1    2    0    R    H   

    1551              1    2    0    R    H   

    表1.142

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1552              1    2    0    R    H                

    1553              1    2    0    R    H                    

    1554              1    2    0    R    H             

    1555              1    2    0    R    H           

    1556              1    2    0    R    H                

    1557              1    2    0    R    H           

    1558              1    2    0    R    H       

    1559              1    2    0    R    H       

    1560              1    2    0    R    H            

    1561              1    2    0    R    H          

    1562              1    2    0    R    H          

    表1.143

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1563             1    2    0    R    H                   

    1564             1    2    0    R    H                 

    1565                    1    2    0    R    H           

    1566                    1    2    0    R    H          

    1567                    1    2    0    R    H                   

    1568                    1    2    0    R    H                 

    1569                    1    2    0    R    H                     

    1570            2    2    1    -    H              

    1571            2    2    1    -    H          

    1572           2    2    1    -    H            

    1573          2    2    1    -    H            

    表1.144

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1574           2    2    1    -    H            

    1575           2    2    1    -    H            

    1576           2    2    1    -    H            

    1577           2    2    1    -    H            

    1578           2    2    1    -    H            

    1579           2    2    1    -    H            

    1580           2    2    1    -    H            

    1581               2    2    1    -    H                 

    1582               2    2    1    -    H                    

    1583               1    2    0    R    H            

    1584               1    2    0    R    H          

    表1.145

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1585               1    2    0    R    H             

    1586               1    2    0    R    H              

    1587               1    2    0    R    H       

    1588               1    2    0    R    H           

    1589             1    2    0    R    H            

    1590             1    2    0    R    H          

    1591             1    2    0    R    H             

    1592             1    2    0    R    H              

    1593             1    2    0    R    H       

    1594                    1    2    0    R    H          

    1595                    1    2    0    R    H          

    表1.146

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1596                    1    2    0    R    H              

    1597                     1    2    0    R    H              

    1598                    1    2    0    R    H       

    1599                     1    2    0    R    H            

    1600               2    2    1    -    H            

    1601                2    2    1    -    H          

    1602                2    2    1    -    H              

    1603                2    2    1    -    H              

    1604               2    2    1    -    H       

    1605                2    2    1    -    H            

    1606                1    2    0    R    H          

    表1.147

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1607              1    2    0    R    H          

    1608                    1    2    0    R    H          

    1609               2    2    1    -    H          

    1610           2    2    1    -    H            

    1611           2    2    1    -    H            

    1612           2    2    1    -    H            

    1613           2    2    1    -    H            

    1614            1    2    0    R    H            

    1615            2    2    1    -    H            

    1616            2    2    1    -    H              

    1617            2    2    1    -    H              

    表1.148

    化合

    物号                k    m    n    手性 R3 

    1618             1    2    0    R    H              

    1619             1    2    0    R    H          

    1620             1    2    0    R    H            

    1621             1    2    0    R    H            

    1622             1    2    0    R    H            

    1623               1    2    0    R    H              

    1624               1    2    0    R    H          

    1625               1    2    0    R    H            

    1626               1    2    0    R    H            

    1627               1    2    0    R    H            

    1628             1    2    0    R    H         

    表1.149

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1629            1    2    0    R    H            

    1630               1    2    0    R    H            

    1631           1    2    0    R    H            

    1632              1    2    0    R    H            

    1633               1    2    0    R    H            

    1634           1    2    0    R    H            

    1635              1    2    0    R    H     

    1636              1    2    0    R    H         

    1637                   1    2    0    R    H   

    1638                    1    2    0    R    H   

    1639                    1    2    0    R    H   

    表1.150

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3 

    1640                    1    2    0    R    H   

    1641                    1    2    0    R    H   

    1642                  1    2    0    R    H               

    1643                    1    2    0    R    H           

    1644                    1    2    0    R    H    

    1645                1    2    0    R    H            

    1646                 1    2    0    R    H            

    1647           2    2    1    -    H            

    1648           1    2    0    R    H            

    1649           2    2    1    -    H            

    1650           1    2    0    R    H            

    表1.151

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1651           2    2    1    -    H     

    1652           2    2    1    -    H            

    1653           2    2    1    -    H     

    1654           2    2    1    -    H             

    1655           2    2    1    -    H     

    1656           2    2    1    -    H             

    1657           2    2    1    -    H     

    1658           2    2    1    -    H             

    1659               2    2    1    -    H             

    1660               1    2    0    R    H           

    1661               1    2    0    R    H         

    表1.152

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1662               1    2    0    R    H           

    1663               1    2    0    R    H             

    1664            2    2    1    -    H           

    1665            2    2    1    -    H         

    1666            2    2    1    -    H           

    1667            2    2    1    -    H            

    1668            2    2    1    -    H           

    1669            2    2    1    -    H              

    1670            2    2    1    -    H              

    1671            2    2    1    -    H         

    1672           2    2    1    -    H         

    表1.153

    化合

    物号                k    m    n    手性 R3

    1673            2    2    1    -    H          

    1674                 2    2    1    -    H            

    1675                 2    2    1    -    H           

    1676                 2    2    1    -    H              

    1677                 2    2    1    -    H             

    1678                 2    2    1    -    H              

    1679                 2    2    1    -    H             

    1680                 2    2    1    -    H         

    1681                 2    2    1    -    H           

    1682                 2    2    1    -    H          

    1683            2    2    1    -    H            

    表1.154

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1684           2    2    1    -    H           

    1685           2    2    1    -    H              

    1686           2    2    1    -    H             

    1687           2    2    1    -    H              

    1688           2    2    1    -    H             

    1689           2   2    1    -    H         

    1690           2    2    1    -    H           

    1691            2    2    1    -    H          

    1692              1    2    0    R    H            

    1693              1    2    0    R    H           

    1694              1    2    0    R    H              

    表1.155

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1695              1    2    0    R    H            

    1696              1    2    0    R    H              

    1697              1    2    0    R    H             

    1698              1    2    0    R    H         

    1699              1    2    0    R    H           

    1700              1    2    0    R    H          

    1701            1    2    0    R    H           

    1702            1    2    0    R    H           

    1703                1    2    0    R    H           

    1704               1    2    0    R    H           

    1705                1    2    0    R    H           

    表1.156

    化合

    物号                k    m    n    手性 R3

    1706                 1    2    0    R    H           

    1707             1    2    0    R    H           

    1708            1    2    0    R    H           

    1709            1    2    0    R    H           

    1710                1    2    0    R    H           

    1711                     1    2    0    R    H           

    1712             1    2    0    R    H           

    1713                1    2    0    R    H           

    1714             1    2    0    R    H           

    1715                    1    2    0    R    H           

    1716                1    2    0    R    H           

    表1.157

    化合

    物号                k    m    n    手性 R3

    1717             1    2    0    R    H           

    1718                 1    2    0    R    H           

    1719                     1    2    0    R    H           

    1720                1    2    0    R    H           

    1721            1    2    0    R    H           

    1722                 1    2    0    R    H           

    1723                 1    2    0    R    H           

    1724              1    2    0    R    H            

    1725              1    2    0    R    H            

    1726            1    2    0    R    H           

    1727                 1    2    0    R    H           

    表1.158

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1728                1    2    0    R    H           

    1729             1    2    0    R    H           

    1730           1    2    0    R    H           

    1731           1    2    0    R    H           

    1732           1    2    0    R    H           

    1733                1    2    0    R    H          

    1734            1    2    0    R    H           

    1735           1    2    0    R    H           

    1736                1    2    0    R    H           

    1737             1    2    0    R    H           

    1738             1    2    0    R    H           

    表1.159

    化合

    物号              k    m    n    手性 R3 

    1739           1    2    0    R    H           

    1740                 1    2    0    R    H             

    1741             1    2    0    R    H             

    1742            1    2    0    R    H             

    1743                 1    2    0    R    H             

    1744              1    2    0    R    H             

    1745              1    2    0    R    H             

    1746           1    2    0    R    H             

    1747                 1    2    0    R    H             

    1748            1    2    0    R    H             

    1749              1    2    0    R    H             

    表1.160

    化合

    物号                k    m    n    手性 R3

    1750                  1    2    0    R    H         

    1751             1    2    0    R    H          

    1752             1    2    0    R    H          

    1753                  1    2    0    R    H          

    1754               1    2    0    R    H          

    1755               1    2    0    R    H          

    1756            1    2    0    R    H          

    1757                1    2    0    R    H            

    1758             1    2    0    R    H            

    1759               1    2    0    R    H                  

    1760               1    2    0    R    H         

    表1.161

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1761              1    2    0    R    H  

    1762                    1    2    0    R    H            

    1763                   2    2    0    -    H     

    1764                   2    2    0    -    H  

    1765                   2    2    0    -    H      

    1766                   2    2    0    -    H      

    1767               1    3    1    -    H     

    1768               1    3    1    -    H  

    1769                    1    2    0    R    H         

    1770                    1    2    0    R    H  

    1771                    1    2    0    R    H              

    表1.162

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1772                   1    2    0    R    H                    

    1773                    1    2    0    R    H               

    1774                    1    2    0    R    H  

    1775               1    2    0    R    H           

    1776            1    2    0    R    H           

    1777                2    2    1    -    H           

    1778              2    2    1    -    H           

    1779                2    2    1    -    H           

    1780               2   2    1    -    H           

    1781               2    2    1    -    H           

    1782           2    2    1    -    H           

    表1.163

    化合

    物号                k    m    n    手性 R3

    1783               2    2    1    -    H           

    1784                    2    2    1    -    H           

    1785            2    2    1    -    H           

    1786                 2    2    1    -    H           

    1787            1    2    0    R    H           

    1788              2    2    1    -    H           

    1789             2    2    1    -   H           

    1790                1    2    0    S    H           

    1791                1    2    0    S    H         

    1792              2    2    1    -    H           

    1793                2    2    1    -    H           

    表1.164

    化合

    物号              k    m    n    手性 R3

    1794             2    2    1    -    H           

    1795               2    2    1    -    H           

    1796              2    2    1    -    H           

    1797              2    2    1    -    H           

    1798           2    2    1    -    H           

    1799           2    2    1    -    H           

    1800              2    2    1    -    H           

    1801                   2    2    1    -    H           

    1802           1    2    0    R    H           

    1803              1    2    0    R    H           

    1804          2    2    1    -    H           

    表1.165

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1805               1    2    0    R    H         

    1806            1    2    0    R    H         

    1807              1    2    0    R    H         

    1808            1    2    0    R    H         

    1809              1    2    0    R    H         

    1810                1    2    0    R    H         

    1811                1    2    0    R    H         

    1812            1    2    0    R    H         

    1813           1    2    0    R    H         

    1814                1    2    0    R    H         

    1815             1    2    0    R    H         

    表1.166

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1816           1    2    0    R    H         

    1817           1    2    0    R    H         

    1818               1    2    0    R    H        

    1819            1    2    0    R    H        

    1820               1    2    0    R    H        

    1821            1    2    0    R    H        

    1822               1    2    0    R    H        

    1823                1    2    0    R    H        

    1824                1    2    0    R    H        

    1825            1    2    0    R    H        

    1826           1    2    0    R    H        

    表1.167

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1827                1    2    0    R    H        

    1828              1    2    0    R    H        

    1829              1    2    0    R    H        

    1830           1    2    0    R    H        

    1831               1    2    0    R    H      

    1832            1    2    0    R    H      

    1833               1    2    0    R    H      

    1834            1    2    0    R    H      

    1835               1    2    0    R    H      

    1836                1    2    0    R    H      

    1837                1    2    0    R    H      

    表1.168

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1838            1    2    0    R    H      

    1839           1    2    0    R    H      

    1840                1    2    0    R    H      

    1841              1    2    0    R    H      

    1842              1    2    0    R    H      

    1843           1    2    0    R    H      

    1844           1    2    0    R    H      

    1845           1    2    0    R    H       

    1846              1    2    0    R    H         

    1847           1    2    0    R    H        

    1848              1    2    0    R    H            

    表1.169

    化合

    物号              k    m    n    手性 R3

    1849                1    2    0    R    H            

    1850           1    2    0    R    H            

    1851             1    2    0    R    H            

    1852                1    2    0    R    H            

    1853              1    2    0    R    H      

    1854                1    2    0    R    H      

    1855           1    2    0    R    H      

    1856             1    2    0    R    H      

    1857                1    2    0    R    H      

    1858               1    2    0    R    H            

    1859           1    2    0    R    H            

    表1.170

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1860               1    2    0    R    H             

    1861            1    2    0    R    H             

    1862               1    2    0    R    H             

    1863                1    2    0    R    H             

    1864            1    2    0    R    H             

    1865                1    2    0    R    H             

    1866              1    2    0    R    H             

    1867           1    2    0    R    H             

    1868           1    2    0    R    H             

    1869               1    2    0    R    H              

    1870            1    2    0    R    H              

    表1.171

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1871               1    2    0    R    H              

    1872            1    2    0    R    H              

    1873               1    2    0    R    H              

    1874                1    2    0    R    H              

    1875                1    2    0    R    H              

    1876            1    2    0    R    H              

    1877           1    2    0    R    H              

    1878                1    2    0    R    H              

    1879              1    2    0    R    H              

    1880           1    2    0    R    H              

    1881           1    2    0    R    H              

    表1.172

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1882               1    2    0    R    H          

    1883            1    2    0    R    H          

    1884              1    2    0    R    H          

    1885            1    2    0    R    H          

    1886               1    2    0    R    H          

    1887               1    2    0    R    H          

    1888                1    2    0    R    H          

    1889            1    2    0    R    H          

    1890           1    2    0    R    H          

    1891                1    2    0    R    H          

    1892              1    2    0    R    H           

    表1.173

    化合

    物号              k    m    n    手性 R3

    1893             1    2    0    R    H          

    1894          1    2    0    R    H          

    1895           1    2    0    R    H          

    1896            1    2    0    R    H         

    1897            1    2    0    R    H         

    1898           1    2    0    R    H         

    1899          1    2    0    R    H         

    1900              1    2    0    R    H          

    1901           1    2    0    R    H         

    1902                1    2    0    R    H         

    1903          2    2    1    -    H         

    表1.174

    化合

    物号               k   m    n    手性 R3

    1904           2   2    1    -    H         

    1905               1   2    0    R    H         

    1906                1   2    0    R    H         

    1907              1   2    0    R    H         

    1908            1   2    0    R    H         

    1909           1   2    0    R    H         

    1910               2   2    1    -    H         

    1911               2   2    1    -    H         

    1912              2   2    1    -    H         

    1913             2   2    1    -    H         

    1914             2   2    1    -    H          

    表1.175

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1915           1    2    0    R    H         

    1916               1    2    0    R    H         

    1917           2    2    1    -    H         

    1918               2   2    1    -    H         

    1919                2    2    1    -    H           

    1920               2    2    1    -    H           

    1921               1    2    0    R    H         

    1922                2    2    1    -    H         

    1923               2    2    1    -    H         

    1924            2    2    1    -    H         

    1925                2    2    1    -    H         

    表1.176

    化合

    物号                k    m    n    手性 R3

    1926                 2    2    1    -    H         

    1927               2    2    1    -    H         

    1928                 2    2    1    -    H         

    1929                 2    2    1    -    H         

    1930             2    2    1    -    H         

    1931            2    2    1    -    H         

    1932               2    2    1    -    H         

    1933              2    2    1    -    H         

    1934              2    2    1    -    H         

    1935              2    2    1    -    H          

    1936              2    2    1    -    H         

    表1.177

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1937           2    2    1    -    H         

    1938                2    2    1    -    H        

    1939             2    2    1    -    H        

    1940                 2    2    1    -    H        

    1941                 2    2    1    -    H        

    1942               2    2    1    -    H        

    1943                2    2    1    -    H        

    1944                 2    2    1    -    H        

    1945             2    2    1    -    H        

    1946            2    2    1    -    H        

    1947                2    2    1    -    H        

    表1.178

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1948              2    2    1    -    H        

    1949              2    2    1    -    H        

    1950              2    2    1    -    H        

    1951              2    2    1    -    H        

    1952                2    2    1    -    H           

    1953             2    2    1    -    H           

    1954                2    2    1    -    H           

    1955                2    2    1    -    H        

    1956               2    2    1    -    H           

    1957                2    2    1    -    H           

    1958                 2    2    1    -    H          

    表1.179

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1959            2    2    1    -    H           

    1960           2    2    1    -    H           

    1961                2    2    1    -    H           

    1962             2    2    1    -    H           

    1963             2    2    1    -    H           

    1964             2    2    1    -    H           

    1965             2    2    1    -    H           

    1966           2    2    1    -    H           

    1967               2    2    1    -    H              

    1968            2    2    1    -    H             

    1969              2    2    1    -    H              

    表1.180

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1970                2    2    1    -    H              

    1971                2    2    1    -    H              

    1972            2    2    1    -    H              

    1973           2    2    1    -    H              

    1974              2    2    1    -    H              

    1975             2    2    1    -    H              

    1976              2    2    1    -    H              

    1977              2    2    1    -    H              

    1978           2    2    1    -    H              

    1979                2    2    1    -    H           

    1980                2    2    1    -    H           

    表1.181

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1981             2    2    1    -    H           

    1982              2    2    1    -    H           

    1983           2    2    1    -    H           

    1984               2    2    1    -    H              

    1985            2    2    1    -    H              

    1986               2    2    1    -    H              

    1987                2    2    1    -    H              

    1988                2    2    1    -    H              

    1989            2    2    1    -    H              

    1990           2    2    1    -    H              

    1991                2    2    1    -    H              

    表1.182

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    1992              2    2    1    -    H              

    1993             2    2    1    -    H              

    1994              2    2    1    -    H              

    1995               2    2    1    -    H              

    1996           2    2    1    -    H              

    1997              2    2    1    -    H              

    1998               2    2    1    -    H             

    1999            2    2    1    -    H             

    2000                2    2    1    -    H             

    2001               2    2    1    -    H             

    2002                2    2    1    -    H             

    表1.183

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2003                2    2    1    -    H             

    2004            2    2    1    -    H             

    2005           2    2    1    -    H             

    2006             2    2    1    -    H             

    2007             2    2    1    -    H             

    2008             2    2    1    -    H             

    2009              2    2    1    -    H             

    2010           2    2    1    -    H             

    2011             2    2    1    -    H             

    2012               2    2    1    -    H          

    2013            2    2    1    -    H          

    表1.184

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2014              2    2    1    -    H          

    2015                2    2    1    -    H          

    2016                2    2    1    -    H          

    2017            2    2    1    -    H          

    2018           2    2    1    -    H          

    2019                2    2    1    -    H          

    2020             2    2    1    -    H          

    2021             2    2    1    -    H          

    2022             2    2    1    -    H          

    2023              2    2    1    -    H          

    2024           2    2    1    -    H        

    表1.185

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2025             2    2    1    -    H          

    2026                2    2    1    -    H          

    2027               2    2    1    -    H            

    2028            2    2    1    -    H            

    2029              2    2    1    -    H            

    2030                2    2    1    -    H            

    2031                2    2    1    -    H            

    2032                2    2    1    -    H            

    2033             2    2    1    -    H            

    2034             2    2    1    -    H            

    2035             2    2    1    -    H            

    表1.186

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2036               2    2    1    -    H            

    2037              2    2    1    -    H            

    2038                2    2    1    -    H            

    2039              2    2    1    -    H                 

    2040              1    2    0    R    H        

    2041              1    2    0    R    H         

    2042              1    2    0    R    H         

    2043              1    2    0    R    H      

    2044                    1    2    0    R    H   

    2045                    1    2    0    R    H           

    2046                    1    2    0    R    H         

    表1.187

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2047                     1    2    0    R    H                 

    2048                     1    2    0    R    H    

    2049                     1    2    0    R    H               

    2050                1    2    0    R    H           

    2051                 1    2    0    R    H           

    2052                2    2    1    -    H           

    2053            2    2    1    -    H           

    2054             2    2    1    -    H           

    2055               2    2    1    -    H           

    2056                  2    2    1    -    H           

    2057             2    2    1    -    H           

    表1.188

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2058              2    2    1    -    H           

    2059           2    2    1    -    H           

    2060            2    2    1    -    H           

    2061                   2    2    1    -    H           

    2062            2    2    1    -    H           

    2063              2    2    1    -    H           

    2064                2    2    1    -    H           

    2065           2    2    1    -    H           

    2066               2    2    1    -    H           

    2067           2    2    1    -    H           

    2068                2    2    1    -    H           

    表1.189

    化合

    物号              k    m    n    手性 R3

    2069           2    2    1    -    H           

    2070                 2    2    1    -    H           

    2071           2    2    1    -    H           

    2072          2    2    1    -    H           

    2073           2    2    1    -    H           

    2074          2    2    1    -    H           

    2075              2    2    1    -    H           

    2076                2    2    1    -    H           

    2077                 2    2    1    -    H           

    2078           2    2    1    -    H           

    2079           2    2    1    -    H           

    表1.190

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2080           2    2    1    -    H           

    2081               2    2    1    -    H           

    2082            2    2    1    -    H           

    2083              1    2    0    R    H           

    2084               1    2    0    R    H           

    2085            1    2    0    R    H           

    2086              1    2    0    R    H           

    2087           1    2    0    R    H           

    2088           1    2    0    R    H           

    2089                1    2    0    R    H           

    2090           1    2    0    R    H           

    表1.191

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2091               2    2    1    -    H          

    2092               2    2    1    -    H               

    2093               2    2    1    -    H      

    2094               2    2    1    -    H         

    2095               2    2    1    -    H      

    2096               2    2    1    -    H         

    2097               2    2    1    -    H      

    2098               2    2    1    -    H         

    2099               2    2    1    -    H           

    2100               2    2    1    -    H         

    2101               2    2    1    -    H        

    表1.192

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2102               2    2    1    -    H          

    2103               2    2    1    -    H        

    2104               2    2    1    -    H         

    2105               2    2    1    -    H           

    2106                2   2    1    -     H           

    2107                 2   2    1    -     H           

    2108                2    2    1    -    H           

    2109                 2    2    1    -    H           

    2110           2    2    1    -    H           

    2111               2    2    1    -    H           

    2112            2    2    1    -    H           

    表1.193

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2113            2    2    1    -    H           

    2114             2    2    1    -    H           

    2115               2    2    1    -    H      

    2116               2    2    1    -    H      

    2117               2    2    1    -    H         

    2118               1    2    0    R    H           

    2119              1    2    0    R    H           

    2120               1    2    0    R    H           

    2121              1    2    0    R    H           

    2122               1    2    0    R    H           

    2123                1    2    0    R    H           

    表1.194

    化合

    物号              k    m    n    手性 R3

    2124              1    2    0    R    H           

    2125           1    2    0    R    H           

    2126             1    2    0    R    H           

    2127               1    2    0    R    H           

    2128           1    2    0    R    H           

    2129             1    2    0    R    H           

    2130               2    2    1    -    H           

    2131                   2    2    1    -    H           

    2132               1    2    0    R    H           

    2133            1    2    0    R    H            

    2134               1    2    0    R    H           

    表1.195

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2135            1    2    0    R    H           

    2136            1    2    0    R    H           

    2137               1    2    0    R    H           

    2138                1    2    0    R    H           

    2139               1    2    0    R    H           

    2140                2    2    1    -    H           

    2141               2    2    1    -    H           

    2142               2    2    1    -    H           

    2143                 2    2    1    -    H           

    2144            2    2    1    -    H           

    2145               2    2    1    -    H           

    表1.196

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2146                2    2    1    -    H           

    2147            2    2    1    -    H           

    2148           2    2    1    -    H           

    2149               1    2    0    R    H           

    2150            1    2    0    R    H           

    2151                 1    2    0    R    H           

    2152            1    2    0    R    H           

    2153            1    2    0    R    H           

    2154            2    2    1    -    H           

    2155            2    2    1    -    H           

    2156                 2    2    1    -    H           

    表1.197

    化合

    物号                k    m    n    手性 R3

    2157               1    2    0    R    H           

    2158              1    2    0    R    H           

    2159             2    2    1    -    H           

    2160              2    2    1    -    H           

    2161              2    2    1    -    H           

    2162             2    2    1    -    H           

    2163              2    2    1    -    H           

    2164                     1    2    0    R    H           

    2165                     1    2    0    R    H           

    2166                     1    2    0    R    H           

    2167              1    2    0    R    H           

    表1.198

    化合

    物号               k    m    n    手性 R3

    2168                  1    2    0    R    H           

    2169              1    2    0    R    H           

    2170                       1    2    0    R    H           

    2171               1    2    0    R    H           

    2172           1    2    0    R    H           

    2173               1    2    0    R    H           

    2174            1    2    0    R    H          

    2175            1    2    0    R    H           

    2176               1    2    0    R    H           

    2177                1    2    0    R    H           

    2178             1    2    0    R    H           

    表1.199

    化合

    物号              k    m    n    手性 R3

    2179              1    2    0    R    H           

    2180           1    2    0    R    H           

    2181           1    2    0    R    H           

    2182               1    2    0    R    H           

    2183               1    2    0    R    H           

    2184               2    2    1    -    H           

    2185               2    2    1    -    H           

    2186               2    2    1    -    H           

    2187              1    2    0    R    H           

    2188               2    2    1    -    H           

    2189               1    2    0    R    H           

    表1.200

    化合

    物号                              k    m    n    手性 R3

    2190                            2    2    1    -    H                     

    2191                            2    2    1    -    H                     

    2192                            2    2    1    -    H                     

    2193                            2    2    1    -    H                     

    2194                            2    2    1    -    H                     

    2195                               2    2    1    -    H                   

    2196                            1    2    0    R    H                     

    2197                          1    2    0    R    H                     

    2198                            1    2    0    R    H                     

    2199                            2    2    1    -    H                     

    2200                            2    2    1    -    H                     

    表1.201

    化合

    物号k    m    n    手性 R3

    22012    2    1    -    H 

    22021    2    0    R    H 

    22032    2    1    -    H 

    22042    2    1    -    H 

    22052    2    1    -    H 

    22062    2    1    -    H 

    22072    2    1    -    H 

    22082    2    1    -    H 

    22092    2    1    -    H 

    本发明也可以使用该环胺化合物的酸加成盐,其中的酸例如包括无机酸,如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等,以及有机酸,如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸等。

    而且,本发明也可以使用该环胺化合物的C1-C6烷基加成盐,例如1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物,其中的烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等,适当地具体包括甲基和乙基。作为铵阳离子的反离子的优选具体实例,可以列举卤阴离子,例如氟、氯、溴或碘。

    本发明可以使用由上式(I)代表的化合物的外消旋物和所有可能的旋光活性形式。

    由上述通式(I)代表的化合物可以按照下面给出的任意一般制备方法合成。

    制备方法1

    该方法要求,将一当量由下式(II)代表的化合物:

    (其中R1、R2、R3、j、k、m和n是分别如上式(I)所定义的)用0.1-10当量由下式(III)代表的羧酸或其反应性衍生物进行处理:

    (其中R4、R5、R6、G、p和q是分别如上式(I)所定义的),反应在有或没有溶剂的存在下进行。

    上式(III)中羧酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸衍生物,例如酰卤、酸酐、混合酸酐。

    使用适量下列试剂可以使该反应进行得更顺利:脱水剂、如分子筛,偶联剂、如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBOP_)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)、2-(5-降冰片烯-2,3-二羧基亚氨基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(TSTU)、溴三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBroP_)等,或基质,包括无机盐、如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等,胺、如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶等,或聚合物载体基质、如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯、聚(4-乙烯基吡啶)等。

    制备方法2

    该方法要求,将1当量由下式(IV)给出的烷基化剂:

    (其中R1、R2和j是分别如上式(I)所定义的;X代表卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)用0.1-10当量由下式(V)代表的化合物进行处理:

    (其中R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的),反应在有或没有溶剂的存在下进行。

    如果存在类似于上述制备方法1所用的基质,该反应能进行得更顺利。另外,这些制备方法中的反应也可以用碘化物促进其进行,例如碘化钾、碘化钠等。

    上式(IV)中,X代表卤原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基。该卤原子优选包括氯、溴和碘原子。烷磺酰氧基的适当具体实例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等。芳磺酰氧基的优选具体实例包括甲苯磺酰氧基。

    制备方法3

    该方法要求,将1当量由下式(VI)代表的醛:

    (其中R1和R2是分别如上式(I)所定义的;j代表1或2)或由下式(VII)代表的醛:

    R1-CHO                     (VII)

    (其中R1是如上式(I)所定义的;j代表0)用0.1-10当量由式(V)代表的化合物进行处理,反应在还原性条件下,在有或没有溶剂的存在下进行。

    该反应一般被称为还原性胺化反应,该还原性条件可以由催化氢化提供,其中使用含有一种金属的催化剂、例如钯、铂、镍、铑等,使用复合氢化物、例如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等,硼烷,或由电解还原提供。

    制备方法4

    该方法要求,将一当量由下式(VIII)代表的化合物:

    (其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的)用0.1-10当量由下式(IX)代表的羧酸或磺酸或其反应性衍生物进行处理:

    HO-A-R6                  (IX)

    (其中R6是如上式(I)所定义的;“A”代表羰基或磺酰基),反应在有或没有溶剂的存在下进行。

    上式(IX)中羧酸或磺酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸或磺酸衍生物,例如酰卤、酸酐、混合酸酐。

    使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。

    制备方法5

    该方法要求,将1当量由上式(VIII)代表的化合物用0.1-10当量由下式(X)代表的异氰酸酯或异硫氰酸酯进行处理:

    Z=C=N-R6                       (X)

    (其中R6是如上式(I)所定义的;Z代表氧原子或硫原子),反应在有或没有溶剂的存在下进行。

    制备方法6

    该方法要求,将1当量由下式(XI)代表的化合物:

    (其中R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的;“A”代表羰基或磺酰基)用0.1-10当量由下式(XII)代表的胺进行处理:

    R6-NH2                  (IX)

    (其中R6是如上式(I)所定义的),反应在有或没有溶剂的存在下进行。

    使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。

    在一般有机化学合成中,如果用于参加上述各制备方法的反应物含有在各反应条件下反应的取代基或者被认为对反应产生不利影响,该官能团可以用已知的适当保护基团保护起来,然后进行上述制备反应,再用已知操作进行去保护,得到所需化合物。

    而且,本发明化合物可以通过进一步转化由上述制备方法1-6制得的化合物的取代基进行制备,转化使用已知的常用于有机化学合成的反应,例如烷基化、酰化、还原等。

    上述各制备方法都可以使用反应溶剂,例如卤代烃,如二氯甲烷、氯仿等;芳族烃,如苯、甲苯等;醚,如二乙醚、四氢呋喃等;酯,如乙酸乙酯;极性非质子传递溶剂,如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等;醇,如甲醇、乙醇、异丙醇等。

    各制备方法中的反应温度应当在-78℃至+150℃范围内,优选为0℃-100℃。反应完成后,可以进行常用的分离和纯化操作,例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱等,以分离所需的由上式(I)代表的环胺化合物。利用常用方法可将它们转化为药学上可接受的酸加成盐或C1-C6烷基加成盐。

    潜在的工业实用性

    含有抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的本发明环胺化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的化学因子受体拮抗剂,可用作下列疾病的治疗剂和/或预防剂:动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病、败血症等,这些疾病中血液单核细胞、淋巴细胞等的组织浸润作用在疾病的发生、发展和维持中起主要作用。

    实施例

    现在用下列实施例对本发明进行具体描述。不过,本发明不限于这些实施例中描述的这些化合物。这些实施例中的化合物编号与列在表1.1-1.201中的适当优选化合物实例编号是一致的。

    参考例1:二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷

    向3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷(4.81g,25.8mmol)的DMF(50ml)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g,25.8mmol)和iPr2NEt(6.67g,51.6mmol)。反应混合物在70℃下搅拌15小时,在减压下除去溶剂。重结晶(CH3CN,50ml)得到所需物质3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷,为淡黄色固体(6.43g,80.2%):1H NMR(CDCl3,300Mhz)δ1.37(s,9H),1.5-1.7(br,1H),2.1-2.4(m,2H),2.5-2.7(m,2H),2.83(br,1H),3.57(s,2H),4.1-4.3(br,1H),4.9-5.1(br,1H),7.15-7.35(br,4H);纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 311.0(M++H,C16H24ClN2O2).

    将3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g,20.5mmol)的CH3OH(80ml)溶液用1N HCl-Et2O(100ml)处理,在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂,得到一固体,用重结晶法(1∶2 CH3OH-CH3CN,150ml)纯化,得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷,为白色粉末(4.939g,84.9%):1H NMR(d6-DMSO,300Mhz)δ3.15(br,1H),3.3-3.75(br-m,4H),3.9(br,1H),4.05(br,1H),4.44(br,1H),4.54(br,1H),7.5-7.7(m,4H),8.45(br,1H),8.60(br,1H);纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 211.0(M++H,C11H16ClN2).

