环胺衍生物及其作为药物的用途 本申请是发明名称为“环胺衍生物及其作为药物的用途”的中国发明申请(申请日:1998年11月17日,申请号:98811317.1)的分案申请。
【发明领域】
本发明涉及新颖的环胺衍生物。
本发明也涉及化学因子受体拮抗剂,它们是例如下述的疾病的有效治疗剂和/或预防剂:动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症,这些疾病中血液单核细胞和淋巴细胞等白细胞的组织浸润作用在疾病的发生、发展或维持中起主要作用。
有关领域的说明
化学因子是一类分子量为6-15kD的炎性/免疫调节性多肽因子,是在炎性部位由多种类型细胞产生的,例如巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞。化学因子可以分为两个主要的小类,CXC化学因子(或α化学因子)和CC化学因子(或β化学因子),分类依据是四个保存的半胱氨酸残基的共同位置和编码它们的基因的染色体位置差异。CXC化学因子的前两个半胱氨酸被一个氨基酸分开,CC化学因子的前两种半胱氨酸是相邻的。例如,IL-8(白介素-8地缩写)是一种CXC化学因子,而CC化学因子包括MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β的缩写)、MCP-1(单核细胞化学引诱蛋白-1的缩写)和RANTES(正常T细胞表达和分泌的活化调节的缩写)。也有不属于这两小类之一的化学因子。它们是:lymphotactin,仅具有两个半胱氨酸,因此定义为C化学因子;和fractalkine,在粘蛋白结构中具有一个化学因子样结构域,其中前两个半胱氨酸被三个氨基酸分开,因此定义为CX3C化学因子。这些化学因子促进趋化性、细胞移行,提高整联蛋白等细胞粘连分子的表达和细胞粘连,被认为是密切参与白细胞向炎性组织等病原部位粘连和浸润的蛋白因子(参考文献例如Vaddi,K.等,《化学因子论文》,Academic Press,1997;《化学引诱剂配体及其受体》,Horuk,R.,Ed.,CRC Press,1996;Ward,G.W.等,《生物化学杂志》,1998,333,457;Luster,A.D.,《新英格兰医学杂志》,1998,338,436;Baggiolini,M.,《自然》,1998,392,565;Rollins,B.J.,《血液》,1997,90,909;Alam,R.,《变态反应临床免疫学杂志》,1997,99,273;Hancock,W.W.,《美国病理学杂志》,1996,148,681;Taub,D.D.,《细胞因子与生长因子评论》,1996,7,335;Strieter,R.M.等,《免疫学杂志》,1996,156,3583;Furie,M.B.等,《美国病理学杂志》,1995,146,1287;Schall,T.J.等,《免疫学中的流行观点》,1994,6,865;Edginton,S.M.,《生物工程》,1993,11,676)。
例如,MIP-1α导致细胞内钙离子浓度水平短暂升高,诱导T淋巴细胞、B淋巴细胞的移行(例如参见Taub,D.D.等,《科学》,1993,260,355;Schall,T.J.等,《实验医学杂志》,1993,177,1821)和嗜曙红细胞的移行(例如参见Rot,A.等,《实验医学杂志》,1992,176,1489),自然杀伤细胞的趋化性(例如参见Maghazachi,A.A.等,《免疫学杂志》,1994,153,4969),整联蛋白的表达(例如参见Vaddi,K.等,《免疫学杂志》,1994,153,4721),和破骨细胞的分化(例如参见Kukita,T.等,《实验室研究》,1997,76,399)。MIP-1α也增加B细胞内IgE和IgG4的产生(例如参见Kimata,H.等,《实验医学杂志》,1996,183,2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如参见Mayani,H.等,《实验血液学》,1995,23,422;Keller,J.R.等《血液》,1994,84,2175;Eaves,C.J.等,《美国国家科学院院报》,1993,90,12015;Bodine,D.M.等,《血液》,1991,78,914;Broxmeyer,H.E.等,《血液》,1990,76,1110)。
关于MIP-1α的体内活性和在发病机理中的作用,据报道,它在兔子内是一种热原(例如参见Davatelis,G.等,《科学》1989,243,1066);MIP-1α注入小鼠足垫导致炎性反应,例如嗜中性白细胞和单核细胞的浸润(例如参见Alam,R.等,《免疫学杂志》1994,152,1298);MIP-1α中和抗体对下列动物模型具有抑制作用或治疗作用:肉芽肿(例如参见Lukacs,N.W.等,《实验医学杂志》1993,177,1551),气喘(例如参见Lukacs,N.W.等,《欧洲免疫学杂志》1995,25,245;Lukacs,N.W.等,《免疫学杂志》1997,158,4398),多发性硬化(例如参见Karpus,W.J.等,《免疫学杂志》1995,155,5003;Karpus,W.J.等,《白细胞生物学杂志》1997,62,681),自发性肺纤维症(例如参见Smith,R.E.等,《免疫学杂志》1994,153,4704;Smith,R.E.,《生物学信号》1996,5,223),急性肺损伤(例如参见Shanley,T.P.等,《免疫学杂志》1995,154,4793;Standiford,T.J.等,《免疫学杂志》1995,155,1515),和类风湿性关节炎(例如参见Kasama,T.等,《临床研究杂志》1995,95,2868);柯萨奇病毒诱发的小鼠心肌炎和角膜基质疱疹被破裂的MIP-1α基因抑制(例如参见Cook,D.N.等,《科学1995,269,1583;Tumpey,T.M.等,《病毒学杂志》1998,72,3705);下列患者观察到MIP-1α的显著表达:慢性肺部炎性疾病(例如参见Standiford,T.J.等,《免疫学杂志》1993,151,2852),过敏性肺炎(例如参见Denis,M.,《Am.J.Respir.Crit.Care Med.》1995,151,164),类风湿性关节炎(例如参见Koch,A.E.等,《临床研究杂志》1994,93,921),传染性脑膜炎(例如参见Lahrtz,F.等,《神经免疫学杂志》1998,85,33),和慢性肌肉炎症(例如参见Adams,E.M.等,《Proc.Assoc.Am.Physicians》1997,109,275)。这些研究指出,MIP-1α密切参与了不同白细胞亚型的局部吸引作用和所致炎性反应的发生、发展和维持。
MCP-1(已知也叫MCAF(巨噬细胞趋化性与活化因子的缩写)或JE)是一种由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的CC化学因子,它引起下列细胞的细胞移行和细胞粘连:单核细胞(例如参见Valente,A.J.等,《生物化学》1988,27,4162;Matsushima,K.等,《实验医学杂志》,1989,169,1485;Yoshimura,T.等,《免疫学杂志》,1989,142,1956;Rollins,B.J.等,《美国国家科学院院报》,1988,85,3738;Rollins,B.J.等,《血液》,1991,78,1112;Jiang,Y.等,《免疫学杂志》,1992,148,2423;Vaddi,K.等,《免疫学杂志》,1994,153,4721),记忆T淋巴细胞(例如参见Carr,M.W.等,《美国国家科学院院报》,1994,91,3652),T淋巴细胞(例如参见Loetscher,P.等,《美国实验生物学会联合会会志》,1994,8,1055),和自然杀伤细胞(例如参见Loetscher,P.等,《免疫学杂志》,1996,156,322;Allavena,P.等,《欧洲免疫学杂志》,1994,24,3233),以及介导嗜碱细胞释放组胺(例如参见Alam,R.等,《临床研究杂志》,1992,89,723;Bischoff,S.C.等,《实验医学杂志》,1992,175,1271;Kuna,P.等,《实验医学杂志》,1992,175,489)。
另外,在某些疾病中报道了MCP-1的高度表达,在这些疾病中,单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的蓄积对疾病的发生或发展来说被认为是重要的,例如动脉粥样硬化(例如参见Hayes,I.M.等,《Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.》,1998,18,397;Takeya,M.等,《人的病理学》,1993,24,534;Yla-Herttuala,S.等,《美国国家科学院院报》,1991,88,5252;Nelken,N.A.,《临床研究杂志》,1991,88,1121),类风湿性关节炎(例如参见Koch,A.E.等,《临床研究杂志》,1992,90,772;Akahoshi,T.等,《类风湿性关节炎》,1993,36,762;Robinson,E.等,《临床实验免疫学》,101,398),肾炎(例如参见Noris,M.等,《实验室研究》,1995,73,804;Wada,T.等,《肾炎研究》,1996,49,761;Gesualdo,L.等,《肾炎研究》,1997,51,155),肾病(例如参见Saitoh,A.等,《临床实验室分析杂志》,1998,12,1;Yokoyama,H.等,《白细胞生物学杂志》,1998,63,493),肺纤维症、肺肉样瘤病(例如参见Sugiyama,Y.等,《内科学》,1997,36,856),气喘(例如参见Karina,M.等,《变应性学临床免疫学研究杂志》,1997,7,254;Stephene,T.H.,《Am.J.Respir.Crit.CareMed.》,1997,156,1377;Sousa,A.R.等,《美国呼吸细胞分子生物学杂志》,1994,10,142),多发性硬化(例如参见McManus,C.等,《神经免疫学杂志》,1998,86,20),牛皮癣(例如参见Gillitzer,R.等,《皮科学研究杂志》,1993,101,127),炎性肠疾病(例如参见Grimm,M.C.等,《白细胞生物学杂志》,1996,59,804;Reinecker,H.C.等,《胃肠病学》,1995,106,40),心肌炎(例如参见Seino,Y.等,《细胞因子》,1995,7,301),子宫内膜异位(例如参见Jolicoeur,C.等,《美国病理学杂志》,1998,152,125),腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu,H.B.等,《人的生殖》,1998,13,1194),充血性心力衰竭(例如参见Aurust,P.等,《循环》,1998,97,1136),慢性肝疾病(例如参见Marra,F.等,《美国病理学杂志》,1998,152,423),病毒性脑膜炎(例如参见Lahrtz,F.等,《欧洲免疫学杂志》,1997,27,2484),川崎病(例如参见Wong,M.等,《风湿病学杂志》,1997,24,1179),和败血症(例如参见Salkowski,C.A.等,《感染性免疫学》,1998,66,3569)。而且据报道,抗MCP-1抗体显示对下列动物模型的抑制作用或治疗作用:类风湿性关节炎(例如参见Schimmer,R.C.等,《免疫学杂志》,1998,160,1466;Schrier,D.J.,《白细胞生物学杂志》,1998,63,359;Ogata,H.等,《病理学杂志》,1997,182,106),多发性硬化(例如参见Karpus,W.J.等,《白细胞生物学杂志》,1997,62,681),肾炎(例如参见Lloyd,C.M.等,《实验医学杂志》,1997,185,1371;Wada,T.等,《美国实验生物学会联合会会志》,1996,10,1418),气喘(例如参见Gonzalo,J.-A.等,《实验医学杂志》,1998,188,157;Lukacs,N.W.等,《免疫学杂志》,1997,158,4398),动脉粥样硬化(例如参见Guzman,L.A.等,《循环》,1993,88(增刊),I-371),延迟型过敏症(例如参见Rand,M.L.等,《美国病理学杂志》,1996,148,855),肺动脉高血压(例如参见Kimura,H.等,《实验室研究》,1998,78,571),和腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu,H.B.等,《美国产科学与妇科学杂志》,1998,179,438)。也有报道MCP-1的肽拮抗剂MCP-1(9-76)抑制小鼠模型关节炎(例如参见Gong,J.-H.,《实验医学杂志》,1997,186,131),以及对MCP-1缺陷小鼠的研究表明,MCP-1是体内单核细胞募集所必需的(例如参见Lu,B.等,《实验医学杂志》,1998,187,601;Gu,L.等,《Moll.Cell》,1998,2,275)。
这些资料指出,MIP-1α和MCP-1等化学因子将单核细胞和淋巴细胞吸引到疾病部位,介导它们的活化作用,因此被认为密切参与了与单核细胞和淋巴细胞密切有关的疾病的发生、发展和维持,例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症(例如参见Rovin,B.H.等,《美国肾疾病杂志》,1998,31,1065;Lloyd,C.等,《肾性高血压中的流行观点》,1998,7,281;Conti,P.等,《Allergy and AsthmaProc.》,1998,19,121;Ransohoff,R.M.等,《神经科学趋势》,1998,21,154;MacDermott,R.P.等,《炎性肠疾病》,1998,4,54)。因此,抑制化学因子对靶细胞的作用的药物可能是这些疾病的有效治疗和/或预防药。
编码特异性化学因子受体的基因已经被克隆,现在知道,这些受体是与G蛋白偶联的七种跨膜受体,存在于不同的白细胞种群上。迄今,已经鉴定了至少五种CXC化学因子受体(CXCR1-CXCR5)和八种CC化学因子受体(CCR1-CCR8)。例如,IL-8是CXCR1和CXCR2的配体,MIP-1α是CCR1和CCR5的配体,MCP-1是CCR2A和CCR2B的配体(参考文献例如Holmes,W.E.等,《科学》,1991,253,1278-1280;Murphy,P.M.等,《科学》,253,1280-1283;Neote,K.等,《细胞》,1993,72,415-425;Charo,I.F.等,《美国国家科学院院报》,1994,91,2752-2756;Yamagami,S.等,《生物化学与生物物理学研究通讯》,1994,202,1156-1162;Combadier,C.等,《生物化学杂志》,1995,270,16491-16494;Power,C.A.等,《生物化学杂志》,1995,270,19495-19500;Samson,M.等,《生物化学》,1996,35,3362-3367;Murphy,P.M.,《免疫学年鉴》,1994,12,592-633)。据报道,肺部炎症和肉芽肿形成在CCR1缺陷小鼠中被抑制了(见Gao,J.-L等,《实验医学杂志》,1997,185,1959;Gerard,C.等,《临床研究杂志》,1997,100,2022),巨噬细胞的募集和动脉粥样硬化损害的形成在CCR2缺陷小鼠中减少了(见Boring,L.等,《自然》,1998,394,894;Kuziel,W.A.等,《美国国家科学院院报》,1997,94,12053;Kurihara,T.等,《实验医学杂志》,1997,186,1757;Boring,L.等,《临床研究杂志》,1997,100,2552)。因此,抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与这些受体结合的化合物、也就是化学因子受体拮抗剂可用作抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的药物,但是已知还没有药物具有这样的作用。
由本发明所提供的环胺衍生物是相当新颖的。最近报道,下列化合物对CXCR1、CXCR4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5等化学因子受体具有拮抗活性:二苯基甲烷衍生物(WO 9724325;Hesselgesser,J.等,《生物化学杂志》,1998,273,15687),哌啶衍生物(JP 9-249566),咪唑并苯并二氮杂_衍生物(JP 9-249570),苯并吖辛因衍生物(JP 9-255572),具有环氨基的三环化合物(WO 9804554),吩噻嗪衍生物(Bright,C.等,《生物有机与医药化学快报》,1998,8,771),哌嗪衍生物(WO 9744329),苯并咪唑衍生物(WO9806703),偏端霉素类似物(Howard,O.M.Z.等,《医药化学杂志》,1998,41,2184),双吖啶衍生物(WO 9830218),螺取代的氮杂环(WO 9825604;WO9825605),取代的芳基哌嗪(WO 9825617),氨基喹啉衍生物(WO 9827815),3-芳基哌啶衍生物(WO 9831364),己酰胺衍生物(WO 9838167),和其他小分子(WO 9744329;WO 9802151;WO 9804554)。不过,这些化合物不同于本发明的化合物。
发明概述
因此,本发明的一个目的是提供抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与其靶细胞上受体结合的小分子化合物。
本发明的另一个目的是建立抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法。
本发明还有一个目的是提出用于疾病治疗的方法,该疾病的病因之一是MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体的结合。
作为深入研究的结果,本发明人发现,具有芳烷基的环胺衍生物、其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐或其药学上可接受的酸加成盐对抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体的结合具有极佳的活性,从而完成了本发明。
也就是说,本发明是下式(I)化合物:
其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐(发明1),
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基,其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代;
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基,其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代,且当j=0时,R2不是羟基;
j代表0-2的整数;
k代表0-2的整数;
m代表2-4的整数;
n代表0或1;
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基,该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代;
R4和R5是彼此相同或不同的,是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基,其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代:卤原子,羟基,氰基,硝基,羧基,氨基甲酰基,巯基,胍基,C3-C8环烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6烷硫基,可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基,苯氧基,苄氧基,苄氧羰基,C2-C7烷酰基,C2-C7烷氧羰基,C2-C7烷酰氧基,C2-C7烷酰氨基,C2-C7 N-烷基氨基甲酰基,C1-C6烷磺酰基,氨基,单(C1-C6烷基)氨基,二(C1-C6烷基)氨基,或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,或者R4和R5一起形成3至6元环烃;
p代表0或1;
q代表0或1;
G是由下式代表的基团:-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-、或-O-CO-NH-,其中R7是氢原子或C1-C6烷基,或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基;
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基,其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
本发明也是一种方法,该方法使用含有治疗上有效量的由上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的药物制剂抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用(发明2)。
这里,由上式(I)代表的化合物具有抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体结合的活性和抑制由MIP-1α和/或MCP-1等化学因子引起的细胞生理学活性的活性。
优选实施方式的说明
(1)发明1
上式(I)中,R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
R1代表的“C3-C8环烷基”指的是一种环状烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基,具体包括环丙基、环戊基和己基。
R1代表的“具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组”具体例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等,优选包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基和吡啶基。
R1代表的“稠合环”指的是,苯基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子和/或氮原子组成的组,通过在任意可能的位置与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子组成的组,进行稠合作用所得到的环,适当地和具体例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)和苯并噻二唑基。
其中,苯基和异噁唑基可以列为R1代表的优选具体实例。
作为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子,适当地包括氟原子、氯原子和溴原子。