    依据上述方法,分别使用相应的试剂,也制备了旋光活性的二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷和二盐酸(S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。产物与外消旋物显示相同的1H NMR。

    实施例1:3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物)的制备

    向二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(14.2mg,0.050mmol)与Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-苯甲酰基甘氨酸(9.9mg,0.055mmol)、盐酸3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时,用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物),为淡黄色油(17.7mg,95%)。纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MSm/e 372.0(M++H,C20H22ClN3O2)

    实施例2-32

    依据实施例1的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表2中。

                                      表2化合物编号分子式  ESI/MS    m/e    产量    (mg)   产率   (%)实施例2    2C21 H24 Cl N3 O2    386    16.4    85实施例3    3C19 H21 Cl N4 O2    373    18.7    100实施例4    4C21 H21 Cl F3 N3 O2    440    57.2    69实施例5    82C22 H23 Cl F3 N3 O2    454    5.6    11实施例6    85C21 H24 Cl N3 O2    386    22.6    59实施例7    86C21 H23 Cl N4 O4    431    21.2    98实施例8    214C22 H25 Cl N2 O2    385    23.9    62实施例9    215C23 H27 Cl N2 O3    415    17.4    84实施例10    216C20 H23 Cl N2 O2 S    391    21.6    quant实施例11    217C23 H27 Cl N2 O4    431    15.3    66实施例12    218C23 H27 Cl N2 O2    399    12.8    64实施例13    219C22 H24 Cl F N2 O3    419    18.1    86

    实施例14    220C22 H25 Cl N2 O2    385    16.4    85实施例15    221C21 H23 Cl N2 O2    371    14.9    80实施例16    222C21 H22 Cl2 N2 O2    405    13.3    65实施例17    223C25 H31 Cl N2 O3    443    18.4*    63实施例18    224C20 H23 Cl N2 O3 S    407    11.2    28实施例19    225C22 H26 Cl N3 O2    400    22.7    quant实施例20    226C23 H28 Cl N3 O3    430    21.0    98实施例21    227C22 H25 Cl2 N3 O2    434    21.9    100实施例22    228C23 H28 Cl N3 O3    430    20.8    97实施例23    229C25 H32 Cl N3 O2    462    25.4    quant实施例24    230C26 H31 Cl F N3 O2    472    26.0    quant实施例25    231C24 H28 Cl N3 O3    442    30.3*    quant实施例26    232C22 H32 Cl N3 O2    406    3.9    19实施例27    233C23 H28 Cl N3 O2    414    8.5    41实施例28    234C22 H27 Cl N4 O2    415    7.3    35实施例29    235C24 H29 Cl2 N3 O2    462    9.0    39实施例30    236C25 H29 Cl N4 O3 S    501    17.4    69实施例31    237C21 H24 Cl N3 O3    402    14.2    71实施例32    238C21 H23 Cl2 N3 O3    436    23.4    quant

    *TFA盐的产量

    参考例2:(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备

    摇动二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(4.54g,16.0mmol)、2NNaOH溶液(80ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物,分离有机层,含水层用乙酸乙酯萃取(80ml×2)。合并了的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并蒸发,得到游离的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g,99%)。

    将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g,16mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.5ml,17.6mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(2.79g,16.0mmol)、EDCI(3.07g,16.0mmol)和HOBt(2.16g,16mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时后,加入2N NaOH溶液(80ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层用水(100ml×2)和盐水(100ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。柱色谱(SiO2,乙酸乙酯)得到所需的(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g,92%)。

    参考例3:(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的制备

    向(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.39g,14.7mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(38ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩,加入2N NaOH溶液(80ml)。混合物用二氯甲烷萃取(80ml×3),合并了的有机萃取液经无水硫酸钠干燥,并浓缩。柱色谱(SiO2,EtOAc/EtOH/Et3N=90/5/5)得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(3.374g,86%):1H NMR(CDCl3,270Mhz)δ1.77(dd,J=1.3 and 6.9Hz,1H),2.20-3.39(m,2H),2.53(dd,J=3.3 and 9.6Hz,1H),2.62(dd,J=6.6 and9.6Hz,1H),2.78-2.87(m,1H),3.31(s,2H),3.57(s,2H),4.38-4.53(br,1H),7.18-7.32(m,4H),7.39(br.s,1H).

    依据参考例2和3的方法,分别使用相应的试剂,也合成了其他3-酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。

    (S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:3.45g,79%(2步)。

    (R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷:3.79g,85%(2步)。

    (S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷:3.72g,86%(2步)。

    (R)-3-[(S)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷:368mg,65%(2步)。

    (R)-3-[(R)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷:425mg,75%(2步)。

    (R)-3-[(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷:566mg,78%(2步)。

    (R)-3-[(2R)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷:585mg,81%(2步)。

    (R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷:404mg,66%(2步)。

    (R)-3-[(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷:535mg,72%(2步)。

    而且,依据参考例1、2和3的方法,分别使用相应的试剂,也合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R)-1-(2,4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。

    (R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷:4.65g,以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为62%。

    (R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:2.55g,以(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷为原料的产率为68%;1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.37-1.78(m,3H),2.23-2.39(m,2H),2.50-2.67(m,2H),2.80-2.89(m,1H),3.32(s,2H),3.58(s,2H),4.39-4.55(m,1H),7.21(d,J=6.5Hz,2H),7.45(d,J=6.5Hz,2H).

    (R)-1-(2,4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:1.56g,以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为58%;1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.55-1.78(m,3H),2.30(s,3H),2.23-2.31(m,2H),2.33(s,3H),2.51-2.63(m,2H),2.78-2.87(m,1H),3.30(s,2H),3.55(s,2H),4.38-4.60(m,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.97(s,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.43(br-s,1H).

    (R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:3.14g,以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为45%。

    实施例33:(S)-3-[N-{3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)的制备

    向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后,加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol),混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤,树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液,加入二氯甲烷(4ml),溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤,得到(S)-3-[N-{3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)(14.4mg,57%)。纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 508.0(M++H,C22H20ClF6N3O2)

    实施例34-239

    依据实施例33的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表3中。

                                      表3化合物号    分子式ESI/MS m/e 产量(mg)  产率(%)实施例34    5 C22H20ClF6N3O2    508.0  14.4   57

    实施例35    6 C21H21ClF3N3O2    440.0    17.0    77实施例36    7 C20H21BrClN3O2    450.0    17.7    79实施例37    8 C20H21ClFN3O2    390.0    12.7    65实施例38    9 C20H20Cl3N3O2    440.0    39.0    quant实施例39    10 C21H24ClN3O3    402.5    23.5    quant实施例40    11 C22H26ClN3O4    432.5    22.4    quant实施例41    12 C22H26ClN3O4    432.5    15.9    74实施例42    13 C21H21ClF3N3O2    440.0    13.1    60实施例43    14 C21H24ClN3O2    386.0    16.4    85实施例44    15 C20H21Cl2N3O2    406.0    15.7    77实施例45    16 C21H24ClN3O2    402.0    28.2    quant实施例46    17 C20H20Cl3N3O2    442.0    35.6    quant实施例47    18 C21H21ClN4O2    397.5    22.8    quant实施例48    19 C21H22ClN3O4    416.0    16.3    78实施例49    20 C21H20ClF4N3O2    458.0    24.9    quant实施例50    21 C21H20ClF4N3O2    458.0    17.9    78实施例51    22 C21H20ClF4N3O2    458.0    9.4    41实施例52    23 C21H20ClF4N3O2    458.0    15.4    67实施例53    24 C21H21ClF3N3O3    456.0    20.7    91实施例54    25 C21H20ClF4N3O2    458.0    18.5    81实施例55    26 C20H21ClN4O4    417.0    21.9    quant实施例56    27 C20H21ClN4O4    417.0    16.8    81实施例57    28 C20H21ClN4O4    417.0    6.8    33实施例58    29 C22H20ClF6N3O2    508.0    20.8    82实施例59    30 C21H21ClF3N3O2    440.0    15.2    69实施例60    31 C20H21BrClN3O2    450.0    15.6    69实施例61    32 C20H21ClFN3O2    390.0    11.8    61实施例62    33 C20H20Cl3N3O2    440.0    15.8    72实施例63    34 C21H24ClN3O3    402.5    33.8    quant实施例64    35 C22H26ClN3O4    432.5    56.1    quant实施例65    36 C22H26ClN3O4    432.5    37.6    quant实施例66    37 C21H21ClF3N3O2    440.0    12.6    57实施例67    38 C21H24ClN3O2    386.0    12.3    64实施例68    39 C20H21Cl2N3O2    406.0    15.9    78实施例69    40 C21H24ClN3O2    402.0    11.6    58实施例70    41 C20H20Cl3N3O2    442.0    17.8    81实施例71    42 C21H21ClN4O2    397.5    22.4    quant实施例72    43 C21H22ClN3O4    416.0    30.1    quant实施例73    44 C21H20ClF4N3O2    458.0    13.4    59实施例74    45 C21H20ClF4N3O2    458.0    13.2    58

    实施例75    46C21H20ClF4N3O2    458.0    14.4    63实施例76    47C21H21ClF3N3O3    456.0    16.4    72实施例77    48C21H20ClF4N3O2    458    16.5    72实施例78    49C20H21ClN4O4    417.0    12.5    60实施例79    50C21H20ClF4N3O2    458.0    26.3    quant实施例80    51C20H21BrClN3O2    450.0    8.6    38实施例81    52C20H21ClFN3O2    390.5    4.1    21实施例82    53C20H21Cl2N3O2    406.0    5.4    27实施例83    54C20H20Cl3N3O2    440.0    8.8    40实施例84    55C20H20BrCl4N3O2    440.0    7.7    35实施例85    56C21H24ClN3O2    386.0    4.8    25实施例86    57C22H26ClN3O4    429.5    4.9    23实施例87    58C20H21Cl2N3O2    406.0    4.1    20实施例88    59C20H21BrClN3O2    452.0    3.5    16实施例89    60C26H26ClN3O2    448.5    7.3    33实施例90    61C21H21ClF3N3O2    440.0    7.1    32实施例91    62C21H24ClN3O2    386.0    10.4    54实施例92    63C22H26ClN3O2    400.5    6.0    30实施例93    64C21H21ClN4O2    397.0    7.0    35实施例94    65C24H24ClN3O2    422.0    7.7    36实施例95    66C24H24ClN3O2    422.0    6.3    30实施例96    67C20H20ClF2N3O2    408.0    4.7    23实施例97    68C20H20ClF2N3O2    408.0    7.8    38实施例98    69C20H20ClF2N3O2    408.0    7.3    36实施例99    70C20H20ClF2N3O2    408.0    9.1    45实施例100    71C22H26ClN3O4    429.0    5.6    26实施例101    72C21H21ClF3N3O2    456.0    6.2    27实施例102    73C21H21ClF3N3O2    456.5    16.8    74实施例103    74C22H24ClN3O4    430.0    16.4    76实施例104    75C21H20ClF4N3O2    458.0    16.1    70实施例105    76C21H20ClF4N3O2    458.0    17.0    74实施例106    77C20H15ClF3N3O2    426.0    16.2    76实施例107    78C20H15ClF3N3O2    426.0    18.0    85实施例108    79C22H20ClF6N3O2    508.0    18.8    74实施例109    80C22H20ClF6N3O2    508.0    16.4    65实施例110    81C22H26ClN3O2    400.0    13.9    70实施例111    83C20H21ClN4O4    417.0    16.0    77实施例112    84C20H21ClN4O4    417.0    21.6    quant实施例113    87C23H22ClF6N3O2    522.0    17.5    67实施例114    88C22H22ClF3N3O2    454.0    13.9    61

    实施例115    89C21H23BrClN3O2    466.0    15.4    66实施例116    90C21H23ClFN3O2    404.0    10.7    53实施例117    91C21H22Cl3N3O2    456.0    13.7    60实施例118    92C22H26ClN3O3    416.0    38.4    quant实施例119    93C23H23ClN3O4    446.0    25.2    quant实施例120    94C23H23ClN3O4    446.0    16.5    74实施例121    95C22H23ClF3N3O2    454.0    16.3    72实施例122    96C22H26ClN3O2    400.5    16.7    84实施例123    97C21H23Cl2N3O2    420.0    11.2    53实施例124    98C22H26ClN3O2    416.5    11.8    57实施例125    99C22H22Cl3N3O2    454.0    14.8    65实施例126    100C22H23ClN4O2    411.0    9.5    46实施例127    101C22H24ClN3O4    430.5    13.2    61实施例128    102C22H22ClF4N3O2    472.0    13.1    56实施例129    103C22H22ClF4N3O2    472.0    36.5    quant实施例130    104C22H22ClF4N3O2    472.0    22.8    97实施例131    105C22H22ClF4N3O2    472.0    20.1    85实施例132    106C22H23ClF3N3O3    470.0    27.4    quant实施例133    107C22H22ClF4N3O2    472.0    18.5    78实施例134    108C21H23ClN4O4    431.0    11.9    55实施例135    109C21H23ClN4O4    431.0    23.9    quant实施例136    110C21H23ClN4O4    431.0    24.4    quant实施例137    111C23H22ClF6N3O2    522.0    9.5    36实施例138    112C22H23ClF3N3O2    454.0    3.9    17实施例139    113C21H23BrClN3O2    466.0    7.5    32实施例140    114C21H23ClFN3O2    404.0    6.1    30实施例141    115C21H22Cl3N3O2    456.0    6.6    29实施例142    116C22H26ClN3O3    416.0    4.8    23实施例143    117C23H28ClN3O4    446.0    6.4    29实施例144    118C23H28ClN3O4    446.0    24.6    quant实施例145    119C22H23ClF3N3O2    454.0    5.2    23实施例146    120C22H26ClN3O2    400.5    4.4    22实施例147    121C21H23Cl2N3O2    420.0    7.8    37实施例148    122C22H26ClN3O2    416.5    14.1    68实施例149    123C21H23Cl3N3O2    454.0    5.4    24实施例150    124C22H23ClN4O2    411.0    34.0    quant实施例151    125C22H24ClN3O4    430.5    32.0    quant实施例152    126C22H22ClF4N3O2    472.0    4.6    19实施例153    127C22H22ClF4N3O2    472.0    10.4    44实施例154    128C22H22ClF4N3O2    472.0    7.3    31

    实施例155    129 C22H22ClF4N3O2    472.0    13.5    57实施例156    130 C22H23ClF3N3O3    470.0    15.1    64实施例157    131 C22H22ClF4N3O2    472.0    8.6    36实施例158    132 C21H23ClN4O4    431.0    4.4    20实施例159    133 C21H23ClN4O4    431.0    32.0    quant实施例160    134 C21H23ClN4O4    431.0    6.9    32实施例161    135 C21H23BrClN3O2    466.0    7.8    34实施例162    136 C21H23ClFN3O2    404.0    13.7    68实施例163    137 C21H23Cl2N3O2    420.5    14.6    69实施例164    138 C21H22Cl3N3O2    454.0    17.7    78实施例165    139 C21H22BrCl4N3O2    454.0    17.2    76实施例166    140 C22H26ClN3O2    400.0    15.0    75实施例167    141 C23H28ClN3O4    443.5    13.9    62实施例168    142 C21H23Cl2N3O2    420.0    13.7    65实施例169    143 C21H23BrClN3O2    464.0    16.1    69实施例170    144 C27H28ClN3O2    462.0    17.6    76实施例171    145 C22H23ClF3N3O2    454.0    16.0    71实施例172    146 C22H26ClN3O2    400.0    14.9    75实施例173    147 C23H28ClN3O2    414.0    16.2    78实施例174    148 C22H23ClN4O2    411.0    14.9    73实施例175    149 C25H26ClN3O2    436.0    17.1    78实施例176    150 C25H26ClN3O2    436.0    13.1    60实施例177    151 C21H22ClF2N3O2    422.0    14.8    70实施例178    152 C21H22ClF2N3O2    422.0    15.3    73实施例179    153 C21H22ClF2N3O2    422.0    15.3    73实施例180    154 C21H22ClF2N3O2    422.0    16.4    78实施例181    155 C23H28ClN3O4    443.0    16.9    76实施例182    156 C22H23ClF3N3O2    470.5    12.6    54实施例183    157 C22H23ClF3N3O2    470.0    20.0    85实施例184    158 C23H26ClN3O4    444.0    17.4    78实施例185    159 C22H22ClF4N3O2    472.0    18.4    78实施例186    160 C22H22ClF4N3O2    472.0    19.6    83实施例187    161 C21H21ClF3N3O2    440.0    17.0    77实施例188    162 C21H21ClF3N3O2    440.0    17.1    78实施例189    163 C23H22ClF6N3O2    522.0    20.8    80实施例190    164 C23H22ClF6N3O2    522.0    2.7    10实施例191    165 C23H25ClN3O2    414.0    16.4    79实施例192    166 C22H23ClF3N3O2    454.0    8.6    38实施例193    167 C21H23BrClN3O2    464.0    11.6    50实施例194    168 C21H23Cl2N3O2    420.0    11.5    55

    实施例195    169C21H22Cl3N3O2    454.0    10.0    44实施例196    170C22H22ClF4N3O2    472.0    10.4    44实施例197    171C21H23Cl2N3O2    420.0    8.9    42实施例198    172C21H24ClN3O2    386.0    10.3    53实施例199    173C21H23ClN4O4    431.0    14.6    68实施例200    174C22H23ClF3N3O2    454.0    10.4    46实施例201    175C21H23BrClN3O2    464.0    13.4    58实施例202    176C21H23Cl2N3O2    420.0    12.7    60实施例203    177C21H22Cl3N3O2    454.0    13.2    58实施例204    178C22H22ClF4N3O2    472.0    12.9    55实施例205    179C21H23Cl2N3O2    420.0    13.3    63实施例206    180C21H24ClN3O2    386.0    24.2  quant实施例207    181C21H23ClN4O4    431.0    1.0    1实施例208    182C23H25ClF3N3O2    468.0    15.1    65实施例209    183C22H25BrClN3O2    478.0    18.0    75实施例210    184C22H25Cl2N3O2    434.0    16.3    75实施例211    185C22H24Cl3N3O2    468.0    18.6    79实施例212    186C23H24ClF4N3O2    486.0    16.5    68实施例213    187C22H25Cl2N3O2    434.0    14.4    66实施例214    188C22H26ClN3O2    400.0    14.0    70实施例215    189C22H25ClN4O4    445.0    16.8    76实施例216    190C26H25ClF3N3O2S    536.0    17.7    66实施例217    191C25H25BrClN3O2S    546.0    20.4    75实施例218    192C25H25Cl2N3O2S    502.0    16.9    67实施例219    193C25H24Cl3N3O2S    536.0    18.3    68实施例220    194C26H24ClF4N3O2S    554.0    19.4    70实施例221    195C25H25Cl2N3O2S    502.0    19.1    76实施例222    196C25H26ClN3O2S    468.0    16.0    68实施例223    197C25H25ClN4O4S    513.0    18.4    72实施例224    198C26H25ClF3N3O2S    536.0    13.9    52实施例225    199C25H25BrClN3O2S    546.0    12.9    47实施例226    200C25H25Cl2N3O2S    502.0    15.6    62实施例227    201C25H24Cl3N3O2S    536.0    17.3    64实施例228    202C26H24ClF4N3O2S    554.0    15.4    56实施例229    203C25H25Cl2N3O2S    502.0    13.5    54实施例230    204C25H25ClN3O2S    468.0    13.7    59实施例231    205C25H25ClN4O4S    513.0    13.9    54实施例232    206C24H27ClF3N3O4S    546.0    10.0    37实施例233    207C23H27BrClN3O4S    558.0    17.1    61实施例234    208C23H27Cl2N3O4S    512.0    17.0    66

    实施例235    209C23H26Cl3N3O4S    546.0    7.3    27实施例236    210C24H26ClF4N3O4S    564.0    19.2    68实施例237    211C23H27Cl2N3O4S    512.0    7.9    31实施例238    212C23H28ClN3O4S    478.0    13.7    57实施例239    213C23H27ClN4O4S    523.0    5.5    21

    实施例240:(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)的制备

    向(R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后,加入甲醇(1.0ml),混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(16ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)(19.5mg,88%)。纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 443.2(M++H,C20H22F4N4O3)

    实施例241-265

    依据实施例240的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表4中。

                                         表4化合物号    分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)产率(%)实施例241    1192C20 H22 F4 N4 O3    443.2    19.2    87实施例242    1193C20 H23 F3 N4 O4    441.0    17.5    79实施例243    1194C21 H22 F6 N4 O3    493.0    20.4    83实施例244    1195C19 H23 Br N4 O3    435.1    16.8    77实施例245    1196C19 H23 N5 O5    402.2    16.2    81实施例246    1197C20 H22 F4 N4 O3    443.2    17.6    80实施例247    1198C19 H23 Cl N4 O3    391.0    16.5    84实施例248    1199C20 H26 N4 O3    371.0    16.1    87实施例249    1200C19 H22 Cl2 N4 O3    425.0    18.0    85实施例250    1201C19 H22 F2 N4 O3    393.0    16.6    85实施例251    1202C20 H22 F4 N4 O3    443.2    16.8    76实施例252    1203C22 H24 F3 N3 O3    436.2    17.1    79实施例253    1204C23 H23 F6 N3 O2    488.2    18.1    74实施例254    1205C21 H24 Br N3 O2    430.0    17.5    81实施例255    1206C21 H24 N4 O4    397.0    16.2    82实施例256    1207C22 H23 F4 N3 O2    438.2    17.5    80实施例257    1208C21 H24 Cl N3 O2    386.0    15.8    82实施例258    1209C22 H27 N3 O2    366.0    15.7    86实施例259    1210C21 H23 Cl2 N3 O2    420.0    17.8    85实施例260    1211C21 H23 F2 N3 O2    388.0    16.3    84实施例261    1212C22 H23 F4 N3 O2    438.2    17.4    80实施例262    1213C24 H24 Cl F6 N3 O2    536.2    24.0    90实施例263    1214C23 H24 Cl F4 N3 O3    486.2    22.2    91实施例264    1215C22 H24 Cl3 N3 O2    467.9    20.9    89实施例265    1216C22 H24 Cl F2 N3 O2    436.0    19.3    89

    实施例266:(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(4-(二甲氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(952号化合物)的制备

    将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(13.8mg,0.052mmol)的CHCl3(2ml)溶液用Et3N(0.021ml,0.15mmol)、4-(二甲氨基)苯甲酸(10mg,0.061mmol)、EDCI(10.2mg,0.053mmol)和HOBt(7.5mg,0.055mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16小时。溶液用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤,用CH2Cl2(3ml)通过PTFE膜过滤进行干燥。浓缩得到所需物质(952号化合物)(24.9mg,定量)。纯度用RPLC/MS测定(91%);ESI/MS m/e415.0(M++H,C22H27ClN4O2)

    实施例267-347

    依据实施例266的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用固相萃取法(VarianTM SCX柱)或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表5中。

                                    表5化合物号    分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)   产率(%)实施例267    951C22 H24 Cl N3 O4    430.0    26.3    quant实施例268    953C23 H29 Cl N4 O2    429.0    28.8    quant实施例269    954C21 H25 Cl N4 O2    401.0    27.9    quant实施例270    955C22 H27 Cl N4 O2    415.0    26.8    quant实施例271    956C21 H24 Cl N3 O3    402.0    10.3    51实施例272    957C20 H22 Cl N3 O3    388.0    1.4    7实施例273    958C21 H24 Cl N3 O3    402.5    1.2    6实施例274    959C22 H25 Cl N4 O3    429.5    4.7    22实施例275    960C23 H27 Cl N4 O3    443.0    10.9    49实施例276    961C21 H25 Cl N4 O2    401.0    28.4    quant实施例277    962C22 H27 Cl N4 O2    415.0    24.9    quant实施例278    963C21 H24 Cl N3 O3    402.0    4.4    22实施例279    964C22 H24 Cl N3 O4    430.0    29.5    quant实施例280    965C23 H26 Cl N3 O4    444.0    27.2    quant实施例281    966C22 H24 Cl N3 O3    414.0    27.0    quant实施例282    967C23 H26 Cl N3 O3    428.0    27.0    quant实施例283    968C22 H23 Cl N4 O2    411.0    21.4    quant实施例284    969C23 H25 Cl N4 O2    425.0    27.6    quant实施例285    970C22 H27 Cl N4 O2    415.0    28.6    quant实施例286    971C23 H29 Cl N4 O2    429.0    27.9    quant实施例287    972C20 H23 Cl N4 O2    387.0    26.2    quant实施例288    973C21 H25 Cl N4 O2    401.0    26.8    quant实施例289    974C20 H23 Cl N4 O2    387.0    26.6    quant实施例290    975C21 H25 Cl N4 O2    401.0    28.2    quant实施例291    976C22 H23 Cl N4 O2    411.0    29.2    quant实施例292    977C23 H25 Cl N4 O2    425.0    29.5    quant实施例293    978C20 H21 Cl N6 O2    413.0    2.2    11实施例294    979C21 H23 Cl N6 O2    427.0    10.2    48实施例295    980C22 H25 Cl N4 O3    429.0    28.8    quant实施例296    981C23 H27 Cl N4 O3    443.0    11.9    54实施例297    982C22 H27 Cl N4 O2    415.0    27.4    quant实施例298    983C23 H29 Cl N4 O2    429.5    28.1    quant实施例299    984C21 H24 Cl N3 O3    402.0    27.7    quant实施例300    985C22 H26 Cl N3 O3    416.0    28.6    quant实施例301    1149C21 H28 N4 O4    401    15.5*    38实施例302    1150C21 H28 N4 O3    385    10.9*    28实施例303    1151C21 H25 F3 N4 O3    439    17.3*    39实施例304    1152C21 H24 F N5 O3    415    12.7*    30

    实施例305    1153C21 H24 Cl N5 O3    430    17.5*    41实施例306    1154C22 H27 N5 O3    410    20.6*    50实施例307    1155C19 H23 F3 N4 O4    429    13.8*    32实施例308    1156C21 H30 N4 O4    403    17.7*    43实施例309    1157C18 H24 N4 O3 S2    409    12.6*    30实施例310    1158C19 H23 Cl2 N5 O3    440    16.9*    38实施例311    1159C22 H31 N5 O6    462    38.6*    85实施例312    1160C20 H26 Br N5 O3    464    20.4    45实施例313    1289C20 H27 N5 O4    403    5.8*    14实施例314    1290C21 H29 N5 O3    400    6.9*    17实施例315    1291C24 H28 N4 O2    405    22.4    68实施例316    1292C22 H27 Br N4 O2    461    23.8    15实施例317    1293C22 H23 F4 N3 O2    438    20.9    59实施例318    1294C22 H23 F4 N3 O2    438    20.8    59实施例319    1295C23 H31 N3 O3    398    17.5    54实施例320    1296C20 H25 N3 O2 S2    404    18.8    58实施例321    1297C21 H24 F3 N3 O3    424    18.1    53实施例322    1388C21 H32 N6 O3    417    7.4*    24实施例323    1389C19 H22 N6 O4    399    15.2    48实施例324    1401C23 H25 Cl N4 O2    425    8.3*    16实施例325    1402C24 H32 N4 O5    457    8.3*    15实施例326    1403C20 H24 N4 O2    353    14.8    52实施例327    1404C20 H24 N4 O2    353    17.0    60实施例328    1405C21 H26 N4 O2 S    399    17.3    54实施例329    1407C22 H28 N4 O2 S    413    19.1    57实施例330    1410C19 H24 N4 O3    357    9.7*    59实施例331    1769C22 H26 Cl F3 N4 O5    519    11.6*    20实施例332    1770C26 H28 Cl2 N6 O4    559    13.1*    21实施例333    1771C26 H37 N5 O4    484    12.7*    23实施例334    1772C28 H39 N5 O4    510    5.5*    9实施例335    1773C28 H37 N5 O4    509    6.2*    11实施例336    1774C28 H34 N6 O6    551    13.6*    22实施例337    2039C19 H24 N4 O2    341    5.2*    14实施例338    2040C22 H27 N3 O4    398    2.0*    5实施例339    2041C23 H29 N3 O3    396    6.2*    15实施例340    2042C25 H37 N3 O2    413    2.6*    6实施例341    2043C24 H31 N3 O2    394    6.8*    17实施例342    2044C25 H28 N4 O4    449    8.7*    16实施例343    2045C26 H29 Cl N6 O4    525    11.4*    19实施例344    2046C27 H32 N6 O4    505    7.7*    13

    实施例345    2047C28 H32 N4 O4    489    10.0*    18实施例346    2048C28 H37 N5 O5    524    3.7*    6实施例347    2049C28 H37 N5 O4    509    5.3*    9

    *TFA盐的产量

    实施例348:(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)的制备

    将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(2ml)溶液用2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mmol)和二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)(12.7mg,60%)。纯度用RPLC/MS测定(87%);ESI/MS m/e421.0(M++H,C20H22Cl2N4O2)

    实施例349-361

    依据实施例348的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。如果残留原料胺,在室温下用异氰酰甲基化的聚苯乙烯(50mg)的CHCl3(1ml)溶液处理,过滤,并浓缩,得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表6中。

                                         表6化合物号 分子式  ESI/MS m/e  产量(mg) 产率(%)实施例349    1085 C20H22ClN5O4    432.0    4.1    19实施例350    1086 C20H23ClN4O2    387.0    7.9    41实施例351    1087 C22H23ClN4O2    411.0    15.0    73实施例352    1088 C18H20ClN3O3    362.0    12.9    71实施例353    1089 C22H22ClFN4O2    429.0    16.0    75实施例354    1090 C22H26ClN3O3    416.0    15.8    76实施例355    1091 C21H24Cl2N4O2    435.0    10.9    50实施例356    1092 C21H24ClN5O4    446.0    7.9    35实施例357    1093 C21H25ClN4O2    401.0    9.5    47实施例358    1094 C23H25ClN4O2    425.0    15.8    74实施例359    1095 C15H22ClN3O3    376.0    13.5    72实施例360    1096 C23H24ClFN4O2    443.0    11.8    53实施例361    1097 C23H28ClN3O3    430.0    15.1    70

    实施例362:(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)的制备

    将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH/CHCl3 1∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)(11.6mg,50%)。纯度用RPLC/MS测定(94%);ESI/MS m/e 466.0(M++H,C21H23BrClN3O2)

    实施例363-572

    依据实施例362的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表7中。

    作为1415、1416和1417号化合物的副产物,分别得到下列3种化合物。

    1419:7.9mg,产率38%;ESI/MS m/e 419.0(C20H23ClN4O2S)

    1420:7.1mg,产率36%;ESI/MS m/e 399.2(C21H26N4O2S)

    1421:7.4mg,产率37%;ESI/MS m/e 404.2(C19H25N5O3S)

                                       表7化合物号 分子式  ESI/MS m/e 产量(mg)  产率(%)实施例363    1099 C20H20BrClFN3O2    470.0    3.1    13实施例364    1100 C20H20Cl2FN3O2    424.0    3.1    15实施例365    1101 C21H23ClIN3O2    512.0    12.5    49实施例366    1102 C21H23ClN4O4    431.2    7.7    36实施例367    1103 C22H25BrN3O2    446.0    13.8    62实施例368    1104 C21H23BrFN3O2    450.0    16.5    74实施例369    1105 C21H23ClFN3O2    404.2    14.7    73实施例370    1106 C22H36IN3O2    492.0    18.5    75

    实施例371    1107 C22H26N4O4    411.2    15.2    74实施例372    1108 C20H25BrN4O3    449.0    12.8    57实施例373    1109 C19H22BrFN4O3    455.0    16.2    71实施例374    1110 C19H22ClFN4O3    409.2    14.4    70实施例375    1111 C20H25IN4O3    497.0    17.9    72实施例376    1112 C20H25N5O5    416.2    14.9    72实施例377    1113 C23H27BrClN3O2    494.0    16.1    65实施例378    1114 C22H24BrClFN3O2    498.0    20.2    81实施例379    1115 C22H24Cl2FN3O2    452.2    18.6    82实施例380    1116 C23H27ClIN3O2    539.1    21.9    81实施例381    1117 C23H27ClN4O4    459.2    18.7    81实施例382    1171 C21H23BrClN3O2    466.0    4.9    21实施例383    1172 C22H23ClN4O3    427.2    16.1    75实施例384    1173 C23H25ClN4O3    441.2    22.8    quant实施例385    1174 C20H22ClFN4O2    405.2    21.4    quant实施例386    1175 C22H26BrN3O2    446.0    15.8    71实施例387    1176 C23H26N4O3    407.2    17.6    87实施例388    1177 C24H28N4O3    421.2    20.2    96实施例389    1178 C21H25FN4O2    385.0    16.2    84实施例390    1179 C21H25N5O4    412.2    2.3    11实施例391    1180 C23H26N4O2    391.0    21.6    quant实施例392    1181 C20H25BrN4O3    451.0    20.1    89实施例393    1182 C21H25N5O4    412.2    13.3    65实施例394    1183 C22H27N5O4    426.2    20.9    98实施例395    1184 C15H24FN5O3    390.0    20.0    quant实施例396    1185 C15H24N6O5    417.2    18.2    87实施例397    1186 C21H25N5O3    396.2    17.6    89实施例398    1187 C23H27BrClN3O2    494.0    22.1    90实施例399    1188 C24H27ClN4O3    455.2    17.2    76实施例400    1189 C25H25ClN4O3    469.2    21.1    90实施例401    1190 C22H26ClFN4O2    433.2    20.4    94实施例402    1217 C21H20Cl2F3N3O2    474.0    38.5    81实施例403    1218 C21H23ClFN3O2    404.2    35.6    88实施例404    1219 C21H23Cl2N3O2    420.0    3.7    9实施例405    1220 C20H22ClIN4O2    513.0    53.0    quant实施例406    1221 C20H21ClF2N4O2    423.0    38.7    92实施例407    1222 C15H23ClN4O2    375.2    33.6    90实施例408    1223 C26H26ClN3O2S    496.0    43.7    88实施例409    1224 C20H21ClN4O5    433.0    40.6    94实施例410    1225 C22H23ClF3N3O2    454.2    18.4    41

    实施例411    1226C23H26FN3O2    384.0    17.1    45实施例412    1227C22H26ClN3O2    400.2    17.5    44实施例413    1228C21H25IN4O2    493.0    23.3    47实施例414    1229C21H24F2N4O2    403.2    18.4    46实施例415    1230C20H26N4O2    355.2    15.7    44实施例416    1231C27H25N3O2S    476.0    20.9    88实施例417    12 32C21H24N4O5    413.0    19.9    96实施例418    1233C20H22ClF3N4O3    459.0    19.4    85实施例419    1234C20H25FN4O3    389.0    17.8    92实施例420    1235C20H25ClN4O3    405.2    18.7    92实施例421    1236C15H24IN5O3    498.0    23.9    96实施例422    1237C15H23F2N5O3    408.2    19.0    93实施例423    1238C18H25N5O3    360.0    16.3    91实施例424    1239C25H28N4O3S    481.2    21.4    89实施例425    1240C15H23N5O6    418.0    19.9    95实施例426    1241C23H24Cl2F3N3O2    502.0    22.5    90实施例427    1242C23H27ClFN3O2    432.2    21.2    98实施例428    1243C23H27Cl2N3O2    448.0    21.6    96实施例429    124 4C22H26ClIN4O2    541.0    26.4    98实施例430    124 5C22H25ClF2N4O2    451.0    21.3    94实施例431    1246C21H27ClN4O2    403.2    19.4    96实施例432    1247C28H30ClN3O2S    524.0    24.7    94实施例433    1248C22H25ClN4O5    461.0    20.7    90实施例434    1249C20 H20 Cl2 N4 O4    451.0    7.4    33实施例435    1250C21 H23 Cl N4 O4    431.2    15.5    72实施例436    1251C19 H22 Cl N5 O5    436.0    22.9    quant实施例437    1252C23 H28 Cl N3 O2    414.2    17.9    86实施例438    1253C24 H31 N3 O2    394.2    15.8    80实施例439    1254C22 H30 N4 O3    399.2    17.3    87实施例440    1255C20 H22 Br Cl N4 O2    467.0    21.3    91实施例441    1256C21 H25 Br N4 O2    445.0    20.7    93实施例442    1257C19 H24 Br N5 O3    450.0    21.8    97实施例443    1258C21 H25 Cl N4O2    401.2    18.1    90实施例444    1259C19 H24 Cl N5 O3    406.0    20.1    99实施例445    1260C23 H29 N3 O3    396.2    16.8    85实施例446    1261C23 H30 Cl N3 O3    432.2    19.8    92实施例447    1262C24 H33 N3 O3    412.2    17.4    85实施例448    1263C22 H32 N4 O4    417.2    18.7    90实施例449    1264C25 H26 Cl N3 O3    452.2    29.1    quant实施例450    1265C26 H29 N3 O3    432.2    18.1    84

    实施例451    1266 C24 H28 N4 O4    437.2    19.3    88实施例452    1267 C23H22ClF3N4O3    495.2    20.6    83实施例453    1268 C21H23Cl2N3O3    436.0    17.5    80实施例454    1269 C20H21BrClN3O3    468.0    19.2    82实施例455    1270 C20H21Cl2N3O3    422.2    17.3    82实施例456    1271 C20H20ClFN4O4    435.0    17.1    79实施例457    1272 C24H25F3N4O3    475.2    21.7    91实施例458    1273 C22H26ClN3O3    416.2    17.8    86实施例459    1274 C21H24BrN3O3    448.0    19.5    87实施例460    1275 C21H24ClN3O3    402.2    16.7    83实施例461    1276 C21H23FN4O4    415.2    18.1    87实施例462    1277 C22H24F3N5O4    480.2    20.3    85实施例463    1278 C20H25ClN4O4    421.2    18.6    88实施例464    1279 C15H23BrN4O4    451.0    21.3    94实施例465    1280 C15H23ClN4O4    407.2    19.1    94实施例466    1281 C15H22FN5O5    420.2    19.1    91实施例467    1282 C25H26ClF3N4O3    523.2    25.0    96实施例468    1283 C23H27Cl2N3O3    464.2    12.2    53实施例469    1284 C22H25BrClN3O3    496.0    24.1    97实施例470    1285 C22H25Cl2N3O3    450.2    21.8    97实施例471    1321 C20H20BrCl2N3O2    486.0    5.1    21实施例472    1322 C21H23Cl2N3O2    420.0    10.5    50实施例473    1323 C20H20Cl2IN3O2    532.0    7.1    27实施例474    1324 C21H24ClN3O3    402.2    22.2  quant实施例475    1325 C27H26ClN3O3    476.0    22.2    93实施例476    1326 C20H21ClIN3O3    514.0    26.9  quant实施例477    1327 C21H25ClN4O2    401.2    24.2  quant实施例478    1328 C21H23BrClN3O2    466.0    23.1    99实施例479    1329 C22H26ClN3O2    400.2    16.4    82实施例480    1330 C21H23ClIN3O2    512.2    20.8    81实施例481    1331 C21H24N3O3    382.2    19.6  quant实施例482    1332 C28H25N3O3    456.2    21.1    93实施例483    1333 C21H24IN3O3    494.0    25.3  quant实施例484    1334 C22H22N4O2    381.2    19.0  quant实施例485    1335 C15H22BrClN4O3    471.0    25.8  quant实施例486    1336 C20H25ClN4O3    405.2    18.5    91实施例487    1337 C15H22ClIN4O3    517.0    23.1    89实施例488    1338 C20H26N4O4    387.2    20.6  quant实施例489    1339 C26H28N4O4    461.2    23.7  quant实施例490    1340 C15H23IN4O4    499.0    28.2  quant

    实施例491    1341 C20H26N4O4    386.0    20.5    quant实施例492    1342 C22H24BrCl2N3O2    514.0    27.2    quant实施例493    1343 C23H27Cl2N3O2    448.0    21.4    95实施例494    1344 C22H24Cl2IN3O2    560.0    27.0    96实施例495    1345 C23H28ClN3O3    430.2    23.8    quant实施例496    1346 C22H25ClIN3O3    542.0    29.4    quant实施例497    1347 C15H22ClN3O2S    392.0    16.9    43实施例498    1348 C20H25N3O2S    372.2    6.9    19实施例499    1349 C18H24N4O3S    377.2    8.1    43实施例500    1350 C21H26ClN3O2S    420.0    13.0    62实施例501    1351 C22H24BrClN4O3    509.2    5.0    10实施例502    1352 C23H27BrN4O3    489.2    3.6    15实施例503    1353 C21H26BrN5O4    494.0    2.8    11实施例504    1354 C24H28BrClN4O3    537.2    5.2    19实施例505    1355 C21 H22 Cl N5 O2    412.0    25.5    quant实施例506    1356 C22 H25 N5 O2    392.0    16.5    84实施例507    1357 C20 H24 N6 O3    397.2    19.9    quant实施例508    1358 C23 H26 Cl N5 O2    440.2    21.8    99实施例509    1368 C21H20Cl2F3N3O2    474.0    18.4    78实施例510    1369 C24H24ClF6IN3O4    568.0    24.1    85实施例511    1370 C18H19BrClN3O2S    458.0    19.4    85实施例512    1371 C26H26ClN3O4S    512.2    22.1    86实施例513    1372 C26H26ClN3O2    448.0    19.1    85实施例514    1373 C22H23ClF3N3O2    454.2    16.2    71实施例515    1374 C25H27F6IN3O4    548.2    22.1    81实施例516    1375 C15H22BrN3O2S    436.0    17.1    78实施例517    1376 C27H29N3O4S    492.0    19.4    79实施例518    1377 C27H29N3O2    428.2    18.1    85实施例519    1378 C20H22ClF3N4O3    459.0    17.3    75实施例520    1379 C23H26F6IN4O5    553.2    21.0    76实施例521    1380 C17H21BrN4O3S    443.0    16.4    74实施例522    1381 C25H28N4O5S    497.0    18.4    74实施例523    1382 C25H28N4O3    433.2    17.3    80实施例524    1383 C23H24Cl2F3N3O2    502.0    20.0    80实施例525    1384 C20H23BrClN3O2S    486.0    21.0    87实施例526    1385 C28H30ClN3O4S    540.2    23.8    88实施例527    1386 C28H30ClN3O2    476.0    20.0    84实施例528    1411 C22H24Cl2N4O3    463.0    0.4    2实施例529    1412 C23H27ClN4O2    443.0    1.3    6实施例530    1413 C21H26ClN5O4    448.0    1.1    5

    实施例531    1414 C24H28Cl2N4O3    491.0    0.8    3实施例532    1415 C21H23ClN5O2S    44 4.0    6.8    31实施例533    1416 C22H25N5O2S    424.0    4.8    23实施例534    1417 C20H24N6O3S    429.2    4.5    21实施例535    1418 C23H26ClN5O2S    472.0    10.4    44实施例536    1423 C27 H26 Cl N3 O3    476.0    23.9    quant实施例537    1424 C27 H29 N3 O4 S    456.2    28.0    quant实施例538    1425 C26 H28 N4 O4    461.2    22.3    97实施例539    1426 C29 H30 Cl N3 O3    504.2    26.8    quant实施例540    1583 C21 H22 Cl F3 N4 O2    455.0    14.6    64实施例541    1584 C21 H22 Cl F3 N4 O3    471.0    17.4    74实施例542    1585 C19 H20 Br Cl N4 O2    453.0    15.6    69实施例543    1586 C19 H20 Cl2 N4 O2    407.2    2.3    11实施例544    1587 C26 H26 Cl N3 O3    464.0    15.4    66实施例545    1588 C20 H23 Cl N4 O2    387.0    14.8    77实施例546    1589 C22 H25 F3 N4 O2    435.2    11.1    51实施例547    1590 C20 H25 F3 N4 O3    451.2    16.3    72实施例548    1591 C20 H23 Br N4 O2    433.0    15.4    71实施例549    1592 C20 H23 Cl N4 O2    387.0    15.6    81实施例550    1593 C27 H29 N3 O3    444.2    14.8    67实施例551    1594 C20 H24 F3 N5 O3    440.2    16.2    74实施例552    1595 C20 H24 F3 N5 O4    456.2    15.4    68实施例553    1596 C18 H22 Br N5 O3    436.0    15.6    72实施例554    1597 C18 H22 Cl N5 O3    391.8    14.4    73实施例555    1598 C25 H28 N4 O4    449.2    15.9    71实施例556    1599 C19 H25 N5 O3    372.2    15.8    85实施例557    1606 C21 H21 Cl F3 N3 O2 S    472.0    17.0    72实施例558    1607 C21 H21 Cl F3 N3 O2 S    452.2    15.3    68实施例559    1608 C20 H23 F3 N4 O3 S    457.2    15.9    70实施例560    1660 C21 H22 Br F3 N4 O2    501.0    19.0    76实施例561    1661 C21 H22 Br F3 N4 O3    517.0    16.2    63实施例562    1662 C20 H21 Br F2 N4 O2    469.0    15.1    65实施例563    1663 C20 H22 Br Cl N4 O2    467.0    14.5    62实施例564    1692 C20 H23 Br2 N3 O3    514    7.3    28实施例565    1693 C22 H26 F2 N4 O2    417    16.2    78实施例566    1694 C22 H27 F N4 O2    399    21.8    quant实施例567    1695 C22 H27 Br N4 O2    459    24.5    quant实施例568    1696 C22 H27 I N4 O2    507    27.4    quant实施例569    1697 C22 H27 Cl N4 O2    415    22.1    quant实施例570    1698 C23 H27 F3 N4 O3    465    24.3    quant实施例571    1699 C23 H27 F3 N4 O2    449    25.3    quant实施例572    1700 C22 H25 Br Cl N3 O2    480    17.8    74

    例如,1583号化合物显示下列NMR谱:

                                                               .1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.64-1.72(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.41-2.51(m,2H),2.71-2.78(m,2H),3.59(dd,J=15.4,12.9Hz,2H),3.94(s,2H),4.35-4.41(m,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),7.29(s,4H),7.40(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.85(d,J=0.96Hz,1H).

    参考例4:(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷的制备

    将(S)-1-(4-氯苄基)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(2.93g,6.66mmol)与Pd(OH)2在5%HCO2H/甲醇(70ml)中的混悬液在60℃下搅拌3小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂,滤液浓缩。向残余物中加入2NNaOH水溶液(100ml),混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了的萃取液用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。柱色谱(SiO2,EtOAc/MeOH/Et3N=85/10/5-60/30/5)得到(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(1.70g,81%),为一种油:                      1HNMR(CDCl3,270MHz)δ1.76(d,J=7.3Hz,1H),2.07-2.25(m,1H),2.81-2.98(m,2H),3.02-3.11(m,2H),4.12(s,2H),4.41(br,1H),6.90(br,1H),7.45(br,1H),7.58(dd,J=7.3 and 7.3Hz,1H),7.77(d,J=7.3Hz,1H),8.02(d,J=7.3Hz,1H),8.11(s,1H);ESI/MS m/e 316.0(M++H,C14H16F3N3O2).

    依据上述方法,使用相应的试剂,也制备了(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷:1.49g,68%;该产物显示与(S)-异构体相同的1H NMR和ESI/MS。

    依据上述方法,使用相应的试剂,也制备了(R)-3-[N-{2-氨-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷:316mg,93%;ESI/MS m/e 331.2(M++H,C14H17F3N4O2)。

    依据上述方法,使用相应的试剂,也制备了(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷:定量;     1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.51(s,9H),1.60-1.70(m,2H),2.10-2.25(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.89-2.98(m,1H),3.04-3.18(m,2H),4.05(d,J=4.9Hz,2H),4.43(br,1H),6.15(br,1H),7.03(br,1H),7.32(d,J=9.3Hz,1H),7.38(s,1H),8.42(d,J=9.3Hz,1H).

    实施例573:(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备

    将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(5.0g,18.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用Et3N(2.9ml,20.5mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.27g,20.5mmol)、EDCI(3.9g,20.5mmol)和HOBt(2.8g,20.5mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入2N NaOH水溶液(80ml),混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水Na2SO4干燥,过滤,并蒸发。柱色谱(SiO2,己烷/乙酸乙酯=1/1-1/4)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(9.41g,91%),为白色无定形固体:ESI/MS m/e 555.2(M++H,C26H30ClF3N4O4)。

    参考例5:(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备

    将(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.3g,11.4mmol)、Pd(OH)2(1.68g)、HCO2H(3.7ml)和甲醇(80ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温后,通过硅藻土滤出Pd催化剂,滤液浓缩。柱色谱(SiO2,AcOEt,AcOEt/MeOH=5/1-4/1)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(4.42g,90%),为白色固体:

    1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.48(s,9H),2.0-2.4(m,2H),3.42-3.71(m,5H),4.00-4.22(m,2H),4.56(br,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.17(br,1H),8.33(d,J=9.0Hz,1H),8.45(br,1H).

    实施例574:(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)的制备

    向苄基溴(0.050mmol)的CH3CN(0.4ml)溶液中加入(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.060mmol)在CH3CN(1.1ml)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g,30mg)中的溶液。反应混合物在45℃下搅拌5小时。混合物冷却至室温后,过滤除去树脂,滤液浓缩。将残余物溶于CH3CN(1.0ml),加入异氰酸苯基酯(0.008ml,0.05mmol)。混合物在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)(9.0mg,44%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 406.0(M++H,C21H22F3N3O2)。

    实施例575:(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1648号化合物)的制备

    向(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、4-丁基苯甲醛(0.18mmol)、NaBH3CN(0.23mmol)和甲醇(1.85ml)的混合物中加入乙酸(0.060ml)。反应混合物在60℃下搅拌12小时。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1648号化合物)(20.6mg,89%):纯度用RPLC/MS测定(91%);ESI/MS m/e 462.2(M++H,C25H30F3N3O2)。

    实施例576-738

    依据实施例574或575的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表8中。

                                          表8化合物号    分子式  ESI/MS m/e产量(mg )  产率(%)实施例576    240C21H21F4N3O2    424.0    10.2    48实施例577    241C21H21ClF3N3O2    440.0    12.1    55实施例578    242C21H20Cl2F3N3O2    474.0    13.9    59实施例579    243C21H20Cl2F3N3O2    474.0    13.8    58实施例349    244C22H24F3N3O2    420.0    13.1    62实施例581    245C21H21F4N3O2    424.0    11.9    56实施例582    246C21H21ClF3N3O2    440.0    8.5    39实施例583    247C21H20Cl2F3N3O2    474.0    10.5    44实施例584    248C22H24CF3N3O3    436.0    11.0    51

    实施例585    249 C22H21ClF6N3O2    474.0    12.8    54实施例586    250 C22H24F3N3O2    420.0    11.0    52实施例587    251 C21H21F4N3O2    424.0    13.5    64实施例588    252 C22H24F3N3O3    436.0    11.8    54实施例589    253 C22H34F3N3O2    420.0    11.1    53实施例590    254 C21H20ClF3N4O4    485.0    2.4    10实施例591    255 C21H21F3N4O4    451.0    12.2    54实施例592    256 C21H21F3N4O4    451.0    11.4    51实施例593    257 C22H21F6N3O2    474.0    11.1    47实施例594    258 C24H26F3N3O4    478.0    15.3    64实施例595    259 C22H23ClF3N3O2    420.0    6.4    31实施例596    260 C21H20Cl2F3N3O2    474.0    12.1    51实施例597    261 C22H21ClF6N3O2    474.0    13.6    57实施例598    262 C21H21BrF3N3O2    484.0    15.2    63实施例599    263 C21H21BrF3N3O2    484.0    14.5    60实施例600    264 C27H26F3N3O3    498.0    9.3    37实施例601    265 C21H21BrF3N3O2    484.0    11.6    48实施例602    266 C22H22F3N3O4    450.0    8.9    40实施例603    267 C22H24F3N3O3    436.0    10.3    47实施例604    268 C23H25F3N4O3    463.0    6.3    27实施例605    269 C22H24F3N3O4S    484.0    8.0    33实施例606    270 C23H24F3N3O4    464.0    8.9    38实施例607    271 C21H20F5N3O2    442.0    6.1    28实施例608    272 C21H22F3N3O3    422.0    13.6    59实施例609    273 C22H21F3N4O2    431.0    12.6    59实施例610    274 C22H21F3N4O2    431.0    7.7    36实施例611    275 C22H21F3N4O2    431.0    12.7    59实施例612    276 C21H20F5N3O2    442.0    11.7    53实施例613    277 C27H26F3N3O2    482.0    9.5    39实施例614    278 C23H24F3N3O4    464.0    13.0    56实施例615    279 C22H21F6N3O3    490.0    10.4    42实施例616    280 C22H21F6N3O3    490.0    12.0    49实施例617    281 C22H22F3N3O4    450.0    4.9    22实施例618    282 C25H30F3N3O2    462.0    12.0    52实施例619    283 C30H23F3N4O3    425.0    8.1    38实施例620    284 C27H25ClF3N3O2    516.0    4.8    19实施例621    285 C21H22F3N3O2    406.0    4.8    24实施例622    286 C21H21F4N3O2    424.0    4.5    21实施例623    287 C21H21ClF3N3O2    440.0    5.8    26实施例624    288 C23H20Cl2F3N3O2    474.0    8.1    34

    实施例625    289C21H20Cl2F3N3O2    474.0    8.0    34实施例626    290C22H24F3N3O2    420.0    6.0    29实施例627    291C21H21F4N3O2    424.0    6.2    29实施例628    292C21H21ClF3N3O2    440.0    4.5    20实施例629    293C21H24Cl2F3N3O2    474.0    5.1    22实施例630    294C22H24CF3N3O3    436.0    4.2    19实施例631    295C22H21ClF6N3O2    474.0    6.0    25实施例632    296C22H24F3N3O2    420.0    4.3    21实施例633    297C21H21F4N3O2    424.0    8.2    39实施例634    298C22H24F3N3O3    436.0    12.2    56实施例635    299C22H24F3N3O2    420.0    8.1    39实施例636    300C21H20ClF3N4O4    485.0    13.7    57实施例637    301C21H21F3N4O4    451.0    15.1    67实施例638    302C21H21F3N4O4    451.0    16.6    74实施例639    303C22H21F6N3O2    474.0    12.6    53实施例640    304C24H26F3N3O4    478.0    14.5    61实施例641    305C22H23ClF3N3O2    420.0    8.4    37实施例642    306C21H20Cl2F3N3O2    474.0    13.5    57实施例643    307C22H21ClF6N3O2    474.0    3.7    16实施例644    308C21H21BrF3N3O2    484.0    7.2    30实施例645    309C21H21BrF3N3O2    484.0    6.7    28实施例646    310C27H26F3N3O3    498.0    4.2    17实施例647    311C21H21BrF3N3O2    484.0    6.3    26实施例648    312C22H22F3N3O4    450.0    2.4    11实施例649    313C22H24F3N3O3    436.0    1.9    9实施例650    314C23H25F3N4O3    463.0    5.0    22实施例651    315C22H24F3N3O4S    484.0    2.5    10实施例652    316C23H24F3N3O4    464.0    3.3    14实施例653    317C21H23F5N3O2    442.0    4.5    20实施例654    318C21H22F3N3O3    422.0    7.9    34实施例655    319C22H21F3N4O2    431.0    6.5    30实施例656    320C22H21F3N4O2    431.0    14.2    66实施例657    321C22H21F3N4O2    431.0    14.9    69实施例658    322C21H24F5N3O2    442.0    13.6    62实施例659    323C27H24F3N3O2    482.0    3.9    16实施例660    324C23H24F3N3O4    464.0    15.2    66实施例661    325C23H21F6N3O3    490.0    16.1    66实施例662    326C22H21F6N3O3    490.0    13.6    56实施例663    327C22H21F3N3O4    450.0    5.4    24实施例664    328C25H24F3N3O2    462.0    10.9    47

    实施例665    329C20H23F3N4O3    425.0    12.0    57实施例666    986C27 H25 Cl F3 N3 O2    516.0    1.5    6实施例667    1118C28 H27 F3 N4 O3    525    21.5    62实施例668    1119C22 H24 F3 N3 O2 S    452    16.9    57实施例669    1120C23 H26 F3 N3 O4    466    20.5    67实施例670    1121C22 H23 F3 N4 O4    465    16.8    55实施例671    1122C28 H36 F3 N3 O2    504    21.0    63实施例672    1123C25 H23 Br F3 N3 O2    534    26.6    75实施例673    1124C19 H19 F3 N4 O5    441    21.3    73实施例674    1133C23 H26 F3 N3 O4    467    33.6    84实施例675    1134C24 H28 F3 N3 O5    496    34.8    82实施例676    1135C22 H21 F3 N4 O6    495    32.6    77实施例677    1136C23 H24 F3 N3 O5    480    36.6    89实施例678    1137C22 H21 Br F3 N3 O4    529    30.8    69实施例679    1138C24 H26 F3 N3 O2    446    32.7    86实施例680    1139C22 H24 F3 N3 O2    420    18.6    51实施例681    1140C21 H20 F3 N5 O6    496    20.5    49实施例682    1141C25 H24 F3 N3 O2    456    22.5    58实施例683    1142C25 H24 F3 N3 O2    456    21.6    55实施例684    1143C35 H34 F3 N3 O4    618    27.3    53实施例685    1144C23 H26 F3 N3 O4    466    25.5    64实施例686    1145C23 H25 F3 N4 O6    511    38.0    88实施例687    1146C28 H28 F3 N3 O3    512    38.3    89实施例688    1147C23 H25 F3 N4 O3    463    27.1    62实施例689    1148C27 H26 F3 N3 O2    482    22.4    57实施例690    1161C22 H24 F3 N3 O4    452    13.5    58实施例691    1162C24 H28 F3 N3 O3    464    16.7    70实施例692    1163C22 H23 F4 N3 O3    454    15.8    68实施例693    1164C23 H26 F3 N3 O3    450    15.7    68实施例694    1165C23 H24 F3 N3 O4    464    16.3    68实施例695    1166C22 H23 Br F3 N3 O3    513    15.0    57实施例696    1168C17 H17 Cl F3 N5 O2 S    448    6.9*    23实施例697    1169C20 H22 F3 N5 O3 S    470    1.7*    6实施例698    1170C22 H22 F3 N5 O2    446    2.3*    8实施例699    1286C26 H33 F3 N4 O3    507    25.3*    51实施例700    1287C21 H20 F3 N5 O6    496    4.0*    8实施例701    1288C22 H24 F3 N3 O4    452    3.6*    13实施例702    1298C23 H25 Br F3 N3 O4    544    28.4    quant实施例703    1299C24 H28 F3 N3 O5    496    1.4    6实施例704    1300C23 H26 F3 N3 O4    466    7.3    33

    实施例705    1301C24 H28 F3 N3 O5    496    12.6    53实施例706    1302C24 H28 F3 N3 O3    464    24.5    quant实施例707    1303C23 H25 Br F3 N3 O4    544    22.2    86实施例708    1304C29 H30 F3 N3 O4    542    28.6    quant实施例709    1305C26 H26 F3 N3 O3    486    35.4    quant实施例710    1306C24 H28 F3 N3 O4    480    8.1    35实施例711    1307C23 H26 F3 N3 O5    482    27.9    quant实施例712    1308C23 H24 F3 N3 O3    448    5.9    28实施例713    1309C23 H25 F3 I N3 O4    592    24.0    85实施例714    1310C22 H24 F3 N3 O4    452    3.4    16实施例715    1311C22 H22 F3 N3 O4    450    3.4    16实施例716    1312C21 H21 F3 I N3 O2    532    18.1    72实施例717    1313C21 H21 Br F3 N3 O2    484    17.4    76实施例718    1314C19 H19 F3 N4 O4 5    457    16.8    77实施例719    1315C20 H22 F3 N3 O3    410    13.6    70实施例720    1316C22 H20 Cl F6 N3 O2    508    18.6    77实施例721    1317C21 H20 Cl F3 N4 O4    485    17.0    74实施例722    1318C21 H20 Cl F4 N3 O2    458    17.0    78实施例723    1319C21 H20 Cl F4 N3 O2    458    17.6    81实施例724    1320C21 H20 Br F4 N3 O2    502    18.5    77实施例725    1390C26 H32 F3 N3 O2    476    16.1    51实施例726    1391C23 H26 F3 N3 O2    434    20.0    76实施例727    1392C22 H23 Cl F3 N3 O2    454    20.0    67实施例728    1393C23 H26 F3 N3 O2    434    20.1    70实施例729    1394C22 H23 F3 N4 O4    465    18.4    60实施例730    1395C23 H24 F3 N3 O2    432    21.4    75实施例731    1396C26 H26 F3 N3 O2    470    20.4    66实施例732    1397C21 H20 Br2 F3 N3 O2    562    14.5    54实施例733    1398C22 H22 Cl2 F3 N3 O2    488    10.8    47实施例734    1399C22 H22 Cl2 F3 N3 O2    488    9.4    40实施例735    1400C22 H23 Cl F3 N3 O2    454    19.1    88实施例736    1614C22 H21 F6 N3 S    506.0    24.2    96实施例737    2050C20 H22 F3 N3 O2 S    426    6.0    30实施例738    2051C21 H23 F3 N4 O2    421    6.5    32

    *TFA盐的产量 

    实施例739-748

    依据实施例738的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表9中。

                                            表9化合物号    分子式  ESI/MS    m/e  产量  (mg)产率(%)实施例739    1650C24 H28 F3 N3 O2    448.0    20.4    91实施例740    1706C23 H25 F3 N4 O3    463.2    3.7    11实施例741    1707C22 H25 F3 N4 O2 S    467.0    10.3    29实施例742    1708C23 H27 F3 N4 O2    449.2    11.4    34实施例743    1709C24 H29 F3 N4 O2    463.2    15.2    44实施例744    1775C22 H25 F3 N4 O4    467.2    9.2    26.3实施例745    1776C22 H25 F3 N4 O4    467.2    8.9    25.4实施例746    1787C24 H29 F3 N4 O2    463.2    5.6    16.1实施例747    1802C23 H27 F3 N4 O4    481.2    11.7    32.5实施例748    1803C22 H25 F3 N4 O3    451.2    9.6    28.4

    实施例749:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]- 1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)的制备

    向(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1,4-二噁烷溶液,溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)(9.1mg,38%):纯度用RPLC/MS测定(93%);ESI/MS m/e 483(M++H,C22H25F3N4O5)。

    实施例750-757

    依据实施例749的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表10中。

                                      表10化合物号    分子式  ESI/MS    m/e   产量   (mg)产率(%)实施例750    1897C22 H25 F3 N4 O3 S    483    22.7    94.1实施例751    1898C23 H27 F3 N4 O3    465    12.2    52.5实施例752    1899C24 H29 F3 N4 O3    479    14.4    60.2实施例753    1900C22 H25 F3 N4 O5    483    2.6    10.8实施例754    1901C24 H29 F3 N4 O3    479    14.5    60.6实施例755    1902C23 H25 F3 N4 O4    479    12.0    50.2实施例756    1915C23 H27 F3 N4 O5    467.2    2.5    6.7实施例757    1916C22 H25 F3 N4 O4    467.2    3.1    8.9

    实施例758:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)的制备

    将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-乙烯基苄基氯(9.9mg,0.065mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.30ml)的混合物在50℃下搅拌12小时。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)(19.6mg,88%):纯度用RPLC/MS测定(92%);ESI/MS m/e 547.2(M++H,C23H25ClF3N4O2)。

    实施例759-762

    依据实施例758的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表11中。

                                         表11化合物号    分子式  ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例759    1702C22 H25 F3 N4 O3    451.2    5.3    24实施例760    1703C22 H23 F3 N4 O4    465.2    5.0    22实施例761    1704C21 H23 F3 N4 O3    437.2    20.9    96实施例762    1705C21 H21 Cl2 F3 N4 O2    489.2    9.3    38

    实施例763:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)的制备

    将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、2,4-二氯苄基氯(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用50%CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)(17.6mg,70%):纯度用RPLC/MS测定(93%);ESI/MS m/e 505(M++H,C21H21Cl2F3N4O3)。

    实施例764-770

    依据实施例763的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表12中。

                                      表12化合物号    分子式ESI/MS m/e  产量(mg)  产率(%)实施例764    1906C22 H23 F3 N4 O5    481    9.4    39.1实施例765    1907C21 H23 F3 N4 O4    453    7.5    33.2实施例766    1908C22 H25 F3 N4 O4    467    7.7    33.0实施例767    2180C22 H24 Cl F3 N4 O2    469    1.3    26实施例768    2181C23 H25 F3 N6 O3    491    4.3    52实施例769    2182C19 H22 F3 N5 O2 S    442    7.0    51实施例770    1909C23 H25 F3 N4 O3    463    8.7    37.6

    实施例771:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)的制备

    将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用50%CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10%Pd-C(15mg),混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)(2.2mg,6%):纯度用RPLC/MS测定(81%);ESI/MS m/e 486.2(M++H,C21H23ClF3N5O3)。

    实施例772:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)的制备

    向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-溴-2-氟苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.016ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml),加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯(0.5ml),装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=5∶1(6ml)洗脱,并浓缩,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)(16.0mg,31%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 517.0(M++H,C21H21BrF4N4O2)。