作为R1的取代基的“C1-C6环烷基”指的是C1-C6直链或支链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等,适当地具体包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与上述R1代表的“C3-C8环烷基”所定义的相同,优选的具体实例也可以给出相同的实例。
作为R1的取代基的“C2-C6烯基”指的是C2-C6直链或支链烯基,例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等,适当地具体包括乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”指的是由上述C1-C6烷基和氧基组成的基团,具体例如甲氧基和乙氧基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”指的是由上述C1-C6烷基和硫基组成的基团,具体例如甲硫基和乙硫基。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”指的是C3-C5二价亚烷基,例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和1-甲基三亚甲基,具体例如三亚甲基和四亚甲基。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷氧基”指的是由上述C2-C4二价亚烷基和氧基组成的基团,例如亚乙氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)和1,1-二甲基亚乙氧基(-CH2C(CH3)2O-),具体例如亚乙氧基和三亚甲氧基。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷二氧基”指的是由C1-C3二价亚烷基和两个氧基组成的基团,例如亚甲二氧基(-OCH2O-)、亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲二氧基(-OCH2CH2CH2O-)和亚丙二氧基(-OCH2CH(CH3)O-),具体例如亚甲二氧基和亚乙二氧基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”指的是C2-C7直链或支链烷酰基,例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3,3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等,其中优选的和具体的实例包括乙酰基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”指的是由上述C1-C6烷氧基和羰基组成的基团,优选地和具体例如甲氧羰基和乙氧羰基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氧基组成的基团,具体例如乙酰氧基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氨基组成的基团,具体例如乙酰氨基。
作为R1的取代基的“C2-C7 N-烷基氨基甲酰基”指的是由上述C1-C6烷基和氨基甲酰基组成的基团,具体例如N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。
作为R1的取代基的“C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基”指的是由上述C3-C8环烷基和氨基甲酰基组成的基团,具体例如N-环戊基氨基甲酰基和N-环己基氨基甲酰基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷磺酰基”指的是由上述C1-C6烷基和磺酰基组成的基团,优选地和具体例如甲磺酰基。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和甲基组成的基团,优选地和具体例如(甲氧羰基)甲基和(乙氧羰基)甲基。
作为R1的取代基的“单(C1-C6烷基)氨基”指的是被上述C1-C6烷基之一取代的氨基,优选地和具体例如甲氨基和乙氨基。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨基,优选地和具体例如二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
其中,卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基可以列为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。
而且,上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
上式(I)中,R2代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基,其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代,且当j=0时,R2不是羟基。
R2代表的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R2中C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
其中,氢原子是R2代表的优选具体实例。
上式(I)中,j代表0-2的整数。特别优选的j是0。
上式(I)中,k代表0-2的整数,m代表2-4的整数。优选使用的是2-取代的吡咯烷、其中k是0且m是3,3-取代的吡咯烷、其中k是1且m是2,3-取代的哌啶、其中k是1且m是3,4-取代的哌啶、其中k是2且m是2,或3-取代的六氢氮杂_、其中k是1且m是4。
上式(I)中的n代表0或1。
尤其,3-酰氨基吡咯烷、其中k是1、m是2且n是0,和4-(酰氨甲基)哌啶、其中k是2、m是2且n是1可以列为特别优选的实例。
上式(I)中的R3代表氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基,该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R3代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,具体例如甲基、乙基和丙基。
R3中C1-C6烷基的取代基是苯基,作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
其中,氢原子是R3代表的优选具体实例。
上式(I)中,R4和R5是彼此相同或不同的,是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基,其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代:卤原子,羟基,氰基,硝基,羧基,氨基甲酰基,巯基,胍基,C3-C8环烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6烷硫基,可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基,苯氧基,苄氧基,苄氧羰基,C2-C7烷酰基,C2-C7烷氧羰基,C2-C7烷酰氧基,C2-C7烷酰氨基,C2-C7 N-烷基氨基甲酰基,C1-C6烷磺酰基,氨基,单(C1-C6烷基)氨基,二(C1-C6烷基)氨基,或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,或者R4和R5一起形成3至6元环烃。
R4和R5代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的C3-C8环烷基和具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,与上述R1代表的基团所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
R4和R5中C1-C6烷基的取代基是苯基,作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
由R4、R5和相邻碳原子组成的“3至6元环烃”包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
其中,氢原子和C1-C6烷基可以列为R4和R5的优选具体实例。
上式(I)中,p代表0或1,q代表0或1。特别优选的是p和q都是0。
上式(I)中,G是由下式代表的基团:-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-,其中R7是氢原子或C1-C6烷基,或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基。
上式中,-CO-指羰基,-SO2-指磺酰基,-CS-指硫代羰基。优选的G基团具体例如由式-NR7-CO-和-NH-CO-NH-代表的基团。
R7代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
由R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”指的是C2-C5直链或支链亚烷基,例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、五亚甲基等,适当地和具体包括亚乙基、三亚甲基和四亚甲基。
氢原子是R7代表的优选具体实例。
上式(I)中,R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,并且该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代:卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基。
R6代表的C3-C8环烷基、具有1-3个杂原子的芳族杂环基和稠合环,杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组,与上述R1所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
R6代表的“C3-C8环烯基”指的是环状烯基,例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基,具体包括1-环戊烯基和1-环己烯基。
其中,苯基、呋喃基和噻吩基可以列为R6代表的优选具体实例。
作为R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与上述R1代表的C3-C8环烷基所定义的相同,其中优选的具体实例可以给出相同的实例。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”指的是由上述C3-C8环烷基和氧基组成的基团,具体例如环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
作为R6的取代基的“N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨磺酰基,优选地和具体例如N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基和N-乙基-N-甲基氨磺酰基。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和氨基组成的基团,具体例如(甲氧羰基)氨基和(乙氧羰基)氨基。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷磺酰)氨基”指的是由上述C1-C6烷磺酰基和氨基组成的基团,具体例如(甲磺酰)氨基。
作为R6的取代基的“双(C1-C6烷磺酰)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷磺酰基取代的氨基,优选地和具体例如双(甲磺酰)氨基。
其中,卤原子、巯基、硝基、氰硫基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基或氨基可以列为上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。
而且,上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
该卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同,并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
(2)发明2
由上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可用于制备本发明的化学因子受体拮抗剂,方法是将治疗上的有效量与载体和/或稀释剂配制成药物组合物。因此,由上式(I)表示的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可以口服或胃肠外给药,例如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内给药。
实现口服给药的剂型可以是片剂、丸剂、颗粒、药粉、溶液、混悬液、胶囊等。
制备片剂的方法例如可以使用赋形剂,如乳糖、淀粉和晶性纤维素;黏合剂,如羧甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂,如藻酸钠、碳酸氢钠和月桂基硫酸钠等。
丸剂、药粉和颗粒剂可以用上述赋形剂按照标准方法制备。溶液或混悬液可以用甘油三辛酸酯和甘油三乙酸酯等甘油酯或乙醇等醇类按照标准方法制备。胶囊可以通过将颗粒、药粉或溶液装填在明胶等内进行制备。
皮下、肌内或静脉内制剂可以用含水或不含水溶液制成注射剂。含水溶液例如可以包括等渗的氯化钠溶液。不含水溶液例如可以包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、油酸乙酯等,可选地可以加入抗菌剂和稳定剂。注射剂的灭菌方法可以是通过细菌滤器过滤或结合使用消毒剂。
经皮给药可以是软膏或霜剂的剂型,软膏可以用蓖麻油和橄榄油等脂肪油或凡士林按照标准方法制备,霜剂可以用脂肪油或二甘醇和脂肪酸的脱水山梨醇酯等乳化剂进行制备。
直肠内给药可以使用标准的栓剂,用明胶软胶囊等制得。
本发明的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的给药剂量因疾病类型、给药途径、患者年龄与性别、和疾病的严重性而异,不过1-500mg/天对普通成人来说是合适的。
(3)贯穿发明1和发明2的共同物质
上式(I)中环胺化合物的优选具体实例包括具有下表1.1-1.201所示取代基的化合物。
表1.1-1.201中,“手性”指的是环胺上不对称碳原子的构型。“R”表示不对称碳原子具有R构型,“S”表示不对称碳原子具有S构型,“-”指的是外消旋物或含氮环上不具有不对称碳原子的化合物。
表1.1
化合
物号 k m n 手性 R3
1 1 2 0 - H
2 1 2 0 - H
3 1 2 0 - H
4 1 2 0 - H
5 1 2 0 S H
6 1 2 0 S H
7 1 2 0 S H
8 1 2 0 S H
9 1 2 0 S H
10 1 2 0 S H
11 1 2 0 S H
表1.2
化合
物号 k m n 手性 R3
12 1 2 0 S H
13 1 2 0 S H
14 1 2 0 S H
15 1 2 0 S H
16 1 2 0 S H
17 1 2 0 S H
18 1 2 0 S H
19 1 2 0 S H
20 1 2 0 S H
21 1 2 0 S H
22 1 2 0 S H
表1.3
化合
物号k m n 手性 R3
23 1 2 0 S H
24 1 2 0 S H
25 1 2 0 S H
26 1 2 0 S H
27 1 2 0 S H
28 1 2 0 S H
29 1 2 0 R H
30 1 2 0 R H
31 1 2 0 R H
32 1 2 0 R H
33 1 2 0 R H
表1.4
化合
物号k m n 手性 R3
34 1 2 0 R H
35 1 2 0 R H
36 1 2 0 R H
37 1 2 0 R H
38 1 2 0 R H
39 1 2 0 R H
40 1 2 0 R H
41 1 2 0 R H
42 1 2 0 R H
43 1 2 0 R H
44 1 2 0 R H
表1.5
化合
物号k m n 手性 R3
45 1 2 0 R H
46 1 2 0 R H
47 1 2 0 R H
48 1 2 0 R H
49 1 2 0 R H
50 1 2 0 R H
51 1 2 0 R H
52 1 2 0 R H
53 1 2 0 R H
54 1 2 0 R H
55 1 2 0 R H
表1.6
化合
物号k m n 手性 R3
56 1 2 0 R H
57 1 2 0 R H
58 1 2 0 R H
59 1 2 0 R H
60 1 2 0 R H
61 1 2 0 R H
62 1 2 0 R H
63 1 2 0 R H
64 1 2 0 R H
65 1 2 0 R H
66 1 2 0 R H
表1.7
化合
物号k m n 手性 R3
67 1 2 0 R H
68 1 2 0 R H
69 1 2 0 R H
70 1 2 0 R H
71 1 2 0 R H
72 1 2 0 R H
73 1 2 0 R H
74 1 2 0 R H
75 1 2 0 R H
76 1 2 0 R H
77 1 2 0 R H
表1.8
化合
物号k m n 手性 R3
78 1 2 0 R H
79 1 2 0 R H
80 1 2 0 R H
81 1 2 0 R H
82 1 2 0 - -CH3
83 1 2 0 R H
84 1 2 0 R H
85 1 2 0 - H
86 1 2 0 - H
87 1 2 0 S H
88 1 2 0 S H
表1.9
化合
物号k m n 手性 R3
89 1 2 0 S H
90 1 2 0 S H
91 1 2 0 S H
92 1 2 0 S H
93 1 2 0 S H
94 1 2 0 S H
95 1 2 0 S H
96 1 2 0 S H
97 1 2 0 S H
98 1 2 0 S H
99 1 2 0 S H
表1.10
化合
物号k m n 手性 R3
100 1 2 0 S H
101 1 2 0 S H
102 1 2 0 S H
103 1 2 0 S H
104 1 2 0 S H
105 1 2 0 S H
106 1 2 0 S H
107 1 2 0 S H
108 1 2 0 S H
109 1 2 0 S H
110 1 2 0 S H
表1.11
化合
物号k m n 手性 R3
111 1 2 0 R H
112 1 2 0 R H
113 1 2 0 R H
114 1 2 0 R H
115 1 2 0 R H
116 1 2 0 R H
117 1 2 0 R H
118 1 2 0 R H
119 1 2 0 R H
120 1 2 0 R H
121 1 2 0 R H
表1.12
化合
物号k m n 手性 R3
122 1 2 0 R H
123 1 2 0 R H
124 1 2 0 R H
125 1 2 0 R H
126 1 2 0 R H
127 1 2 0 R H
128 1 2 0 R H
129 1 2 0 R H
130 1 2 0 R H
131 1 2 0 R H
132 1 2 0 R H
表1.13
化合
物号k m n 手性 R3
133 1 2 0 R H
134 1 2 0 R H
135 1 2 0 R H
136 1 2 0 R H
137 1 2 0 R H
138 1 2 0 R H
139 1 2 0 R H
140 1 2 0 R H
141 1 2 0 R H
142 1 2 0 R H
143 1 2 0 R H
表1.14
化合
物号 k m n 手性 R3
144 1 2 0 R H
145 1 2 0 R H
146 1 2 0 R H
147 1 2 0 R H
148 1 2 0 R H
149 1 2 0 R H
150 1 2 0 R H
151 1 2 0 R H
152 1 2 0 R H
153 1 2 0 R H
154 1 2 0 R H
表1.15
化合
物号k m n 手性 R3
155 1 2 0 R H
156 1 2 0 R H
157 1 2 0 R H
158 1 2 0 R H
159 1 2 0 R H
160 1 2 0 R H
161 1 2 0 R H
162 1 2 0 R H
163 1 2 0 R H
164 1 2 0 R H
165 1 2 0 R H
表1.16
化合
物号k m n 手性 R3
166 1 2 0 R H
167 1 2 0 R H
168 1 2 0 R H
169 1 2 0 R H
170 1 2 0 R H
171 1 2 0 R H
172 1 2 0 R H
173 1 2 0 R H
174 1 2 0 R H
175 1 2 0 R H
176 1 2 0 R H
表1.17
化合
物号k m n 手性 R3
177 1 2 0 R H
178 1 2 0 R H
179 1 2 0 R H
180 1 2 0 R H
181 1 2 0 R H
182 1 2 0 R H
183 1 2 0 R H
184 1 2 0 R H
185 1 2 0 R H
186 1 2 0 R H
187 1 2 0 R H
表1.18
化合
物号k m n 手性 R3
188 1 2 0 R H
189 1 2 0 R H
190 1 2 0 R H
191 1 2 0 R H
192 1 2 0 R H
193 1 2 0 R H
194 1 2 0 R H
195 1 2 0 R H
196 1 2 0 R H
197 1 2 0 R H
198 1 2 0 R H
表1.19
化合
物号k m n 手性 R3
199 1 2 0 R H
200 1 2 0 R H
201 1 2 0 R H
202 1 2 0 R H
203 1 2 0 R H
204 1 2 0 R H
205 1 2 0 R H
206 1 2 0 R H
207 1 2 0 R H
208 1 2 0 R H
209 1 2 0 R H
表1.20
化合
物号k m n 手性 R3
210 1 2 0 R H
211 1 2 0 R H
212 1 2 0 R H
213 1 2 0 R H
214 1 2 0 - H
215 1 2 0 - H
216 1 2 0 - H
217 1 2 0 - H
218 1 2 0 - H
219 1 2 0 - H
220 1 2 0 - H
表1.21
化合
物号k m n 手性 R3
221 1 2 0 - H
222 1 2 0 - H
223 1 2 0 - H
224 1 2 0 - H
225 1 2 0 - H
226 1 2 0 - H