    实施例773-793

    依据实施例772的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表13中。

                                        表13化合物号    分子式  ESI/MS    m/e    产量    (mg)    产率    (%)实施例773    2083C22 H24 Br F3 N4 O4    545.2    2.9    11实施例774    2084C23 H27 F3 N4 O5    497.2    5.1    21实施例775    2085C22 H25 F3 N4 O4    467.2    3.1    13实施例776    2086C21 H22 Cl F3 N4 O3    471.0    4.6    20实施例777    2087C23 H28 F3 N5 O2    464.2    5.6    24实施例778    2088C25 H32 F3 N5 O2    492.2    5.9    24实施例779    2089C21 H21 F5 N4 O2    457.2    4.5    20实施例780    2090C27 H27 F3 N4 O3    513.2    8.0    31实施例781    2118C21 H23 F3 N4 O4    453.1    2.7    12实施例782    2119C21 H23 F3 N4 O4    453.1    4.3    19实施例783    2121C22 H25 F3 N4 O4    467.0    1.2    2实施例784    2122C21 H21 Cl F4 N4 O2    472.9    13.1    28实施例785    2123C22 H22 F3 N5 O6    510.1    13.1    51实施例786    2124C21 H21 Cl F3 N5 O4    500.1    15.6    62实施例787    2125C22 H24 F3 N5 O5    496.0    16.0    65实施例788    2126C22 H24 F3 N5 O4    480.1    15.6    65实施例789    2137C22 H24 Cl F3 N4 O2    469.2    2.6    11实施例790    2138C26 H29 F3 N6 O2    515.3    25.1    98实施例791    2139C20 H24 Cl F3 N6 O2    473.2    25.0    98实施例792    2149C21 H22 F3 N5 O5    4 82.3    4.9    34实施例793    2157C22 H25 F3 N4 O3    451.2    15.5    70

    实施例794:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)的制备

    将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(17.2mg,0.04mmol)溶于THF(1ml),加入2,4-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(6.7mg,0.04mmol),然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg,0.06mmol)和冰乙酸(2.4mg,0.04mmol)。混合物在室温下搅拌24小时,并蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷(1ml),用1N NaOH溶液(1ml)洗涤。回收有机相,蒸发,然后在室温下用25%三氟乙酸的二氯甲烷(1ml)溶液处理1小时,并蒸发。残余物用LC/MS纯化,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)(18.6mg,78%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 483(M++H,C21H25F3N6O4)。

    实施例795-803

    依据实施例794的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表14中。

                                       表14化合物号    分子式  ESI/MS    m/e    产量    (mg)    产率    (%)实施例795    2165C18 H21 F3 N6 O2    411    2.0    27实施例796    2166C18 H20 F3 N5 O2 S    428    9.9    66实施例797    2167C24 H25 F3 N6 O2    487    15.1    73实施例798    2169C24 H29 F3 N4 O2    463    1.2    24实施例799    2170C26 H25 Cl F3 N5 O2    520    6.0    40实施例800    2171C19 H23 F3 N6 O2    425    16.8    88实施例801    2174C23 H24 Br F3 N4 O2 S2    591    5.3    53实施例802    2178C25 H28 F3 N5 O4    518    5.4    62实施例803    2179C25 H28 F3 N5 O3    502    6.3    60

    实施例804:(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)的制备

    将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷(30.5mg)、10%Pd-活性碳(6mg)和甲醇(3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌10小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂,滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTM SI,20%甲醇/AcOEt),得到(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)(21.9mg,76%):纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MS m/e 480.1(M++H,C22H24F3N5O4)。

    实施例805和806

    依据实施例804的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表15中。

                                     表15化合物号    分子式ESI/MS  m/e  产量  (mg)  产率  (%)实施例805  2128C22 H26 F3 N5 O3  466.0    8.6    30实施例806  2129C22 H26 F3 N5 O2  450.1    13.1    37

    实施例807:(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)的制备

    将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷(32.6mg)、10%Pd-活性碳(8mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂,滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTM SI,20%甲醇/AcOEt),得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)(10.5mg,34%):纯度用RPLC/MS测定(84%);ESI/MS m/e 470.2(M++H,C21H23ClF3N5O2)。

    实施例808:(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备

    向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4,5-亚甲二氧基-2-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷。

    将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷、10%Pd-活性碳(22mg)和甲醇(3.0ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。滤出Pd催化剂,滤液浓缩,得到(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(87.1mg,定量):TLC没有检测到任何明显的副产物。

    依据实施例808的方法,分别使用相应的试剂,也合成了(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷和(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。

    (R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷:101mg,定量;TLC没有检测到任何明显的副产物。

    (R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷:97.2mg,定量;TLC没有检测到任何明显的副产物。

    实施例809:(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备

    向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷。

    将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷、10%Pd-活性碳(22mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂,滤液浓缩,得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(89.7mg,定量):TLC没有检测到任何明显的副产物。

    实施例810:(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)的制备

    将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的4N HCl二噁烷(2.0ml)溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤,用2N NH3的CH3OH溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=4/1)得到(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)(9.6mg,59%):纯度用RPLC/MS测定(86%);ESI/MS m/e 452.3(M++H,C21H24F3N5O3)。

    实施例811:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)的制备

    向(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(44.9mg)、甲醇(0.95ml)、乙酸(0.05ml)和37%HCHO水溶液(0.15ml)的混合物中加入NaBH3CN(38mg)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,并蒸发。向残余物中加入2N NaOH水溶液和乙酸乙酯,分离有机层,含水层用乙酸乙酯萃取。合并了的有机层干燥并浓缩,将残余物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。将残余物溶于50%浓HCl/二噁烷,溶液在室温下搅拌1小时。用5N NaOH水溶液调反应混合物的pH为10,用乙酸乙酯萃取(2次)。合并了的萃取液经Na2SO4干燥,过滤,并蒸发。经过制备型TLC(SiO2,20% MeOH/AcOEt)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)(10.9mg,28%):纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MS m/e 498.3(M++H,C23H27ClF3N5O2)。

    实施例812-814

    依据实施例811的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表16中。

                                     表16化合物号    分子式  ESI/MS  m/e  产量  (mg)  产率  (%)实施例812    2134 C28H28F3N5O4  508.4  19.0    50实施例813    2135 C24H30F3N5O3  494-4  21.8    50实施例814    2136 C24H30F3N5O2  478.4  29.2    69

    实施例815:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)的制备

    向(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(27.3mg,0.049mmol)、37% HCHO溶液(4.0mg,0.049mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(9.2mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物,并浓缩。

    将所得物质溶于甲醇(1ml),加入4N HCl的二噁烷(1.0ml)溶液。溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇(1ml),装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2),用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)(4.3mg,19%):纯度用RPLC/MS测定(71%);ESI/MS m/e 480.3(M++H,C22H26F3N5O3)。

    实施例816:(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)的制备

    向(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(50.5mg)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(1ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜,加入甲醇。混合物蒸发,加入1N NaOH溶液。混合物用乙酸乙酯萃取,有机层浓缩。经过制备型TLC得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。

    将所得(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷溶于50% 6N盐酸的二噁烷溶液,溶液在室温下搅拌2小时。用5M NaOH溶液调混合物的pH为10,用乙酸乙酯萃取。有机层蒸发,经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=4∶1)得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)(3.7mg,8%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 508.3(M++H,C24H28F3N5O4)。

    实施例817-819

    依据实施例816的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表17中。

                                     表17化合物号    分子式  ESI/MS    m/e    产量    (mg)    产率    (%)实施例817  2150C23H25ClF3N5O3  512.3    3.8    9实施例818  2151C24H26F3N5O5  522.2    3.1    8实施例819  2153C24H28F3N5O3  492.3    4.3    10

    实施例820:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)的制备

    将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.020ml,3.3当量)和吡啶鎓对甲苯磺酸酯(1.2mg,0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后,混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt,装上BondElutTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=4/1洗脱,并浓缩。

    将所得物质溶于AcOEt(1.5ml),加入4N HCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,用5M NaOH水溶液调pH为10,用AcOEt萃取。萃取液浓缩,用PTLC纯化(SiO2,AcOEt/MeOH=4∶1),得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)(0.5mg,3%):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 462.3(M++H,C22H22F3N5O3)。

    实施例821:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)的制备

    向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg,0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml),混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.060mmol),反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后,加入异氰酸苯基酯(30mg),混合物在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物,并浓缩。

    将所得物质溶于二氯甲烷(1ml),加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶1)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)(11.5mg,48%):纯度用RPLC/MS测定(86%);ESI/MS m/e 479.2(m++H,C21H21F3N6O2S)。

    参考例6:4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备

    向盐酸(R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-甘氨酰氨基吡咯烷(4.38g,10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g,200g)。混合物摇动2小时,过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤,干燥,得到所需物质(2.73g)。

    实施例822-912:用于3-氨基吡咯烷的固相合成的通用操作

    向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol),混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(400mg,0.4mmol),混合物摇动1小时,过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗,干燥。

    将所得树脂、吡咯烷(原文为哌啶——译者注)(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟,过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤,干燥。

    向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol),混合物摇动2小时,然后过滤,用CH3OH、10%二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时,过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液,浓缩。将粗物质装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC,得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表18中。

                                     表18化合物号      分子式  ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例822    1805C21 H21 Br F3 N3 O2 S    516    13.3    76实施例823    1806C22 H24 F3 N3 O3 S    468    12.8    81实施例824    1807C22 H24 F3 N3 O4 S    484    13.7    83实施例825    1808C22 H24 F3 N3 O4 S    484    14.9    91实施例826    1809C21 H22 F3 N3 O3 S    454    12.9    84实施例827    1810C22 H22 F3 N3 O4 S    482    12.9    79实施例828    1811C24 H26 F3 N3 O2 S    478    12.9    79实施例829    1812C22 H24 F3 N3 O2 S2    484    5.3    32实施例830    1813C23 H26 F3 N3 O2 S    466    12.8    81实施例831    1814C23 H24 F3 N3 O3 S    480    9.7    59实施例832    1815C23 H26 F3 N3 O2 S    466    12.7    80实施例833    1816C24 H28 F3 N3 O2 S    480    14.4    88实施例834    1817C25 H30 F3 N3 O2 S    494    14.1    84实施例835    1818C21 H22 Br F2 N3 O3    482    13.4    82实施例836    1819C22 H25 F2 N3 O4    434    11.7    79

    实施例837    1820C22 H25 F2 N3 O5    450    11.8    77实施例838    1821C22 H25 F2 N3 O5    450    13.3    87实施例839    1822C21 H23 F2 N3 O4    420    11.9    83实施例840    1823C22 H23 F2 N3 O5    448    11.9    78实施例841    1824C24 H27 F2 N3 O3    444    9.1    60实施例842    1825C22 H25 F2 N3 O3 S    450    11.3    74实施例843    1826C23 H27 F2 N3 O3    432    10.8    74实施例844    1827C23 H25 F2 N3 O4    446    12.7    84实施例845    1828C23 H27 F2 N3 O3    432    11.7    80实施例846    1829C24 H29 F2 N3 O3    446    14.3    94实施例847    1830C24 H29 F2 N3 O3    446    10.0    66实施例848    1831C22 H28 Br N3 O3    462    4.8    31实施例849    1832C23 H31 N3 O4    414    10.4    74实施例850    1833C23 H31 N3 O5    430    12.1    83实施例851    1834C23 H31 N3 O5    430    12.0    82实施例852    1835C22 H29 N3 O4    400    7.9    58实施例853    1836C23 H29 N3 O5    428    11.1    76实施例854    1837C25 H33 N3 O3    424    13.3    92实施例855    1838C23 H31 N3 O3 S    430    8.7    60实施例856    1839C24 H33 N3 O3    412    11.3    81实施例857    1840C24 H31 N3 O4    426    12.9    89实施例858    1841C24 H33 N3 O3    413    12.8    91实施例859    1842C25 H35 N3 O3    426    8.7    60实施例860    1843C25 H35 N3 O3    426    12.2    84实施例861    1844C26 H37 N3 O3    440    11.3    76实施例862    1845C31 H37 Br N4 O2    577    6.4    30实施例863    1846C23 H28 F3 N3 O2 S    480    12.8    81实施例864    1847C25 H31 F2 N3 O3    460    12.2    78实施例865    1848C27 H29 N3 O4    460    6.1    39实施例866    1849C29 H31 N3 O2    454    15.1    98实施例867    1850C28 H31 N3 O2    442    12.7    85实施例868    1851C28 H31 N3 O2    442    14.3    95实施例869    1852C28 H29 N3 O3    456    3.4    22实施例870    1853C27 H29 N3 O6 S    524    15.4    87实施例871    1854C29 H31 N3 O4 S    518    15.8    90实施例872    1855C28 H31 N3 O4 S    506    17.0    99实施例873    1856C28 H31 N3 O4 S    506    3.0    17实施例874    1857C28 H29 N3 O5 S    520    10.0    57实施例875    1858C20 H22 Br2 N4 O2    511    9.3*    37实施例876    1859C21 H25 Br N4 O3    461    6.7*    29

    实施例877    1860C21 H25 Br N4 O4    477    9.5*    40实施例878    1861C21 H25 Br N4 O4    477    10.0*    42实施例879    1862C20 H23 Br N4 O3    4 47    7.8*    34实施例880    1863C21 H23 Br N4 O4    475    3.4*    14实施例881    1864C21 H25 Br N4 O2 S    477    3.9*    16实施例882    1865C22 H25 Br N4 O3    473    6.4*    27实施例883    1866C23 H29 Br N4 O2    472    7.0*    29实施例884    1867C23 H29 Br N4 O2    473    7.6*    32实施例885    1868C24 H31 Br N4 O2    4 87    9.1*    37实施例886    1869C20 H22 Br I N4 O2    557    8.9*    33实施例887    1870C21 H25 I N4 O3    509    9.2*    37实施例888    1871C21 H25 I N4 O4    525    6.3*    25实施例889    1872C21 H25 I N4 O4    525    5.9*    23实施例890    1873C20 H23 I N4 O3    495    7.7*    31实施例891    1874C21 H23 I N4 O4    523    8.2*    32实施例892    1875C23 H27 I N4 O2    519    6.7*    26实施例893    1876C21 H25 I N4 O2    525    4.3*    17实施例894    1877C22 H27 I N4 O2    507    7.9*    32实施例895    1878C22 H25 I N4 O3    521    8.4*    33实施例896    1879C23 H29 I N4 O2    521    8.2*    32实施例897    1880C23 H29 I N4 O2    521    8.1*    32实施例898    1881C24 H31 I N4 O2    535    8.6*    33实施例899    1882C20 H22 Br N5 O4    476    5.3*    22实施例900    1883C21 H25 N5 O5    428    5.7*    26实施例901    1884C21 H25 N5 O6    444    8.2*    36实施例902    1885C21 H25 N5 O6    444    5.0*    22实施例903    1886C20 H23 N5 O5    414    8.7*    40实施例904    1887C21 H23 N5 O6    442    7.8*    34实施例905    1888C23 H27 N5 O4    438    5.6*    25实施例906    1889C21 H25 N5 O4 S    444    13.2*    58实施例907    1890C22 H27 N5 O4    426    11.3*    51实施例908    1891C22 H25 N5 O5    440    7.4*    33实施例909    1892C22 H27 N5 O4    426    5.5*    25实施例910    1893C23 H29 N5 O4    440    5.7*    25实施例911    1894C23 H29 N5 O4    440    9.4*    41实施例912    1895C24 H31 N5 O4    455    8.5*    37

    *TFA盐的产量

    参考例7:2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备

    将盐酸dl-脯氨酰胺(2.5g,21.8mmol)的CH3CN(35ml)溶液用Et3N(7.45ml)和4-氯苄基氯(3.88g,24.1mmol)处理。反应混合物在70℃下搅拌4小时,然后在25℃下搅拌16小时。所得混合物用CH2Cl2(20ml)稀释,用水洗涤(3×30ml)。有机相干燥(MgSO4)并浓缩。经过色谱法(SiO2,1%CH3OH-CH2Cl2)得到2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.21g,81%)。

    参考例8:2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备

    将2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷溶于1M BH3-THF(9.4ml),加热至70℃。16小时和25小时后,另加入0.5当量1M BH3-THF。40小时后,加入1N HCl水溶液(14ml),反应物加热回流3小时,加入3N HCl水溶液(6ml),反应物再加热3小时。反应混合物冷却至25℃,用4N NaOH水溶液碱化,用CH2Cl2萃取(4×15ml)。经过色谱法(SiO2,8∶1∶1 iPrOH-H2O-NH4OH)得到2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.21g,86%)。

    依据上述方法,分别使用相应的试剂,也制备了旋光活性的(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷和(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷。

    (S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷:

                                                    1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.40-1.80(m,5H),1.80-1.95(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.48-2.65(m,1H),2.66-2.78(m,2H),2.85-2.95(m,1H),3.26(d,J=13.2Hz,1H),3.93(d,J=13.2Hz,1H),7.20-7.40(m,4H).

    (R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷显示与(S)-异构体相同的1H NMR。

    实施例913:2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)的制备

    将2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(22.5mg,0.10mmol)和dl-苯甲酰亮氨酸(0.12mmol)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理,在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释,用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml),通过PTFE膜过滤进行干燥,并浓缩,得到2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)(74mg,定量):纯度用RPLC/MS测定(85%);ESI/MS m/e 442(M++H,C25H32ClN3O2)。

    实施例914-935

    依据实施例913的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18,CH3CN/H2O/TFA)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表19中,339和340号化合物分别显示如下1HNMR谱。

                                    表19化合物号    分子式  ESI/MS m/e产量(mg)  产率(%)实施例914    330C21 H24 Cl N3 O2    386    75*    quant实施例915    331C22 H26 Cl N3 O2    400    44*    70实施例916    332C24 H30 Cl N3 O5    476    57    quant实施例917    333C20 H23 Cl N4 O2    387    40    quant实施例918    334C22 H26 Cl N3 O2    400    68    quant实施例919    335C21 H23 Cl N4 O4    431    73    quant实施例920    336C22 H23 Cl F3 N3 O2    454    75    quant实施例921    337C22 H26 Cl N3 O2    400    68    quant实施例922    338C22 H26 Cl N3 O2    400    70    quant实施例923    341C22 H26 Cl N3 O2    400    80*    quant实施例924    342C22 H26 Cl N3 O2    400    68    quant实施例925    343C24 H30 Cl N3 O2    428    63    quant实施例926    345C23 H27 Cl N2 O2    399    68*    quant实施例927    346C23 H26 Cl F N2 O3    433    51    quant实施例928    347C24 H29 Cl N2 O2    413    47    quant实施例929    348C23 H27 Cl N2 O2    399    26    quant实施例930    349C21 H25 Cl N2 O3 S    421    42    quant实施例931    350C26 H33 Cl N2 O3    457    12.4    54实施例932    351C22 H26 Cl N3 O3    416    34    81实施例933    352C22 H25 Cl2 N3 O3    450    51    quant

    *TFA盐的产量

    实施例934:339号化合物:82%;     1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.75(m,4H),1.84-1.95(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.80-2.90(m,1H),3.10-3.20(m,1H),3.25(d,J=13.1Hz,1H),3.50-3.60(m,1H),3.89(d,J=13.1Hz,1H),4.28-4.20(m,2H),7.00-7.05(m,1H),7.12-7.29(m,4H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),8.10-8.27(m,2H).

    实施例935:340号化合物:68%;     1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(m,4H),1.86-1.97(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.67-2.76(m,1H),2.86-2.93(m,1H),3.14-3.21(m,1H),3.27(d,J=13.1Hz,1H),3.52-3.59(m,1H),3.89(d,J=13.1Hz,1H),4.09-4.21(m,2H),7.00-7.07(m,1H),7.12-7.30(m,4H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),8.10-8.25(m,2H).

    参考例9:3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备

    向4-羧基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(5.05g,20mmol)、EDCI(2.85g,22mmol)、HOBt(2.97g,22mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入0.5M氨的二噁烷溶液(60ml,30mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时,用2NHCl(3次)和2N NaOH水溶液(100ml×4)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥,过滤,并浓缩,得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g),为无色固体。

    向3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.45g)的THF(15ml)溶液中加入1.0N BH3的THF(25ml)溶液。反应混合物在65℃下搅拌15小时。冷却至室温后,在减压下除去溶剂。加入水(30ml)和浓HCl(10ml),混合物在100℃下搅拌2小时,在室温下搅拌1小时。加入2NNaOH水溶液(100ml),混合物用AcOEt萃取(50ml×3)。合并了的有机层经K2CO3干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,15% CH3OH-5% Et3N的CH2Cl2溶液)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg,19%),为无色的油。

    参考例10:1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷的制备

    将3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg,3.8mmol)、Et3N(5.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(704mg)、EDCI(594mg)、HOBt(673mg)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌15小时。加入二氯甲烷(50ml),溶液用2NNaOH溶液洗涤(50ml×2),经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.31g,90%)。

    向3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(804mg,2.11mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(5ml)溶液。溶液在室温下搅拌3.5小时。反应混合物浓缩,加入1N NaOH溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3),合并了的萃取液经硫酸钠干燥,并浓缩,得到所需的1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(599mg,100%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 282.2(M++H,C14H20ClN3O)。

    实施例936:3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)的制备

    向1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(0.2ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后,加入甲醇(0.30ml),混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)(22.4mg,99%):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 454.2(M++H,C22H23ClF3N3O2)。

    实施例937-944

    依据实施例936的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表20中。

                                        表20化合物号    分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)产率(%)实施例937    1464C22 H23 Cl F3 N3 O3    470.0    21.0    89实施例938    1465C23 H22 Cl F6 N3 O2    522.0    24.5    94实施例939    1466C21 H23 Br Cl N3 O2    466.0    20.8    90实施例940    1467C21 H23 Cl2 N3 O2    420.0    19.6    93实施例941    1468C21 H23 Cl N4 O4    431.2    19.5    91实施例942    1469C22 H22 Cl F4 N3 O2    472.0    21.8    92实施例943    1470C21 H22 Cl3 N3 O2    456.0    22.1    97实施例944    1471C21 H22 Cl F2 N3 O2    422.0    20.9    99

    实施例945:3-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)的制备

    将1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.05ml)中的溶液用2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌19小时。将混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH/CHCl3 1∶1(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到3-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)(22.0mg,定量):纯度用RPLC/MS测定(92%);ESI/MSm/e 437(M++H,C21H23ClF2N4O2)。

    实施例946-952

    依据实施例945的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表21中。

                                        表21化合物号    分子式  ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例946    1506C21 24 Br Cl N4 O2    481    20.6    86实施例947    1507C21 H24 F Cl N4 O2    419    21.7    quant实施例948    1509C27 H28 Cl N3 O2    462    26.5    quant实施例949    1510C21 H24 Cl I N4 O2    527    22.0    84实施例950    1511C19 H21 Br Cl N3 O2 S    472    23.7    quant实施例951    1512C21 H24 Cl2 N4 O2    435    22.3    quant实施例952    1513C27 H28 Cl N3 O4 S    526    24.6    94

    参考例11:1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸的制备

    向3-哌啶甲酸乙酯(6.29g,40.0mmol)的CH3CN(15ml)的溶液中加入4-氯苄基氯(6.42g,39.9mmol)和iPr2NEt(7.74g,40.0mmol)。反应混合物在70℃下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml),混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂,得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯,为红黄色油(11.025g,97.8%),不用进一步纯化。纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 382.2(M++H,C15H21ClNO2)。

    向1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯在THF(60ml)与CH3OH(20ml)中的溶液中加入LiOH(1.66g)的H2O(25ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂,得到无定形固体,用柱色谱法纯化(SiO2,50%CH3OH-CH2Cl2),得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(9.75g,98.2%),为淡黄色无定形固体。纯度用RPLC/MS测定(>95%);ESI/MS m/e 254.0(M++H,C13H17ClNO2)。

    参考例12:1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶的制备

    将1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(7.06g,27.8mmol)的tBuOH(500ml)溶液用Et3N(3.38g)和活化3A分子筛(30g)处理。加入二苯基磷酰叠氮化物(8.58g),反应混合物加热回流18小时。混合物冷却,溶剂回流18小时。混合物冷却,在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(500ml),有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤,干燥(Na2SO4),并在真空中浓缩。经过色谱法(SiO2,25% EtOAc-己烷)得到1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.95g,32.6%),为白色晶性固体:H1 NMR(CDCl3,300Mhz)δ1.4-1.75(br,4H),2.2-2.7(br,4H),3.5(br,2H),3.8(br,1H),7.3(br,4H);纯度用RPLC/MS测定(>99%);ESI/MS m/e 269.2(M++H-56,C17H26ClN2O2)。

    参考例13:3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备

    将1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.55g,7.85mmol)的CH3OH(25ml)溶液用1N HCl-Et2O(50ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂,得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶,为无定形固体(2.49g,定量)。纯度用RPLC/MS测定(>95%);ESI/MS m/e 225.2(M++H,C12H18ClN2)。

    实施例953:1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物)的制备

    向二盐酸1-(4-氯苄基)-3-氨基哌啶(14.9mg,0.050mmol)和Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酸(10.6mg,0.055mmol)、EDCI(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时,用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物),为淡黄色油(17.4mg,87%):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 400.0(M++H,C22H26ClN3O2)。

    实施例954-982

    依据实施例953的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表22中,358号化合物显示如下1H NMR谱。

                                         表22化合物号    分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)  产率(%)实施例954    354C21 H24 Cl N3 O2    386    16.1    83实施例955    356C20 H23 Cl N4 O2    387    19.4    100实施例956    357C22 H26 Cl N3 O2    400    16.8    84实施例957    359C22 H26 Cl N3 O2    400    8.9    17实施例958    360C22 H25 Cl N4 O4    445    25.6    quant实施例959    361C23 H27 Cl N2 O2    399    15.5    29实施例960    362C24 H29 Cl N2 O3    429    12.4    58实施例961    363C21 H25 Cl N2 O2 S    405    22.2    quant实施例962    364C24 H29 Cl N2 O4    445    20.7    93实施例963    365C24 H29 Cl N2 O2    413    15.6    75实施例964    366C23 H26 Cl F N2 O3    433    21.6    100实施例965    367C23 H27 Cl N2 O2    399    11.9    60实施例966    368C22 H25 Cl N2 O2    385    16.0    83实施例967    369C22 H24 Cl2 N2 O2    419    13.9    60实施例968    370C26 H33 Cl N2 O3    457    15.9    54实施例969    371C25 H31 Cl N2 O3    443    19.6    84实施例970    372C21 H25 Cl N2 O3 S    421    23.0    quant实施例971    373C23 H28 Cl N3 O2    414    19.1    92实施例972    374C24 H30 Cl N3 O3    444    18.6    84实施例973    375C23 H27 Cl2 N3 O2    448    18.0    80实施例974    376C24 H30 Cl N3 O3    444    19.6    88实施例975    377C25 H31 Cl2 N3 O2    476    20.7    87实施例976    378C27 H33 Cl F N3 O2    486    23.9    98实施例977    379C25 H30 Cl N3 O3    456    33.3    quant实施例978    380C24 H30 Cl N3 O2    428    9.8    46实施例979    381C21 H26 Cl N3 O3 S    436    10.3    47实施例980    382C22 H26 Cl N3 O3    416    24.4    quant实施例981    383C22 H25 Cl2 N3 O3    450    27.5    quant

    实施例982:358号化合物:88%;

                                      1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.75(m,4H),2.12-2.20(m,1H),2.37-2.50(m,2H),2.53-2.61(m,1H),3.38-3.50(m,2H),2.53-2.61(m,1H),3.38-3.50(m,2H),4.06-4.20(m,3H),7.10-7.13(m,1H),7.18-7.30(m,4H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),8.11(s,1H).

    参考例14:1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶的制备

    将4-氨基-1-苄基哌啶(3.80g,20mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液用N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(3.48g,20mmol)、EDCI(4.02g,21mmol)和HOBt(2.83g,21mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌12小时后,加入2N NaOH溶液(20ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(20ml×2)。合并了的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯/MeOH/Et3N=85/12/3)得到1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g,95%)。

    参考例15:1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶的制备

    向1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g)的甲醇(80ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(19ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩,加入2N NaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(40ml×3),合并了萃取液经无水硫酸钠干燥,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,AcOEt/MeOH/Et3N=85/12/3)得到1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶(3.91g,83%)

                                               1H NMR(CDCl3,400MHz)d1.47-1.59(m,2H),1.59(br,2H),1.76-1.96(m,2H),2.10-2.19(m,2H),2.75-2.87(m,2H),3.29(s,2H),3.50(s,2H),3.65-3.89(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.23-7.33(m,5H).

    依据参考例13和14的方法,分别使用相应的试剂,也合成了其他4-酰氨基-1-苄基哌啶。

    4-(β-丙氨酰氨基)-1-苄基哌啶:2.46g,51%(2步)。

    1-苄基-4-((S)-亮氨酰氨基)哌啶:1.78g,74%(2步)。

    1-苄基-4-((R)-亮氨酰氨基)哌啶:1.48g,61%(2步)。

    实施例983:4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)

    向1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时,加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol),混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤,树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液,加入二氯甲烷(4ml),溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤,得到4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)(11.3mg,64%):纯度用RPLC/MS测定(94%);ESI/MS m/e 352.0(M++H,C21H25N3O2)。

    实施例984-1034

    依据实施例983的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表23中。

    表23化合物号    分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)  产率(%)实施例984    384C22 H26 Cl N3 O2    400    60.0    quant实施例985    385C21 H23 Cl N4 O4    431    58.7    91实施例986    387C25 H27 N3 O2    402.5    15.5    77实施例987    388C21 H24 N4 O4    397.0    16.2    82实施例988    389C23 H27 N3 O4    410.0    16.2    79实施例989    390C22 H24 F3 N3 O2    420.0    17.4    83实施例990    391C22 H23 F4 N3 O2    438.0    18.4    84实施例991    392C22 H24 F3 N3 O3    436.0    17.1    79实施例992    393C21 H24 Br N3 O2    430.0    18.0    84实施例993    394C21 H24 Cl N3 O2    386.0    16.4    85实施例994    395C21 H24 Br N3 O2    430.0    17.2    80实施例995    396C21 H23 F2 N3 O2    388.0    15.1    78实施例996    397C21 H23 Cl2 N3 O2    420.0    11.7    56实施例997    398C22 H27 N3 O2    366.0    13.1    72实施例998    399C26 H29 N3 O2    416.0    15.8    76实施例999    400C22 H26 N4 O4    411.0    17.4    85实施例1000    401C24 H29 N3 O4    424.0    16.9    80实施例1001    402C23 H26 F3 N3 O2    434.0    17.7    82实施例1002    403C23 H25 F4 N3 O2    452.0    18.6    82实施例1003    404C23 H26 F3 N3 O3    450.0    17.8    79实施例1004    405C22 H26 Br N3 O2    444.0    17.9    81实施例1005    406C22 H26 Cl N3 O2    400.0    15.5    78实施例1006    407C22 H26 Br N3 O2    444.0    17.8    80实施例1007    408C22 H25 F2 N3 O2    402.0    15.6    78实施例1008    409C22 H25 Cl2 N3 O2    434.0    17.6    81实施例1009    410C25 H33 N3 O2    408.0    16.2    79实施例1010    411C29 H35 N3 O2    458.5    18.8    82实施例1011    412C25 H32 N4 O4    453.0    19.4    86实施例1012    413C27 H35 N3 O4    466.0    19.8    85实施例1013    414C26 H32 F3 N3 O2    476.0    20.2    85实施例1014    415C26 H31 F4 N3 O2    494.0    20.5    83实施例1015    416C26 H32 F3 N3 O3    492.0    19.5    79实施例1016    417C25 H32 Br N3 O2    486.0    19.1    79实施例1017    418C25 H32 Cl N3 O2    442.0    17.7    80实施例1018    419C25 H32 Br N3 O2    486.0    20.3    83实施例1019    420C25 H31 F2 N3 O2    444.0    18.6    84实施例1020    421C25 H31 Cl2 N3 O2    476.0    19.4    81实施例1021    422C25 H33 N3 O2    408.0    14.4    71

    实施例1022    423C29 H35 N3 O2    458.0    16.4    72实施例1023    424C25 H32 N4 O4    453.0    18.1    80实施例1024    425C27 H35 N3 O4    466.0    16.4    70实施例1025    426C26 H32 F3 N3 O2    476.0    17.3    73实施例1026    427C26 H31 F4 N3 O2    494.0    18.8    76实施例1027    428C26 H32 F3 N3 O3    492.0    18.4    75实施例1028    429C25 H32 Br N3 O2    486.0    17.9    74实施例1029    430C25 H32 Cl N3 O2    442.0    15.7    71实施例1030    431C25 H32 Br N3 O2    486.0    17.7    73实施例1031    432C25 H31 F2 N3 O2    444.0    16.6    75实施例1032    433C25 H31 Cl2 N3 O2    476.0    18.7    78实施例1033    1016C22 H23 Cl F3 N3 O2    454    32.5*    53实施例1034    1017C21 H24 Cl N3 O2    386    55.2*    quant

    *TFA盐的产量

    参考例16:3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备

    将3-哌啶甲酰胺(6.40g,50mmol)在CH3CN(150ml)与乙醇(20ml)中的溶液用Et3N(7.0ml,50mmol)和4-氯苄基氯(8.05g,50mmol)处理。反应混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后,向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(150ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(150ml×3),合并了的有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并浓缩,得到淡红色固体。粗固体用乙醚(100ml)洗涤,得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(6.98g,54%)。

    参考例17:3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备

    将3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(3.80g,15mmol)溶于THF(30ml),向溶液中加入1M BH3-THF(9.4ml)。反应混合物在70℃下搅拌15小时。混合物冷却至0℃后,加入2N HCl水溶液(50ml),混合物在室温下再搅拌3小时,用4N NaOH水溶液碱化,用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了萃取液用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯/EtOH/Et3N=80/15/5)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(2.05g,55%)

                                                    1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.00-1.09(m,1H),1.50-1.87(m,7H),1.97-2.06(m,1H),2.65-2.77(m,2H),3.16-3.26(m,2H),3.32(s,2H),3.40.(d,J=13.3Hz,1H),3.49(d,J=13.3Hz,1H),7.22-7.33(m,5H).

    实施例1035:3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)的制备

    向3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后,加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol),混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤,树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液,加入二氯甲烷(4ml),溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤,得到3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)(14.7mg,74%):纯度用RPLC/MS测定(91%);ESI/MS m/e 400(M++H,C22H26ClN3O2)。

    实施例1036-1058

    依据实施例1035的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表24中。

                                      表24化合物号    分子式  ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例1036    435C26 H28 Cl N3 O2    450    16.0    71实施例1037    436C22 H25 Cl N4 O4    445    18.9    85实施例1038    437C24 H28 Cl N3 O4    458    18.2    79实施例1039    438C23 H25 Cl F3 N3 O2    468    19.0    81实施例1040    439C23 H24 Cl F4 N3 O2    486    20.2    83实施例1041    440C23 H25 Cl F3 N3 O3    484    18.9    78实施例1042    441C22 H25 Br Cl N3 O2    478    19.2    80实施例1043    442C22 H25 Cl2 N3 O2    434    17.3    80实施例1044    443C22 H25 Br Cl N3 O2    478    18.8    79实施例1045    444C22 H24 Cl F2 N3 O2    436    16.7    77实施例1046    445C22 H24 Cl3 N3 O2    468    17.9    76实施例1047    446C23 H28 Cl N3 O2    414    14.6    71实施例1048    447C27 H30 Cl N3 O2    464    17.0    73实施例1049    448C23 H27 Cl N4 O4    459    19.5    85实施例1050    449C25 H30 Cl N3 O4    472    17.1    72实施例1051    450C24 H27 Cl F3 N3 O2    482    19.4    81实施例1052    451C24 H26 Cl F4 N3 O2    500    18.2    73实施例1053    452C24 H27 Cl F3 N3 O3    498    18.8    76实施例1054    453C23 H27 Br Cl N3 O2    492    19.4    79实施例1055    454C23 H27 Cl2 N3 O2    448    16.5    74实施例1056    455C23 H27 Br Cl N3 O2    492    19.3    78实施例1057    456C23 H26 Cl F2 N3 O2    450    17.1    76实施例1058    457C23 H26 Cl3 N3 O2    482    16.9    70

    参考例18:4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备

    将4-(氨甲基)哌啶(7.00g,61.3mmol)的CH3CN(100ml)溶液按顺序用K2CO3(3.02g)和4-氯苄基氯(3.52g,21.8mmol)处理。反应混合物在60℃下加热16小时,冷却至25℃后浓缩。使残余物在CH2Cl2(75ml)与水(50ml)之间分布,用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4),并浓缩。经过色谱法(SiO2,4%H2O-iPrOH)得到4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(3.58g,69%)。

    实施例1059:4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物)的制备

    将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(50mg,0.21mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用马尿酸(38mg,0.21mmol)、EDCI(48mg,0.24mmol)、HOBt(31mg,0.23mmol)和Et3N(38μl,0.27mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时,用1ml CH2Cl2稀释,用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml),干燥(MgSO4),并浓缩。经过色谱法(SiO2,6至8% CH3OH/CH2Cl2梯度洗脱)得到4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物),用TFA处理得到TFA盐(105mg,97%):纯度用RPLC/MS测定(85%);ESI/MS m/e 400(M++H,C22H26ClN3O2)。

    实施例1060-1086

    依据实施例1059的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表25中。

                                      表25化合物号    分子式  ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例1060    459C23 H28 Cl N3 O2    414    86*  78实施例1061    460C23 H28 Cl N3 O2    414    55  quant实施例1062    461C23 H25 Cl F3 N3 O2    468    65  quant实施例1063    462C23 H28 Cl N3 O2    414    61  quant实施例1064    463C23 H28 Cl N3 O2    414    54  quant实施例1065    464C25 H32 Cl N3 O5    490    56  quant实施例1066    465C21 H25 Cl N4 O2    401    38  96实施例1067    466C22 H25 Cl N4 O4    445    15  34实施例1068    557C23 H28 Cl N3 O2    414    58*  66实施例1069    558C23 H28 Cl N3 O2    414    55  quant实施例1070    618C25 H32 Cl N3 O2    442    58  quant实施例1071    686C26 H34 Cl N3 O2    456    62  quant实施例1072    749C34 H37 Cl N4 O2    569    7.2*  18实施例1073    750C24 H30 Cl N3 O3    444    4.7*  14实施例1074    840C24 H29 Cl N2 O2    413    52*  58实施例1075    841C23 H27 Cl N2 O2    399    52  quant实施例1076    842C23 H26 Cl2 N2 O2    433    55  quant实施例1077    843C25 H31 Cl N2 O2    427    58  quant实施例1078    844C24 H29 Cl N2 O2    413    56  quant实施例1079    845C24 H29 Cl N2 O4 S    477    62  quant实施例1080    846C29 H31 Cl N2 O3    491    43  88实施例1081    847C24 H28 Cl F N2 O3    447    54  quant实施例1082    848C25 H31 Cl N2 O2    427    47  quant实施例1083    849C25 H31 Cl N2 O4    459    55  quant实施例1084    850C22 H27 Cl N2 O3 S    435    46  quant实施例1085    873C20 H28 Cl N3 O2    378    44.8  quant实施例1086    874C23 H27 Cl2 N3 O3    464    51  quant

    *TFA盐的产量

    参考例19:1-(4-氯苄基)-4-{N-(3,3-二苯丙基)氨甲基}哌啶的制备

    在NaI(2.6当量)的存在下,在70℃ CH3CN中将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用甲磺酸3,3-二苯丙基酯(1.0当量)进行烷基化16小时。经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(3,3-二苯丙基)氨甲基}哌啶(118mg,54%):纯度用RPLC测定(98%)。

    参考例20:1-(4-氯苄基)-4-{N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}哌啶的制备

    在25℃甲醇中,将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用2,2-二苯基乙醛(0.66当量)和以聚合物为载体的硼氢化物进行还原性胺化16小时,然后经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(70mg,49%):纯度用RPLC测定(98%)。

    实施例1087:4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)的制备

    将1-(4-氯苄基)-4-{N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(0.084mmol)的CH2Cl2溶液用马尿酸(1.1当量)、HBTU(1.1当量)、HOBt(1.1当量)处理。反应混合物在40℃下搅拌24小时。经过一般操作和制备型TLC(SiO2)得到4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)(8.5mg,17%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 580(M++H,C36H38ClN3O2)。

    实施例1088-1090

    依据实施例1087的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表26中。

                                       表26化合物号      分子式ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例1088    521C38 H39 Cl F3 N3 O2    662    5.5    10实施例1089    522C37 H37 Cl F3 N3 O2    648    8.6    16实施例1090    523C37 H40 Cl N3 O2    594    4.8    10

    参考例21:1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶的制备

    将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(1.0g,4.2mmol)的CH2Cl2(21ml)溶液用Et3N(0.76ml,5.44mmol)、dl-N-(叔丁氧羰基)缬氨酸(1.09g,5.03mmol)、EDCI(883mg,4.61mmol)和HOBt(623mg,4.61mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(20ml)稀释,用2N NaOH溶液(2×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤,干燥(MgSO4)。经过浓缩和色谱法(SiO2,3%CH3OH/CH2Cl2)得到1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g,60%),为淡琥珀色油:ESI/MS m/e 438(M++H)。

    将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g,2.51mmol)溶于3M HCl-CH3OH溶液(25ml),在25℃下搅拌1小时。反应混合物浓缩,将所得盐溶于3∶1 tBuOH-H2O(25ml)。加入阴离子(OH-)交换树脂,直到溶液微呈碱性时为止。经过过滤和浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(819mg,97%),不需要进一步纯化:RPLC(97%);ESI/MS m/e 338.1(M++H,C18H28ClN3O)。

    依据参考例20的方法,分别使用相应的试剂,也合成了其他4-{(酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶。

    1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶:0.830g,67%(2步);ESI/MS269(M++H)。

    1-(4-氯苄基)-4-{(丝氨酰氨基)甲基}哌啶:0.286g,20%(2步);ESI/MS326(M++H)。

    4-{(丙氨酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶:1.20g,65%(2步);ESI/MS310(M++H)。

    1-(4-氯苄基)-4-{(脯氨酰氨基)甲基}哌啶:1.48g,86%(2步);ESI/MS336(M++H)。

    1-(4-氯苄基)-4-{(谷氨酰氨基)甲基}哌啶:0.830g,27%(2步);ESI/MS367(M++H)。

    1-(4-氯苄基)-4-{((2-甲基丙氨酰)氨基)甲基}哌啶:2.24g,62%(2步);ESI/MS 324(M++H)。

    1-(4-氯苄基)-4-{((O-甲基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶:0.686g,38%(2步);ESI/MS 340(M++H)。

    1-(4-氯苄基)-4-{((1-氨基环丙基羰基)氨基)甲基}哌啶:2.03g,82%(2步);ESI/MS 322(M++H)。

    1-(4-氯苄基)-4-{(亮氨酰氨基)甲基}哌啶:1.30g,58%(2步);ESI/MS352(M++H)。

    1-(4-氯苄基)-4-{((O-苄基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶:1.34g,56%(2步);ESI/MS 416(M++H)。

    参考例22:1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备

    将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(5.72g)的CH2Cl2(150ml)溶液用Et3N(3.51g)、N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酸(7.93g,26.7mmol)、EDCI(3.80g)和HOBt(4.33g)处理。反应混合物在室温下搅拌5小时后,混合物用水(100ml×3)和盐水(100ml×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。从0℃CH3CN/CH3OH(150ml/1ml)中重结晶,得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(5.75g,44%),为淡黄色晶体。

    参考例23:4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备

    向1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.17g,6.42mmol)中加入4N HCl的二噁烷(50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时。反应混合物浓缩,得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.85g),为白色固体。该产物在使用时不经进一步纯化。

    参考例24:4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备

    向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g,2.33mmol)的1% AcOH/DMF(15ml)溶液中加入4-甲硫基苯甲醛(1.24g)和NaBH(OAc)3(2.56g)。反应混合物在60℃下搅拌1小时,冷却至室温,并浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液(50ml),混合物用AcOEt萃取(50ml×2)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,5%-10%CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(602mg),为无色的油。

    参考例25:1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备

    向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g,2.33mmol)的2.5% AcOH/CH3OH(15ml)溶液中加入4-乙基苯甲醛(1.09g,8.16mmol)和NaBH3CN(6.59g,10.5mmol)。反应混合物在60℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温后,加入1NNaOH水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(50ml×3)。合并后的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,CH3OH/AcOEt 2∶8)得到1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(740mg,62%)。

    参考例26:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备

    将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(590mg)和哌啶(1ml)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌2小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2,Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2=1∶1∶9)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(365mg),为白色固体:

                                                   1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.25(dd,J=12Hz,4.1Hz,2H),1.34(dd,J=12Hz,4.1Hz,2H),1.51(br-s,2H),1.66(d,J=12Hz,2H),1.77(d,J=7.3Hz,1H),1.94(t,J=9.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.80(d,J=12Hz,2H),3.18(t,J=6.2Hz,2H),3.35(s,2H),3.45(s,2H),7.18-7.29(m,4H),7.35(br-s,1H).

    依据参考例25的方法,使用相应的试剂,也合成了1-(4-乙基苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶:333mg,79%。

    参考例27:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶的制备

    将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.50g,3.49mmol)、4-氟苄基溴(0.478ml,3.84mmol)和Et3N(1.47ml,10.5mmol)的CH3CN(200ml)溶液在室温下搅拌13小时,浓缩。经过柱色谱法(SiO2,10% CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶。

    将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶和哌啶(5ml)的DMF(5ml)溶液在室温下搅拌17小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2,Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2=0.5∶2∶8)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶(453mg,46%)。

    参考例28:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶的制备

    向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.27g,2.96mmol)、Et3N(1.25ml,8.88mmol)、KI(50mg,0.30mmol)和CH3CN(200ml)的混合物中滴加4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基氯(800mg,3.26mmol)的CH3CN(100ml)溶液。混合物在室温下搅拌19小时,再在60℃下搅拌5小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2,5% CH3OH/CH2Cl2-Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2=2∶2∶96)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶(340mg,30%)。

    实施例1091:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)的制备

    将1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(20mg,0.059mmol)的CH2Cl2(0.60ml)溶液用Et3N(0.011ml,0.077mmol)、间氰基苯甲酸(28mg,0.071mmol)、EDCI(13mg,0.065mmol)和HOBt(9mg,0.065mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(0.75ml)稀释,用2NNaOH水溶液洗涤(2×0.75ml),通过PTFE膜过滤进行干燥。经过浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)(24.2mg,88%),不需要进一步纯化:纯度用RPLC/MS测定(85%);ESI/MS m/e 467(M++H,C26H31ClN4O2)。

    实施例1092-1543

    依据实施例1091的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表27中。

                                       表27化合物号    分子式  ESI/MS m/e产量(mg )  产率(%)实施例1092    467C22 H25 Br Cl N3 O2    478    11    46实施例1093    468C24 H31 Cl N4 O2    443    9    41实施例1094    469C23 H28 Cl N3 O3    430    7*    27实施例1095    470C23 H25 Cl N4 O2    425    21    quant实施例1096    471C24 H28 Cl N3 O4    458    7    29实施例1097    472C29 H31 N3 O3    504    5*    21实施例1098    473C24 H28 Cl N3 O3    442    16    71实施例109    474C23 H25 Cl F3 N3 O2    468    14    60实施例1110    475C25 H32 Cl N3 O2    442    5    22实施例1101    476C22 H25 Cl N4 O4    445    4    17实施例1102    477C25 H32 Cl N3 O3    458    10*    36实施例1103    478C21 H27 Cl N4 O2    403    9    47实施例1104    479C20 H24 Cl N3 O3    390    17    87实施例1105    480C20 H23 Br Cl N3 O3    470    23    quant实施例1106    481C20 H24 Cl N3 O2 S    406    7    33实施例1107    482C21 H26 Cl N3 O2 S    420    9    45实施例1108    483C21 H26 Cl N3 O2 S    420    8    40实施例1109    484C24 H27 Cl N4 O2    439    9*    34实施例1110    485C24 H24 Cl F6 N3 O2    536    13    49实施例1111    486C23 H25 Cl N4 O2    425    16    74实施例1112    487C22 H25 Cl2 N3 O2    434    5    24实施例1113    488C22 H27 Cl N4 O2    415    7    32实施例1114    489C24 H24 Cl F6 N3 O2    536    21    78实施例1115    490C24 H30 Cl N3 O3    444    8    35实施例1116    491C23 H24 Cl F4 N3 O2    486    19    79实施例1117    492C23 H25 Cl F3 N3 O3    484    18    76实施例1118    493C23 H24 Cl2 F3 N3 O2    502    23    92实施例1119    494C23 H24 Cl F4 N3 O2    486    19    79实施例1120    495C23 H24 Cl F4 N3 O2    486    20    83实施例1121    496C23 H24 Cl F4 N3 O2    486    12    48实施例1122    497C25 H32 Cl N3 O3    458    4    16实施例1123    498C23 H26 Cl F3 N4 O2    483    13    52实施例1124    499C24 H31 Cl N4 O2    443    8    36实施例1125    500C23 H28 Cl N3 O3    430    10    48实施例1126    501C22 H24 Br Cl N4 O4    523    10    39实施例1127    502C22 H24 Cl F N4 O4    463    4    17

    实施例1128    503C22 H24 Cl2 N4 O4    479    12    52实施例1129    504C24 H30 Cl N3 O4    460    11    43实施例1130    505C22 H24 Br Cl N4 O4    523    2    8实施例1131    506C20 H23 Cl N4 O5    435    2    10实施例1132    507C21 H26 Cl N3 O3    404    9    44实施例1133    508C24 H26 Cl N3 O2 S    456    1    5实施例1134    509C20 H23 Br Cl N3 O2 S    484    12    48实施例1135    510C22 H28 Cl N3 O3    418    9    44实施例1136    511C24 H32 Cl N3 O3    446    9    40实施例1137    512C25 H29 Cl N4 O2    453    10    45实施例1138    513C24 H28 Cl N3 O3    442    9    41实施例1139    514C26 H34 Cl N3 O2    456    11    49实施例1140    515C23 H28 Cl N3 O3    430    5    24实施例1141    525C23 H28 Cl N3 O4 S    478    20    85实施例1142    526C20 H24 Cl N3 O3    390    6    31实施例1143    527C20 H24 Cl N3 O2 S    406    8    39实施例1144    528C25 H30 Cl F3 N4 O4    543    28.2    95实施例1145    529C20 H23 Cl N4 O4 S    451    9    39实施例1146    530C31 H33 Cl N4 O2    529    5    17实施例1147    531C21 H26 Cl N3 O3 S    436    8    37实施例1148    532C22 H28 Cl N3 O3    418    8    40实施例1149    533C21 H26 Cl N3 O3    404    6    32实施例1150    534C21 H25 Cl N4 O5    449    5    20实施例1151    535C22 H26 Cl N3 O3 S    448    8    37实施例1152    536C23 H31 Cl N4 O2    431    6    28实施例1153    537C25 H34 Cl N3 O3    460    8    34实施例1154    538C27 H30 Cl N3 O3    480    9    36实施例1155    539C22 H25 Cl F3 N3 O3    472    18    75实施例1156    540C25 H29 Cl N4 O2    453    8    36实施例1157    541C22 H26 Cl N5 O4    460    2.4    10实施例1158    542C24 H30 Cl N3 O2    428    4.6*    51实施例1159    543C24 H30 Cl N3 O2    428    20.6*    71实施例1160    544C22 H25 Cl F N3 O2    418    15.8*    56实施例1161    545C22 H24 Cl3 N3 O2    468    7.3*    23实施例1162    546C22 H24 Cl3 N3 O2    468    17.4*    55实施例1163    547C22 H24 Cl3 N3 O2    468    14.1*    44实施例1164    548C22 H24 Cl3 N3 O2    468    6.8*    22实施例1165    549C22 H24 Cl2 N4 O4    479    5.7*    18实施例1166    550C22 H24 Cl2 N4 O4    479    18.9*    58实施例1167    551C24 H30 Cl N3 O2    428    14.2*    49

    实施例1168    552C24 H27 Cl F3 N3 O2    482    30.6*    94实施例1169    553C25 H26 Cl F6 N3 O2    550    38.0*    quant实施例1170    554C24 H26 Cl F N4 O2    457    0.9*    3实施例1171    555C24 H26 Cl2 N4 O2    473    11.1*    35实施例1172    556C25 H29 Cl N4 O2    453    12.5*    41实施例1173    559C25 H26 Cl F6 N3 O2    550    15    72实施例1174    560C24 H27 Cl N4 O2    439    12    68实施例1175    561C23 H27 Br Cl N3 O2    494    14    73实施例1176    562C23 H27 Cl2 N3 O2    448    13    75实施例1177    563C25 H26 Cl F6 N3 O2    550    14    66实施例1178    564C25 H32 Cl N3 O3    458    5    28实施例1179    565C24 H26 Cl F4 N3 O2    500    12    61实施例1180    566C24 H27 Cl F3 N3 O3    498    12    62实施例1181    567C24 H26 Cl2 F3 N3 O2    516    12    61实施例1182    568C24 H26 Cl F4 N3 O2    500    15    77实施例1183    569C24 H26 Cl F4 N3 O2    500    11    59实施例1184    570C24 H26 Cl F4 N3 O2    500    16    84实施例1185    571C26 H34 Cl N3 O3    472    14    77实施例1186    572C24 H28 Cl F3 N4 O2    497    11    55实施例1187    573C21 H25 Br Cl N3 O2 S    500    12    64实施例1188    574C21 H25 Br Cl N3 O2 S    500    15    75实施例1189    575C25 H34 Cl N3 O3    460    16    87实施例1190    576C22 H28 Cl N3 O2 S2    466    13    71实施例1191    577C22 H28 Cl N3 O3    418    12    72实施例1192    578C25 H28 Cl N3 O2 S    470    15    81实施例1193    579C25 H29 Cl N4 O2    453    17    94实施例1194    580C22 H28 Cl N3 O2 S    434    15    91实施例1195    581C21 H26 Cl N3 O2 S    420    13    80实施例1196    582C22 H28 Cl N3 O2 S    434    10    59实施例1197    583C26 H31 Cl N4 O2    467    6    31实施例1198    584C30 H32 Cl N3 O3    518    18    92实施例1199    585C24 H27 Cl N4 O2    439    14    85实施例1200    586C23 H27 Cl2 N3 O2    448    17    97实施例1201    587C24 H27 Cl F3 N3 O2    482    17    91实施例1202    588C23 H29 Cl N4 O2    429    5    29实施例1203    589C27 H36 Cl N3 O2    470    4    24实施例1204    590C26 H34 Cl N3 O2    456    6    36实施例1205    591C25 H33 Cl N4 O2    457    7    38实施例1206    592C24 H30 Cl N3 O3    444    4    20实施例1207    593C24 H30 Cl N3 O3    444    2    14

    实施例1208    594C23 H28 Cl N3 O3    430    4    25实施例1209    595C25 H30 Cl N3 O4    472    7    38实施例1210    596C25 H30 Cl N3 O3    456    7    40实施例1211    597C25 H30 Cl N3 O3    456    15    85实施例1212    598C21 H26 Cl N3 O3    404    15    94实施例1213    599C22 H29 Cl N4 O2    417    5    30实施例1214    600C21 H25 Br Cl N3 O3    484    6    34实施例1215    601C24 H30 Cl N3 O3    444    5    28实施例1216    602C25 H33 Cl N4 O2    457    5    28实施例1217    603C23 H29 Cl N4 O2    429    4    22实施例1218    604C21 H27 Cl N4 O2    403    9    58实施例1219    605C21 H26 Cl N3 O3    404    17    87实施例1220    606C21 H26 Cl N3 O2 S    420    15    74实施例1221    607C22 H28 Cl N3 O3 S    450    31    quant实施例1222    608C23 H30 Cl N3 O3    432    17    80实施例1223    609C22 H28 Cl N3 O3    418    18    89实施例1224    610C23 H28 Cl N3 O3 S    462    20    86实施例1225    611C26 H36 Cl N3 O3    474    21    90实施例1226    612C28 H32 Cl N3 O3    494    20    84实施例1227    613C23 H27 Cl F3 N3 O3    486    19    81实施例1228    614C24 H33 Cl N4 O2    445    23    quant实施例1229    615C25 H29 Cl N4 O2    453    4    20实施例1230    616C32 H35 Cl N4 O2    543    11    40实施例1231    617C25 H27 Cl F3 N3 O2    482    6.7    37实施例1232    620C25 H31 Br Cl N3 O2    520    15    49实施例1233    621C25 H31 Cl2 N3 O2    476    18    64实施例1234    622C27 H37 Cl N4 O2    485    14    50实施例1235    623C26 H34 Cl N3 O3    472    19    69实施例1236    624C25 H31 Cl N4 O4    487    21    73实施例1237    625C25 H33 Cl N4 O2    457    19    69实施例1238    626C27 H30 Cl F6 N3 O2    578    8    25实施例1239    627C27 H36 Cl N3 O3    486    16    55实施例1240    628C27 H34 Cl N3 O4    500    24    80实施例1241    629C26 H30 Cl F4 N3 O2    528    18    56实施例1242    630C26 H31 Cl F3 N3 O3    526    21    68实施例1243    631C26 H30 Cl2 F3 N3 O2    544    15    48实施例1244    632C26 H30 Cl F4 N3 O2    528    13    41实施例1245    633C26 H30 Cl F4 N3 O2    528    20    63实施例1246    634C26 H30 Cl F4 N3 O2    528    19    62实施例1247    635C28 H38 Cl N3 O3    500    11    36

    实施例1248    636C26 H34 Cl N3 O2    456    21    89实施例1249    637C26 H31 Cl F3 N3 O2    510    20    95实施例1250    638C26 H31 Cl N4 O2    467    15    54实施例1251    639C27 H37 Cl N4 O2    485    19    66实施例1252    640C26 H34 Cl N3 O3    472    16    56实施例1253    641C27 H34 Cl N3 O4    500    18    59实施例1254    642C32 H36 Cl N3 O3    546    24    73实施例1255    643C26 H31 Cl F3 N3 O2    510    16    54实施例1256    644C29 H40 Cl N3 O2    498    18    61实施例1257    645C25 H33 Cl N4 O2    457    22    78实施例1258    646C26 H34 Cl N3 O3    472    13    47实施例1259    647C27 H34 Cl N3 O3    500    13    46实施例1260    648C28 H38 Cl N3 O2    484    17    60实施例1261    649C28 H38 Cl N3 O3    500    12.5    42实施例1262    650C32 H36 Cl N3 O3    546    1*    2实施例1263    651C28 H35 Cl N4 O2    495    4*    12实施例1264    652C25 H31 Cl N4 O4    487    5*    14实施例1265    653C30 H42 Cl N3 O3    528    1*    3实施例1266    654C27 H34 Cl N3 O3    484    7*    21实施例1267    655C26 H32 Cl F3 N4 O2    525    6*    16实施例1268    656C23 H30 Cl N3 O3    432    6*    18实施例1269    657C23 H30 Cl N3 O2 S    448    4*    13实施例1270    658C27 H33 Cl N4 O2    48    1*    4实施例1271    659C23 H29 Cl N4 O4 S    493    4*    10实施例1272    660C34 H39 Cl N4 O2    571    3*    7实施例1273    661C24 H32 Cl N3 O3 S    478    3*    7实施例1274    662C25 H34 Cl N3 O3    460    2*    6实施例1275    663C24 H32 Cl N3 O3    446    2*    5实施例1276    664C24 H31 Cl N4 O5    491    2*    5实施例1277    665C25 H32 Cl N3 O3 S    490    1*    3实施例1278    666C26 H37 Cl N4 O2    473    3*    7实施例1279    667C30 H36 Cl N3 O3    522    3*    7实施例1280    668C25 H31 Cl F3 N3 O3    514    2*    6实施例1281    669C24 H33 Cl N4 O2    445    15*    45实施例1282    670C23 H29 Br Cl N3 O3    510    3*    7实施例1283    671C23 H29 Cl N4 O5    477    2*    5实施例1284    672C23 H31 Cl N4 O2    431    2*    7实施例1285    673C23 H30 Cl N3 O2 S    448    2*    6实施例1286    674C24 H32 Cl N3 O2 S    462    3*    9实施例1287    675C24 H32 Cl N3 O2 S    462    1*    4

    实施例1288    676C27 H33 Cl N4 O2    482    2*    6实施例1289    677C28 H35 Cl N4 O2    495    2*    6实施例1290    678C24 H32 Cl N3 O3    446    3*    9实施例1291    679C27 H32 Cl N3 O2 S    498    1*    3实施例1292    680C23 H29 Br Cl N3 O2 S    526    2*    6实施例1293    681C25 H34 Cl N3 O3    460    2*    5实施例1294    682C27 H38 Cl N3 O3    488    2*    4实施例1295    683C24 H32 Cl N3 O2 S2    494    1*    4实施例1296    684C26 H36 Cl N3 O4 S2    554    2*    5实施例1297    685C24 H32 Cl N3 O4 S2    526    3*    7实施例1298    687C25 H30 Cl N3 O2    440    24    quant实施例1299    688C27 H28 Cl F6 N3 O2    576    28    98实施例1300    689C26 H29 Cl N4 O2    465    23    99实施例1301    690C25 H29 Br Cl N3 O2    518    26    99实施例1302    691C27 H35 Cl N4 O2    483    24    97实施例1303    692C26 H32 Cl N3 O3    470    24    quant实施例1304    693C27 H28 Cl F6 N3 O2    576    16    55实施例1305    694C27 H34 Cl N3 O3    484    25    quant实施例1306    695C27 H32 Cl N3 O4    498    12    47实施例1307    696C26 H29 Cl F3 N3 O3    524    25    95实施例1308    697C26 H29 Cl N4 O2    465    15    64实施例1309    698C27 H35 Cl N4 O2    483    24    quant实施例1310    699C26 H32 Cl N3 O3    470    26    quant实施例1311    700C27 H32 Cl N3 O4    498    15    62实施例1312    701C27 H32 Cl N3 O3    482    11    44实施例1313    702C26 H29 Cl F3 N3 O2    508    23    94实施例1314    703C28 H36 Cl N3 O2    482    26    quant实施例1315    704C25 H29 Cl N4 O4    485    11    43实施例1316    705C24 H30 Cl N3 O2 S    460    25    quant实施例1317    706C24 H30 Cl N3 O2 S    460    25    quant实施例1318    707C26 H29 Cl F3 N3 O2    508    15    55实施例1319    708C23 H27 Br Cl N3 O2 S    526    25    92实施例1320    709C24 H30 Cl N3 O2 S2    492    26    quant实施例1321    710C23 H27 Br Cl N3 O2 S    526    25    94实施例1322    711C25 H32 Cl N3 O3    458    26    quant实施例1323    712C27 H30 Cl N3 O2 S    496    26    quant实施例1324    713C24 H30 Cl N3 O3    444    26    quant实施例1325    714C28 H33 Cl N4 O2    493    12    50实施例1326    715C23 H28 Cl N3 O2 S    446    24    quant实施例1327    716C27 H31 Cl N4 O2    479    32    quant

    实施例1328    717C23 H27 Cl N4 O5    475    23    95实施例1329    718C23 H29 Cl N4 O2    429    24    quant实施例1330    719C23 H28 Cl N3 O3    430    24    quant实施例1331    720C23 H27 Br Cl N3 O3    510    24    95实施例1332    721C24 H31 Cl N4 O2    443    22    98实施例1333    722C26 H32 Cl N3 O3    470    9    37实施例1334    723C25 H31 Cl N4 O2    455    10    44实施例1335    724C29 H38 Cl N3 O2    496    28    quant实施例1336    725C32 H34 Cl N3 O3    544    26    95实施例1337    726C27 H33 Cl N4 O3    497    3    11实施例1338    727C25 H29 Cl2 N3 O2    474    25    quant实施例1339    728C25 H31 Cl N4 O2    455    21    92实施例1340    729C25 H29 Cl N4 O4    485    26    quant实施例1341    730C25 H29 Cl2 N3 O2    474    21    90实施例1342    731C27 H32 Cl N3 O3    482    10    41实施例1343    732C26 H28 Cl F4 N3 O2    526    27    quant实施例1344    733C28 H36 Cl N3 O3    498    22    89实施例1345    734C26 H28 Cl F4 N3 O2    526    25    94实施例1346    735C26 H28 Cl F4 N3 O2    526    23    87实施例1347    736C26 H30 Cl F3 N4 O2    523    24    78实施例1348    737C26 H28 Cl F4 N3 O2    526    21    66实施例1349    738C25 H32 Cl N3 O3    458    23    84实施例1350    739C27 H31 Cl N4 O2    479    19    66实施例1351    740C24 H31 Cl N4 O5    489    23    77实施例1352    741C23 H27 Cl N4 O4 S    491    26    88实施例1353    742C24 H30 Cl N3 O3 S    476    23    82实施例1354    743C23 H28 Cl N3 O3    430    21    81实施例1355    744C26 H32 Cl N3 O2    454    25    91实施例1356    745C27 H36 Cl N3 O3    486    23    80实施例1357    746C26 H35 Cl N4 O2    471    27    96实施例1358    747C25 H29 Cl F3 N3 O3    512    23    74实施例1359    748C23 H28 Cl N3 O2 S    446    22    82实施例1360    751C24 H30 Cl N3 O3    444    3    11实施例1361    752C25 H26 Cl F6 N3 O3    566    7    20实施例1362    753C24 H27 Cl N4 O3    455    6    22实施例1363    754C23 H27 Cl2 N3 O3    464    8    29实施例1364    755C24 H30 Cl N3 O4    460    6    22实施例1365    756C23 H27 Cl N4 O5    475    5    18实施例1366    757C25 H32 Cl N3 O4    474    5    18实施例1367    758C25 H30 Cl N3 O5    488    5    18