227 1 2 0 - H
228 1 2 0 - H
229 1 2 0 H
230 1 2 0 - H
231 1 2 0 - H
表1.22
化合
物号k m n 手性 R3
232 1 2 0 - H
233 1 2 0 - H
234 1 2 0 - H
235 1 2 0 - H
236 1 2 0 - H
237 1 2 0 - H
238 1 2 0 - H
239 1 2 0 S H
240 1 2 0 S H
241 1 2 0 S H
242 1 2 0 S H
表1.23
化合
物号 k m n 手性 R3
243 1 2 0 S H
244 1 2 0 S H
245 1 2 0 S H
246 1 2 0 S H
247 1 2 0 S H
248 1 2 0 S H
249 1 2 0 S H
250 1 2 0 S H
251 1 2 0 S H
252 1 2 0 S H
253 1 2 0 S H
表1.24
化合
物号 k m n 手性 R3
254 1 2 0 S H
255 1 2 0 S H
256 1 2 0 S H
257 1 2 0 S H
258 1 2 0 S H
259 1 2 0 S H
260 1 2 0 S H
261 1 2 0 S H
262 1 2 0 S H
263 1 2 0 S H
264 1 2 0 S H
表1.25
化合
物号 k m n 手性 R3
265 1 2 0 S H
266 1 2 0 S H
267 1 2 0 S H
268 1 2 0 S H
269 1 2 0 S H
270 1 2 0 S H
271 1 2 0 S H
272 1 2 0 S H
273 1 2 0 S H
274 1 2 0 S H
275 1 2 0 S H
表1.26
化合
物号 k m n 手性 R3
276 1 2 0 S H
277 1 2 0 S H
278 1 2 0 S H
279 1 2 0 S H
280 1 2 0 S H
281 1 2 0 S H
282 1 2 0 S H
283 1 2 0 S H
284 1 2 0 S H
285 1 2 0 R H
286 1 2 0 R H
表1.27
化合
物号 k m n 手性 R3
287 1 2 0 R H
288 1 2 0 R H
289 1 2 0 R H
290 1 2 0 R H
291 1 2 0 R H
292 1 2 0 R H
293 1 2 0 R H
294 1 2 0 R H
295 1 2 0 R H
296 1 2 0 R H
297 1 2 0 R H
表1.28
化合
物号 k m n 手性 R3
298 1 2 0 R H
299 1 2 0 R H
300 1 2 0 R H
301 1 2 0 R H
302 1 2 0 R H
303 1 2 0 R H
304 1 2 0 R H
305 1 2 0 R H
306 1 2 0 R H
307 1 2 0 R H
308 1 2 0 R H
表1.29
化合
物号 k m n 手性 R3
309 1 2 0 R H
310 1 2 0 R H
311 1 2 0 R H
312 1 2 0 R H
313 1 2 0 R H
314 1 2 0 R H
315 1 2 0 R H
316 1 2 0 R H
317 1 2 0 R H
318 1 2 0 R H
319 1 2 0 R H
表1.30
化合
物号 k m n 手性 R3
320 1 2 0 R H
321 1 2 0 R H
322 1 2 0 R H
323 1 2 0 R H
324 1 2 0 R H
325 1 2 0 R H
326 1 2 0 R H
327 1 2 0 R H
328 1 2 0 R H
329 1 2 0 R H
330 0 3 1 - H
表1.31
化合
物号k m n 手性 R3
331 0 3 1 - H
332 0 3 1 - H
333 0 3 1 - H
334 0 3 1 - H
335 0 3 1 - H
336 0 3 1 - H
337 0 3 1 - H
338 0 3 1 - H
339 0 3 1 R H
340 0 3 1 S H
341 0 3 1 - H
表132
化合
物号k m n 手性 R3
342 0 3 1 - H
343 0 3 1 - H
344 0 3 1 - H
345 0 3 1 - H
346 0 3 1 - H
347 0 3 1 - H
348 0 3 1 - H
349 0 3 1 - H
350 0 3 1 - H
351 0 3 1 - H
352 0 3 1 - H
表1.33
化合
物号k m n 手性 R3
353 1 2 1 - H
354 1 3 0 - H
355 1 3 0 - H
356 1 3 0 - H
357 1 3 0 - H
358 1 3 0 - H
359 1 3 0 - H
360 1 3 0 - H
361 1 3 0 - H
362 1 3 0 - H
363 1 3 0 - H
表1.34
化合
物号k m n 手性 R3
364 1 3 0 - H
365 1 3 0 - H
366 1 3 0 - H
367 1 3 0 - H
368 1 3 0 - H
369 1 3 0 - H
370 1 3 0 - H
371 1 3 0 - H
372 1 3 0 - H
373 1 3 0 - H
374 1 3 0 - H
表1.35
化合
物号k m n 手性 R3
375 1 3 0 - H
376 1 3 0 - H
377 1 3 0 - H
378 1 3 0 - H
379 1 3 0 - H
380 1 3 0 - H
381 1 3 0 - H
382 1 3 0 - H
383 1 3 0 - H
384 2 2 0 - H
385 2 2 0 - H
表1.36
化合
物号k m n 手性 R3
386 2 2 0 - H
387 2 2 0 - H
388 2 2 0 - H
389 2 2 0 - H
390 2 2 0 - H
391 2 2 0 - H
392 2 2 0 - H
393 2 2 0 - H
394 2 2 0 - H
395 2 2 0 - H
396 2 2 0 - H
表1.37
化合
物号k m n 手性 R3
397 2 2 0 - H
398 2 2 0 - H
399 2 2 0 - H
400 2 2 0 - H
401 2 2 0 - H
402 2 2 0 - H
403 2 2 0 - H
404 2 2 0 - H
405 2 2 0 - H
406 2 2 0 - H
407 2 2 0 - H
表1.38
化合
物号k m n 手性 R3
408 2 2 0 - H
409 2 2 0 - H
410 2 2 0 - H
411 2 2 0 - H
412 2 2 0 - H
413 2 2 0 - H
414 2 2 0 - H
415 2 2 0 - H
416 2 2 0 - H
417 2 2 0 - H
418 2 2 0 - H
表1.39
化合
物号k m n 手性 R3
419 2 2 0 - H
420 2 2 0 - H
421 2 2 0 - H
422 2 2 0 - H
423 2 2 0 - H
424 2 2 0 - H
425 2 2 0 - H
426 2 2 0 - H
427 2 2 0 - H
428 2 2 0 - H
429 2 2 0 - H
表1.40
化合
物号k m n 手性 R3
430 2 2 0 - H
431 2 2 0 - H
432 2 2 0 - H
433 2 2 0 - H
434 1 3 1 - H
435 1 3 1 - H
436 1 3 1 - H
437 1 3 1 - H
438 1 3 1 - H
439 1 3 1 - H
440 1 3 1 - H
表1.41
化合
物号k m n 手性 R3
441 1 3 1 - H
442 1 3 1 - H
443 1 3 1 - H
444 1 3 1 - H
445 1 3 1 - H
446 1 3 1 - H
447 1 3 1 - H
448 1 3 1 - H
449 1 3 1 - H
450 1 3 1 - H
451 1 3 1 - H
表1.42
化合
物号k m n 手性 R3
452 1 3 1 - H
453 1 3 1 - H
454 1 3 1 - H
455 1 3 1 - H
456 1 3 1 - H
457 1 3 1 - H
458 2 2 1 - H
459 2 2 1 - H
460 2 2 1 - H
461 2 2 1 - H
462 2 2 1 - H
表1.43
化合
物号k m n 手性 R3
463 2 2 1 - H
464 2 2 1 - H
465 2 2 1 - H
466 2 2 1 - H
467 2 2 1 - H
468 2 2 1 - H
469 2 2 1 - H
470 2 2 1 - H
471 2 2 1 - H
472 2 2 1 - H
473 2 2 1 - H
表1.44
化合
物号k m n 手性 R3
474 2 2 1 - H
475 2 2 1 - H
476 2 2 1 - H
477 2 2 1 - H
478 2 2 1 - H
479 2 2 1 - H
480 2 2 1 - H
481 2 2 1 - H
482 2 2 1 - H
483 2 2 1 - H
484 2 2 1 - H
表1.45
化合
物号k m n 手性 R3
485 2 2 1 - H
486 2 2 1 - H
487 2 2 1 - H
488 2 2 1 - H
489 2 2 1 - H
490 2 2 1 - H
491 2 2 1 - H
492 2 2 1 - H
493 2 2 1 - H
494 2 2 1 - H
495 2 2 1 - H
表1.46
化合
物号k m n 手性 R3
496 2 2 1 - H
497 2 2 1 - H
498 2 2 1 - H
499 2 2 1 - H
500 2 2 1 - H
501 2 2 1 - H
502 2 2 1 - H
503 2 2 1 - H
504 2 2 1 - H
505 2 2 1 - H
506 2 2 1 - H
表1.47
化合
物号 k m n 手性 R3
507 2 2 1 - H
508 2 2 1 - H
509 2 2 1 - H
510 2 2 1 - H
511 2 2 1 - H
512 2 2 1 - H
513 2 2 1 - H
514 2 2 1 - H
515 2 2 1 - H
516 2 2 1 - H
517 2 2 1 - H
表1.48
化合
物号 k m n 手性 R3
518 2 2 1 - H
519 2 2 1 - H
520 2 2 1 - -CH3
521 2 2 1 -
522 2 2 1 -
523 2 2 1 -
524 2 2 1 -
525 2 2 1 - H
526 2 2 1 - H
527 2 2 1 - H
528 2 2 1 - H
表1.49
化合
物号k m n 手性 R3
529 2 2 1 - H
530 2 2 1 - H
531 2 2 1 - H
532 2 2 1 - H
533 2 2 1 - H
534 2 2 1 - H
535 2 2 1 - H
536 2 2 1 - H
537 2 2 1 - H
538 2 2 1 - H
539 2 2 1 - H
表1.50
化合
物号k m n 手性 R3
540 2 2 1 - H
541 2 2 1 - H
542 2 2 1 - H
543 2 2 1 - H
544 2 2 1 - H
545 2 2 1 - H
546 2 2 1 - H
547 2 2 1 - H
548 2 2 1 - H
549 2 2 1 - H
550 2 2 1 - H
表1.51
化合
物号k m n 手性 R3
551 2 2 1 - H
552 2 2 1 - H
553 2 2 1 - H
554 2 2 1 - H
555 2 2 1 - H
556 2 2 1 - H
557 2 2 1 - H
558 2 2 1 - H
559 2 2 1 - H
560 2 2 1 - H
561 2 2 1 - H
表1.52
化合
物号k m n 手性 R3
562 2 2 1 - H
563 2 2 1 - H
564 2 2 1 - H
565 2 2 1 - H
566 2 2 1 - H
567 2 2 1 - H
568 2 2 1 - H
569 2 2 1 - H
570 2 2 1 - H
571 2 2 1 - H
572 2 2 1 - H
表1.53
化合
物号k m n 手性 R3
573 2 2 1 - H
574 2 2 1 - H
575 2 2 1 - H
576 2 2 1 - H
577 2 2 1 - H
578 2 2 1 - H
579 2 2 1 - H
580 2 2 1 - H
581 2 2 1 - H
582 2 2 1 - H
583 2 2 1 - H
表1.54
化合
物号k m n 手性 R3
584 2 2 1 - H
585 2 2 1 - H
586 2 2 1 - H
587 2 2 1 - H
588 2 2 1 - H
589 2 2 1 - H
590 2 2 1 - H
591 2 2 1 - H
592 2 2 1 - H
593 2 2 1 - H
594 2 2 1 - H
表1.55
化合
物号k m n 手性 R3
595 2 2 1 - H
596 2 2 1 - H
597 2 2 1 - H
598 2 2 1 - H
599 2 2 1 - H
600 2 2 1 - H
601 2 2 1 - H
602 2 2 1 - H
603 2 2 1 - H
604 2 2 1 - H
605 2 2 1 - H
表1.56
化合
物号k m n 手性 R3
606 2 2 1 - H
607 2 2 1 - H
608 2 2 1 - H
609 2 2 1 - H
610 2 2 1 - H
611 2 2 1 - H
612 2 2 1 - H
613 2 2 1 - H
614 2 2 1 - H
615 2 2 1 - H
616 2 2 1 - H
表1.57
化合
物号k m n 手性 R3
617 2 2 1 - H
618 2 2 1 - H
619 2 2 1 - H
620 2 2 1 - H
621 2 2 1 - H
622 2 2 1 - H
623 2 2 1 - H
624 2 2 1 - H
625 2 2 1 - H
626 2 2 1 - H
627 2 2 1 - H
表1.58
化合
物号k m n 手性 R3
628 2 2 1 - H
629 2 2 1 - H
630 2 2 1 - H
631 2 2 1 - H
632 2 2 1 - H
633 2 2 1 - H
634 2 2 1 - H
635 2 2 1 - H
636 2 2 1 - H
637 2 2 1 - H
638 2 2 1 - H
表1.59
化合
物号k m n 手性 R3
639 2 2 1 - H
640 2 2 1 - H
641 2 2 1 - H
642 2 2 1 - H
643 2 2 1 - H
644 2 2 1 - H
645 2 2 1 - H
646 2 2 1 - H
647 2 2 1 - H
648 2 2 1 - H
649 2 2 1 - H
表1.60
化合
物号k m n 手性 R3
650 2 2 1 - H
651 2 2 1 - H
652 2 2 1 - H
653 2 2 1 - H
654 2 2 1 - H
655 2 2 1 - H
656 2 2 1 - H
657 2 2 1 - H
658 2 2 1 - H
659 2 2 1 - H
660 2 2 1 - H
表1.61
化合
物号k m n 手性 R3
661 2 2 1 - H
662 2 2 1 - H
663 2 2 1 - H
664 2 2 1 - H
665 2 2 1 - H
666 2 2 1 - H
667 2 2 1 - H
668 2 2 1 - H
669 2 2 1 - H
670 2 2 1 - H
671 2 2 1 - H
表1.62
化合
物号k m n 手性 R3
672 2 2 1 - H
673 2 2 1 - H
674 2 2 1 - H
675 2 2 1 - H
676 2 2 1 - H
677 2 2 1 - H
678 2 2 1 - H
679 2 2 1 - H
680 2 2 1 - H
681 2 2 1 - H
682 2 2 1 - H
表1.63
化合
物号k m n 手性 R3
683 2 2 1 - H
684 2 2 1 - H
685 2 2 1 - H
686 2 2 1 - H
687 2 2 1 - H
688 2 2 1 - H
689 2 2 1 - H
690 2 2 1 - H
691 2 2 1 - H
692 2 2 1 - H
693 2 2 1 - H
表1.64
化合
物号k m n 手性 R3
694 2 2 1 - H
695 2 2 1 - H
696 2 2 1 - H
697 2 2 1 - H
698 2 2 1 - H
699 2 2 1 - H
700 2 2 1 - H
701 2 2 1 - H
702 2 2 1 - H
703 2 2 1 - H
704 2 2 1 - H
表1.65
化合
物号k m n 手性 R3
705 2 2 1 - H
706 2 2 1 - H
707 2 2 1 - H
708 2 2 1 - H
709 2 2 1 - H
710 2 2 1 - H
711 2 2 1 - H
712 2 2 1 - H
713 2 2 1 - H
714 2 2 1 - H
715 2 2 1 - H
表1.66
化合
物号k m n 手性 R3
716 2 2 1 - H
717 2 2 1 - H
718 2 2 1 - H
719 2 2 1 - H
720 2 2 1 - H
721 2 2 1 - H
722 2 2 1 - H
723 2 2 1 - H
724 2 2 1 - H
725 2 2 1 - H
726 2 2 1 - H
表1.67
化合
物号k m n 手性 R3
727 2 2 1 - H
728 2 2 1 - H
729 2 2 1 - H
730 2 2 1 - H
731 2 2 1 - H
732 2 2 1 - H
733 2 2 1 - H
734 2 2 1 - H
735 2 2 1 - H
736 2 2 1 - H
737 2 2 1 - H
表1.68
化合
物号 k m n 手性 R3
738 2 2 1 - H
739 2 2 1 - H
740 2 2 1 - H
741 2 2 1 - H
742 2 2 1 - H
743 2 2 1 - H
744 2 2 1 - H
745 2 2 1 - H
746 2 2 1 - H
747 2 2 1 - H
748 2 2 1 - H
表1.69
化合
物号 k m n 手性 R3
749 2 2 1 - H
750 2 2 1 - H
751 2 2 1 - H
752 2 2 1 - H
753 2 2 1 - H
754 2 2 1 - H
755 2 2 1 - H
756 2 2 1 - H
757 2 2 1 - H
758 2 2 1 - H
759 2 2 1 - H
表1.70
化合
物号 k m n 手性 R3
760 2 2 1 - H
761 2 2 1 - H
762 2 2 1 - H
763 2 2 1 - H
764 2 2 1 - H
765 2 2 1 - H
766 2 2 1 - H
767 2 2 1 - H
768 2 2 1 - H
769 2 2 1 - H
770 2 2 1 - H
表1.71
化合
物号 k m n 手性 R3
771 2 2 1 - H
772 2 2 1 - H
773 2 2 1 - H
774 2 2 1 - H
775 2 2 1 - H
776 2 2 1 - H
777 2 2 1 - H
778 2 2 1 - H
779 2 2 1 - H
780 2 2 1 - H
781 2 2 1 - H
表1.72
化合
物号 k m n 手性 R3
782 2 2 1 - H
783 2 2 1 - H
784 2 2 1 - H
785 2 2 1 - H
786 2 2 1 - H
787 2 2 1 - H
788 2 2 1 - H
789 2 2 1 - H
790 2 2 1 - H
791 2 2 1 - H
792 2 2 1 - H
表1.73
化合
物号 k m n 手性 R3
793 2 2 1 - H
794 2 2 1 - H
795 2 2 1 - H
796 2 2 1 - H
797 2 2 1 - H
798 2 2 1 - H
7992 2 1 - H
800 2 2 1 - H
801 2 2 1 - H
802 2 2 1 - H
803 2 2 1 - H
表1.74
化合
物号k m n 手性 R3
804 2 2 1 - H
805 2 2 1 - H
806 2 2 1 - H
807 2 2 1 - H
808 2 2 1 - H
809 2 2 1 - H
810 2 2 1 - H
811 2 2 1 - H
812 2 2 1 - H
813 2 2 1 - H
814 2 2 1 - H
表1.75
化合
物号k m n 手性 R3
815 2 2 1 - H
816 2 2 1 - H
817 2 2 1 - H
818 2 2 1 - H
819 2 2 1 - H
820 2 2 1 - H
821 2 2 1 - H
822 2 2 1 - H
823 2 2 1 - H
824 2 2 1 - H
825 2 2 1 - H
表1.76
化合
物号k m n 手性 R3
826 2 2 1 - H
827 2 2 1 - H
828 2 2 1 - H
829 2 2 1 - H
830 2 2 1 - H
831 2 2 1 - H
832 2 2 1 - H
833 2 2 1 - H
834 2 2 1 - H
835 2 2 1 - H
836 2 2 1 - H
表1.77
化合
物号k m n 手性 R3
837 2 2 1 - H
838 2 2 1 - H
839 2 2 1 - H
840 2 2 1 - H
841 2 2 1 - H
842 2 2 1 - H
843 2 2 1 - H
844 2 2 1 - H
845 2 2 1 - H
846 2 2 1 - H
847 2 2 1 - H
表1.78
化合
物号k m n 手性 R3
848 2 2 1 - H
849 2 2 1 - H
850 2 2 1 - H
851 2 2 1 - H
852 2 2 1 - H
853 2 2 1 - H
854 2 2 1 - H
855 2 2 1 - H
856 2 2 1 - H
857 2 2 1 - H
858 2 2 1 - H
表1.79
化合
物号k m n 手性 R3
859 2 2 1 - H
860 2 2 1 - H
861 2 2 1 - H
862 2 2 1 - H