    实施例1368    759C24 H27 Cl F3 N3 O4    514    6    20实施例1369    760C24 H26 Cl F4 N3 O3    516    6    18实施例1370    761C24 H26 Cl F4 N3 O3    516    3    10实施例1371    762C24 H27 Cl F3 N3 O3    498    2    95实施例1372    763C23 H28 Cl N3 O3    430    4    95实施例1373    764C24 H30 Cl N3 O2    428    9    42实施例1374    765C25 H32 Cl N3 O2    442    10    47实施例1375    766C25 H29 Cl F3 N3 O2    496    10    42实施例1376    767C25 H32 Cl N3 O4 S    506    8    32实施例1377    768C24 H29 Br Cl N3 O2    506    9    35实施例1378    769C25 H29 Cl F3 N3 O3    512    6    22实施例1379    770C25 H28 Cl F4 N3 O2    514    3    10实施例1380    771C25 H28 Cl F4 N3 O2    514    10    37实施例1381    772C25 H29 Cl F3 N3 O2    496    8    33实施例1382    773C26 H36 Cl N3 O3    474    10    41实施例1383    774C23 H30 Cl N3 O2 S2    480    12    50实施例1384    775C27 H38 Cl N3 O3    488    14    57实施例1385    776C29 H34 Cl N3 O3    508    12    49实施例1386    777C24 H29 Cl F3 N3 O3    500    22    87实施例1387    778C24 H28 Cl2 N4 O4    507    6    22实施例1388    779C24 H29 Cl2 N3 O2    462    10    46实施例1389    780C24 H29 Cl N4 O4    473    15    65实施例1390    781C26 H31 Cl N4 O2    467    7*    20实施例1391    782C25 H32 Cl N3 O3    458    8*    23实施例1392    783C26 H34 Cl N3 O3    472    7*    19实施例1393    784C26 H31 Cl F3 N3 O2    510    7*    17实施例1394    785C26 H34 Cl N3 O4    488    6*    17实施例1395    786C24 H28 Cl N3 O2    426    22    9实施例1396    787C25 H30 Cl N3 O2    440    21    94实施例1397    788C25 H27 Cl F3 N3 O2    494    4*    14实施例1398    789C25 H30 Cl N3 O4 S    504    9    35实施例1399    790C24 H27 Cl2 N3 O2    460    5*    16实施例1400    791C24 H27 Cl N4 O4    471    3*    10实施例1401    792C25 H27 Cl F3 N3 O3    510    5*    16实施例1402    793C25 H26 Cl F4 N3 O2    511    5*    16实施例1403    794C25 H26 Cl F4 N3 O2    512    5*    16实施例1404    795C25 H27 Cl F3 N3 O2    494    6*    21实施例1405    796C23 H28 Cl N3 O2 S2    478    4*    14实施例1406    797C27 H36 Cl N3 O3    486    7*    29实施例1407    798C29 H32 Cl N3 O3    506    3    13

    实施例1408    799C24 H27 Cl F3 N3 O3    498    3*    11实施例1409    800C24 H26 Cl2 N4 O4    505    5*    15实施例1410    801C26 H29 Cl N4 O2    465    12    41实施例1411    802C25 H30 Cl N3 O3    456    5*    15实施例1412    803C26 H32 Cl N3 O3    470    6*    16实施例1413    804C26 H29 Cl F3 N3 O2    508    8*    20实施例1414    805C26 H32 Cl N3 O4    486    6*    15实施例1415    806C24 H27 Br Cl N3 O2    506    5*    14实施例1416    807C27 H32 Cl N5 O3    510    29.7    quant实施例1417    808C26 H33 Cl N4 O3    485    29.9    quant实施例1418    809C25 H30 Cl2 N4 O3    505    30.2    quant实施例1419    810C30 H35 Cl N4 O4    551    31.0    quant实施例1420    811C25 H29 Cl2 N5 O5    550    30.4    quant实施例1421    812C24 H31 Cl N4 O3 S2    523    25.0    88实施例1422    813C26 H30 Cl F3 N4 O3    539    20.5    70实施例1423    814C26 H30 Cl F3 N4 O4    555    22.7    75实施例1424    815C26 H29 Cl F4 N4 O3    557    25.8    85实施例1425    816C26 H30 Cl F3 N4 O3    539    25.3    86实施例1426    817C26 H29 Cl F4 N4 O3    557    26.8    88实施例1427    818C25 H30 Br Cl N4 O3    551    27.1    90实施例1428    819C27 H29 Cl F6 N4 O3    607    13.9    42实施例1429    820C25 H30 Cl N5 O5    516    14.1    51实施例1430    821C24 H28 Cl2 N4 O5    523    40    86实施例1431    822C23 H30 Cl N3 O3 S2    496    41    93实施例1432    823C26 H31 Cl N4 O3    483    43    quant实施例1433    824C27 H38 Cl N3 O4    503    37    83实施例1434    825C29 H34 Cl N3 O4    524    28    61实施例1435    826C24 H29 Cl F3 N3 O4    516    40    87实施例1436    827C26 H31 Cl N4 O3    483    31    72实施例1437    828C25 H29 Cl F3 N3 O4    528    40    86实施例1438    829C25 H28 Cl F4 N3 O3    530    45    97实施例1439    830C25 H28 Cl F4 N3 O3    530    35    74实施例1440    831C24 H29 Br Cl N3 O3    523    45    98实施例1441    832C24 H29 Cl2 N3 O3    478    38    91实施例1442    833C24 H29 Cl N4 O5    488    38    87实施例1443    834C25 H29 Cl F3 N3 O3    512    42    93实施例1444    835C24 H30 Cl N3 O3    444    43    quant实施例1445    836C25 H32 Cl N3 O3    458    37    91实施例1446    837C25 H29 Cl F3 N3 O3    512    41    91实施例1447    838C26 H34 Cl N3 O4    488    34    78

    实施例1448    839C27 H36 Cl N3 O6    534    37    71实施例1449    942C27 H30 Cl F6 N3 O2    578    17    48实施例1450    997C26 H34 Cl N3 O2    456    7.6*    23实施例1451    998C27 H33 Cl F3 N3 O2    524    6    15实施例1452    999C27 H36 Cl N3 O2    470    8    24实施例1453    1000C27 H36 Cl N3 O3    486    9    24实施例1454    1001C28 H38 Cl N3 O3    500    4    10实施例1455    1002C27 H33 Cl F3 N3 O3    540    9    23实施例1456    1003C28 H38 Cl N3 O2    484    7    21实施例1457    1004C28 H38 Cl N3 O4    516    11    30实施例1458    1005C29 H40 Cl N3 O5    547    9    23实施例1459    1006C30 H42 Cl N3 O4    544    8    21实施例1460    1007C32 H46 Cl N3 O5    589    7    17实施例1461    1008C25 H31 Cl N4 O3    471    25    79实施例1462    1009C26 H33 Cl N4 O4    501    35    97实施例1463    1010C27 H35 Cl N4 O4    515    35    9实施例1464    1011C27 H35 Cl N4 O3    499    32    54实施例1465    1012C27 H35 Cl N4 O5    531    27    77实施例1466    1013C28 H37 Cl N4 O6    561    14    37实施例1467    1014C29 H39 Cl N4 O5    559    24    66实施例1468    1015C31 H43 Cl N4 O6    603    25    65实施例1469    1018C26 H34 Cl N3 O4    488    13.0*    39实施例1470    1019C28 H38 Cl N3 O5    532    13.4*    37实施例1471    1020C25 H32 Cl N3 O4    474    12.7*    40实施例1472    1021C26 H28 Cl F6 N3 O4    596    13.8*    34实施例1473    1022C25 H32 Cl N3 O4    474    14.2*    37实施例1474    1023C25 H32 Cl N3 O2    442    11.5*    32实施例1475    1024C26 H34 Cl N3 O5    504    12.0*    30实施例1476    1025C27 H36 Cl N3 O4    502    14.7*    37实施例1477    1026C29 H40 Cl N3 O5    546    13.5*    32实施例1478    1027C26 H34 Cl N3 O4    488    11.9*    31实施例1479    1028C27 H30 Cl F6 N3 O4    610    14.6*    31实施例1480    1029C25 H32 Cl N3 O3    458    14.0*    38实施例1481    1030C24 H27 Cl F3 N3 O3    498    14.0*    35实施例1482    1031C24 H30 Cl N3 O3    444    10.4*    29实施例1483    1032C25 H32 Cl N3 O4    474    14.9*    39实施例1484    1033C25 H32 Cl N3 O2    442    13.3*    37实施例1485    1034C26 H34 Cl N3 O5    504    13.7*    34实施例1486    1035C27 H36 Cl N3 O4    502    16.7*    42实施例1487    1036C29 H40 Cl N3 O5    547    15.5*    36

    实施例1488    1037C26 H34 Cl N3 O4    488    14.1*    36实施例1489    1038C27 H30 Cl F6 N3 O4    610    17.5*    37实施例1490    1039C25 H32 Cl N3 O3    458    15.1*    41实施例1491    1040C24 H27 Cl F3 N3 O3    498    15.4*    39实施例1492    1041C24 H30 Cl N3 O3    444    12.7*    35实施例1493    1042C22 H26 Br Cl N4 O2    495    10.4*    25实施例1494    1043C22 H26 Cl2 N4 O2    449    11.1*    29实施例1495    1044C23 H29 Cl N4 O2    429    5.2*    14实施例1496    1045C23 H29 Cl N4 O3    445    12.4*    33实施例1497    1046C22 H25 Cl3 N4 O2    483    10.0*    25实施例1498    1047C24 H31 Cl N4 O2    443    12.1*    32实施例1499    1048C25 H33 Cl N4 O5    505    16.1*    39实施例1500    1049C23 H28 Br Cl N4 O2    507    12.0*    29实施例1501    1050C28 H38 Cl N3 O4    516    39.2*    quant实施例1502    1051C28 H38 Cl N3 O2    484    34.0*    quant实施例1503    1052C29 H40 Cl N3 O5    546    14.5*    39实施例1504    1053C30 H42 Cl N3 O4    544    11.8*    32实施例1505    1054C32 H46 Cl N3 O5    588    12.2*    31实施例1506    1055C29 H40 Cl N3 O4    530    44.5*    quant实施例1507    1056C30 H36 Cl F6 N3 O4    652    46.0*    quant实施例1508    1057C28 H38 Cl N3 O3    500    11.2*    32实施例1509    1058C27 H36 Cl N3 O3    486    35.5*    quant实施例1510    1059C27 H33 Cl F3 N3 O3    540    41.4*    quant实施例1511    1060C29 H40 Cl N3 O4    530    13.6*    37实施例1512    1061C30 H36 Cl F6 N3 O4    652    44.2*    quant实施例1513    1062C28 H38 Cl N3 O3    500    39.9*    quant实施例1514    1063C27 H36 Cl N3 O3    486    12.0*    35实施例1515    1064C27 H33 Cl F3 N3 O3    540    37.8*    quant实施例1516    1065C28 H38 Cl N3 O4    516    12.3*    34实施例1517    1066C28 H38 Cl N3 O2    484    30.7*    90实施例1518    1067C29 H40 Cl N3 O5    546    13.8*    37实施例1519    1068C30 H42 Cl N3 O4    544    13.4*    35实施例1520    1069C32 H46 Cl N3 O5    589    14.1*    35实施例1521    1070C29 H34 Cl N3 O3 S2    572    38.3    93实施例1522    1071C32 H35 Cl N4 O3    559    39.6    98实施例1523    1072C33 H42 Cl N3 O4    580    40.9    98实施例1524    1073C35 H38 Cl N3 O4    600    40.5    94实施例1525    1074C30 H33 Cl F3 N3 O4    592    38.7    91实施例1526    1075C31 H33 Cl F3 N3 O4    604    38    87实施例1527    1076C30 H33 Cl N4 O5    565    38.5    94

    实施例1528    1077C31 H33 Cl F3 N3 O3    588    35.8    84实施例1529    1078C30 H34 Cl N3 O3    520    34.7    93实施例1530    1079C31 H36 Cl N3 O3    534    38.4    quant实施例1531    1080C32 H38 Cl N3 O4    564    39.3    97实施例1532    1081C33 H40 Cl N3 O6    610    45.5    quant实施例1533    1082C28 H36 Cl N3 O3    498    4.1*    10实施例1534    1083C28 H36 Cl N3 O3    498    6.4*    16实施例1535    1125C30 H32 Cl2 N4 O5    599    3.4*    8实施例1536    1126C30 H32 Br Cl N4 O5    644    3.4*    7实施例1537    1127C32 H35 Cl N4 O3    559    1.6*    4实施例1538    1128C31 H32 Cl F4 N3 O3    606    4.3*    10实施例1539    1129C31 H32 Cl F4 N3 O3    606    5.9*    14实施例1540    1130C30 H33 Br Cl N3 O3    599    5.7*    13实施例1541    1131C30 H33 Cl2 N3 O3    554    6.4*    16实施例1542    1132C31 H33 Cl F3 N3 O3    588    6.3*    15实施例1543    1167C27 H34 Cl N3 O3    484    1.8*    4

    *TFA盐的产量

    实施例1544:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)的制备

    向1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后,加入甲醇(1.0ml),混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(16ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)(24.0mg,90%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 536.2(M++H,C24H24ClF6N3O2)。

    实施例1545-1547

    依据实施例1544的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表28中。

                                       表28 化合物号    分子式  ESI/MS m/e 产量(mg)  产率(%)实施例1545    1214C23 H24 Cl F4 N3 O3    486.2    22.2    91实施例1546    1215C22 H24 Cl3 N3 O2    467.9    20.9    89实施例1547    1216C22 H24 Cl F2 N3 O2    436.0    19.3    89

    实施例1548:4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)的制备

    将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)中的溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH/CHCl3 1∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)(16.1mg,65%):纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MS m/e 494.0(M++H,C23H27BrClN3O2)。

    实施例1549-1619

    依据实施例1548的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表29中。

    所得1422号化合物是1418号化合物的副产物:5.6mg,产率25%;ESI/MS m/e 447.2(C22H27ClN4O2S)。

                                      表29化合物号    分子式  ESI/MS m/e产量(mg)  产率(%)实施例1549    1114C22H24BrClFN3O2    498.0    20.2    81实施例1550    1115C22H24Cl2FN3O2    452.2    18.6    82实施例1551    1116C23H27ClIN3O2    539.1    21.9    81实施例1552    1117C23H27ClN4O4    459.2    18.7    81

    实施例1553    1187C23H27BrClN3O2    494.0    22.1    90实施例1554    1188C24H27ClN4O3    455.2    17.2    76实施例1555    1189C25H25ClN4O3    469.2    21.1    90实施例1556    1190C22H26ClFN4O2    433.2    20.4    94实施例1557    1241C23H24Cl2F3N3O2    502.0    22.5    90实施例1558    1242C23H27ClFN3O2    432.2    21.2    98实施例1559    1243C23H27Cl2N3O2    448.0    21.6    96实施例1560    1244C22H26ClIN4O2    541.0    26.4    98实施例1561    1245C22H25ClF2N4O2    451.0    21.3    94实施例1562    1246C21H27ClN4O2    403.2    19.4    96实施例1563    1247C22H30ClN3O2S    524.0    24.7    94实施例1564    1248C22H25ClN4O5    461.0    20.7    90实施例1565    1282C25H26ClF3N4O3    523.2    25.0    96实施例1566    1283C23H27Cl2N3O3    464.2    12.2    53实施例1567    1284C22H25BrClN3O3    496.0    24.1    97实施例1568    1285C22H25Cl2N3O3    450.2    21.8    97实施例1569    1342C22H24BrCl2N3O2    514.0    27.2    quant实施例1570    1343C23H27Cl2N3O2    448.0    21.4    95实施例1571    1344C22H24Cl2IN3O2    560.0    27.0    96实施例1572    1345C23H28ClN3O2    430.2    23.8    quant实施例1573    1346C22H25ClIN3O3    542.0    29.4    quant实施例1574    1350C21H26ClN3O2S    420.0    13.0    62实施例1575    1354C24H28BrClN4O3    537.2    5.2    19实施例1576    1358C23H26ClN5O2    440.2    21.8    99实施例1577    1383C23H24Cl2F3N3O2    502.0    20.0    80实施例1578    1384C20H23BrClN3O2S    486.0    21.0    87实施例1579    1385C28H30ClN3O4S    540.2    23.8    88实施例1580    1386C28H30ClN3O2    476.0    20.0    84实施例1581    1414C24H28Cl2N4O3    491.0    0.8    3实施例1582    1418C23H26ClN5O2S    472.0    10.4    44实施例1583    1436C29 H30 Cl N3 O3    504.2    26.8    quant实施例1584    1600C23 H26 Cl F3 N4 O2    483.2    16.5    68实施例1585    1601C23 H26 Cl F3 N4 O3    499.0    20.0    80实施例1586    1602C21 H24 Br Cl N4 O2    481.0    18.1    75实施例1587    1603C21 H24 Cl2 N4 O2    435.0    5.5    25实施例1588    1604C27 H30 Cl N3 O3    492.0    18.6    76实施例1589    1605C21 H27 Cl N4 O2    415.2    18.1    87实施例1590    1609C23 H25 N3 O2 S    500.0    18.3    73实施例1591    1659C22 H26 Cl2 N4 O2    449.0    366.0    83实施例1592    1664C24 H29 F3 N4 O2 S    495.2    13.7    55

    实施例1593    1665C24 H29 F3 N4 O3 S    511.2    14.9    58实施例1594    1666C23 H28 F2 N4 O2 S    463.2    12.9    56实施例1595    1667C22 H27 Br2 N3 O3    542    26.1    96实施例1596    1668C24 H30 F2 N4 O2    445    22.9    quant实施例1597    1669C24 H31 F N4 O2    427    24.0    quant实施例1598    1670C24 H31 I N4 O2    535    28.1    quant实施例1599    1671C25 H31 F3 N4 O3    493    26.8    quant实施例1600    1672C25 H31 F3 N4 O2    478    24.7    quant实施例1601    1673C24 H29 Br Cl N3 O2    508    24.9    98实施例1602    1674C20 H22 Br2 F N3 O3    532    25.6    96实施例1603    1675C22 H25 F3 N4 O2    435    21.5    99实施例1604    1676C22 H26 F2 N4 O2    417    21.4    quant实施例1605    1677C22 H26 Br F N4 O2    479    23.4    98实施例1606    1678C22 H26 F I N4 O2    525    27.4    quant实施例1607    1679C22 H26 Cl F N4 O2    433    22.4    quant实施例1608    1680C23 H26 F4 N4 O3    483    25.5    quant实施例1609    1681C23 H26 F4 N4 O2    467    23.2    99实施例1610    1682C23 H26 Br Cl F N3 O    498    24.2    98实施例1611    1683C27 H28 Br2 N4 O4    633    31.8    quant实施例1612    1684C29 H31 F2 N5 O3    536    28.3    quant实施例1613    1685C29 H32 F N5 O3    518    31.1    quant实施例1614    1686C29 H32 Br N5 O3    578    29.6    quant实施例1615    1687C29 H32 I N5 O3    626    32.4    quant实施例1616    1688C29 H32 Cl N5 O3    534    28.2    quant实施例1617    1689C30 H32 F3 N5 O4    584    31.7    quant实施例1618    1690C30 H32 F3 N5 O3    568    30.6    quant实施例1619    1691C29 H30 Br Cl N4 O3    599    31.4    quant

    例如,1245和1600号化合物显示下列NMR谱。

    1245号化合物:1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.20-1.97(m,7H),2.80-2.86(m,2H),3.19(t,J=6.5Hz,2H),3.43(s,2H),4.02(d,J=5.3Hz,2H),5.52(br s,2H),6.44(d,J=11.9,6.6Hz,1H),7.02(br s,1H),7.21-7.32(m,5H).

    1600号化合物:

                1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.25-1.97(m,9H),2.82-2.87(m,2H),3.21(t,J=6.5Hz,2H),3.44(s,2H),4.06(d,J=5.1Hz,2H),5.98(br s,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),6.87(br s,1H),7.26(s,4H),7.43(dd,J=5.9Hz,1H),7.64(s,1H).

    实施例1620:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)的制备

    将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg,0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg,2.8mmol/g)、4-异丙基苯磺酰氯(1.5当量)处理,在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的磺酰氯,反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)(22.1mg,92%):纯度用RPLC/MS测定(86%);ESI/MS m/e 478(M++H,C24H32ClN3O3S)。

    实施例1621-1627

    依据实施例1620的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表30中。

                                          表30化合物号    分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)  产率(%)实施例1621    865C22 H28 Cl N3 O3 S    450    16.2    72实施例1622    866C22 H25 Cl F3 N3 O3 S    504    8.8    35实施例1623    867C23 H24 Cl F6 N3 O3 S    572    8.0    28实施例1624    868C23 H30 Cl N3 O3 S    464    9.6    41实施例1625    870C22 H28 Cl N3 O3 S    450    8.8    39实施例1626    871C25 H34 Cl N3 O3 S    492    11.1    45实施例1627    872C21 H26 Cl N3 O3 S    436    9.6    44

    实施例1628:1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)的制备

    将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg,0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg,2.8mmol/g)、异氰酸3-(三氟甲基)苯基酯(1.3当量)处理,在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的异氰酸酯,反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)(19mg,78%):纯度用RPLC/MS测定(92%);ESI/MS m/e483(M++H,C23H26ClF3N4O2)。

    实施例1629-1641

    依据实施例1628的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表31中。

                                    表31化合物号      分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)产率(%)实施例1629    851C23 H26 Cl F3 N4 O2    483    13.2    55实施例1630    853C22 H27 Cl N4 O2    416    8.5*    32实施例1631    854C23 H29 Cl N4 O2    429    11.4*    42实施例1632    855C23 H29 Cl N4 O2    429    10.1*    37实施例1633    856C24 H29 Cl N4 O3    457    10.3*    36实施例1634    857C23 H29 Cl N4 O3    445    10.9*    39实施例1635    858C23 H29 Cl N4 O3    445    8.6*    31实施例1636    859C22 H26 Cl2 N4 O2    449    11.0*    39实施例1637    860C23 H26 Cl N5 O2    440    9.2*    33实施例1638    861C22 H27 Cl N4 O S    431    13.3    62实施例1639    862C23 H29 Cl N4 O S    445    15.3    69实施例1640    863C23 H29 Cl N4 O2 S    461    14.7    64实施例1641    864C23 H29 Cl N4 O2 S    461    13.1    57

    *TFA盐的产量 

    实施例1642:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物)的制备

    将1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(100mg)的CHCl3(3ml)溶液用Et3N(0.090ml)、N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酸(122mg)、EDCI(89mg)和HOBt(62mg)处理。反应混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤。有机层干燥,并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶。

    将所得1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶溶于甲醇(5ml),加入4N HCl的二噁烷(1.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌19小时,浓缩。

    将所得物质和3-乙氧基苯甲酸(80mg,0.48mmol)的CHCl3(1ml)溶液用Et3N(0.090ml)、EDCI(90mg)和HOBt(68mg)处理。反应混合物在室温下搅拌11小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(1.5ml×2)和盐水(1.5ml)洗涤。有机层干燥并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95∶5)得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 534.0(M++H,C31H36ClN3O3)。

    实施例1643-1657

    依据实施例1642的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表32中。

                                          表32化合物号    分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)产率(%)实施例1643    2092C33 H37 Cl N4 O3    572.8    152.9    64实施例1644    2093C27 H36 Cl N3 O3 S    518.0    177.4    82实施例1645    2094C29 H34 Cl N3 O3 S    539.9    164.4    73实施例1646    2095C28 H38 Cl N3 O3    500.0    139.1    66实施例1647    2096C31 H42 Cl N3 O3    540.0    161.7    71实施例1648    2097C27 H36 Cl N3 O3    485.8    157.8    78实施例1649    2098C31 H35 Cl2 N3 O3    567.9    172.2    72实施例1650    2099C30 H34 Cl N3 O3    519.8    144.7    66实施例1651    2100C32 H38 Cl N3 O4    564.0    181.5    77实施例1652    2101C38 H42 Cl N3 O4    639.9    192.3    72实施例1653    2103C33 H40 Cl N3 O4    577.8    159.9    66实施例1654    2104C28 H36 Cl N3 O5    530.1    99.7    45实施例1655    2115C27 H36 Cl N3 O3    486.2    122.9    60实施例1656    2116C28 H38 Cl N3 O3    500.1    118.3    57实施例1657    2117C28 H34 Cl N5 O3    524.1    98.3    45

    参考例29:1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备

    向1-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)哌啶(4.03g)的无水CH2Cl2(200ml)溶液中加入N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酸(4.22g,17.0mmol)、EDCI(4.25g,22.1mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.99g,22.1mmol)和Et3N(1.72g)。反应混合物在25℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入H2O(100ml),混合物用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并后的萃取液用H2O(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤,并干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂,得到黄色的油,用柱色谱法纯化(SiO2,70% EtOAc-己烷),得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶,为白色固体(6.39g,85%):

    1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ1.4(s,9H),1.0-1.8(m,5H),2.6-2.8(m,2H),3.15-3.3(m,2H),4.0-4.3(m,4H),6.6-6.7(m,1H),7.64(s,1H),7.60(dd,1H,J=7.2,7.2Hz),7.79(d,1H,J=7.2Hz),8.0(d,1H,J=7.2Hz),8.11(s,1H);

    纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 444.3(M++H,C21H28F3N3O4)。

    参考例30:4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备

    将1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2.29g,5.16mmol)的CH3OH(40ml)溶液用1N HCl-Et2O(55ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时,在减压下除去溶剂。向反应混合物中加入2N NaOH水溶液(100ml),混合物用EtOAc萃取(3×100ml)。合并了萃取液用盐水洗涤,干燥(K2CO3)。在减压下除去溶剂,得到白色固体,用柱色谱法纯化(SiO2,CH3OH/CH2Cl2/Et3N=7/6/1),得到4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶,为白色固体(1.27g,72%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 344.1(M++H,C16H20F3N3O2)。

    实施例1658:1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)的制备

    向3-(三氟甲氧基)苄基溴(12.3mg,0.048mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.9mg,0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(55mg,2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(6.9mg,0.048mmol),混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)(22.8mg,91%),为淡黄色油:纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 518.1(M++H,C24H25F6N3O3)。

    实施例1659-1710

    依据实施例1658的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表33中。

                                          表33化合物号    分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)  产率(%)实施例1659    875C23 H26 F3 N3 O2    434    6.3    40实施例1660    876C23 H25 Br F3 N3 O2    512    4.3    23实施例1661    877C24 H25 F3 N4 O2    459    11.3    68实施例1662    878C23 H25 F3 N4 O4    479    8.3    48实施例1663    884C25 H29 F3 N4 O3    491    10.8    61实施例1664    885C24 H28 F3 N3 O4 S    512    9.0    49实施例1665    886C23 H25 F4 N3 O2    452    12.7    78实施例1666    887C24 H25 F6 N3 O2    502    13.9    77实施例1667    888C23 H26 F3 N3 O3    450    11.5    71实施例1668    889C29 H30 F3 N3 O2    510    12.4    68实施例1669    890C27 H28 F3 N3 O2    484    12.0    69实施例1670    891C23 H24 Cl2 F3 N3 O2    502    11.4    63实施例1671    892C24 H28 F3 N3 O3    464    11.7    70实施例1672    893C24 H26 F3 N5 O5    522    13.9    74实施例1673    894C26 H32 F3 N3 O3    492    11.3    64实施例1674    895C24 H28 F3 N3 O2    448    4.8    30实施例1675    896C24 H25 F3 N4 O2    459    17.5    quant实施例1676    897C24 H26 F3 N3 O4    478    9.2    57实施例1677    898C24 H26 F3 N3 O4    478    8.9    55

    实施例1678    899C24 H28 F3 N3 O3    464    13.7    82实施例1679    900C25 H28 F3 N3 O4    492    18.6    quant实施例1680    901C29 H30 F3 N3 O2    510    13.7    75实施例1681    902C23 H24 F3 N5 O6    524    12.6    67实施例1682    903C25 H30 F3 N3 O4    494    14.0    79实施例1683    906C25 H30 F3 N3 O2    462    11.2    67实施例1684    907C31 H34 F3 N3 O2    538    19.6    75实施例1685    908C30 H31 F3 N4 O3    553    30.4    76实施例1686    909C30 H31 F3 N4 O3    553    12.6    63实施例1687    910C23 H24 Cl2 F3 N3 O2    502    11.0    61实施例1688    911C23 H25 Cl F3 N3 O2    468    20.2    89实施例1689    912C23 H24 Br2 F3 N3 O2    590    20.2    95实施例1690    913C24 H28 F3 N3 O3    464    12.6    76实施例1691    914C30 H32 F3 N3 O3    540    13.9    72实施例1692    915C24 H28 F3 N3 O3    464    8.3    25实施例1693    916C22 H25 F3 N4 O2    435    2.5    8实施例1694    917C22 H25 F3 N4 O2    435    2.7    9实施例1695    918C26 H30 F3 N3 O4    506    3.9    22实施例1696    919C24 H28 F3 N3 O2    448    15.9    99实施例1697    920C24 H25 F6 N3 O3    518    20.3    81实施例1698    921C27 H28 F3 N3 O2    484    15.5    89实施例1699    922C20 H26 F3 N3 O2    398    7.3    51实施例1700    923C29 H29 Cl F3 N3 O2    544    12.5    48实施例1701    928C24 H25 F6 N3 O3    518    21.4    86实施例1702    929C24 H28 F3 N3 O2 S    480    23.7    quant实施例1703    930C24 H28 F3 N3 O2    448    21.3    99实施例1704    931C24 H25 F3 N4 O2    459    21.4    97实施例1705    932C23 H24 Cl F3 N4 O4    513    15.6    63实施例1706    933C24 H28 F3 N3 O2    448    16.6    77实施例1707    934C22 H25 F3 N4 O2    435    18.0    43实施例1708    935C23 H25 F3 N4 O4    479    15.1    65实施例1709    936C23 H25 F3 N4 O4    479    15.4    67实施例1710    1615C24 H25 F6 N3 O2 S    534.2    26.3    99

    实施例1711:1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)的制备

    向4-(二甲氨基)苯甲醛(30.4mg,0.204mmol)的5% CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg,0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和NaBH3CN(16.5mg)。反应混合物在60℃下搅拌19小时。蒸发溶剂得到一固体。向该固体加入CH3CN(2.0ml)和异氰酸苯基酯(6.9mg,0.048mmol),混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3-CH3OH(6ml)洗脱产物,浓缩洗脱液,得到1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)(13.5mg,49%),为淡黄色油:纯度用RPLC/MS测定(87%);ESI/MS m/e 477.3(M++H,C25H31F3N4O2)。

    实施例1712-1729

    依据实施例1711的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表34中。

                                        表34化合物号    分子式  ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例1712    879C24 H26 F3 N3 O4    478    13.0    62实施例1713    880C24 H26 F3 N3 O4    478    16.3    78实施例1714    881C23 H25 Br F3 N3 O2    512    11.4    51实施例1715    882C29 H30 F3 N3 O3    526    13.4    58实施例1716    883C23 H25 Cl F3 N3 O2    468    7.9    39实施例1717    904C23 H26 F3 N3 O3    450    3.3    17实施例1718    905C21 H23 F3 N4 O4 S    485    27.7    98实施例1719    938C23 H24 Cl F4 N3 O2    486    8.6    30实施例1720    939C23 H24 Cl F3 N4 O4    513    11.0    37实施例1721    940C23 H26 F3 N3 O3    450    5.5    21实施例1722    941C24 H24 Cl F6 N3 O2    536    11.2    36实施例1723    987C30 H32 F3 N3 O2    524    17.5    76实施例1724    1449C25 H30 F3 N3 O2    462    21.6    80实施例1725    1450C26 H32 F3 N3 O2    476    23.5    85实施例1726    1452C27 H35 F3 N4 O2    505    5.1    17实施例1727    1453C26 H32 F3 N3 O3    492    22.0    77实施例1728    1454C25 H30 F3 N3 O3    478    21.4    77实施例1729    1456C25 H28 F3 N3 O4    492    23.8    83

    实施例1730:1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)的制备

    向4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg,0.058mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(33mg)的5%CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入NaBH3CN(16.5mg)的5%CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3-CH3OH(5ml)洗脱产物,浓缩洗脱液,得到1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)(25.8mg,92%):纯度用RPLC/MS测定(91%);ESI/MSm/e 480(M++H,C24H28F3N3O4)。

    实施例1731-1733

    依据实施例1730的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表35中。

                                           表35化合物号    分子式   ESI/MS m/e 产量(mg)  产率(%)实施例1731    1455C24 H28 F3 N3 O4    480    24.0    86实施例1732    1647C27 H34 F3 N3 O2    490.2    23.6    96实施例1733    1649C26 H32 F3 N3 O2    476.2    23.1    97

    实施例1734:1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)的制备

    向4-(苄基)苯甲醇(8.7mg,0.044mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.2mg,0.037mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(54mg,2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在25℃下搅拌15小时。向反应混合物中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(15.1mg,0.044mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和KI(2mg),混合物在65℃下搅拌5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(5.2mg),混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)(5.6mg,29%),为淡黄色油:纯度用RPLC/MS测定(94%);ESI/MS m/e 524.1(M++H,C30H32F3N3O2)。

    参考例31:4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备

    将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.54g,16.5mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.8ml,20mmol)、N-(苄氧羰基)甘氨酸(3.77g,18mmol)、EDCI(3.45g,18mmol)和HOBt(2.43g,18mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时后,加入2N NaOH水溶液(100ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯)得到4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.27g,94%),为无定形固体。

    参考例32:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备

    在5%钯碳(620mg)的存在下,将4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.26g,15.4mmol)的甲醇(100ml)溶液在室温、1atm下氢化7小时。通过硅藻土过滤除去催化剂,合并后的滤液浓缩,得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.84g,92%),为一固体。

    参考例33:4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备

    将4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.33g,4.90mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液用Et3N(0.75ml,5.4mmol)、2-氨基-5-氯苯甲酸(840mg,4.9mmol)、EDCI(940mg,4.9mmol)和HOBt(660mg,4.9mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时后,加入2N NaOH水溶液(20ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯)得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g,78%),为一固体。

    参考例34:4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备

    向4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g,3.84mmol)的甲醇(20ml)中加入4N HCl的二噁烷(9.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌6小时。反应混合物浓缩,加入2N NaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3),合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.19g,95%)

                                                    1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.10-1.76(m,4H),2.55(td,J=2.4 and 12.2Hz,2H),3.00-3.10(m,2H),3.17(t,J=6.2Hz,2H),3.48(s,2H),4.03(d,J=4.9Hz,2H),5.50(br.s,2H),6.11-6.23(m,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),6.85-7.02(m,1H),7.15(dd,J=2.7 and 8.8Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H);ESI/MS m/e325.2(C15H21ClN4O2).

    依据参考例32和33的方法,使用相应的试剂,也合成了4-[{(N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶:951mg,64%(2步);ESI/MS m/e369.2(C15H21BrN4O2)。

    实施例1735:4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶的制备

    将二盐酸1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(738mg,2mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液用Et3N(1.1ml,8mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酸(607mg,2.2mmol)、EDCI(422mg,2.2mmol)和HOBt(337mg,2.2mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌14小时后,加入0.6N NaOH水溶液(50ml),混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯然后是乙酸乙酯/甲醇=92/8)得到4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1.01g,92%):ESI/MS m/e 551.3(M++H,C27H33ClF2N4O4)。

    依据上述方法,使用相应的试剂,也合成了4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶:3.03g,82%;ESI/MS m/e 583.2(M++H,C28H34ClF3N4O4)。

    参考例35:4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备

    将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(447mg,0.93mmol)与Pd(OH)2(60mg,0.23mmol)在5% HCO2H/甲醇(10ml)中的混悬液在50℃下搅拌14小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂,浓缩滤液。向残余物中加入1N NaOH水溶液(15ml),混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,AcOEt/MeOH/Et3N=70/25/5)得到4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(284mg,86%):ESI/MS m/e 359.0(M++H,C16H21F3N4O2)。

    依据上述方法,分别使用相应的试剂,也制备了4-[{(N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶、4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶、4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶和4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶。

    4-[{(N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶:564mg,89%;ESI/MS m/e 327.2(M++H,C15H20F2N4O2)。

    4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶:定量;

                                                         1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10-1.25(m,2H),1.45-1.73(m,3H),1.51(s,9H),2.53-2.64(m,2H),3.04-3.13(m,2H),3.22(t,J=6.3Hz,2H),4.09(d,J=4.6Hz,2H),5.91(br.s,1H),7.08(br.s.,1H),7.32(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),8.43(d,J=9.0Hz,1H).

    4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶:310mg,40%;ESI/MS m/e 427.3(M++H,C20H28F2N4O4)。

    4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶:1.35g,57%;ESI/MS m/e 459.3(M++H,C21H29F3N4O4)。

    实施例1736:4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)-4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)的制备

    向4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.10mmol)、4-乙氧基苯甲醛(0.10mmol)、乙酸(0.050ml)和甲醇(1.6ml)的混合物中加入氰基硼氢化钠(140mmol)的甲醇(0.4ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌14小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/CH3OH5∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)-4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)。

    1429号化合物:4.5mg,20%;纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MSm/e 459.2(M++H,C24H31ClN4O3)。

    1433号化合物:8.4mg,28%;纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MSm/e 593.2(M++H,C33H41ClN4O4)。

    实施例1737-1779

    依据实施例1736的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表36中。

                                      表36化合物号分子式  ESI/MS m/e    产量(mg)    产率(%)实施例1737    1430C24 H29 Cl N4 O4    473.0    3.1    13实施例1738    1431C24 H31 Br N4 O3    505.2    5.8    23实施例1739    1432C24 H29 Br N4 O4    517.0    4.1    16实施例1740    1434C33 H41 Br N4 O6    637.2    9.7    30实施例1741    1435C24 H31 Cl N4 O2    443.2    9.7    44实施例1742    1436C25 H33 Cl N4 O2    457.2    12.5    55实施例1743    1437C25 H33 Cl N4 O3    473.2    9.4    40实施例1744    1438C24 H31 Br N4 O2    489.2    5.9    24实施例1745    1439C25 H33 Br N4 O2    503.2    15.2    61实施例1746    1440C25 H33 Br N4 O3    519.2    11.0    43实施例1747    1441C23 H29 Br N4 O2 S    507.2    9.3    37实施例1748    1442C33 H41 Cl N4 O2    561.4    6.8    24实施例1749    1443C35 H45 Cl N4 O2    589.4    9.8    33实施例1750    1444C35 H45 Cl N4 O4    621.4    9.4    30实施例1751    1445C33 H41 Br N4 O2    605.2    6.5    21实施例1752    1446C35 H45 Br N4 O2    635.2    10.7    34实施例1753    1447C35 H45 Br N4 O4    665.4    12.4    37实施例1754    1448C31 H37 Br N4 O2 S2    643.2    7.6    24实施例1755    1457C24 H32 Cl N5 O2    458.2    4.5    20实施例1756    1458C23 H29 Cl N4 O4    461.2    6.0    26实施例1757    1459C24 H32 Br N5 O2    504.0    6.8    27实施例1758    1460C23 H29 Br N4 O4    505.0    8.0    32实施例1759    1461C31 H37 Cl N4 O6    597.2    5.9    20实施例1760    1462C31 H37 Br N4 O6    643.2    6.0    19实施例1761    1514C26 H36 Cl N5 O2    486.2    5.5    23实施例1762    1515C23 H29 Cl N4 O4    463.0    5.8    25实施例1763    1516C26 H36 Br N5 O2    530.2    4.2    16实施例1764    1517C23 H29 Br N4 O4    505.0    6.5    26实施例1765    1518C31 H37 Cl N4 O6    597.2    4.3    14实施例1766    1519C31 H37 Br N4 O6    641.2    5.3    17实施例1767    1570C23 H29 Cl N4 O2 S    461.0    2.7    12实施例1768    1571C31 H37 Cl N4 O2 S2    597.2    4.9    16实施例1769    1651C37 H49 Br N4 O2    663.2    5.5    17实施例1770    1652C26 H35 Br N4 O2    515.2    6.0    23

    实施例1771    1653C35 H45 Br N4 O2    633.2    5.0    16实施例1772    1654C25 H33 Br N4 O2    501.0    6.2    25实施例1773    1655C37 H49 C1 N4 O2    617.4    5.6    18实施例1774    1656C26 H35 Cl N4 O2    471.2    5.9    25实施例1775    1657C35 H45 Cl N4 O2    589.2    4.6    16实施例1776    1658C25 H33 Cl N4 O2    457.2    5.3    23实施例1777    1785C26 H33 F3 N4 O2    491.2    4.7    12.8实施例1778    1786C25 H29 F3 N4 O3    491.2    3.7    10.1实施例1779    1804C25 H32 F2 N4 O2    459.2    3.3    9.6

    实施例1780:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)的制备

    向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基)苯甲酰基甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-异丙基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1,4-二噁烷(2ml)溶液,溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)(6.6mg,28%):纯度用RPLC/MS测定(93%);ESI/MS m/e 507(M++H,C26H33F3N4O3)。

    实施例1781-1783

    依据实施例1780的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表37中。

                              表37化合物号分子式  ESI/MS  m/e    产量    (mg )    产率    (%)实施例1781    1904C26 H33 F3 N4 O3  507    9.6    37.9实施例1782    1917C25 H31 F3 N4 O5  525.2    1.2    3.1实施例1783    1918C24 H29 F3 N4 O4  495.2    2.8    7.5

    实施例1784:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)的制备

    向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-溴-2-乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.030ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×3)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(TFA)(0.50ml),溶液在室温下搅拌10分钟。反应混合物浓缩,将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯/甲醇=10/1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)(10.2mg,38%):纯度用RPLC/MS测定(96%);ESI/MS m/e 539.2(M++H,C24H29F2N4O3)。

    实施例1785-1792

    依据实施例1784的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表38中。

                             表38化合物号分子式  ESI/MS  m/e    产量    (mg)    产率    (%)实施例1785    2053C30 H34 F2 N4 O4  553.4    12.7    46实施例1786    2054C27 H30 F2 N4 O3  497.2    13.7    55实施例1787    2055C23 H28 F2 N4 O4  463.2    10.1    44实施例1788    2056C22 H24 Br F3 N4 O2  515.2    7.7    30实施例1789    2057C23 H27 Br F2 N4 O3  527.0    8.6    33实施例1790    2058C24 H30 F2 N4 O4  477.2    6.4    27实施例1791    2059C28 H30 F2 N4 O3  509.4    6.7    26实施例1792    2060C25 H32 F2 N4 O5  507.2    7.2    28

    实施例1793:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)的制备

    向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、3,4-二乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(2ml)和异氰酸苯基酯(0.10ml),溶液在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml),加入4NHCl的二噁烷(0.125ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)(21.2mg,84%):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 5 05.2(M++H,C26H34F2N4O4)。

    实施例1794-1808

    依据实施例1793的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表39中。

                             表39 化合物号分子式    ESI/MS    m/e  产量  (mg)    产率    (%)实施例1794    2061C23 H27 F3 N4 O2    449.2  12.6    56实施例1795    2062C23 H27 F3 N4 O3    465.2  19.7    85实施例1796    2063C25 H32 F2 N4 O4    491.2  19.8    81实施例1797    2064C22 H24 Br F3 N4 O2    515.2  17.5    68实施例1798    2066C29 H32 F2 N4 O3    523.2  18.0    69实施例1799    2067C26 H34 F2 N4 O2    473.2  21.9    93实施例1800    2068C22 H24 Cl F3 N4 O2    469.2  11.2    48实施例1801    2069C24 H30 F2 N4 O3    461.4  20.2    88实施例1802    2070C23 H27 Br F2 N4 O3    527.2  17.7    67实施例1803    2071C24 H30 F2 N4 O4    477.2  10.9    46实施例1804    2072C25 H32 F2 N4 O3    475.2  19.3    81实施例1805    2073C29 H32 F2 N4 O3    523.2  22.8    87实施例1806    2074C29 H32 F2 N4 O4    539.2  22.5    84实施例1807    2075C23 H27 F3 N4 O3    465.2  14.9    64实施例1808    2076C22 H24 F4 N4 O2    453.2  21.9    97

    实施例1809:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物)的制备

    向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、2-羟基-3-甲基苯甲醛(0.25mmo1)、甲醇(1.0ml)和乙酸(0.040m1)的混合物中加入NaBH3CN(0.40mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=5∶1(1ml),装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=5∶1(5ml)洗脱,并浓缩。将残余物溶于甲醇(2ml),加入4N HCl的二呼烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 447.0(M++H,C23H28F2N4O3)。

    实施例1810-1823

    依据实施例1809的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表40中。

                                    表40化合物号分子式  ESI/MS  m/e    产量    (mg)    产率    (%)实施例1810    2077C22 H25 Cl F2 N4 O3  467.2    3.7    16实施例1811    2078C24 H30 F2 N4 O4  477.2    1.9    8实施例1812    2079C30 H34 F2 N4 O4  553.4    4.8    17实施例1813    2080C22 H25 Cl F2 N4 O3  467.2    13.5    58实施例1814    2081C22 H25 Cl F2 N4 O3  467.2    13.8    59实施例1815    2082C23 H28 F2 N4 O4  463.2    9.6    42实施例1816    2105C23 H28 F2 N4 O4  463.2    ND    ND实施例1817    2106C23 H28 F2 N4 O3  447.0    ND    ND实施例1818    2107C20 H23 Br F2 N4 O2 S  503.1    ND    ND实施例1819    2108C25 H28 F2 N4 O2 S  487.2    ND    ND实施例1820    2109C20 H23 Br F2 N4 O3  487.0    ND    ND实施例1821    2110C22 H28 F2 N4 O3  435.1    ND    ND实施例1822    2111C22 H24 Cl F3 N4 O2  469.0    ND    ND实施例1823    2112C24 H29 Br F2 N4 O4  557.0    ND    ND

    ND:没有测定

    实施例1824:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)的制备

    向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲醛(0.25mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.50mmol)的甲醇(1.0ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=2/1(2ml),装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=2/1(6ml)洗脱,并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml),加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶。

    将上面制备的4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶、5%钯-活性碳(15mg)和甲醇(2ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂,浓缩滤液。经过制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯/MeOH=3/1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)(2.9mg,13%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 446.1(M++H,C23H29F2N5O2)。

    实施例1825:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物)的制备

    依据实施例1824的方法,使用相应的试剂,合成标题化合物:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物):4.6mg,产率20%;ESI/MS m/e 462.2(M++H,C23H29F2N5O3)。

    实施例1826:1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备

    向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.35mmol)、4-羟基-3-硝基苯甲醛(1.22mmol)、甲醇(3.8ml)和乙酸(0.175ml)的混合物中加入NaBH3CN(1.58mmol)的甲醇(3.2ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=5/1,装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=5/1(10ml)洗脱,并浓缩,得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶(175mg,87%)。

    将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶、10%钯-活性碳(45mg)和甲醇(5ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌2小时。滤出Pd催化剂,浓缩滤液,得到1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(100mg,60%)。

    实施例1827:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)的制备

    向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg,0.035mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入4NHCl的二噁烷(0.50ml)溶液,溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)(17.6mg,定量):纯度用RPLC/MS测定(85%);ESI/MS m/e 448.3(M++H,C22H27F2N5O3)。

    实施例1828-1831

    依据实施例1826和1827的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和最后步骤的产率总结在表41中。

                              表41化合物号分子式    ESI/MS    m/e    产量    (mg)    产率    (%)实施例1828    2140C23 H27 F2 N5 O4    476.3    6.7    28.4实施例1829    2144C24 H30 F3 N5 O3    494.2    18.7    82.0实施例1830    2145C23 H28 F3 N5 O3    480.3    19.8    63.7实施例1831    2146C24 H28 F3 N5 O4    508.3    13.5    81.7

    实施例1832:1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备

    向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.14mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.50mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.070ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.63mmol)的甲醇(1.3ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=5/1,装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=5/1(6ml)洗脱,并浓缩,得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(44mg,53%):ESI/MS m/e 596.3(M++H)。

    将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(121mg,0.20mmol)、10%钯-活性碳(85mg)、乙酸乙酯(10ml)和甲醇(1ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌19小时。滤出Pd催化剂,浓缩滤液,得到1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(78mg,68%)。

    实施例1833:1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物)的制备

    依据实施例1832的方法,使用相应的试剂,合成标题化合物:1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物):13.7mg,98%;纯度用RPLC/MS测定(83%);ESI/MS m/e466.2(M++H,C22H26ClF2N5O2)。

    实施例1834:1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)的制备

    向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(27mg,0.049mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.7mmol/g,60mg,0.15mmol)和二氯甲烷(2ml)的混合物中加入乙酸酐(0.12mmol)的二氯甲烷(0.12ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg,定量):ESI/MS m/e590.4(M++H,C29H37F2N5O6)。

    向上面得到的1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液,溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶2)得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)(2.3mg,9.2%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MSm/e 490.3(M++H,C24H29F2N5O4)。

    实施例1835-1839

    依据实施例1826和1834的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表42中。

                                表42化合物号分子式  ESI/MS  m/e    产量    (mg)    产率    (%)实施例1835    2143C25 H29 F2 N5 O5  518.3    4.8    45实施例1836    2147C25 H31 F2 N5 O4  504.3    3.0    23实施例1837    2154C26 H32 F3 N5 O4  536.4    4.1    66实施例1838    2155C25 H30 F3 N5 O4  522.3    5.5    71实施例1839    2156C26 H30 F3 N5 O5  550.3    7.0    78

    实施例1840:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)的制备

    向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.4mg,0.037mmol)、37%HCHO溶液(3.0mg,0.037mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(7.0mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶。

    向上面得到的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶的甲醇(1.0ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(1.0ml)溶液,溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇(1ml),装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)(3.4mg,20%):纯度用RPLC/MS测定(96%);ESI/MS m/e462.4(M++H,C23H29F2N5O3)。

    实施例1841-1844

    依据实施例1826和1840的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表43中。

                                表43化合物号分子式  ESI/MS  m/e    产量    (mg)    产率    (%)实施例1841    2159C24 H31 F2 N5 O3  476.3    7.6    48实施例1842    2161C23 H28 Cl F2 N5 O2  480.3    7.3    45实施例1843    2162C25 H32 F3 N5 O3  508.4    6.0    24实施例1844    2163C24 H30 F3 N5 O3  494.3    4.3    15

    实施例1845:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)的制备

    将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-(溴甲基)苯并[c]呋咱(0.75mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g,60mg,0.15mmol)、甲醇(0.2ml)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入氯仿(1.5ml)和异氰酸苯基酯(0.075ml),溶液在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml),加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯/MeOH=5/1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)(3.6mg,16%):纯度用RPLC/MS测定(87%);ESI/MS m/e459.3(M++H,C22H24F2N6O3)。

    实施例1846:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物)的制备

    依据实施例1845的方法,使用相应的试剂,合成标题化合物:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物):3.8mg,产率18%;ESI/MS m/e 436.2(M++H,C21H27F2N5O3)。

    实施例1847:4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)的制备

    将4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(16.2mg,0.050mmol)、4-(三氟甲硫基)苄基溴(20.3mg,0.075mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌15小时。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)(21.9mg,85%):纯度用RPLC/MS测定(96%);ESI/MS m/e 545.2(M++H,C23H26ClF3N4O2S)。

    实施例1848-1868

    依据实施例1847的方法,使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表44中。

                                   表44  化合物号分子式  ESI/MS m/e  产量(mg)  产率(%)实施例1848    1617C23 H26 Br F3 N4 O2 S    559.0    21.0    75实施例1849    1777C23 H25 Cl2 F3 N4 O2    517.0    16.3    63.0实施例1850    1778C24 H29 F3 N4 O2    463.2    9.5    41.1实施例1851    1779C24 H27 F3 N4 O4    493.2    12.7    51.6实施例1852    1780C23 H26 Br F3 N4 O2    527.0    16.4    62.2实施例1853    1781C23 H27 F3 N4 O3    465.2    10.0    28.7实施例1854    1782C25 H29 F3 N4 O2    475.2    12.2    34.3实施例1855    1783C24 H26 F3 N5 O2    474.2    17.2    48.4实施例1856    1784C23 H27 F3 N4 O2    449.2    11.3    33.6实施例1857    1788C25 H31 F3 N4 O2    477.2    10.0    42.0实施例1858    1789C24 H29 F3 N4 O3    479.2    10.0    27.9实施例1859    1792C24 H30 F2 N4 O2    445.2    5.9    26.5实施例1860    1793C22 H24 Cl2 F2 N4 O2    485.2    9.2    37.9实施例1861    1794C23 H28 F2 N4 O2    431.2    5.7    26.5实施例1862    1795C23 H26 F2 N4 O4    461.2    6.0    26.1实施例1863    1796C22 H25 Br F2 N4 O2    497.0    10.5    42.4实施例1864    1797C22 H26 F2 N4 O3    433.2    3.5    16.2实施例1865    1798C23 H28 F2 N4 O3    447.2    5.6    25.1实施例1866    1799C24 H28 F2 N4 O2    443.2    5.5    24.9实施例1867    1800C23 H25 F2 N5 O2    442.2    9.4    42.6实施例1868    1801C22 H26 F2 N4 O2    417.2    6.5    31.2

    实施例1869:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲 基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)的制备

    将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-溴苄基溴(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.5ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用50%CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1,4-二噁烷(2ml)溶液,溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)(6.5mg,24%):纯度用RPLC/MS测定(96%);ESI/MS m/e 545(M++H,C23H26BrF3N4O3)。

    实施例1870-1873

    依据实施例1869的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表45中。

                                          表45 化合物号分子式ESI/MS m/e产量(mg)  产率(%)实施例1870    1911C23 H25 Cl2 F3 N4 O3    533    10.6    39.7实施例1871    1912C23 H27 F3 N4 O4    481    12.5    52.0实施例1872    1913C25 H31 F3 N4 O3    493    7.5    30.5实施例1873    1914C24 H29 F3 N4 O3    479    11.0    46.0

    实施例1874:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)的制备

    将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol)、1-(叔丁氧羰基)-6-(溴甲基)苯并[d]咪唑(15.6mg,0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和乙腈(2ml)的混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后,加入异氰酸苯基酯(30mg),混合物在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物,并浓缩。

    将所得物质溶于甲醇(1ml),加入4N HCl的二噁烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)(1.9mg,7.8%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 489.4(M++H,C24H27F3N6O2)。

    实施例1875:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)的制备

    向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg,0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml),混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol),反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后,加入异氰酸苯基酯(30mg),混合物在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的2CH3OH(3ml)溶液洗脱产物,并浓缩。

    将所得物质溶于二氯甲烷(1ml),加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)(1.3mg,5.5%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 475.2(M++H,C22H24F2N6O2S)。

    实施例1876:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物)的制备

    依据实施例1875的方法,使用相应的试剂,合成标题化合物:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物):7.2mg,产率28%;ESI/MS m/e 507.4(M++H,C23H25F3N6O2S)。

    实施例1877:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)的制备

    将4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用50%CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10%Pd-C(15mg),混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)(5.1mg,14%):纯度用RPLC/MS测定(90%);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09-1.32(m,4H),1.41-1.59(m,1H),1.66(d,J=12.5Hz,2H),1.88(t,J=11.5Hz,2H),2.82(d,J=11.5Hz,2H),3.17(t,J=6.5Hz,2H),3.42(s,2H),4.05(d,J=5.5Hz,2H),4.85(br s,1H),5.92(br s,2H),6.25-6.36(m,1H),6.55-6.66(m,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.68(s,1H);ESI/MS m/e 498.2(M++H,C23H27ClF3N5O3).

    实施例1878和1879

    依据实施例1877的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表46中。

                                   表46化合物号分子式  ESI/MS m/e产量(mg)   产率(%)实施例1878    1920C22 H26 Cl F2 N5 O2    466.2    3.5    10.0实施例1879    1922C23 H27 Cl F3 N5 O3    514.2    1.2    3.1

    实施例1880:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)的制备

    将依据实施例1826方法制备的1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(34.8mg,0.060mmol)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.033ml,3.3当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(2mg,0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后,混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt,装上BondElutTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=4/1洗脱,并浓缩。

    将所得物质溶于AcOEt(1.5ml),加入4N HCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,用5M NaOH水溶液调pH为10,用AcOEt萃取。萃取液浓缩,用PTLC纯化(SiO2,AcOEt/MeOH=4∶1),得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)(1.6mg,5%):纯度用RPLC/MS测定(94%);ESI/MS m/e 490.3(M++H,C24H26F3N5O3)。

    实施例1881:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-酮基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)的制备

    向1-(3-氨基-4-羟基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22mg,0.040mmol)、NaHCO3(0.040mmol)、水(0.7ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中加入氯甲酸苯基酯(0.046mmol),混合物在室温下搅拌3小时。加入1N NaOH溶液(0.040ml),反应混合物再搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯萃取,蒸发。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。

    向所得物质中加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(2ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时,蒸发。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=5∶2)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-酮基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)(4.1mg,22%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e474.2(M++H,C23H25F2N5O4)。

    实施例1882-1884

    依据实施例1881的方法,分别使用相应的试剂(在制备2192和2193号化合物时,用氯硫甲酸苯基酯(chlorothionoformate)代替氯甲酸苯基酯),合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表47中。

                                表47  化合物号分子式ESI/MS m/e  产量(mg)产率(%)实施例1882    2191C24 H26 F3 N5 O4    506.3    3.1    10实施例1883    2192C23 H25 F2 N5 O3 S    490.2    6.9    35实施例1884    2193C24 H26 F3 N5 O3 S    522.2    3.6    11

    参考例36:4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨基甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备

    向盐酸1-(9-芴基甲氧羰基)-4-(甘氨酰氨基甲基)哌啶(10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g,200g)。混合物摇动2小时,过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤,并干燥,得到所需物质。

    实施例1885-2000:用于4-氨甲基哌啶的固相合成的通用操作

    向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol),混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(0.4mmol),混合物摇动1小时,过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗,干燥。

    将所得树脂、哌啶(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟,过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤,干燥。

    向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol),混合物摇动2小时,然后过滤,用CH3OH、10%二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时,过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液,浓缩。将粗物质装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC,得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表48中。

                                    表48化合物号分子式ESI/MS m/e   产量(mg)产率(%)实施例1885    1923C23 H25 Br F3 N3 O2 S    544    15.7    87实施例1886    1924C24 H28 F3 N3 O3 S    496    14.6    89实施例1887    1925C23 H25 F4 N3 O2 S    484    11.7    73实施例1888    1926C23 H24 F5 N3 O2 S    502    13.9    84实施例1889    1927C23 H26 F3 N3 O3 S    482    10.7    67实施例1890    1928C24 H26 F3 N3 O4 S    510    14.3    85实施例1891    1929C26 H30 F3 N3 O2 S    506    14.7    88实施例1892    1930C24 H28 F3 N3 O2 S2    512    14.4    85实施例1893    1931C25 H30 F3 N3 O2 S    494    14.3    88实施例1894    1932C25 H28 F3 N3 O3 S    509    7.1*    35实施例1895    1933C25 H30 F3 N3 O2 S    494    14.3    88实施例1896    1934C26 H32 F3 N3 O2 S    509    14.4    86实施例1897    1935C23 H25 F3 N4 O4 S    511    14.9    88实施例1898    1936C24 H28 F3 N3 O2 S    480    13.3    84实施例1899    1937C26 H32 F3 N3 O2 S    509    11.1    66实施例1900    1938C23 H27 Br2 N3 O2    538    5.3*    25实施例1901    1939C24 H30 Br N3 O3    488    5.0*    25

    实施例1902    1940C23 H27 Br F N3 O2    476    4.9*    25实施例1903    1941C23 H26 Br F2 N3 O2    494    6.1*    30实施例1904    1942C23 H28 Br N3 O3    474    1.7*    9实施例1905    1943C24 H28 Br N3 O4    502    6.6*    32实施例1906    1944C26 H32 Br N3 O2    498    7.0*    35实施例1907    1945C24 H30 Br N3 O2 S    504    11.1    67实施例1908    1946C25 H32 Br N3 O2    488    3.2*    16实施例1909    1947C25 H30 Br N3 O3    500    5.7    35实施例1910    1948C25 H32 Br N3 O2    486    4.9*    25实施例1911    1949C26 H34 Br N3 O2    500    6.7*    33实施例1912    1950C23 H27 Br N4 O4    503    5.0*    25实施例1913    1951C24 H30 Br N3 O2    472    5.1*    26实施例1914    1952C22 H24 Br2 F N3 O2    542    14.9    83实施例1915    1953C23 H27 Br F N3 O3    492    13.9    86实施例1916    1954C22 H24 Br F2 N3 O2    480    12.5    79实施例1917    1955C22 H23 Br F3 N3 O2    498    13.2    80实施例1918    1956C22 H25 Br F N3 O3    478    7.0    44实施例1919    1957C23 H25 Br F N3 O4    506    4.0*    20实施例1920    1958C25 H29 Br F N3 O2    502    14.6    88实施例1921    1959C23 H27 Br F N3 O2 S    508    13.1    78实施例1922    1960C24 H29 Br F N3 O2    490    13.8    85实施例1923    1961C24 H27 Br F N3 O3    504    2.7*    13实施例1924    1962C24 H29 Br F N3 O2    490    12.7    78实施例1925    1963C25 H31 Br F N3 O2    504    13.5    81实施例1926    1964C22 H24 Br F N4 O4    507    14.8    88实施例1927    1965C23 H27 Br F N3 O2    476    12.1    77实施例1928    1966C25 H31 Br F N3 O2    504    13.4    80实施例1929    1967C22 H26 Br F N4 O2    477    4.7*    20实施例1930    1968C23 H29 F N4 O3    429    6.9*    32实施例1931    1969C22 H27 F N4 O3    415    3.7*    17实施例1932    1970C23 H27 F N4 O4    443    5.4*    24实施例1933    1971C25 H31 F N4 O2    439    4.3*    20实施例1934    1972C23 H29 F N4 O2 S    445    6.2*    28实施例1935    1973C24 H31 F N4 O2    427    6.3*    29实施例1936    1974C24 H31 F N4 O2    427    4.9*    23实施例1937    1975C22 H26 F N5 O4    444    5.9*    27实施例1938    1976C23 H29 F N4 O2    413    6.7*    32实施例1939    1977C23 H26 F N5 O2    424    5.1*    24实施例1940    1978C25 H33 F N4 O2    441    6.3*    29实施例1941    1979C25 H30 F2 N4 O2    457    8.0*    35

    实施例1942    1980C24 H28 F2 N4 O3    459    6.0*    26实施例1943    1981C22 H25 F2 N5 O4    462    9.3*    41实施例1944    1982C23 H25 F2 N5 O2    442    6.0*    27实施例1945    1983C25 H32 F2 N4 O2    459    8.3*    37实施例1946    1984C22 H26 Br I N4 O2    585    9.7*    36实施例1947    1985C23 H29 I N4 O3    537    9.2*    36实施例1948    1986C22 H27 I N4 O3    523    5.8*    23实施例1949    1987C23 H27 I N4 O4    551    8.2*    32实施例1950    1988C25 H31 I N4 O2    547    6.7*    26实施例1951    1989C23 H29 I N4 O2 S    553    6.4*    25实施例1952    1990C24 H31 I N4 O2    535    7.2*    29实施例1953    1991C24 H29 I N4 O3    549    5.6*    22实施例1954    1992C24 H31 I N4 O2    535    6.2*    25实施例1955    1993C22 H26 I N5 O4    552    10.2*    40实施例1956    1994C23 H29 I N4 O2    521    7.5*    30实施例1957    1995C23 H26 I N5 O2    532    6.8*    27实施例1958    1996C25 H33 I N4 O2    549    7.1*    28实施例1959    1997C25 H33 I N4 O2    549    3.0*    12实施例1960    1998C22 H25 Br Cl N3 O2    478    7.6*    39实施例1961    1999C23 H28 Cl N3 O3    430    7.0*    39实施例1962    2000C22 H25 Cl F N3 O2    418    14.1    102实施例1963    2001C22 H26 Cl N3 O3    416    6.3*    36实施例1964    2002C23 H26 Cl N3 O4    444    7.1*    39实施例1965    2003C25 H30 Cl N3 O2    440    15.3    105实施例1966    2004C23 H28 Cl N3 O2 S    446    8.4*    45实施例1967    2005C24 H30 Cl N3 O2    428    7.4*    41实施例1968    2006C24 H30 Cl N3 O2    428    13.8    98实施例1969    2007C22 H25 Cl N4 O4    445    16.0    109实施例1970    2008C23 H28 Cl N3 O2    414    14.1    103实施例1971    2009C23 H25 Cl N4 O2    425    14.8    106实施例1972    2010C25 H32 Cl N3 O2    442    14.5    99实施例1973    2011C25 H32 Cl N3 O2    442    14.5    99实施例1974    2012C22 H24 Br2 Cl N3 O2    558    12.8*    58实施例1975    2013C23 H27 Br Cl N3 O3    508    8.6*    42实施例1976    2014C22 H25 Br Cl N3 O3    494    6.0*    30实施例1977    2015C23 H25 Br Cl N3 O4    522    8.4*    40实施例1978    2016C25 H29 Br Cl N3 O2    518    17.6    103实施例1979    2017C23 H27 Br Cl N3 O2 S    524    17.1    99实施例1980    2018C24 H29 Br Cl N3 O2    506    14.7    88实施例1981    2019C24 H27 Br Cl N3 O3    520    8.0*    38