863 2 2 1 - H
864 2 2 1 - H
865 2 2 1 - H
866 2 2 1 - H
867 2 2 1 - H
868 2 2 1 - H
869 2 2 1 - H
表1.80
化合
物号 k m n 手性 R3
870 2 2 1 - H
871 2 2 1 - H
872 2 2 1 - H
873 2 2 1 - H
874 2 2 1 - H
875 2 2 1 - H
876 2 2 1 - H
877 2 2 1 - H
878 2 2 1 - H
879 2 2 1 - H
880 2 2 1 - H
表1.81
化合
物号 k m n 手性 R3
881 2 2 1 - H
882 2 2 1 - H
883 2 2 1 - H
884 2 2 1 - H
885 2 2 1 - H
886 2 2 1 - H
887 2 2 1 - H
888 2 2 1 - H
889 2 2 1 - H
890 2 2 1 - H
891 2 2 1 - H
表1.82
化合
物号 k m n 手性 R3
892 2 2 1 - H
893 2 2 1 - H
894 2 2 1 - H
895 2 2 1 - H
896 2 2 1 - H
897 2 2 1 - H
898 2 2 1 - H
899 2 2 1 - H
900 2 2 1 - H
901 2 2 1 - H
902 2 2 1 - H
表1.83
化合
物号 k m n 手性 R3
903 2 2 1 - H
904 2 2 1 - H
905 2 2 1 - H
906 2 2 1 - H
907 2 2 1 - H
908 2 2 1 - H
909 2 2 1 - H
910 2 2 1 - H
911 2 2 1 - H
912 2 2 1 - H
913 2 2 1 - H
表1.84
化合
物号 k m n 手性 R3
914 2 2 1 - H
915 2 2 1 - H
916 2 2 1 - H
917 2 2 1 - H
918 2 2 1 - H
919 2 2 1 - H
920 2 2 1 - H
921 2 2 1 - H
922 2 2 1 - H
923 2 2 1 - H
924 2 2 1 - H
表1.85
化合
物号 k m n 手性 R3
925 2 2 1 - H
926 2 2 1 - H
927 2 2 1 - H
928 2 2 1 - H
929 2 2 1 - H
930 2 2 1 - H
931 2 2 1 - H
932 2 2 1 - H
933 2 2 1 - H
934 2 2 1 - H
935 2 2 1 - H
表1.86
化合
物号 k m n 手性 R3
936 2 2 1 - H
937 2 2 1 - H
938 2 2 1 - H
939 2 2 1 - H
940 2 2 1 - H
941 2 2 1 - H
942 2 2 1 - H
943 1 4 0 - H
944 1 4 0 - H
945 1 4 0 - H
946 1 4 0 - H
表1.87
化合
物号k m n 手性 R3
947 1 4 0 - H
948 1 4 0 - H
949 1 4 0 - H
950 0 4 1 - H
951 1 2 0 R H
952 1 2 0 R H
953 1 2 0 R H
954 1 2 0 R H
955 1 2 0 R H
956 1 2 0 R H
957 1 2 0 R H
表1.88
化合
物号k m n 手性 R3
958 1 2 0 R H
959 1 2 0 R H
960 1 2 0 R H
961 1 2 0 R H
962 1 2 0 R H
963 1 2 0 R H
964 1 2 0 R H
965 1 2 0 R H
966 1 2 0 R H
967 1 2 0 R H
968 1 2 0 R H
表1.89
化合
物号k m n 手性 R3
969 1 2 0 R H
970 1 2 0 R H
971 1 2 0 R H
972 1 2 0 R H
973 1 2 0 R H
974 1 2 0 R H
975 1 2 0 R H
976 1 2 0 R H
977 1 2 0 R H
978 1 2 0 R H
979 1 2 0 R H
表1.90
化合
物号k m n 手性 R3
980 1 2 0 R H
981 1 2 0 R H
982 1 2 0 R H
983 1 2 0 R H
984 1 2 0 R H
985 1 2 0 R H
986 1 2 0 R H
987 2 2 1 - H
988 1 4 0 - H
989 1 4 0 - H
990 1 4 0 - H
表1.91
化合
物号k m n 手性 R3
991 1 4 0 - H
992 1 4 0 - H
993 1 4 0 - H
994 1 4 0 - H
995 1 4 0 - H
996 1 4 0 - H
997 2 2 1 - H
998 2 2 1 - H
999 2 2 1 - H
10002 2 1 - H
10012 2 1 - H
表1.92
化合
物号k m n 手性 R3
10022 2 1 - H
10032 2 1 - H
10042 2 1 - H
10052 2 1 - H
10062 2 1 - H
10072 2 1 - H
10082 2 1 - H
10092 2 1 - H
10102 2 1 - H
10112 2 1 - H
10122 2 1 - H
表1.93
化合
物号k m n 手性 R3
10132 2 1 - H
10142 2 1 - H
10152 2 1 - H
10162 2 0 - H
10172 2 0 - H
10182 2 1 - H
10192 2 1 - H
10202 2 1 - H
10212 2 1 - H
10222 2 1 - H
10232 2 1 - H
表1.94
化合
物号k m n 手性 R3
10242 2 1 - H
10252 2 1 - H
10262 2 1 - H
10272 2 1 - H
10282 2 1 - H
10292 2 1 - H
10302 2 1 - H
10312 2 1 - H
10322 2 1 - H
10332 2 1 - H
10342 2 1 - H
表1.95
化合
物号k m n 手性 R3
10352 2 1 - H
10362 2 1 - H
10372 2 1 - H
10382 2 1 - H
10392 2 1 - H
10402 2 1 - H
10412 2 1 - H
10422 2 1 - H
10432 2 1 - H
10442 2 1 - H
10452 2 1 - H
表1.96
化合
物号k m n 手性 R3
10462 2 1 - H
10472 2 1 - H
10482 2 1 - H
10492 2 1 - H
10502 2 1 - H
10512 2 1 - H
10522 2 1 - H
10532 2 1 - H
10542 2 1 - H
10552 2 1 - H
10562 2 1 - H
表1.97
化合
物号k m n 手性 R3
10572 2 1 - H
10582 2 1 - H
10592 2 1 - H
10602 2 1 - H
10612 2 1 - H
10622 2 1 - H
10632 2 1 - H
10642 2 1 - H
10652 2 1 - H
10662 2 1 - H
10672 2 1 - H
表1.98
化合
物号k m n 手性 R3
10682 2 1 - H
10692 2 1 - H
10702 2 1 - H
10712 2 1 - H
10722 2 1 - H
10732 2 1 - H
10742 2 1 - H
10752 2 1 - H
10762 2 1 - H
10772 2 1 - H
10782 2 1 - H
表1.99
化合
物号k m n 手性 R3
10792 2 1 - H
10802 2 1 - H
10812 2 1 - H
10822 2 1 - H
10832 2 1 - H
10841 2 0 R H
10851 2 0 R H
10861 2 0 R H
10871 2 0 R H
10881 2 0 R H
10891 2 0 R H
表100
化合
物号k m n 手性 R3
10901 2 0 R H
10911 2 0 R H
10921 2 0 R H
10931 2 0 R H
10941 2 0 R H
10951 2 0 R H
10961 2 0 R H
10971 2 0 R H
10981 2 0 R H
10991 2 0 R H
11001 2 0 R H
表1.101
化合
物号 k m n 手性 R3
1101 1 2 0 R H
1102 1 2 0 R H
11031 2 0 R H
11041 2 0 R H
11051 2 0 R H
11061 2 0 R H
11071 2 0 R H
1108 1 2 0 R H
1109 1 2 0 R H
1110 1 2 0 R H
1111 1 2 0 R H
表1.102
化合
物号 k m n 手性 R3
1112 1 2 0 R H
1113 2 2 1 - H
1114 2 2 1 - H
1115 2 2 1 - H
1116 2 2 1 - H
1117 2 2 1 - H
1118 1 2 0 R H
1119 1 2 0 R H
1120 1 2 0 R H
1121 1 2 0 R H
11221 2 0 R H
表1.103
化合
物号 k m n 手性 R3
1123 1 2 0 R H
1124 1 2 0 R H
1125 2 2 1 - H
1126 2 2 1 - H
1127 2 2 1 - H
1128 2 2 1 - H
1129 2 2 1 - H
1130 2 2 1 - H
1131 2 2 1 - H
1132 2 2 1 - H
11331 2 0 R H
表1.104
化合
物号 k m n 手性 R3
1134 1 2 0 R H
1135 1 2 0 R H
1136 1 2 0 R H
1137 1 2 0 R H
1138 1 2 0 R H
1139 1 2 0 R H
1140 1 2 0 R H
1141 1 2 0 R H
1142 1 2 0 R H
11431 2 0 R H
1144 1 2 0 R H
表1.105
化合
物号 k m n 手性 R3
1145 1 2 0 R H
11461 2 0 R H
11471 2 0 R H
1148 1 2 0 R H
1149 1 2 0 R H
1150 1 2 0 R H
1151 1 2 0 R H
1152 1 2 0 R H
1153 1 2 0 R H
1154 1 2 0 R H
1155 1 2 0 R H
表1.106
化合
物号 k m n 手性 R3
1156 1 2 0 R H
1157 1 2 0 R H
1158 1 2 0 R H
1159 1 2 0 R H
1160 1 2 0 R H
11611 2 0 R H
11621 2 0 R H
11631 2 0 R H
11641 2 0 R H
1165 1 2 0 R H
11661 2 0 R H
表1.107
化合
物号 k m n 手性 R3
1167 2 2 1 - H
1168 1 2 0 R H
11691 2 0 R H
1170 1 2 0 R H
1171 1 2 0 R H
1172 1 2 0 R H
1173 1 2 0 R H
1174 1 2 0 R H
1175 1 2 0 R H
1176 1 2 0 R H
1177 1 2 0 R H
表1.108
化合
物号 k m n 手性 R3
11781 2 0 R H
11791 2 0 R H
11801 2 0 R H
1181 1 2 0 R H
1182 1 2 0 R H
1183 1 2 0 R H
1184 1 2 0 R H
1185 1 2 0 R H
1186 1 2 0 R H
1187 2 2 1 - H
1188 2 2 1 - H
表1.109
化合
物号k m n 手性 R3
11892 2 1 - H
11902 2 1 - H
1191 1 2 0 R H
1192 1 2 0 R H
1193 1 2 0 R H
1194 1 2 0 R H
1195 1 2 0 R H
1196 1 2 0 R H
1197 1 2 0 R H
1198 1 2 0 R H
1199 1 2 0 R H
表1.110
化合
物号 k m n 手性 R3
1200 1 2 0 R H
1201 1 2 0 R H
1202 1 2 0 R H
12031 2 0 R H
12041 2 0 R H
12051 2 0 R H
12061 2 0 R H
12071 2 0 R H
12081 2 0 R H
12091 2 0 R H
12101 2 0 R H
表1.111
化合
物号 k m n 手性 R3
12111 2 0 R H
12121 2 0 R H
1213 2 2 1 - H
12142 2 1 - H
12152 2 1 - H
12162 2 1 - H
12171 2 0 R H
12181 2 0 R H
12191 2 0 R H
12201 2 0 R H
12211 2 0 R H
表1.112
化合
物号 k m n 手性 R3
1222 1 2 0 R H
1223 1 2 0 R H
1224 1 2 0 R H
12251 2 0 R H
12261 2 0 R H
12271 2 0 R H
12281 2 0 R H
12291 2 0 R H
12301 2 0 R H
12311 2 0 R H
12321 2 0 R H
表1.113
化合
物号k m n 手性 R3
1233 1 2 0 R H
1234 1 2 0 R H
1235 1 2 0 R H
1236 1 2 0 R H
1237 1 2 0 R H
1238 1 2 0 R H
1239 1 2 0 R H
1240 1 2 0 R H
12412 2 1 - H
12422 2 1 - H
12432 2 1 - H
表1.114
化合
物号 k m n 手性 R3
1244 2 2 1 - H
1245 2 2 1 - H
1246 2 2 1 - H
1247 2 2 1 - H
1248 2 2 1 - H
1249 1 2 0 R H
12501 2 0 R H
1251 1 2 0 R H
1252 1 2 0 R H
12531 2 0 R H
1254 1 2 0 R H
表1.115
化合
物号 k m n 手性 R3
1255 1 2 0 R H
12561 2 0 R H
1257 1 2 0 R H
12581 2 0 R H
1259 1 2 0 R H
12601 2 0 R H
1261 1 2 0 R H
12621 2 0 R H
1263 1 2 0 R H
1264 1 2 0 R H
12651 2 0 R H
表1.116
化合
物号 k m n 手性 R3
1266 1 2 0 R H
1267 1 2 0 R H
1268 1 2 0 R H
1269 1 2 0 R H
1270 1 2 0 R H
1271 1 2 0 R H
12721 2 0 R H
12731 2 0 R H
12741 2 0 R H
12751 2 0 R H
12761 2 0 R H
表1.117
化合
物号 k m n 手性 R3
1277 1 2 0 R H
1278 1 2 0 R H
1279 1 2 0 R H
1280 1 2 0 R H
1281 1 2 0 R H
1282 2 2 1 - H
1283 2 2 1 - H
1284 2 2 1 - H
1285 2 2 1 - H
12861 2 0 R H
1287 1 2 0 R H
表1.118
化合
物号 k m n 手性 R3
12881 2 0 R H
1289 1 2 0 R H
1290 1 2 0 R H
1291 1 2 0 R H
1292 1 2 0 R H
1293 1 2 0 R H
1294 1 2 0 R H
1295 1 2 0 R H
1296 1 2 0 R H
1297 1 2 0 R H
12981 2 0 R H
表1.119
化合
物号 k m n 手性 R3
1299 1 2 0 R H
1300 1 2 0 R H
1301 1 2 0 R H
1302 1 2 0 R H
1303 1 2 0 R H
13041 2 0 R H
1305 1 2 0 R H
13061 2 0 R H
1307 1 2 0 R H
1308 1 2 0 R H
13091 2 0 R H
表1.120
化合
物号k m n 手性 R3
13101 2 0 R H
1311 1 2 0 R H
1312 1 2 0 R H
1313 1 2 0 R H
13141 2 0 R H
13151 2 0 R H
13161 2 0 R H
13171 2 0 R H
13181 2 0 R H
13191 2 0 R H
13201 2 0 R H
表1.121
化合
物号k m n 手性 R3
1321 1 2 0 R H
1322 1 2 0 R H
1323 1 2 0 R H
1324 1 2 0 R H
1325 1 2 0 R H
1326 1 2 0 R H
1327 1 2 0 R H
1328 1 2 0 R H
1329 1 2 0 R H
1330 1 2 0 R H
1331 1 2 0 R H
表1.122
化合
物号 k m n 手性 R3
13321 2 0 R H
13331 2 0 R H
13341 2 0 R H
1335 1 2 0 R H
1336 1 2 0 R H
1337 1 2 0 R H
1338 1 2 0 R H
1339 1 2 0 R H
1340 1 2 0 R H
1341 1 2 0 R H
1342 2 2 1 - H
表1.123
化合
物号 k m n 手性 R3
1343 2 2 1 - H
1344 2 2 1 - H
1345 2 2 1 - H
1346 2 2 1 - H
1347 1 2 0 R H
13481 2 0 R H
1349 1 2 0 R H
1350 2 2 1 - H
1351 1 2 0 R H
13521 2 0 R H
1353 1 2 0 R H
表1.124
化合
物号 k m n 手性 R3
1354 2 2 1 - H
1355 1 2 0 R H
13561 2 0 R H
1357 1 2 0 R H
1358 2 2 1 - H
1359 1 2 0 R H
1360 1 2 0 R H
13611 2 0 R H
1362 1 2 0 R H
1363 1 2 0 R H
13641 2 0 R H
表1.125
化合
物号 k m n 手性 R3
1365 1 2 0 R H
1366 1 2 0 R H
1367 1 2 0 R H
1368 1 2 0 R H
1369 1 2 0 R H
1370 1 2 0 R H
1371 1 2 0 R H
1372 1 2 0 R H
13731 2 0 R H
13741 2 0 R H
13751 2 0 R H
表1.126
化合
物号 k m n 手性 R3
13761 2 0 R H
13771 2 0 R H
1378 1 2 0 R H
1379 1 2 0 R H
1380 1 2 0 R H
1381 1 2 0 R H
1382 1 2 0 R H
1383 2 2 1 - H
1384 2 2 1 - H
1385 2 2 1 - H
1386 2 2 1 - H
表1.127
化合
物号 k m n 手性 R3
1387 1 2 0 R H
1388 1 2 0 R H
1389 1 2 0 R H
1390 1 2 0 R H
1391 1 2 0 R H
1392 1 2 0 R H
13931 2 0 R H
1394 1 2 0 R H
13951 2 0 R H
1396 1 2 0 R H
1397 1 2 0 R H
表1.128
化合
物号 k m n 手性 R3
1398 1 2 0 R H
1399 1 2 0 R H
1400 1 2 0 R H
14011 2 0 R H
14021 2 0 R H
14031 2 0 R H
14041 2 0 R H
14051 2 0 R H
14061 2 0 R H
14071 2 0 R H
14081 2 0 R H
表1.129
化合
物号 k m n 手性 R3
1409 1 2 0 R H
1410 1 2 0 R H
1411 1 2 0 R H
14121 2 0 R H
1413 1 2 0 R H
1414 2 2 1 - H
1415 1 2 0 R H
14161 2 0 R H
1417 1 2 0 R H
1418 2 2 1 - H
1419 1 2 0 R H
表1.130
化合
物号 k m n 手性 R3
1420 1 2 0 R H
1421 1 2 0 R H
1422 2 2 1 - H
1423 1 2 0 R H
1424 1 2 0 R H
1425 1 2 0 R H
1426 2 2 1 - H
1427 2 2 1 - H
1428 2 2 1 - H
14292 2 1 - H
1430 2 2 1 - H
表1.131
化合
物号 k m n 手性 R3
14312 2 1 - H
1432 2 2 1 - H
14332 2 1 - H
14342 2 1 - H
14352 2 1 - H
14362 2 1 - H
14372 2 1 - H
14382 2 1 - H
14392 2 1 - H
14402 2 1 - H
14412 2 1 - H
表1.132
化合
物号 k m n 手性 R3
14422 2 1 - H
14432 2 1 - H
14442 2 1 - H
14452 2 1 - H
14462 2 1 - H
14472 2 1 - H
1448 2 2 1 - H
14492 2 1 - H
14502 2 1 - H
14512 2 1 - H
14522 2 1 - H
表1.133
化合
物号 k m n 手性 R3
14532 2 1 - H
14542 2 1 - H
1455 2 2 1 - H
1456 2 2 1 - H
14572 2 1 - H
1458 2 2 1 - H
14592 2 1 - H
1460 2 2 1 - H
14612 2 1 - H
1462 2 2 1 - H
1463 2 1 1 - H
表1.134
化合
物号k m n 手性 R3
14642 1 1 - H
14652 1 1 - H
14662 1 1 - H
14672 1 1 - H
14682 1 1 - H
14692 1 1 - H
14702 1 1 - H
14712 1 1 - H
1472 1 2 0 R H
1473 1 2 0 R H
1474 1 2 0 R H
表1.135
化合
物号 k m n 手性 R3
1475 1 2 0 R H
1476 1 2 0 R H
1477 1 2 0 R H
1478 1 2 0 R H
1479 1 2 0 R H