    实施例1982    2020C24 H29 Br Cl N3 O2    506    14.7    88实施例1983    2021C22 H24 Br Cl N4 O4    523    12.0*    57实施例1984    2022C23 H27 Br Cl N3 O2    492    8.5*    42实施例1985    2023C23 H24 Br Cl N4 O2    503    6.3*    31实施例1986    2024C25 H31 Br Cl N3 O2    520    9.6*    46实施例1987    2025C25 H31 Br Cl N3 O2    520    15.0    87实施例1988    202 6C22 H23 Br Cl F2 N3 O2    514    15.8    93实施例1989    2027C22 H26 Br2 N4 O2    537    10.7*    42实施例1990    2028C23 H29 Br N4 O3    489    8.5*    36实施例1991    2029C22 H27 Br N4 O3    475    7.5*    32实施例1992    2030C23 H27 Br N4 O4    503    6.8*    28实施例1993    2031C25 H31 Br N4 O2    499    6.2*    26实施例1994    2032C24 H29 Br N4 O3    501    8.9*    37实施例1995    2033C24 H31 Br N4 O2    487    9.1*    39实施例1996    2034C22 H26 Br N5 O4    504    6.4*    26实施例1997    2035C23 H29 Br N4 O2    473    6.5*    28实施例1998    2036C23 H26 Br N5 O2    484    6.3*    27实施例1999    2037C25 H33 Br N4 O2    501    5.4*    22实施例2000    2038C22 H25 Br F2 N4 O2    495    5.4*    23

    *TFA盐的产量 

    实施例2001:1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物)的制备

    向1-(3-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.4mg,0.041mmol)的CHCl3(2.5ml)的溶液中加入EDCI(10.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(7.5mg)、Et3N(15.4mg)、0.5M NH3的二噁烷溶液(0.1ml,0.05mmol)和DMF(0.5ml)。反应混合物在25℃下搅拌20小时,用2N NaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物),为淡黄色固体(17.9mg,92%):纯度用RPLC/MS测定(89%);ESI/MS m/e 447.3(M++H,C24H27F3N4O3)。

    实施例2002:1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(925号化合物)的制备

    依据实施例2001的方法,使用相应的试剂,合成了925号化合物:14.2mg,72%;纯度用RPLC/MS测定(86%);ESI/MS m/e 447(M++H,C24H27F3N4O3)。

    实施例2003:1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物)的制备

    在5%钯碳(10mg)的存在下,将1-(4-硝基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22.4mg,0.047mmol)的EtOH(3ml)溶液在25℃1atm下氢化1小时。过滤除去催化剂,用EtOH(5ml)洗涤。合并后的滤液蒸发,得到1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物),为淡黄色固体(20.1mg,96%)。纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 449.1(M++H,C23H27F3N4O2)。

    实施例2004和2005

    依据实施例2003的方法,分别使用相应的试剂,合成了517和518号化合物。ESI/MS数据和产率总结在表49中。

                                表49化合物号分子式ESI/MS m/e  产量(mg)产率(%)实施例2004    517C23 H27 F3 N4 O2  449  26.578实施例2005    518C23 H27 F3 N4 O2  449  25.371

    实施例2006:1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物)的制备

    向1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(10.1mg,0.023mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入EDCI(4.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(3.3mg)、Et3N(2.5mg)和苯甲酸(3.0mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时,用2N NaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物),为无色的油(4.6mg,36%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 553.2(M++H,C30H31F3N4O3)。

    实施例2007:1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)的制备

    向1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.040mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入哌啶(0.048mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液、1-羟基苯并三唑水合物(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌17小时,装上VarianTM SCX柱,用CHCl3/CH3OH 1∶1(5ml)和CH3OH(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)(14.3mg,66%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 545(M++H,C29H35F3N4O3)。

    实施例2008-2015

    依据实施例2007的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表50中。

                                  表50化合物号分子式ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例2008    1573C31 H33 F3 N4 O4    583    17.6    76实施例2009    1574C31 H33 F3 N4 O3    567    18.8    83实施例2010    1575C30 H30 Cl F3 N4 O3    587    3.2    14实施例2011    1576C28 H33 F3 N4 O4    547    21.1    97实施例2012    1577C26 H31 F3 N4 O4    521    5.1    24实施例2013    1578C31 H33 F3 N4 O3    567    16.9    75实施例2014    1579C31 H33 F3 N4 O3    567    6.0    26实施例2015    1580C29 H35 F3 N4 O3    545    15.1    69

    实施例2016:1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备

    将1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(240mg)和亚硫酰氯(1ml)的混合物在室温下搅拌12小时,在减压下除去过量的亚硫酰氯,得到所需的1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。酰氯在使用时不经过进一步纯化。

    实施例2017:1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)的制备

    将1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.042mmol)、2-甲氧基乙胺(3.8mg,0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(46mg)和二氯甲烷(1.5ml)的混合物在室温下搅拌17小时。加入水(0.020ml),混合物搅拌30分钟。加入甲醇(1ml),将混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)(26.7mg,100%):纯度用RPLC/MS测定(92%);ESI/MS m/e 535.2(M++H,C27H33F3N4O4)。

    实施例2018-2020

    依据实施例2017的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表51中。

                                表51化合物号分子式ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例2018    1610C31 H30 F6 N4 O3    621.2    4.4    14实施例2019    1611C30 H29 C12 F3 N4 O3    621.2    35.7    quant实施例2020    1613C32 H35 F3 N4 O3    581.2    29.9    quant

    实施例2021:4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)的制备

    将4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(50mg,0.10mmol)的原甲酸三乙酯(6.5ml)溶液在150℃下搅拌17小时。浓缩得到黄色固体。向该黄色固体的乙醇(3ml)溶液中加入硼氢化钠(7.6mg,0.2mmol),混合物在室温下搅拌14小时。将所得白色沉淀溶于二氯甲烷,溶液用1N NaOH水溶液(2ml)洗涤。分离有机层,经K2CO3干燥,过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2,20%MeOH/CHCl3)得到4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)(40mg,80%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 505(M++H,C23H28BrClF6N4O2)。

    实施例2022:4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)的制备

    向4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(67mg,0.14mmol)、37%甲醛水溶液(0.112ml,1.4mmol)、乙腈(2ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中连续加入氰基硼氢化钠(26mg,0.42mmol)和乙酸(14μl)。溶液在50℃下搅拌30小时后,加入1N NaOH水溶液和二氯甲烷。分离含水层,有机层经K2CO3干燥,过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2,20%MeOH/AcOEt)得到4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)(60mg,82%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 523(M++H,C24H30BrClF6N4O2)。

    实施例2023:4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)的制备

    将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(25mg,0.05mmol)、甲磺酰氯(0.0045ml)、三乙胺(0.026ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用柱色谱法(SiO2)纯化,装上VarianTM SAX柱,用CH3OH(5ml)洗涤。用0.1N HCl的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)(5.4mg,19%):ESI/MS m/e 573.0(M++H,C23H28BrClN4O4S)。

    实施例2024:4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)的制备

    将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(57mg,0.10mmol)、甲磺酰氯(0.018ml,0.24mmol)、三乙胺(0.068ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌8小时。加入1N NaOH水溶液(1ml),混合物用二氯甲烷萃取(2ml×3)。合并后的萃取液经K2CO3干燥,过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2)得到4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)(40mg,62%):ESI/MS m/e 651(M++H,C24H30BrClN4O6S2)。 

    实施例2025:1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物(461号化合物的甲基碘化铵)的制备

    向4-氯苄基氯(11.7mg,0.073mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg,0.087mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(80mg,2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(10.4mg,0.087mmol),混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶,为无色的油,使用时不经过纯化。向1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的CH3CN(2.0ml)溶液中加入碘甲烷(28mg,0.20mmol),反应混合物在70℃下搅拌4小时。在减压下除去溶剂,得到1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物,为淡黄色油(31.7mg,71%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 482.1(M+,C24H28ClF3N3O2)。

    实施例2026:1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物)的制备

    向1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(318mg,1.33mmol)与NaBH3CN(668mg)的10%CH3COOH/CH3OH(3ml)溶液中加入甲醛(108mg,1.33mmol,37wt%H2O溶液)。反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上DOWEXTM50W×2柱(10ml),用CH3OH(100ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(100ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到173mg粗的1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶,为无色的油,使用时不经过纯化。

    向1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶(111mg,0.44mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入EDCI(85mg)、1-羟基苯并三唑水合物(60mg)。反应混合物在25℃下搅拌1小时,然后用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到黄色的油,用制备型TLC纯化(SiO2,5%CH3OH/CH2Cl2),得到1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物),为淡黄色油(14.0mg,3.4%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 482.1(M++H,C24H27ClF3N3O2)。

    参考例37:3-氨基高哌啶的制备

    将DL-α-氨基-ε-己内酰胺(2g,16mmol)的THF(70ml)溶液用1M BH3-THF溶液(80ml)处理,并加热回流3小时。加入2N HCl溶液(50ml),反应物再加热回流一小时,然后冷却至25℃。向反应物中加入4N NaOH溶液进行碱化(pH 10),用EtOAc萃取(3×200ml)。合并后的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩,得到所需物质(990mg,54%),使用时不经过任何进一步纯化。

    参考例38:3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶的制备

    将3-氨基高哌啶(1.71g,15mmol)的CH3CN(45ml)溶液用对氯苄基氯(463mg,2.9mmol)和K2CO3(828mg(原文为828g——译者注),6mmol)处理,并在70℃下加热9小时。反应混合物冷却至25℃,并浓缩,得到黄色固体。使残余物在H2O(5ml)与EtOAc(50ml)之间分布,用EtOAc萃取(2×50ml)。合并后的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤,干燥(Na2SO4),并浓缩。所得黄色的油用色谱法纯化(SiO2,5-20%CH3OH-CH2Cl2梯度洗脱),得到所需产物,为黄色的油(639mg,93%)。

    实施例2027:1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)的制备

    将3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶(24mg,0.10mmol)与4-苯甲酰基丁酸(1.2当量)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理,在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释,用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml),通过PTFE膜过滤进行干燥,并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)(43mg,99%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 413(M++H,C24H29ClN2O2)。

    实施例2028-2042

    依据实施例2027的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表52中。

                                        表52化合物号分子式ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例2028    943C23 H25 Cl F3 N3 O2    468    6    28实施例2029    944C23 H28 Cl N3 O2    414    5    29实施例2030    945C22 H25 Cl N4 O4    445    6    30实施例2031    946C23 H27 Cl N4 O4    459    5    24实施例2032    947C25 H31 Cl N2 O4    459    4    20实施例2033    948C24 H29 Cl2 N3 O2    462    6    32实施例2034    949C25 H32 Cl N3 O2    442    6    31实施例2035    988C23 H25 Cl F3 N3 O2    468    45    92实施例2036    989C23 H28 Cl N3 O3    430    44    97实施例2037    990C22 H26 Cl N3 O2    400    41    99实施例2038    991C23 H27 Cl N2 O2    399    41    97实施例2039    992C25 H31 Cl N2 O4    459    47    98实施例2040    993C25 H31 Cl N2 O2    427    44    98实施例2041    995C25 H31 Cl N2 O3    443    44    95实施例2042    996C24 H31 Cl N4 O2    443    5*    11

    *TFA盐的产量

    实施例2043:供试化合物对MIP-1α与THP-1细胞结合的抑制作用的测量

    将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRL Co.),含有0.1%BSA和25mM HEPES,pH调为7.4)中,得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中,用作供试化合物溶液。将碘化人MIP-1α(DuPont NEN Co.)稀释在测定缓冲液中,浓度为250nCi/ml,用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中,向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液,搅拌(总反应体积为100μl),在18℃下恒温一小时。

    反应后,过滤反应溶液,滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS,然后过滤)。滤器风干,向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。

    为了计算供试化合物抑制人MIP-1α与THP-1细胞结合的能力,减去由加入100ng未标记的人MIP-1α(Peprotech Co.)代替供试化合物所测定的非特异性结合,将没有加入供试化合物的读数作为100%。

    抑制率(%)={1-(A-B)/(C-B)}×100

    (A:加入供试化合物的读数;B:加入100ng未标记的人MIP-1α的读数;C:加入[125I]-标记的人MIP-1α的读数)。

    在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时,例如,下列化合物在2μM或5μM下分别证实了20%-50%、50%-80%和>80%的抑制活性。这些化合物是:

    10μM下抑制率为20%-50%的化合物:29,37,41,45,46,47,50,82,85,107,120,134,214,217,218,220,222,225,226,227,228,229,230,231,233,234,236,237,238, 333,334,335,336,338,340,342,347,348,349,350,352,357,359,361,366,372,374,375,376,380,382,383,385,470,471,472,473,474,483,484,488,489,491,497,499,500,502,506,508,510,514,515,518,524,543,553,554,555,556,563,571,575,576,578,579,580,583,586,587,588,590,591,592,595,596,598,603,610,611,612,614,624,625,626,629,635,638,639,640,641,642,643,644,646,647,648,649,652,653,658,659,660,665,666,669,671,675,677,679,681,682,684,691,695,696,700,702,704,706,711,712,714,717,721,723,724,726,727,728,729,731,737,739,740,741,742,744,746,765,767,772,773,774,775,776,780,781,785,786,787,788,790,791,792,793,795,796,797,798,805,806,807,810,813,820,821,822,824,825,827,829,830,833,834,837,838,844,853,855,873,877,878,880,882,887,888,891,894,901,903,904,905,911,929,932,933,935,938,940,948,993,996,1006,1018,1026,1028,1035,1048,1053,1054,1055,1056,1068,1070,1071,1072,1073,1075,1076,1081,1763,1764.

    10μM下抑制率为50%-80%的化合物:1,2,3,4,7,13,22,23,24,25,27,31,32,38,48,83,319,121,123,131,215,216,221,235,337,351,354,358,362,363,365,367,368,369,373,378,381,384,458,459,463,465,466,467,468,478,479,480,482,485,486,487,492,493,494,495,496,498,501,503,504,507,511,512,513,520,523,527,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,545,546,547,548,549,550,551,552,558,559,560,561,562,565,567,568,569,570,572,573,574,577,581,582,594,597,599,600,602,604,606,607,608, 609,613,615,616,618,619,620,621,628,630,631,632,633,634,636,637,645,651,654,655,657,661,662,664,673,674,676,678,680,683,685,687,688,689,693,703,705,707,708,709,710,713,716,718,719,720,725,730,732,733,734,735,736,749,750,751,752,753,754,756,758,760,762,763,764,766,768,769,770,771,777,778,779,784,794,799,800,802,804,808,809,811,812,815,816,819,828,831,832,835,836,839,840,845,846,847,848,850,851,854,857,858,859,860,861,862,863,865,866,867,868,872,874,876,886,899,910,942,998,1004,1005,1007,1013,1015,1016,1017,1019,1020,1021,1022,1024,1030,1037,1042,1043,1044,1045,1046,1047,1049,1050,1052,1059,1060,1061,1067,1069,1074,1078,1079,1080,1766.

    10μM下抑制率>80%的化合物:461,464,469,481,490,505,509,521,526,528,544,564,566,601,605,617,622,623,627,650,656,663,668,672,686,690,692,694,715,743,747,748,755,757,759,761,782,783,803,814,817,818,826,849,856,864,869,870,871,999,1000,1001,1002,1003,1008,1009,1010,1011,1012,1023,1029,1031,1032,1033,1034,1036,1038,1039,1040,1041,1051,1057,1058,1062,1063,10 64,10 65,1066,1082,1083.

    2μM下抑制率为20%-50%的化合物:1042,1043,1244,1245,1416,1435,1436,1438,1441,1480,1570,1583,1584,1589,1590,1594,1595,1601,1660,1672,1687,1724,1779,1780,1787,1795,1796,1798,1799,1802,1893,1894,1898,1900,1915,1919,1920,2092,2096,2098,2100.

    2μM下抑制率为50%-80%的化合物:1190,1414,1600,2091,2094,2095.

    2μM下抑制率>80%的化合物:2093,2097,2099,2103,2104.

    实施例2044:MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量

    1、携带人MCP-1基因的重组杆状病毒的构造

    基于以前公开的人MCP-1基因序列(例如T.Yoshimura等《FEBSLett.》1989,244,487-493),使用两种侧面连接限制酶部位的合成DNA引物(5’-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3’和5’-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3’)扩增来源于人内皮细胞cDNA(购自Kurabow Co.)的DNA片段;扩增后的片段用限制酶(PstI和XbaI)切割,与转移载体pVL1393(Invitrogen Co.)结合,将所得载体与传染性杆状病毒共同转染给Sf-9昆虫细胞,上清液进行噬斑测定,得到人MCP-1基因杆状病毒重组体。

    2、杆状病毒内表达的[125I]-标记的人MCP-1的合成

    利用K.Ishii等的方法(《生物化学与生物物理学研究通讯》1995,206,955-961),用5×107PFU(噬斑形成单位)上述人MCP-1重组杆状病毒感染5×106Sf-9昆虫细胞,在Ex-Cell 401培养基中培养7天。培养物上清液用肝素琼脂糖柱(Pharmacia Co.)亲和法纯化,然后进一步用反相HPLC(Vydac C18柱)纯化,制备纯化后的人MCP-1。纯化后的人MCP-1通过Amersham Co.用Bolton Hunter法进行蛋白质标记,得到[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1(比活度为2000Ci/mmol)。

    3-1、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法1)

    将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRLCo.),含有0.1%BSA和25mM HEPES,pH调为7.4)中,得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中,用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中,浓度为1mCi/ml,用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中,向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液,搅拌(总反应体积为100μl),在18℃下恒温一小时。

    反应后,过滤反应溶液,滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS,然后过滤)。滤器风干,向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。

    为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力,减去由加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合,将没有加入供试化合物的读数作为100%。

    抑制率(%)={1-(A-B)/(C-B)}×100

    (A:加入供试化合物的读数;B:加入100ng未标记的人MCP-1的读数;C:加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。

    在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时,例如,下列化合物在1μM、10μM或100μM下分别证实了20%-50%、50%-80%和>80%的抑制活性。这些化合物是

    100μM下抑制率为20%-50%的化合物:3,6,11,15,16,19,28,44,88,92,94,104,111,112,124,125,133,219,220,224,228,236,338,343,346,347,348,349,362,363,367,368,371,373,381,618,847,849,850,866,867,869,870,871,872,873.

    100μM下抑制率为50%-80%的化合物:1,8,10,12,18,21,26,30,33,35,39,84,89,90,91,96,97,98,99,100,101,103,106,108,109,110,116,122,126,216,218,221,225,226,231,330,332,333,334,337,341,342,350,352,354,356,359,360,361,364,366,374,375,379,382,462,463,464,557,686,840,841,842,843,844,845,846,848,862,863,864,865,868.

    100μM下抑制率>80%的化合物:

    2,4,5,7,13,14,17,20,22,23,24,25,27,29,31,32,34,36,38,40,41,42,43,45,46,47,48,49,50,83,85,86,95,102,105,107,113,114,115,119,120,121,123,127,128,129,130,131,132,134,214,215,217,227,237,238,331,335,336,339,340,345,351,355,357,358,383,458,459,460,466,558,851,852,861,874.

    10μM下抑制率为20%-50%的化合物:12,18,30,34,40,42,43,51,52,53,54,55,56,57,59,60,64,66,75,76,77,78,79,82,8 9,90,97,98,102,103,116,127,128,129,130,132,135,136,140,141,144,156,157,159,160,161,162,163,166,167,168,169,170,171,172,173,174,175,176,178,179,190,191,192,195,197,200,202,203,204,205,208,233,234,235,239,240,241,242,243,245,247,249,250,255,263,264,269,274,278,279,282,306,316,317,323,324,380,404,409,433,446,448,449,451,470,471,473,476,479,486,488,489,497,498,499,501,504,507,508,509,510,512,514,516,519,527,530,532,542,545,560,563,564,565,566,568,569,572,573,574,575,578,583,584,586,587,589,590,599,600,601,603,606,612,613,620,621,622,624,625,627,629,630,632,634,636,637,640,641,642,643,644,645,646,647,648,649,658,678,682,687,692,694,764,775,856,857,860,881,882,883,884,890,892,899,900,903,905,907,908,911,912,916,917,921,922,923,925,927,931,932,935,939,940,968,986,1039,1041,1045,1047,1062,1063,1083.

    10μM下抑制率为50%-80%的化合物:7,32,36,61,62,63,65,67,69,70,71,72,73,74,81,91,105,114,121,123,134,137,138,139,146,147,148,149,151,154,165,177,232,244,248,251,252,253,256,259,261,266,267,276,286,292,293,295,301,305,307,310,314,315,320,322,328,434,435,436,437,439,440,443,447,450,452,453,454,455,456,468,469,472,474,475,477,478,480,481,482,483,485,490,493,494,500,505,511,517,520,529,534,540,543,544,548,555,556,561,562,570,576,579,611,617,853,854,855,858,859,875,877,879,880,885,886,887,888,891,894,895,904,906,909,910,913,914,918,928,930,933,937,938,945,970,1040,1044,1046.

    10μM下抑制率>80%的化合物:31,45,46,48,58,68,80,83,113,115,142,143,145,150,152,265,268,272,275,283,285,287,288,290,291,294,296,297,302,308,309,313,321,325,326,358,438,441,442,444,445,457,466,467,484,487,491,492,495,496,503,518,537,538,547,554,876,878,919,929,943.

    1μM下抑制率为20%-50%的化合物:1118,1121,1136,1143,1146,1158,1159,1167,1170,1359,1361,1362,1363.

    1μM下抑制率为50%-80%的化合物:

    1133,1134,1137,1141,1156,1161,1162,1163,1164,1166.

    1μM下抑制率>80%的化合物:1147.

    3-2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法2)

    将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(50mM HEPES,pH7.4,1.0mM CaCl2,5.0mM MgCl2,0.5%BSA)中,得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中,用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中,浓度为1mCi/ml,用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中,向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液,搅拌(总反应体积为100μl),在18℃下恒温一小时。

    反应后,过滤反应溶液,滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS,然后过滤)。滤器风干,向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。

    为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力,减去由加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合,将没有加入供试化合物的读数作为100%。

    抑制率(%)={1-(A-B)/(C-B)}×100

    (A:加入供试化合物的读数;B:加入100ng未标记的人MCP-1的读数;C:加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。

    在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时,例如,下列化合物在0.2μM、1μM或10μM下分别证实了20%-50%、50%-80%和>80%的抑制活性。这些化合物是

    10μM下抑制率为20%-50%的化合物:1560

    10μM下抑制率为50%-80%的化合物:1550.

    10μM下抑制率>80%的化合物:541,1042,1043,1559

    1μM下抑制率为20%-50%的化合物:

    1098,1100,1101,1104,1105,1109,1110,1116,1174,1175,1176,1178,1187,1188,1189,1197,1198,1199,1200,1201,1202,1209,1210,1211,1212,1222,1225,1229,1230,1237,1238,1243,1250,1259,1261,1265,1266,1272,1277,1282,1294,1299,1302,1307,1315,1318,1319,1320,1329,1330,1335,1336,1337,1343,1344,1353,1355,1356,1357,1358,1368,1372,1385,1386,1392,1400,1413,1422,1423,1425,1426,1429,1430,1432,1437,1440,1445,1446,1447,1448,1450,1452,1453,1455,1458,1459,1461,1463,1464,1466,1468,1469,1470,1471,1474,1479,1482,1485,1507,1508,1510,1511,1512,1513,1514,1515,1516,1518,1519,1521,1522,1524,1535,1538,1540,1542,1544,1571,1573,1574,1575,1576,1577,1578,1579,1580,1581,1582,1585,1587,1598,1602,1603,1604,1609,1611,1612,1613,1614,1615,1616,1617,1618,1622,1627,1630,1643,1646,1662,1669,1716,1717,1723,1728,1731,1733,1736,1739,1740,1747,1750,1755,1757,1758,1759,1760,1761,1762,1769,1770,1771,1772,1773,1774,1777,1783,1784,1785,1791,1793,1904,1911,1917,2057,2061,2063,2064,2065,2066,2067,2068,2069,2071,2072,2073,2074,2075,2076,2080,2081,2082,2110,2112,2123,2130,2131,2139.

    1μM下抑制率为50%-80%的化合物:

    37,298,318,1084,1091,1103,1106,1108,1111,1113,1114,1115,1138,1142,1165,1179,1190,1192,1193,1195,1196,1204,1205,1206,1207,1208,1245,1246,1255,1257,1258,1262,1263,1293,1300,1342,1351,1352,1354,1370,1371,1373,1375,1377,1378,1380,1381,1383,1384,1391,1411,1412,1414,1417,1418,1419,1421,1424,1431,1436,1439,1449,1454,1456,1457,1460,1462,1472,1473,1487,1502,1504,1506,1517,1525,1526,1527,1529,1530,1531,1532,1533,1534,1536,1537,1539,1541,1545,1593,1600,1601,1606,1608,1619,1620,1621,1623,1624,1625,1626,1628,1629,1645,1650,1654,1658,1663,1664,1665,1670,1671,1672,1673,1675,1678,1679,1681,1684,1687,1688,1689,1690,1711,1712,1714,1718,1722,1725,1726,1727,1729,1730,1732,1734,1735,1737,1741,1742,1743,1744,1745,1746,1748,1751,1753,1754,1756,1779,1781,1782,1786,1788,1789,1790,1792,1795,1797,1798,1800,1801,1804,1848,1862,1883,1885,1886,1887,1889,1893,1894,1903,1905,1910,1912,1913,1914,1918,1922,1976,1985,2027,2035,2062,2083,2084,2088,2089,2090,2111,2124,2125,2126,2135.

    1μM下抑制率>80%的化合物:299,311,312,329,1042,1043,1085,1119,1191,1203,1220,1228,1236,1244,1256,1288,1295,1308,1310,1376,1382,1393,1395,1415,1416,1420,1435,1438,1441,1480,1481,1570,1583,1584,1589,1590,1594,1595,1607,1634,1660,1661,1666,1668,1695,1696,1697,1698,1699,1701,1702,1703,1704,1705,1706,1707,1708,1709,1713,1724,1749,1752,1775,1776,1778,1780,1787,1794,1796,1799,1802,1803,1841,1869,1870,1871,1872,1876,1877,1892,1896,1897,1898,1899,1900,1901,1902,1906,1907,1908,1909,1915,1916,1919,1920,1921,2085,2086,2087,2113,2114,2118,2119,2120,2121,2122,2127,2128,2129,2132,2133,2136,2137,2138,2159,2161,2162,2187,2189,2193.

    0.2μM下抑制率为20%-50%的化合物:

    1680,1682,1686,1691,1694,1700,1805,1810,1811,1812,1813,1815,1816,1817,1818,1819,1820,1824,1825,1826,1827,1828,1832,1833,1834,1835,1836,1839,1840,1842,1843,1851,1852,1853,1854,1855,1856,1858,1859,1860,1863,1864,1865,1866,1868,1874,1878,1879,1880,1888,1890,1891,1895,1926,1927,1928,1929,1930,1934,1935,1937,1945,1946,1951,1952,1953,1954,1959,1960,1961,1962,1966,1969,1970,1971,1972,1973,1977,1978,1979,1980,1981,1985,2014,2027,2028,2033,2035,2039,2040,2041,2042,2044,2045,2046.

    0.2μM下抑制率为50%-80%的化合物:1677,1678,1679,1681,1687,1688,1689,1690,1695,1697,1808,1809,1841,1848,1861,1862,1869,1870,1871,1872,1873,1876,1877,1883,1884,1885,1886,1887,1889,1893,1894,1976.

    0.2μM下抑制率>80%的化合物:1696,1892

    实施例2045:对[125I]-标记的人MCP-1与表达MCP-1受体的细胞结合的抑制作用的测量

    1、表达MCP-1受体的细胞的衍生

    将含有MCP-1受体的cDNA片段(由S.Yamagami等《生物化学与生物物理学研究通讯》1994,202,1156-1162报道)克隆到NotI部位的表达质粒pCEP4(Invitrogen Co.)中,使用脂转染试剂Lipofectamine(Gibco-BRL Co.)将所得质粒转染给人肾上皮细胞系293-EBNA。在选择剂(潮霉素)的存在下培养细胞,得到稳定表达的转染子系。受体的表达通过[125I]-标记的人MCP-1的结合得以确认。

    2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与MCP-1受体表达细胞结合的抑制作用的测量

    用细胞刮棒刮取组织培养皿上的MCP-1受体表达细胞,将其悬浮在测定缓冲液(D-MEM(Gibco-BRL Co.),含有0.1%BSA和25mM HEPES,pH调为7.4)中,得到浓度为6×106个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中。其余操作同实施例2044。

    在测量本发明某些典型化合物的抑制作用时,抑制活性基本上分别等于实施例2044。

    实施例2046:对细胞趋化性的抑制作用的测量

    为了测定本发明化合物对细胞趋化性的抑制作用,我们按照Fall等的方法(《免疫学方法杂志》190,33,239-247),使用人单核细胞白细胞系THP-1作为趋化细胞,测量了由单核细胞趋化因子MCP-1引起的细胞趋化性。将2×106个细胞/ml的THP-1细胞(悬浮在RPMI-1640(Flow Laboratories Co.)+10%FCS中)置于96孔微趋化性腔(Neuroprobe,注册商标)的上腔(200μl)中,将在相同溶液中的最终浓度为20ng/ml的人重组MCP-1(Peprotech Co.)置于下腔中,将聚碳酸酯滤器(无PVP,Neuroprobe;注册商标)置于两腔之间。将这些在37℃5%CO2中恒温2小时。

    除去滤器,将已经移行至滤器下侧的细胞固定,用Diff Quick(KokusaiShiyaku Co.)染色,然后用平板读数器(Molecular Device Co.)在550nm波长下定量测定细胞移行指数,为3孔的平均值。另外,将供试化合物分别与THP-1和MCP-1置于上腔和下腔,测定对细胞移行的抑制作用(抑制IC50(μM))。抑制作用被定义为{(没有供试化合物的上腔和下腔中由MCP-1诱导的细胞移行)-(没有加入MCP-1的下腔中的细胞移行)=100%},供试化合物给出50%抑制作用的浓度被指定为IC50。

    在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时,例如,下列化合物的50抑制作用浓度(IC50)是IC50<0.1μM。

    IC50<0.1μM的化合物:4,37,298,299,311,312,318,329,461,886,909,1042,1043,1085,1119,1138,1142,1165,1179,1191,1203,1205,1220,1228,1236,1244,1245,1256,1288,1293,1295,1308,1310,1352,1376,1382,1393,1395,1416,1420,1435,1436,1438,1441,1480,1531,1532,1570,1583,1584,1589,1590,1594,1595,1600,1601,1607,1660,1661,1664,1666,1668,1698,1699,1701,1702,1703,1704,1706,1707,1708,1709,1713,1775,1776,1778,1779,1787,1794,1796,1799,1802,1803,1896,1898,1899,1900,1901,1902,1906,1907,1908,1909,1915,1916,1919,1920,1921,2087,2114,2128,2129,2132,2137,2141,2144,2157,2158,2189.

环胺衍生物及其作为药物的用途.pdf_第1页
第1页 / 共354页
环胺衍生物及其作为药物的用途.pdf_第2页
第2页 / 共354页
环胺衍生物及其作为药物的用途.pdf_第3页
第3页 / 共354页
点击查看更多>>
资源描述

《环胺衍生物及其作为药物的用途.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《环胺衍生物及其作为药物的用途.pdf(354页珍藏版)》请在专利查询网上搜索。

由通式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1C6烷基加成盐及其医学应用。由于这些化合物抑制MIP1和/或MCP1等化学因子对靶细胞的作用,因此可用作血液单核细胞和淋巴细胞浸润组织的疾病治疗药和/或预防药,例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎等。 。

展开阅读全文
相关资源
猜你喜欢
相关搜索

当前位置:首页 > 化学;冶金 > 有机化学〔2〕


copyright@ 2017-2020 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备2021068784号-1