1480 1 2 0 R H
1481 1 2 0 R H
1482 1 2 0 R H
1483 1 2 0 R H
1484 1 2 0 R H
1485 1 2 0 R H
表1.136
化合
物号 k m n 手性 R3
1486 1 2 0 R H
1487 1 2 0 R H
1488 1 2 0 R H
1489 1 2 0 R H
1490 1 2 0 R H
1491 1 2 0 R H
1492 1 2 0 R H
1493 1 2 0 R H
1494 1 2 0 R H
1495 1 2 0 R H
1496 1 2 0 R H
表1.137
化合
物号 k m n 手性 R3
1497 1 2 0 R H
1498 1 2 0 R H
1499 1 2 0 R H
1500 1 2 0 R H
1501 1 2 0 R H
1502 1 2 0 R H
1503 1 2 0 R H
1504 1 2 0 R H
1505 1 2 0 R H
1506 2 1 1 - H
1507 2 1 1 - H
表1.138
化合
物号 k m n 手性 R3
1508 2 1 1 - H
1509 2 1 1 - H
1510 2 1 1 - H
1511 2 1 1 - H
1512 2 1 1 - H
1513 2 1 1 - H
15142 2 1 - H
15152 2 1 - H
15162 2 1 - H
15172 2 1 - H
15182 2 1 - H
表1.139
化合
物号 k m n 手性 R3
15192 2 1 - H
1520 1 2 0 R H
15211 2 0 R H
1522 1 2 0 R H
15231 2 0 R H
1524 1 2 0 R H
1525 1 2 0 R H
15261 2 0 R H
1527 1 2 0 R H
15281 2 0 R H
1529 1 2 0 R H
表1.140
化合
物号 k m n 手性 R3
1530 1 2 0 R H
1531 1 2 0 R H
1532 1 2 0 R H
1533 1 2 0 R H
1534 1 2 0 R H
1535 1 2 0 R H
1536 1 2 0 R H
1537 1 2 0 R H
1538 1 2 0 R H
1539 1 2 0 R H
1540 1 2 0 R H
表1.141
化合
物号 k m n 手性 R3
1541 1 2 0 R H
1542 1 2 0 R H
1543 1 2 0 R H
1544 1 2 0 R H
1545 1 2 0 R H
1546 1 2 0 R H
1547 1 2 0 R H
1548 1 2 0 R H
1549 1 2 0 R H
1550 1 2 0 R H
1551 1 2 0 R H
表1.142
化合
物号 k m n 手性 R3
1552 1 2 0 R H
1553 1 2 0 R H
1554 1 2 0 R H
1555 1 2 0 R H
1556 1 2 0 R H
1557 1 2 0 R H
1558 1 2 0 R H
1559 1 2 0 R H
1560 1 2 0 R H
1561 1 2 0 R H
1562 1 2 0 R H
表1.143
化合
物号 k m n 手性 R3
1563 1 2 0 R H
1564 1 2 0 R H
1565 1 2 0 R H
1566 1 2 0 R H
1567 1 2 0 R H
1568 1 2 0 R H
1569 1 2 0 R H
1570 2 2 1 - H
1571 2 2 1 - H
1572 2 2 1 - H
1573 2 2 1 - H
表1.144
化合
物号 k m n 手性 R3
1574 2 2 1 - H
1575 2 2 1 - H
1576 2 2 1 - H
1577 2 2 1 - H
1578 2 2 1 - H
1579 2 2 1 - H
1580 2 2 1 - H
1581 2 2 1 - H
1582 2 2 1 - H
1583 1 2 0 R H
1584 1 2 0 R H
表1.145
化合
物号 k m n 手性 R3
1585 1 2 0 R H
1586 1 2 0 R H
1587 1 2 0 R H
1588 1 2 0 R H
1589 1 2 0 R H
1590 1 2 0 R H
1591 1 2 0 R H
1592 1 2 0 R H
1593 1 2 0 R H
1594 1 2 0 R H
1595 1 2 0 R H
表1.146
化合
物号 k m n 手性 R3
1596 1 2 0 R H
1597 1 2 0 R H
1598 1 2 0 R H
1599 1 2 0 R H
1600 2 2 1 - H
1601 2 2 1 - H
1602 2 2 1 - H
1603 2 2 1 - H
1604 2 2 1 - H
1605 2 2 1 - H
1606 1 2 0 R H
表1.147
化合
物号 k m n 手性 R3
1607 1 2 0 R H
1608 1 2 0 R H
1609 2 2 1 - H
1610 2 2 1 - H
1611 2 2 1 - H
1612 2 2 1 - H
1613 2 2 1 - H
1614 1 2 0 R H
1615 2 2 1 - H
1616 2 2 1 - H
1617 2 2 1 - H
表1.148
化合
物号 k m n 手性 R3
1618 1 2 0 R H
1619 1 2 0 R H
1620 1 2 0 R H
1621 1 2 0 R H
1622 1 2 0 R H
1623 1 2 0 R H
1624 1 2 0 R H
1625 1 2 0 R H
1626 1 2 0 R H
1627 1 2 0 R H
1628 1 2 0 R H
表1.149
化合
物号 k m n 手性 R3
1629 1 2 0 R H
1630 1 2 0 R H
1631 1 2 0 R H
1632 1 2 0 R H
1633 1 2 0 R H
1634 1 2 0 R H
1635 1 2 0 R H
1636 1 2 0 R H
1637 1 2 0 R H
1638 1 2 0 R H
1639 1 2 0 R H
表1.150
化合
物号 k m n 手性 R3
1640 1 2 0 R H
1641 1 2 0 R H
1642 1 2 0 R H
1643 1 2 0 R H
1644 1 2 0 R H
1645 1 2 0 R H
1646 1 2 0 R H
1647 2 2 1 - H
1648 1 2 0 R H
1649 2 2 1 - H
1650 1 2 0 R H
表1.151
化合
物号 k m n 手性 R3
1651 2 2 1 - H
1652 2 2 1 - H
1653 2 2 1 - H
1654 2 2 1 - H
1655 2 2 1 - H
1656 2 2 1 - H
1657 2 2 1 - H
1658 2 2 1 - H
1659 2 2 1 - H
1660 1 2 0 R H
1661 1 2 0 R H
表1.152
化合
物号 k m n 手性 R3
1662 1 2 0 R H
1663 1 2 0 R H
1664 2 2 1 - H
1665 2 2 1 - H
1666 2 2 1 - H
1667 2 2 1 - H
1668 2 2 1 - H
1669 2 2 1 - H
1670 2 2 1 - H
1671 2 2 1 - H
1672 2 2 1 - H
表1.153
化合
物号 k m n 手性 R3
1673 2 2 1 - H
1674 2 2 1 - H
1675 2 2 1 - H
1676 2 2 1 - H
1677 2 2 1 - H
1678 2 2 1 - H
1679 2 2 1 - H
1680 2 2 1 - H
1681 2 2 1 - H
1682 2 2 1 - H
1683 2 2 1 - H
表1.154
化合
物号 k m n 手性 R3
1684 2 2 1 - H
1685 2 2 1 - H
1686 2 2 1 - H
1687 2 2 1 - H
1688 2 2 1 - H
1689 2 2 1 - H
1690 2 2 1 - H
1691 2 2 1 - H
1692 1 2 0 R H
1693 1 2 0 R H
1694 1 2 0 R H
表1.155
化合
物号 k m n 手性 R3
1695 1 2 0 R H
1696 1 2 0 R H
1697 1 2 0 R H
1698 1 2 0 R H
1699 1 2 0 R H
1700 1 2 0 R H
1701 1 2 0 R H
1702 1 2 0 R H
1703 1 2 0 R H
1704 1 2 0 R H
1705 1 2 0 R H
表1.156
化合
物号 k m n 手性 R3
1706 1 2 0 R H
1707 1 2 0 R H
1708 1 2 0 R H
1709 1 2 0 R H
1710 1 2 0 R H
1711 1 2 0 R H
1712 1 2 0 R H
1713 1 2 0 R H
1714 1 2 0 R H
1715 1 2 0 R H
1716 1 2 0 R H
表1.157
化合
物号 k m n 手性 R3
1717 1 2 0 R H
1718 1 2 0 R H
1719 1 2 0 R H
1720 1 2 0 R H
1721 1 2 0 R H
1722 1 2 0 R H
1723 1 2 0 R H
1724 1 2 0 R H
1725 1 2 0 R H
1726 1 2 0 R H
1727 1 2 0 R H
表1.158
化合
物号 k m n 手性 R3
1728 1 2 0 R H
1729 1 2 0 R H
1730 1 2 0 R H
1731 1 2 0 R H
1732 1 2 0 R H
1733 1 2 0 R H
1734 1 2 0 R H
1735 1 2 0 R H
1736 1 2 0 R H
1737 1 2 0 R H
1738 1 2 0 R H
表1.159
化合
物号 k m n 手性 R3
1739 1 2 0 R H
1740 1 2 0 R H
1741 1 2 0 R H
1742 1 2 0 R H
1743 1 2 0 R H
1744 1 2 0 R H
1745 1 2 0 R H
1746 1 2 0 R H
1747 1 2 0 R H
1748 1 2 0 R H
1749 1 2 0 R H
表1.160
化合
物号 k m n 手性 R3
1750 1 2 0 R H
1751 1 2 0 R H
1752 1 2 0 R H
1753 1 2 0 R H
1754 1 2 0 R H
1755 1 2 0 R H
1756 1 2 0 R H
1757 1 2 0 R H
1758 1 2 0 R H
1759 1 2 0 R H
1760 1 2 0 R H
表1.161
化合
物号 k m n 手性 R3
1761 1 2 0 R H
1762 1 2 0 R H
1763 2 2 0 - H
1764 2 2 0 - H
1765 2 2 0 - H
1766 2 2 0 - H
1767 1 3 1 - H
1768 1 3 1 - H
1769 1 2 0 R H
1770 1 2 0 R H
1771 1 2 0 R H
表1.162
化合
物号 k m n 手性 R3
1772 1 2 0 R H
1773 1 2 0 R H
1774 1 2 0 R H
1775 1 2 0 R H
1776 1 2 0 R H
1777 2 2 1 - H
1778 2 2 1 - H
1779 2 2 1 - H
1780 2 2 1 - H
1781 2 2 1 - H
1782 2 2 1 - H
表1.163
化合
物号 k m n 手性 R3
1783 2 2 1 - H
1784 2 2 1 - H
1785 2 2 1 - H
1786 2 2 1 - H
1787 1 2 0 R H
1788 2 2 1 - H
1789 2 2 1 - H
1790 1 2 0 S H
1791 1 2 0 S H
1792 2 2 1 - H
1793 2 2 1 - H
表1.164
化合
物号 k m n 手性 R3
1794 2 2 1 - H
1795 2 2 1 - H
1796 2 2 1 - H
1797 2 2 1 - H
1798 2 2 1 - H
1799 2 2 1 - H
1800 2 2 1 - H
1801 2 2 1 - H
1802 1 2 0 R H
1803 1 2 0 R H
1804 2 2 1 - H
表1.165
化合
物号 k m n 手性 R3
1805 1 2 0 R H
1806 1 2 0 R H
1807 1 2 0 R H
1808 1 2 0 R H
1809 1 2 0 R H
1810 1 2 0 R H
1811 1 2 0 R H
1812 1 2 0 R H
1813 1 2 0 R H
1814 1 2 0 R H
1815 1 2 0 R H
表1.166
化合
物号 k m n 手性 R3
1816 1 2 0 R H
1817 1 2 0 R H
1818 1 2 0 R H
1819 1 2 0 R H
1820 1 2 0 R H
1821 1 2 0 R H
1822 1 2 0 R H
1823 1 2 0 R H
1824 1 2 0 R H
1825 1 2 0 R H
1826 1 2 0 R H
表1.167
化合
物号 k m n 手性 R3
1827 1 2 0 R H
1828 1 2 0 R H
1829 1 2 0 R H
1830 1 2 0 R H
1831 1 2 0 R H
1832 1 2 0 R H
1833 1 2 0 R H
1834 1 2 0 R H
1835 1 2 0 R H
1836 1 2 0 R H
1837 1 2 0 R H
表1.168
化合
物号 k m n 手性 R3
1838 1 2 0 R H
1839 1 2 0 R H
1840 1 2 0 R H
1841 1 2 0 R H
1842 1 2 0 R H
1843 1 2 0 R H
1844 1 2 0 R H
1845 1 2 0 R H
1846 1 2 0 R H
1847 1 2 0 R H
1848 1 2 0 R H
表1.169
化合
物号 k m n 手性 R3
1849 1 2 0 R H
1850 1 2 0 R H
1851 1 2 0 R H
1852 1 2 0 R H
1853 1 2 0 R H
1854 1 2 0 R H
1855 1 2 0 R H
1856 1 2 0 R H
1857 1 2 0 R H
1858 1 2 0 R H
1859 1 2 0 R H
表1.170
化合
物号 k m n 手性 R3
1860 1 2 0 R H
1861 1 2 0 R H
1862 1 2 0 R H
1863 1 2 0 R H
1864 1 2 0 R H
1865 1 2 0 R H
1866 1 2 0 R H
1867 1 2 0 R H
1868 1 2 0 R H
1869 1 2 0 R H
1870 1 2 0 R H
表1.171
化合
物号 k m n 手性 R3
1871 1 2 0 R H
1872 1 2 0 R H
1873 1 2 0 R H
1874 1 2 0 R H
1875 1 2 0 R H
1876 1 2 0 R H
1877 1 2 0 R H
1878 1 2 0 R H
1879 1 2 0 R H
1880 1 2 0 R H
1881 1 2 0 R H
表1.172
化合
物号 k m n 手性 R3
1882 1 2 0 R H
1883 1 2 0 R H
1884 1 2 0 R H
1885 1 2 0 R H
1886 1 2 0 R H
1887 1 2 0 R H
1888 1 2 0 R H
1889 1 2 0 R H
1890 1 2 0 R H
1891 1 2 0 R H
1892 1 2 0 R H
表1.173
化合
物号 k m n 手性 R3
1893 1 2 0 R H
1894 1 2 0 R H
1895 1 2 0 R H
1896 1 2 0 R H
1897 1 2 0 R H
1898 1 2 0 R H
1899 1 2 0 R H
1900 1 2 0 R H
1901 1 2 0 R H
1902 1 2 0 R H
1903 2 2 1 - H
表1.174
化合
物号 k m n 手性 R3
1904 2 2 1 - H
1905 1 2 0 R H
1906 1 2 0 R H
1907 1 2 0 R H
1908 1 2 0 R H
1909 1 2 0 R H
1910 2 2 1 - H
1911 2 2 1 - H
1912 2 2 1 - H
1913 2 2 1 - H
1914 2 2 1 - H
表1.175
化合
物号 k m n 手性 R3
1915 1 2 0 R H
1916 1 2 0 R H
1917 2 2 1 - H
1918 2 2 1 - H
1919 2 2 1 - H
1920 2 2 1 - H
1921 1 2 0 R H
1922 2 2 1 - H
1923 2 2 1 - H
1924 2 2 1 - H
1925 2 2 1 - H
表1.176
化合
物号 k m n 手性 R3
1926 2 2 1 - H
1927 2 2 1 - H
1928 2 2 1 - H
1929 2 2 1 - H
1930 2 2 1 - H
1931 2 2 1 - H
1932 2 2 1 - H
1933 2 2 1 - H
1934 2 2 1 - H
1935 2 2 1 - H
1936 2 2 1 - H
表1.177
化合
物号 k m n 手性 R3
1937 2 2 1 - H
1938 2 2 1 - H
1939 2 2 1 - H
1940 2 2 1 - H
1941 2 2 1 - H
1942 2 2 1 - H
1943 2 2 1 - H
1944 2 2 1 - H
1945 2 2 1 - H
1946 2 2 1 - H
1947 2 2 1 - H
表1.178
化合
物号 k m n 手性 R3
1948 2 2 1 - H
1949 2 2 1 - H
1950 2 2 1 - H
1951 2 2 1 - H
1952 2 2 1 - H
1953 2 2 1 - H
1954 2 2 1 - H
1955 2 2 1 - H
1956 2 2 1 - H
1957 2 2 1 - H
1958 2 2 1 - H
表1.179
化合
物号 k m n 手性 R3
1959 2 2 1 - H
1960 2 2 1 - H
1961 2 2 1 - H
1962 2 2 1 - H
1963 2 2 1 - H
1964 2 2 1 - H
1965 2 2 1 - H
1966 2 2 1 - H
1967 2 2 1 - H
1968 2 2 1 - H
1969 2 2 1 - H
表1.180
化合
物号 k m n 手性 R3
1970 2 2 1 - H
1971 2 2 1 - H
1972 2 2 1 - H
1973 2 2 1 - H
1974 2 2 1 - H
1975 2 2 1 - H
1976 2 2 1 - H
1977 2 2 1 - H
1978 2 2 1 - H
1979 2 2 1 - H
1980 2 2 1 - H
表1.181
化合
物号 k m n 手性 R3
1981 2 2 1 - H
1982 2 2 1 - H
1983 2 2 1 - H
1984 2 2 1 - H
1985 2 2 1 - H
1986 2 2 1 - H
1987 2 2 1 - H
1988 2 2 1 - H
1989 2 2 1 - H
1990 2 2 1 - H
1991 2 2 1 - H
表1.182
化合
物号 k m n 手性 R3
1992 2 2 1 - H
1993 2 2 1 - H
1994 2 2 1 - H
1995 2 2 1 - H
1996 2 2 1 - H
1997 2 2 1 - H
1998 2 2 1 - H
1999 2 2 1 - H
2000 2 2 1 - H
2001 2 2 1 - H
2002 2 2 1 - H
表1.183
化合
物号 k m n 手性 R3
2003 2 2 1 - H
2004 2 2 1 - H
2005 2 2 1 - H
2006 2 2 1 - H
2007 2 2 1 - H
2008 2 2 1 - H
2009 2 2 1 - H
2010 2 2 1 - H
2011 2 2 1 - H
2012 2 2 1 - H
2013 2 2 1 - H
表1.184
化合
物号 k m n 手性 R3
2014 2 2 1 - H
2015 2 2 1 - H
2016 2 2 1 - H
2017 2 2 1 - H
2018 2 2 1 - H
2019 2 2 1 - H
2020 2 2 1 - H
2021 2 2 1 - H
2022 2 2 1 - H
2023 2 2 1 - H
2024 2 2 1 - H
表1.185
化合
物号 k m n 手性 R3
2025 2 2 1 - H
2026 2 2 1 - H
2027 2 2 1 - H
2028 2 2 1 - H
2029 2 2 1 - H
2030 2 2 1 - H
2031 2 2 1 - H
2032 2 2 1 - H
2033 2 2 1 - H
2034 2 2 1 - H
2035 2 2 1 - H
表1.186
化合
物号 k m n 手性 R3
2036 2 2 1 - H
2037 2 2 1 - H
2038 2 2 1 - H
2039 2 2 1 - H
2040 1 2 0 R H
2041 1 2 0 R H
2042 1 2 0 R H
2043 1 2 0 R H
2044 1 2 0 R H
2045 1 2 0 R H
2046 1 2 0 R H
表1.187
化合
物号 k m n 手性 R3
2047 1 2 0 R H
2048 1 2 0 R H
2049 1 2 0 R H
2050 1 2 0 R H
2051 1 2 0 R H
2052 2 2 1 - H
2053 2 2 1 - H
2054 2 2 1 - H
2055 2 2 1 - H
2056 2 2 1 - H
2057 2 2 1 - H
表1.188
化合
物号 k m n 手性 R3
2058 2 2 1 - H
2059 2 2 1 - H
2060 2 2 1 - H
2061 2 2 1 - H
2062 2 2 1 - H
2063 2 2 1 - H
2064 2 2 1 - H
2065 2 2 1 - H
2066 2 2 1 - H
2067 2 2 1 - H
2068 2 2 1 - H
表1.189
化合
物号 k m n 手性 R3
2069 2 2 1 - H
2070 2 2 1 - H
2071 2 2 1 - H
2072 2 2 1 - H
2073 2 2 1 - H
2074 2 2 1 - H
2075 2 2 1 - H
2076 2 2 1 - H
2077 2 2 1 - H
2078 2 2 1 - H
2079 2 2 1 - H
表1.190
化合
物号 k m n 手性 R3
2080 2 2 1 - H
2081 2 2 1 - H
2082 2 2 1 - H
2083 1 2 0 R H
2084 1 2 0 R H
2085 1 2 0 R H
2086 1 2 0 R H
2087 1 2 0 R H
2088 1 2 0 R H
2089 1 2 0 R H
2090 1 2 0 R H
表1.191
化合
物号 k m n 手性 R3
2091 2 2 1 - H
2092 2 2 1 - H
2093 2 2 1 - H
2094 2 2 1 - H
2095 2 2 1 - H
2096 2 2 1 - H
2097 2 2 1 - H
2098 2 2 1 - H
2099 2 2 1 - H
2100 2 2 1 - H
2101 2 2 1 - H
表1.192
化合
物号 k m n 手性 R3
2102 2 2 1 - H
2103 2 2 1 - H
2104 2 2 1 - H
2105 2 2 1 - H
2106 2 2 1 - H
2107 2 2 1 - H
2108 2 2 1 - H
2109 2 2 1 - H
2110 2 2 1 - H
2111 2 2 1 - H
2112 2 2 1 - H
表1.193
化合
物号 k m n 手性 R3
2113 2 2 1 - H
2114 2 2 1 - H
2115 2 2 1 - H
2116 2 2 1 - H
2117 2 2 1 - H
2118 1 2 0 R H
2119 1 2 0 R H
2120 1 2 0 R H
2121 1 2 0 R H
2122 1 2 0 R H
2123 1 2 0 R H
表1.194
化合
物号 k m n 手性 R3
2124 1 2 0 R H
2125 1 2 0 R H
2126 1 2 0 R H
2127 1 2 0 R H
2128 1 2 0 R H
2129 1 2 0 R H
2130 2 2 1 - H
2131 2 2 1 - H
2132 1 2 0 R H
2133 1 2 0 R H
2134 1 2 0 R H
表1.195
化合
物号 k m n 手性 R3
2135 1 2 0 R H
2136 1 2 0 R H
2137 1 2 0 R H
2138 1 2 0 R H
2139 1 2 0 R H
2140 2 2 1 - H
2141 2 2 1 - H
2142 2 2 1 - H
2143 2 2 1 - H
2144 2 2 1 - H
2145 2 2 1 - H
表1.196
化合
物号 k m n 手性 R3
2146 2 2 1 - H
2147 2 2 1 - H
2148 2 2 1 - H
2149 1 2 0 R H
2150 1 2 0 R H
2151 1 2 0 R H
2152 1 2 0 R H
2153 1 2 0 R H
2154 2 2 1 - H
2155 2 2 1 - H
2156 2 2 1 - H
表1.197
化合
物号 k m n 手性 R3
2157 1 2 0 R H
2158 1 2 0 R H
2159 2 2 1 - H
2160 2 2 1 - H
2161 2 2 1 - H
2162 2 2 1 - H
2163 2 2 1 - H
2164 1 2 0 R H
2165 1 2 0 R H
2166 1 2 0 R H
2167 1 2 0 R H
表1.198
化合
物号 k m n 手性 R3
2168 1 2 0 R H
2169 1 2 0 R H
2170 1 2 0 R H
2171 1 2 0 R H
2172 1 2 0 R H
2173 1 2 0 R H
2174 1 2 0 R H
2175 1 2 0 R H
2176 1 2 0 R H
2177 1 2 0 R H
2178 1 2 0 R H
表1.199
化合
物号 k m n 手性 R3
2179 1 2 0 R H
2180 1 2 0 R H
2181 1 2 0 R H
2182 1 2 0 R H
2183 1 2 0 R H
2184 2 2 1 - H
2185 2 2 1 - H
2186 2 2 1 - H
2187 1 2 0 R H
2188 2 2 1 - H
2189 1 2 0 R H
表1.200
化合
物号 k m n 手性 R3
2190 2 2 1 - H
2191 2 2 1 - H
2192 2 2 1 - H
2193 2 2 1 - H
2194 2 2 1 - H
2195 2 2 1 - H
2196 1 2 0 R H
2197 1 2 0 R H
2198 1 2 0 R H
2199 2 2 1 - H
2200 2 2 1 - H
表1.201
化合
物号k m n 手性 R3
22012 2 1 - H
22021 2 0 R H
22032 2 1 - H
22042 2 1 - H
22052 2 1 - H
22062 2 1 - H
22072 2 1 - H
22082 2 1 - H
22092 2 1 - H
本发明也可以使用该环胺化合物的酸加成盐,其中的酸例如包括无机酸,如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等,以及有机酸,如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸等。
而且,本发明也可以使用该环胺化合物的C1-C6烷基加成盐,例如1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物,其中的烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等,适当地具体包括甲基和乙基。作为铵阳离子的反离子的优选具体实例,可以列举卤阴离子,例如氟、氯、溴或碘。
本发明可以使用由上式(I)代表的化合物的外消旋物和所有可能的旋光活性形式。
由上述通式(I)代表的化合物可以按照下面给出的任意一般制备方法合成。
制备方法1
该方法要求,将一当量由下式(II)代表的化合物:
(其中R1、R2、R3、j、k、m和n是分别如上式(I)所定义的)用0.1-10当量由下式(III)代表的羧酸或其反应性衍生物进行处理:
(其中R4、R5、R6、G、p和q是分别如上式(I)所定义的),反应在有或没有溶剂的存在下进行。
上式(III)中羧酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸衍生物,例如酰卤、酸酐、混合酸酐。
使用适量下列试剂可以使该反应进行得更顺利:脱水剂、如分子筛,偶联剂、如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBOP_)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)、2-(5-降冰片烯-2,3-二羧基亚氨基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(TSTU)、溴三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBroP_)等,或基质,包括无机盐、如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等,胺、如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶等,或聚合物载体基质、如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯、聚(4-乙烯基吡啶)等。
制备方法2
该方法要求,将1当量由下式(IV)给出的烷基化剂:
(其中R1、R2和j是分别如上式(I)所定义的;X代表卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)用0.1-10当量由下式(V)代表的化合物进行处理:
(其中R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的),反应在有或没有溶剂的存在下进行。
如果存在类似于上述制备方法1所用的基质,该反应能进行得更顺利。另外,这些制备方法中的反应也可以用碘化物促进其进行,例如碘化钾、碘化钠等。
上式(IV)中,X代表卤原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基。该卤原子优选包括氯、溴和碘原子。烷磺酰氧基的适当具体实例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等。芳磺酰氧基的优选具体实例包括甲苯磺酰氧基。
制备方法3
该方法要求,将1当量由下式(VI)代表的醛:
(其中R1和R2是分别如上式(I)所定义的;j代表1或2)或由下式(VII)代表的醛:
R1-CHO (VII)
(其中R1是如上式(I)所定义的;j代表0)用0.1-10当量由式(V)代表的化合物进行处理,反应在还原性条件下,在有或没有溶剂的存在下进行。
该反应一般被称为还原性胺化反应,该还原性条件可以由催化氢化提供,其中使用含有一种金属的催化剂、例如钯、铂、镍、铑等,使用复合氢化物、例如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等,硼烷,或由电解还原提供。
制备方法4
该方法要求,将一当量由下式(VIII)代表的化合物:
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的)用0.1-10当量由下式(IX)代表的羧酸或磺酸或其反应性衍生物进行处理:
HO-A-R6 (IX)
(其中R6是如上式(I)所定义的;“A”代表羰基或磺酰基),反应在有或没有溶剂的存在下进行。
上式(IX)中羧酸或磺酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸或磺酸衍生物,例如酰卤、酸酐、混合酸酐。
使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。
制备方法5
该方法要求,将1当量由上式(VIII)代表的化合物用0.1-10当量由下式(X)代表的异氰酸酯或异硫氰酸酯进行处理:
Z=C=N-R6 (X)
(其中R6是如上式(I)所定义的;Z代表氧原子或硫原子),反应在有或没有溶剂的存在下进行。
制备方法6
该方法要求,将1当量由下式(XI)代表的化合物:
(其中R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的;“A”代表羰基或磺酰基)用0.1-10当量由下式(XII)代表的胺进行处理:
R6-NH2 (IX)
(其中R6是如上式(I)所定义的),反应在有或没有溶剂的存在下进行。
使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。
在一般有机化学合成中,如果用于参加上述各制备方法的反应物含有在各反应条件下反应的取代基或者被认为对反应产生不利影响,该官能团可以用已知的适当保护基团保护起来,然后进行上述制备反应,再用已知操作进行去保护,得到所需化合物。
而且,本发明化合物可以通过进一步转化由上述制备方法1-6制得的化合物的取代基进行制备,转化使用已知的常用于有机化学合成的反应,例如烷基化、酰化、还原等。
上述各制备方法都可以使用反应溶剂,例如卤代烃,如二氯甲烷、氯仿等;芳族烃,如苯、甲苯等;醚,如二乙醚、四氢呋喃等;酯,如乙酸乙酯;极性非质子传递溶剂,如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等;醇,如甲醇、乙醇、异丙醇等。
各制备方法中的反应温度应当在-78℃至+150℃范围内,优选为0℃-100℃。反应完成后,可以进行常用的分离和纯化操作,例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱等,以分离所需的由上式(I)代表的环胺化合物。利用常用方法可将它们转化为药学上可接受的酸加成盐或C1-C6烷基加成盐。
潜在的工业实用性
含有抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的本发明环胺化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的化学因子受体拮抗剂,可用作下列疾病的治疗剂和/或预防剂:动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病、败血症等,这些疾病中血液单核细胞、淋巴细胞等的组织浸润作用在疾病的发生、发展和维持中起主要作用。
实施例
现在用下列实施例对本发明进行具体描述。不过,本发明不限于这些实施例中描述的这些化合物。这些实施例中的化合物编号与列在表1.1-1.201中的适当优选化合物实例编号是一致的。
参考例1:二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷
向3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷(4.81g,25.8mmol)的DMF(50ml)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g,25.8mmol)和iPr2NEt(6.67g,51.6mmol)。反应混合物在70℃下搅拌15小时,在减压下除去溶剂。重结晶(CH3CN,50ml)得到所需物质3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷,为淡黄色固体(6.43g,80.2%):1H NMR(CDCl3,300Mhz)δ1.37(s,9H),1.5-1.7(br,1H),2.1-2.4(m,2H),2.5-2.7(m,2H),2.83(br,1H),3.57(s,2H),4.1-4.3(br,1H),4.9-5.1(br,1H),7.15-7.35(br,4H);纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 311.0(M++H,C16H24ClN2O2).
将3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g,20.5mmol)的CH3OH(80ml)溶液用1N HCl-Et2O(100ml)处理,在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂,得到一固体,用重结晶法(1∶2 CH3OH-CH3CN,150ml)纯化,得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷,为白色粉末(4.939g,84.9%):1H NMR(d6-DMSO,300Mhz)δ3.15(br,1H),3.3-3.75(br-m,4H),3.9(br,1H),4.05(br,1H),4.44(br,1H),4.54(br,1H),7.5-7.7(m,4H),8.45(br,1H),8.60(br,1H);纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 211.0(M++H,C11H16ClN2).
依据上述方法,分别使用相应的试剂,也制备了旋光活性的二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷和二盐酸(S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。产物与外消旋物显示相同的1H NMR。
实施例1:3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物)的制备
向二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(14.2mg,0.050mmol)与Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-苯甲酰基甘氨酸(9.9mg,0.055mmol)、盐酸3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时,用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物),为淡黄色油(17.7mg,95%)。纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MSm/e 372.0(M++H,C20H22ClN3O2)
实施例2-32
依据实施例1的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表2中。
表2化合物编号分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例2 2C21 H24 Cl N3 O2 386 16.4 85实施例3 3C19 H21 Cl N4 O2 373 18.7 100实施例4 4C21 H21 Cl F3 N3 O2 440 57.2 69实施例5 82C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 5.6 11实施例6 85C21 H24 Cl N3 O2 386 22.6 59实施例7 86C21 H23 Cl N4 O4 431 21.2 98实施例8 214C22 H25 Cl N2 O2 385 23.9 62实施例9 215C23 H27 Cl N2 O3 415 17.4 84实施例10 216C20 H23 Cl N2 O2 S 391 21.6 quant实施例11 217C23 H27 Cl N2 O4 431 15.3 66实施例12 218C23 H27 Cl N2 O2 399 12.8 64实施例13 219C22 H24 Cl F N2 O3 419 18.1 86
实施例14 220C22 H25 Cl N2 O2 385 16.4 85实施例15 221C21 H23 Cl N2 O2 371 14.9 80实施例16 222C21 H22 Cl2 N2 O2 405 13.3 65实施例17 223C25 H31 Cl N2 O3 443 18.4* 63实施例18 224C20 H23 Cl N2 O3 S 407 11.2 28实施例19 225C22 H26 Cl N3 O2 400 22.7 quant实施例20 226C23 H28 Cl N3 O3 430 21.0 98实施例21 227C22 H25 Cl2 N3 O2 434 21.9 100实施例22 228C23 H28 Cl N3 O3 430 20.8 97实施例23 229C25 H32 Cl N3 O2 462 25.4 quant实施例24 230C26 H31 Cl F N3 O2 472 26.0 quant实施例25 231C24 H28 Cl N3 O3 442 30.3* quant实施例26 232C22 H32 Cl N3 O2 406 3.9 19实施例27 233C23 H28 Cl N3 O2 414 8.5 41实施例28 234C22 H27 Cl N4 O2 415 7.3 35实施例29 235C24 H29 Cl2 N3 O2 462 9.0 39实施例30 236C25 H29 Cl N4 O3 S 501 17.4 69实施例31 237C21 H24 Cl N3 O3 402 14.2 71实施例32 238C21 H23 Cl2 N3 O3 436 23.4 quant
*TFA盐的产量
参考例2:(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
摇动二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(4.54g,16.0mmol)、2NNaOH溶液(80ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物,分离有机层,含水层用乙酸乙酯萃取(80ml×2)。合并了的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并蒸发,得到游离的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g,99%)。
将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g,16mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.5ml,17.6mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(2.79g,16.0mmol)、EDCI(3.07g,16.0mmol)和HOBt(2.16g,16mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时后,加入2N NaOH溶液(80ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层用水(100ml×2)和盐水(100ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。柱色谱(SiO2,乙酸乙酯)得到所需的(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g,92%)。
参考例3:(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的制备
向(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.39g,14.7mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(38ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩,加入2N NaOH溶液(80ml)。混合物用二氯甲烷萃取(80ml×3),合并了的有机萃取液经无水硫酸钠干燥,并浓缩。柱色谱(SiO2,EtOAc/EtOH/Et3N=90/5/5)得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(3.374g,86%):1H NMR(CDCl3,270Mhz)δ1.77(dd,J=1.3 and 6.9Hz,1H),2.20-3.39(m,2H),2.53(dd,J=3.3 and 9.6Hz,1H),2.62(dd,J=6.6 and9.6Hz,1H),2.78-2.87(m,1H),3.31(s,2H),3.57(s,2H),4.38-4.53(br,1H),7.18-7.32(m,4H),7.39(br.s,1H).
依据参考例2和3的方法,分别使用相应的试剂,也合成了其他3-酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:3.45g,79%(2步)。
(R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷:3.79g,85%(2步)。
(S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷:3.72g,86%(2步)。
(R)-3-[(S)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷:368mg,65%(2步)。
(R)-3-[(R)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷:425mg,75%(2步)。
(R)-3-[(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷:566mg,78%(2步)。
(R)-3-[(2R)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷:585mg,81%(2步)。
(R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷:404mg,66%(2步)。
(R)-3-[(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷:535mg,72%(2步)。
而且,依据参考例1、2和3的方法,分别使用相应的试剂,也合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R)-1-(2,4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。
(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷:4.65g,以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为62%。
(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:2.55g,以(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷为原料的产率为68%;1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.37-1.78(m,3H),2.23-2.39(m,2H),2.50-2.67(m,2H),2.80-2.89(m,1H),3.32(s,2H),3.58(s,2H),4.39-4.55(m,1H),7.21(d,J=6.5Hz,2H),7.45(d,J=6.5Hz,2H).
(R)-1-(2,4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:1.56g,以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为58%;1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.55-1.78(m,3H),2.30(s,3H),2.23-2.31(m,2H),2.33(s,3H),2.51-2.63(m,2H),2.78-2.87(m,1H),3.30(s,2H),3.55(s,2H),4.38-4.60(m,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.97(s,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.43(br-s,1H).
(R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:3.14g,以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为45%。
实施例33:(S)-3-[N-{3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)的制备
向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后,加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol),混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤,树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液,加入二氯甲烷(4ml),溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤,得到(S)-3-[N-{3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)(14.4mg,57%)。纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 508.0(M++H,C22H20ClF6N3O2)
实施例34-239
依据实施例33的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表3中。
表3化合物号 分子式ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例34 5 C22H20ClF6N3O2 508.0 14.4 57
实施例35 6 C21H21ClF3N3O2 440.0 17.0 77实施例36 7 C20H21BrClN3O2 450.0 17.7 79实施例37 8 C20H21ClFN3O2 390.0 12.7 65实施例38 9 C20H20Cl3N3O2 440.0 39.0 quant实施例39 10 C21H24ClN3O3 402.5 23.5 quant实施例40 11 C22H26ClN3O4 432.5 22.4 quant实施例41 12 C22H26ClN3O4 432.5 15.9 74实施例42 13 C21H21ClF3N3O2 440.0 13.1 60实施例43 14 C21H24ClN3O2 386.0 16.4 85实施例44 15 C20H21Cl2N3O2 406.0 15.7 77实施例45 16 C21H24ClN3O2 402.0 28.2 quant实施例46 17 C20H20Cl3N3O2 442.0 35.6 quant实施例47 18 C21H21ClN4O2 397.5 22.8 quant实施例48 19 C21H22ClN3O4 416.0 16.3 78实施例49 20 C21H20ClF4N3O2 458.0 24.9 quant实施例50 21 C21H20ClF4N3O2 458.0 17.9 78实施例51 22 C21H20ClF4N3O2 458.0 9.4 41实施例52 23 C21H20ClF4N3O2 458.0 15.4 67实施例53 24 C21H21ClF3N3O3 456.0 20.7 91实施例54 25 C21H20ClF4N3O2 458.0 18.5 81实施例55 26 C20H21ClN4O4 417.0 21.9 quant实施例56 27 C20H21ClN4O4 417.0 16.8 81实施例57 28 C20H21ClN4O4 417.0 6.8 33实施例58 29 C22H20ClF6N3O2 508.0 20.8 82实施例59 30 C21H21ClF3N3O2 440.0 15.2 69实施例60 31 C20H21BrClN3O2 450.0 15.6 69实施例61 32 C20H21ClFN3O2 390.0 11.8 61实施例62 33 C20H20Cl3N3O2 440.0 15.8 72实施例63 34 C21H24ClN3O3 402.5 33.8 quant实施例64 35 C22H26ClN3O4 432.5 56.1 quant实施例65 36 C22H26ClN3O4 432.5 37.6 quant实施例66 37 C21H21ClF3N3O2 440.0 12.6 57实施例67 38 C21H24ClN3O2 386.0 12.3 64实施例68 39 C20H21Cl2N3O2 406.0 15.9 78实施例69 40 C21H24ClN3O2 402.0 11.6 58实施例70 41 C20H20Cl3N3O2 442.0 17.8 81实施例71 42 C21H21ClN4O2 397.5 22.4 quant实施例72 43 C21H22ClN3O4 416.0 30.1 quant实施例73 44 C21H20ClF4N3O2 458.0 13.4 59实施例74 45 C21H20ClF4N3O2 458.0 13.2 58
实施例75 46C21H20ClF4N3O2 458.0 14.4 63实施例76 47C21H21ClF3N3O3 456.0 16.4 72实施例77 48C21H20ClF4N3O2 458 16.5 72实施例78 49C20H21ClN4O4 417.0 12.5 60实施例79 50C21H20ClF4N3O2 458.0 26.3 quant实施例80 51C20H21BrClN3O2 450.0 8.6 38实施例81 52C20H21ClFN3O2 390.5 4.1 21实施例82 53C20H21Cl2N3O2 406.0 5.4 27实施例83 54C20H20Cl3N3O2 440.0 8.8 40实施例84 55C20H20BrCl4N3O2 440.0 7.7 35实施例85 56C21H24ClN3O2 386.0 4.8 25实施例86 57C22H26ClN3O4 429.5 4.9 23实施例87 58C20H21Cl2N3O2 406.0 4.1 20实施例88 59C20H21BrClN3O2 452.0 3.5 16实施例89 60C26H26ClN3O2 448.5 7.3 33实施例90 61C21H21ClF3N3O2 440.0 7.1 32实施例91 62C21H24ClN3O2 386.0 10.4 54实施例92 63C22H26ClN3O2 400.5 6.0 30实施例93 64C21H21ClN4O2 397.0 7.0 35实施例94 65C24H24ClN3O2 422.0 7.7 36实施例95 66C24H24ClN3O2 422.0 6.3 30实施例96 67C20H20ClF2N3O2 408.0 4.7 23实施例97 68C20H20ClF2N3O2 408.0 7.8 38实施例98 69C20H20ClF2N3O2 408.0 7.3 36实施例99 70C20H20ClF2N3O2 408.0 9.1 45实施例100 71C22H26ClN3O4 429.0 5.6 26实施例101 72C21H21ClF3N3O2 456.0 6.2 27实施例102 73C21H21ClF3N3O2 456.5 16.8 74实施例103 74C22H24ClN3O4 430.0 16.4 76实施例104 75C21H20ClF4N3O2 458.0 16.1 70实施例105 76C21H20ClF4N3O2 458.0 17.0 74实施例106 77C20H15ClF3N3O2 426.0 16.2 76实施例107 78C20H15ClF3N3O2 426.0 18.0 85实施例108 79C22H20ClF6N3O2 508.0 18.8 74实施例109 80C22H20ClF6N3O2 508.0 16.4 65实施例110 81C22H26ClN3O2 400.0 13.9 70实施例111 83C20H21ClN4O4 417.0 16.0 77实施例112 84C20H21ClN4O4 417.0 21.6 quant实施例113 87C23H22ClF6N3O2 522.0 17.5 67实施例114 88C22H22ClF3N3O2 454.0 13.9 61
实施例115 89C21H23BrClN3O2 466.0 15.4 66实施例116 90C21H23ClFN3O2 404.0 10.7 53实施例117 91C21H22Cl3N3O2 456.0 13.7 60实施例118 92C22H26ClN3O3 416.0 38.4 quant实施例119 93C23H23ClN3O4 446.0 25.2 quant实施例120 94C23H23ClN3O4 446.0 16.5 74实施例121 95C22H23ClF3N3O2 454.0 16.3 72实施例122 96C22H26ClN3O2 400.5 16.7 84实施例123 97C21H23Cl2N3O2 420.0 11.2 53实施例124 98C22H26ClN3O2 416.5 11.8 57实施例125 99C22H22Cl3N3O2 454.0 14.8 65实施例126 100C22H23ClN4O2 411.0 9.5 46实施例127 101C22H24ClN3O4 430.5 13.2 61实施例128 102C22H22ClF4N3O2 472.0 13.1 56实施例129 103C22H22ClF4N3O2 472.0 36.5 quant实施例130 104C22H22ClF4N3O2 472.0 22.8 97实施例131 105C22H22ClF4N3O2 472.0 20.1 85实施例132 106C22H23ClF3N3O3 470.0 27.4 quant实施例133 107C22H22ClF4N3O2 472.0 18.5 78实施例134 108C21H23ClN4O4 431.0 11.9 55实施例135 109C21H23ClN4O4 431.0 23.9 quant实施例136 110C21H23ClN4O4 431.0 24.4 quant实施例137 111C23H22ClF6N3O2 522.0 9.5 36实施例138 112C22H23ClF3N3O2 454.0 3.9 17实施例139 113C21H23BrClN3O2 466.0 7.5 32实施例140 114C21H23ClFN3O2 404.0 6.1 30实施例141 115C21H22Cl3N3O2 456.0 6.6 29实施例142 116C22H26ClN3O3 416.0 4.8 23实施例143 117C23H28ClN3O4 446.0 6.4 29实施例144 118C23H28ClN3O4 446.0 24.6 quant实施例145 119C22H23ClF3N3O2 454.0 5.2 23实施例146 120C22H26ClN3O2 400.5 4.4 22实施例147 121C21H23Cl2N3O2 420.0 7.8 37实施例148 122C22H26ClN3O2 416.5 14.1 68实施例149 123C21H23Cl3N3O2 454.0 5.4 24实施例150 124C22H23ClN4O2 411.0 34.0 quant实施例151 125C22H24ClN3O4 430.5 32.0 quant实施例152 126C22H22ClF4N3O2 472.0 4.6 19实施例153 127C22H22ClF4N3O2 472.0 10.4 44实施例154 128C22H22ClF4N3O2 472.0 7.3 31
实施例155 129 C22H22ClF4N3O2 472.0 13.5 57实施例156 130 C22H23ClF3N3O3 470.0 15.1 64实施例157 131 C22H22ClF4N3O2 472.0 8.6 36实施例158 132 C21H23ClN4O4 431.0 4.4 20实施例159 133 C21H23ClN4O4 431.0 32.0 quant实施例160 134 C21H23ClN4O4 431.0 6.9 32实施例161 135 C21H23BrClN3O2 466.0 7.8 34实施例162 136 C21H23ClFN3O2 404.0 13.7 68实施例163 137 C21H23Cl2N3O2 420.5 14.6 69实施例164 138 C21H22Cl3N3O2 454.0 17.7 78实施例165 139 C21H22BrCl4N3O2 454.0 17.2 76实施例166 140 C22H26ClN3O2 400.0 15.0 75实施例167 141 C23H28ClN3O4 443.5 13.9 62实施例168 142 C21H23Cl2N3O2 420.0 13.7 65实施例169 143 C21H23BrClN3O2 464.0 16.1 69实施例170 144 C27H28ClN3O2 462.0 17.6 76实施例171 145 C22H23ClF3N3O2 454.0 16.0 71实施例172 146 C22H26ClN3O2 400.0 14.9 75实施例173 147 C23H28ClN3O2 414.0 16.2 78实施例174 148 C22H23ClN4O2 411.0 14.9 73实施例175 149 C25H26ClN3O2 436.0 17.1 78实施例176 150 C25H26ClN3O2 436.0 13.1 60实施例177 151 C21H22ClF2N3O2 422.0 14.8 70实施例178 152 C21H22ClF2N3O2 422.0 15.3 73实施例179 153 C21H22ClF2N3O2 422.0 15.3 73实施例180 154 C21H22ClF2N3O2 422.0 16.4 78实施例181 155 C23H28ClN3O4 443.0 16.9 76实施例182 156 C22H23ClF3N3O2 470.5 12.6 54实施例183 157 C22H23ClF3N3O2 470.0 20.0 85实施例184 158 C23H26ClN3O4 444.0 17.4 78实施例185 159 C22H22ClF4N3O2 472.0 18.4 78实施例186 160 C22H22ClF4N3O2 472.0 19.6 83实施例187 161 C21H21ClF3N3O2 440.0 17.0 77实施例188 162 C21H21ClF3N3O2 440.0 17.1 78实施例189 163 C23H22ClF6N3O2 522.0 20.8 80实施例190 164 C23H22ClF6N3O2 522.0 2.7 10实施例191 165 C23H25ClN3O2 414.0 16.4 79实施例192 166 C22H23ClF3N3O2 454.0 8.6 38实施例193 167 C21H23BrClN3O2 464.0 11.6 50实施例194 168 C21H23Cl2N3O2 420.0 11.5 55
实施例195 169C21H22Cl3N3O2 454.0 10.0 44实施例196 170C22H22ClF4N3O2 472.0 10.4 44实施例197 171C21H23Cl2N3O2 420.0 8.9 42实施例198 172C21H24ClN3O2 386.0 10.3 53实施例199 173C21H23ClN4O4 431.0 14.6 68实施例200 174C22H23ClF3N3O2 454.0 10.4 46实施例201 175C21H23BrClN3O2 464.0 13.4 58实施例202 176C21H23Cl2N3O2 420.0 12.7 60实施例203 177C21H22Cl3N3O2 454.0 13.2 58实施例204 178C22H22ClF4N3O2 472.0 12.9 55实施例205 179C21H23Cl2N3O2 420.0 13.3 63实施例206 180C21H24ClN3O2 386.0 24.2 quant实施例207 181C21H23ClN4O4 431.0 1.0 1实施例208 182C23H25ClF3N3O2 468.0 15.1 65实施例209 183C22H25BrClN3O2 478.0 18.0 75实施例210 184C22H25Cl2N3O2 434.0 16.3 75实施例211 185C22H24Cl3N3O2 468.0 18.6 79实施例212 186C23H24ClF4N3O2 486.0 16.5 68实施例213 187C22H25Cl2N3O2 434.0 14.4 66实施例214 188C22H26ClN3O2 400.0 14.0 70实施例215 189C22H25ClN4O4 445.0 16.8 76实施例216 190C26H25ClF3N3O2S 536.0 17.7 66实施例217 191C25H25BrClN3O2S 546.0 20.4 75实施例218 192C25H25Cl2N3O2S 502.0 16.9 67实施例219 193C25H24Cl3N3O2S 536.0 18.3 68实施例220 194C26H24ClF4N3O2S 554.0 19.4 70实施例221 195C25H25Cl2N3O2S 502.0 19.1 76实施例222 196C25H26ClN3O2S 468.0 16.0 68实施例223 197C25H25ClN4O4S 513.0 18.4 72实施例224 198C26H25ClF3N3O2S 536.0 13.9 52实施例225 199C25H25BrClN3O2S 546.0 12.9 47实施例226 200C25H25Cl2N3O2S 502.0 15.6 62实施例227 201C25H24Cl3N3O2S 536.0 17.3 64实施例228 202C26H24ClF4N3O2S 554.0 15.4 56实施例229 203C25H25Cl2N3O2S 502.0 13.5 54实施例230 204C25H25ClN3O2S 468.0 13.7 59实施例231 205C25H25ClN4O4S 513.0 13.9 54实施例232 206C24H27ClF3N3O4S 546.0 10.0 37实施例233 207C23H27BrClN3O4S 558.0 17.1 61实施例234 208C23H27Cl2N3O4S 512.0 17.0 66
实施例235 209C23H26Cl3N3O4S 546.0 7.3 27实施例236 210C24H26ClF4N3O4S 564.0 19.2 68实施例237 211C23H27Cl2N3O4S 512.0 7.9 31实施例238 212C23H28ClN3O4S 478.0 13.7 57实施例239 213C23H27ClN4O4S 523.0 5.5 21
实施例240:(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)的制备
向(R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后,加入甲醇(1.0ml),混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(16ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)(19.5mg,88%)。纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 443.2(M++H,C20H22F4N4O3)
实施例241-265
依据实施例240的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表4中。
表4化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例241 1192C20 H22 F4 N4 O3 443.2 19.2 87实施例242 1193C20 H23 F3 N4 O4 441.0 17.5 79实施例243 1194C21 H22 F6 N4 O3 493.0 20.4 83实施例244 1195C19 H23 Br N4 O3 435.1 16.8 77实施例245 1196C19 H23 N5 O5 402.2 16.2 81实施例246 1197C20 H22 F4 N4 O3 443.2 17.6 80实施例247 1198C19 H23 Cl N4 O3 391.0 16.5 84实施例248 1199C20 H26 N4 O3 371.0 16.1 87实施例249 1200C19 H22 Cl2 N4 O3 425.0 18.0 85实施例250 1201C19 H22 F2 N4 O3 393.0 16.6 85实施例251 1202C20 H22 F4 N4 O3 443.2 16.8 76实施例252 1203C22 H24 F3 N3 O3 436.2 17.1 79实施例253 1204C23 H23 F6 N3 O2 488.2 18.1 74实施例254 1205C21 H24 Br N3 O2 430.0 17.5 81实施例255 1206C21 H24 N4 O4 397.0 16.2 82实施例256 1207C22 H23 F4 N3 O2 438.2 17.5 80实施例257 1208C21 H24 Cl N3 O2 386.0 15.8 82实施例258 1209C22 H27 N3 O2 366.0 15.7 86实施例259 1210C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 17.8 85实施例260 1211C21 H23 F2 N3 O2 388.0 16.3 84实施例261 1212C22 H23 F4 N3 O2 438.2 17.4 80实施例262 1213C24 H24 Cl F6 N3 O2 536.2 24.0 90实施例263 1214C23 H24 Cl F4 N3 O3 486.2 22.2 91实施例264 1215C22 H24 Cl3 N3 O2 467.9 20.9 89实施例265 1216C22 H24 Cl F2 N3 O2 436.0 19.3 89
实施例266:(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(4-(二甲氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(952号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(13.8mg,0.052mmol)的CHCl3(2ml)溶液用Et3N(0.021ml,0.15mmol)、4-(二甲氨基)苯甲酸(10mg,0.061mmol)、EDCI(10.2mg,0.053mmol)和HOBt(7.5mg,0.055mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16小时。溶液用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤,用CH2Cl2(3ml)通过PTFE膜过滤进行干燥。浓缩得到所需物质(952号化合物)(24.9mg,定量)。纯度用RPLC/MS测定(91%);ESI/MS m/e415.0(M++H,C22H27ClN4O2)
实施例267-347
依据实施例266的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用固相萃取法(VarianTM SCX柱)或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表5中。
表5化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例267 951C22 H24 Cl N3 O4 430.0 26.3 quant实施例268 953C23 H29 Cl N4 O2 429.0 28.8 quant实施例269 954C21 H25 Cl N4 O2 401.0 27.9 quant实施例270 955C22 H27 Cl N4 O2 415.0 26.8 quant实施例271 956C21 H24 Cl N3 O3 402.0 10.3 51实施例272 957C20 H22 Cl N3 O3 388.0 1.4 7实施例273 958C21 H24 Cl N3 O3 402.5 1.2 6实施例274 959C22 H25 Cl N4 O3 429.5 4.7 22实施例275 960C23 H27 Cl N4 O3 443.0 10.9 49实施例276 961C21 H25 Cl N4 O2 401.0 28.4 quant实施例277 962C22 H27 Cl N4 O2 415.0 24.9 quant实施例278 963C21 H24 Cl N3 O3 402.0 4.4 22实施例279 964C22 H24 Cl N3 O4 430.0 29.5 quant实施例280 965C23 H26 Cl N3 O4 444.0 27.2 quant实施例281 966C22 H24 Cl N3 O3 414.0 27.0 quant实施例282 967C23 H26 Cl N3 O3 428.0 27.0 quant实施例283 968C22 H23 Cl N4 O2 411.0 21.4 quant实施例284 969C23 H25 Cl N4 O2 425.0 27.6 quant实施例285 970C22 H27 Cl N4 O2 415.0 28.6 quant实施例286 971C23 H29 Cl N4 O2 429.0 27.9 quant实施例287 972C20 H23 Cl N4 O2 387.0 26.2 quant实施例288 973C21 H25 Cl N4 O2 401.0 26.8 quant实施例289 974C20 H23 Cl N4 O2 387.0 26.6 quant实施例290 975C21 H25 Cl N4 O2 401.0 28.2 quant实施例291 976C22 H23 Cl N4 O2 411.0 29.2 quant实施例292 977C23 H25 Cl N4 O2 425.0 29.5 quant实施例293 978C20 H21 Cl N6 O2 413.0 2.2 11实施例294 979C21 H23 Cl N6 O2 427.0 10.2 48实施例295 980C22 H25 Cl N4 O3 429.0 28.8 quant实施例296 981C23 H27 Cl N4 O3 443.0 11.9 54实施例297 982C22 H27 Cl N4 O2 415.0 27.4 quant实施例298 983C23 H29 Cl N4 O2 429.5 28.1 quant实施例299 984C21 H24 Cl N3 O3 402.0 27.7 quant实施例300 985C22 H26 Cl N3 O3 416.0 28.6 quant实施例301 1149C21 H28 N4 O4 401 15.5* 38实施例302 1150C21 H28 N4 O3 385 10.9* 28实施例303 1151C21 H25 F3 N4 O3 439 17.3* 39实施例304 1152C21 H24 F N5 O3 415 12.7* 30
实施例305 1153C21 H24 Cl N5 O3 430 17.5* 41实施例306 1154C22 H27 N5 O3 410 20.6* 50实施例307 1155C19 H23 F3 N4 O4 429 13.8* 32实施例308 1156C21 H30 N4 O4 403 17.7* 43实施例309 1157C18 H24 N4 O3 S2 409 12.6* 30实施例310 1158C19 H23 Cl2 N5 O3 440 16.9* 38实施例311 1159C22 H31 N5 O6 462 38.6* 85实施例312 1160C20 H26 Br N5 O3 464 20.4 45实施例313 1289C20 H27 N5 O4 403 5.8* 14实施例314 1290C21 H29 N5 O3 400 6.9* 17实施例315 1291C24 H28 N4 O2 405 22.4 68实施例316 1292C22 H27 Br N4 O2 461 23.8 15实施例317 1293C22 H23 F4 N3 O2 438 20.9 59实施例318 1294C22 H23 F4 N3 O2 438 20.8 59实施例319 1295C23 H31 N3 O3 398 17.5 54实施例320 1296C20 H25 N3 O2 S2 404 18.8 58实施例321 1297C21 H24 F3 N3 O3 424 18.1 53实施例322 1388C21 H32 N6 O3 417 7.4* 24实施例323 1389C19 H22 N6 O4 399 15.2 48实施例324 1401C23 H25 Cl N4 O2 425 8.3* 16实施例325 1402C24 H32 N4 O5 457 8.3* 15实施例326 1403C20 H24 N4 O2 353 14.8 52实施例327 1404C20 H24 N4 O2 353 17.0 60实施例328 1405C21 H26 N4 O2 S 399 17.3 54实施例329 1407C22 H28 N4 O2 S 413 19.1 57实施例330 1410C19 H24 N4 O3 357 9.7* 59实施例331 1769C22 H26 Cl F3 N4 O5 519 11.6* 20实施例332 1770C26 H28 Cl2 N6 O4 559 13.1* 21实施例333 1771C26 H37 N5 O4 484 12.7* 23实施例334 1772C28 H39 N5 O4 510 5.5* 9实施例335 1773C28 H37 N5 O4 509 6.2* 11实施例336 1774C28 H34 N6 O6 551 13.6* 22实施例337 2039C19 H24 N4 O2 341 5.2* 14实施例338 2040C22 H27 N3 O4 398 2.0* 5实施例339 2041C23 H29 N3 O3 396 6.2* 15实施例340 2042C25 H37 N3 O2 413 2.6* 6实施例341 2043C24 H31 N3 O2 394 6.8* 17实施例342 2044C25 H28 N4 O4 449 8.7* 16实施例343 2045C26 H29 Cl N6 O4 525 11.4* 19实施例344 2046C27 H32 N6 O4 505 7.7* 13
实施例345 2047C28 H32 N4 O4 489 10.0* 18实施例346 2048C28 H37 N5 O5 524 3.7* 6实施例347 2049C28 H37 N5 O4 509 5.3* 9
*TFA盐的产量
实施例348:(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(2ml)溶液用2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mmol)和二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)(12.7mg,60%)。纯度用RPLC/MS测定(87%);ESI/MS m/e421.0(M++H,C20H22Cl2N4O2)
实施例349-361
依据实施例348的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。如果残留原料胺,在室温下用异氰酰甲基化的聚苯乙烯(50mg)的CHCl3(1ml)溶液处理,过滤,并浓缩,得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表6中。
表6化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例349 1085 C20H22ClN5O4 432.0 4.1 19实施例350 1086 C20H23ClN4O2 387.0 7.9 41实施例351 1087 C22H23ClN4O2 411.0 15.0 73实施例352 1088 C18H20ClN3O3 362.0 12.9 71实施例353 1089 C22H22ClFN4O2 429.0 16.0 75实施例354 1090 C22H26ClN3O3 416.0 15.8 76实施例355 1091 C21H24Cl2N4O2 435.0 10.9 50实施例356 1092 C21H24ClN5O4 446.0 7.9 35实施例357 1093 C21H25ClN4O2 401.0 9.5 47实施例358 1094 C23H25ClN4O2 425.0 15.8 74实施例359 1095 C15H22ClN3O3 376.0 13.5 72实施例360 1096 C23H24ClFN4O2 443.0 11.8 53实施例361 1097 C23H28ClN3O3 430.0 15.1 70
实施例362:(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH/CHCl3 1∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)(11.6mg,50%)。纯度用RPLC/MS测定(94%);ESI/MS m/e 466.0(M++H,C21H23BrClN3O2)
实施例363-572
依据实施例362的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表7中。
作为1415、1416和1417号化合物的副产物,分别得到下列3种化合物。
1419:7.9mg,产率38%;ESI/MS m/e 419.0(C20H23ClN4O2S)
1420:7.1mg,产率36%;ESI/MS m/e 399.2(C21H26N4O2S)
1421:7.4mg,产率37%;ESI/MS m/e 404.2(C19H25N5O3S)
表7化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例363 1099 C20H20BrClFN3O2 470.0 3.1 13实施例364 1100 C20H20Cl2FN3O2 424.0 3.1 15实施例365 1101 C21H23ClIN3O2 512.0 12.5 49实施例366 1102 C21H23ClN4O4 431.2 7.7 36实施例367 1103 C22H25BrN3O2 446.0 13.8 62实施例368 1104 C21H23BrFN3O2 450.0 16.5 74实施例369 1105 C21H23ClFN3O2 404.2 14.7 73实施例370 1106 C22H36IN3O2 492.0 18.5 75
实施例371 1107 C22H26N4O4 411.2 15.2 74实施例372 1108 C20H25BrN4O3 449.0 12.8 57实施例373 1109 C19H22BrFN4O3 455.0 16.2 71实施例374 1110 C19H22ClFN4O3 409.2 14.4 70实施例375 1111 C20H25IN4O3 497.0 17.9 72实施例376 1112 C20H25N5O5 416.2 14.9 72实施例377 1113 C23H27BrClN3O2 494.0 16.1 65实施例378 1114 C22H24BrClFN3O2 498.0 20.2 81实施例379 1115 C22H24Cl2FN3O2 452.2 18.6 82实施例380 1116 C23H27ClIN3O2 539.1 21.9 81实施例381 1117 C23H27ClN4O4 459.2 18.7 81实施例382 1171 C21H23BrClN3O2 466.0 4.9 21实施例383 1172 C22H23ClN4O3 427.2 16.1 75实施例384 1173 C23H25ClN4O3 441.2 22.8 quant实施例385 1174 C20H22ClFN4O2 405.2 21.4 quant实施例386 1175 C22H26BrN3O2 446.0 15.8 71实施例387 1176 C23H26N4O3 407.2 17.6 87实施例388 1177 C24H28N4O3 421.2 20.2 96实施例389 1178 C21H25FN4O2 385.0 16.2 84实施例390 1179 C21H25N5O4 412.2 2.3 11实施例391 1180 C23H26N4O2 391.0 21.6 quant实施例392 1181 C20H25BrN4O3 451.0 20.1 89实施例393 1182 C21H25N5O4 412.2 13.3 65实施例394 1183 C22H27N5O4 426.2 20.9 98实施例395 1184 C15H24FN5O3 390.0 20.0 quant实施例396 1185 C15H24N6O5 417.2 18.2 87实施例397 1186 C21H25N5O3 396.2 17.6 89实施例398 1187 C23H27BrClN3O2 494.0 22.1 90实施例399 1188 C24H27ClN4O3 455.2 17.2 76实施例400 1189 C25H25ClN4O3 469.2 21.1 90实施例401 1190 C22H26ClFN4O2 433.2 20.4 94实施例402 1217 C21H20Cl2F3N3O2 474.0 38.5 81实施例403 1218 C21H23ClFN3O2 404.2 35.6 88实施例404 1219 C21H23Cl2N3O2 420.0 3.7 9实施例405 1220 C20H22ClIN4O2 513.0 53.0 quant实施例406 1221 C20H21ClF2N4O2 423.0 38.7 92实施例407 1222 C15H23ClN4O2 375.2 33.6 90实施例408 1223 C26H26ClN3O2S 496.0 43.7 88实施例409 1224 C20H21ClN4O5 433.0 40.6 94实施例410 1225 C22H23ClF3N3O2 454.2 18.4 41
实施例411 1226C23H26FN3O2 384.0 17.1 45实施例412 1227C22H26ClN3O2 400.2 17.5 44实施例413 1228C21H25IN4O2 493.0 23.3 47实施例414 1229C21H24F2N4O2 403.2 18.4 46实施例415 1230C20H26N4O2 355.2 15.7 44实施例416 1231C27H25N3O2S 476.0 20.9 88实施例417 12 32C21H24N4O5 413.0 19.9 96实施例418 1233C20H22ClF3N4O3 459.0 19.4 85实施例419 1234C20H25FN4O3 389.0 17.8 92实施例420 1235C20H25ClN4O3 405.2 18.7 92实施例421 1236C15H24IN5O3 498.0 23.9 96实施例422 1237C15H23F2N5O3 408.2 19.0 93实施例423 1238C18H25N5O3 360.0 16.3 91实施例424 1239C25H28N4O3S 481.2 21.4 89实施例425 1240C15H23N5O6 418.0 19.9 95实施例426 1241C23H24Cl2F3N3O2 502.0 22.5 90实施例427 1242C23H27ClFN3O2 432.2 21.2 98实施例428 1243C23H27Cl2N3O2 448.0 21.6 96实施例429 124 4C22H26ClIN4O2 541.0 26.4 98实施例430 124 5C22H25ClF2N4O2 451.0 21.3 94实施例431 1246C21H27ClN4O2 403.2 19.4 96实施例432 1247C28H30ClN3O2S 524.0 24.7 94实施例433 1248C22H25ClN4O5 461.0 20.7 90实施例434 1249C20 H20 Cl2 N4 O4 451.0 7.4 33实施例435 1250C21 H23 Cl N4 O4 431.2 15.5 72实施例436 1251C19 H22 Cl N5 O5 436.0 22.9 quant实施例437 1252C23 H28 Cl N3 O2 414.2 17.9 86实施例438 1253C24 H31 N3 O2 394.2 15.8 80实施例439 1254C22 H30 N4 O3 399.2 17.3 87实施例440 1255C20 H22 Br Cl N4 O2 467.0 21.3 91实施例441 1256C21 H25 Br N4 O2 445.0 20.7 93实施例442 1257C19 H24 Br N5 O3 450.0 21.8 97实施例443 1258C21 H25 Cl N4O2 401.2 18.1 90实施例444 1259C19 H24 Cl N5 O3 406.0 20.1 99实施例445 1260C23 H29 N3 O3 396.2 16.8 85实施例446 1261C23 H30 Cl N3 O3 432.2 19.8 92实施例447 1262C24 H33 N3 O3 412.2 17.4 85实施例448 1263C22 H32 N4 O4 417.2 18.7 90实施例449 1264C25 H26 Cl N3 O3 452.2 29.1 quant实施例450 1265C26 H29 N3 O3 432.2 18.1 84
实施例451 1266 C24 H28 N4 O4 437.2 19.3 88实施例452 1267 C23H22ClF3N4O3 495.2 20.6 83实施例453 1268 C21H23Cl2N3O3 436.0 17.5 80实施例454 1269 C20H21BrClN3O3 468.0 19.2 82实施例455 1270 C20H21Cl2N3O3 422.2 17.3 82实施例456 1271 C20H20ClFN4O4 435.0 17.1 79实施例457 1272 C24H25F3N4O3 475.2 21.7 91实施例458 1273 C22H26ClN3O3 416.2 17.8 86实施例459 1274 C21H24BrN3O3 448.0 19.5 87实施例460 1275 C21H24ClN3O3 402.2 16.7 83实施例461 1276 C21H23FN4O4 415.2 18.1 87实施例462 1277 C22H24F3N5O4 480.2 20.3 85实施例463 1278 C20H25ClN4O4 421.2 18.6 88实施例464 1279 C15H23BrN4O4 451.0 21.3 94实施例465 1280 C15H23ClN4O4 407.2 19.1 94实施例466 1281 C15H22FN5O5 420.2 19.1 91实施例467 1282 C25H26ClF3N4O3 523.2 25.0 96实施例468 1283 C23H27Cl2N3O3 464.2 12.2 53实施例469 1284 C22H25BrClN3O3 496.0 24.1 97实施例470 1285 C22H25Cl2N3O3 450.2 21.8 97实施例471 1321 C20H20BrCl2N3O2 486.0 5.1 21实施例472 1322 C21H23Cl2N3O2 420.0 10.5 50实施例473 1323 C20H20Cl2IN3O2 532.0 7.1 27实施例474 1324 C21H24ClN3O3 402.2 22.2 quant实施例475 1325 C27H26ClN3O3 476.0 22.2 93实施例476 1326 C20H21ClIN3O3 514.0 26.9 quant实施例477 1327 C21H25ClN4O2 401.2 24.2 quant实施例478 1328 C21H23BrClN3O2 466.0 23.1 99实施例479 1329 C22H26ClN3O2 400.2 16.4 82实施例480 1330 C21H23ClIN3O2 512.2 20.8 81实施例481 1331 C21H24N3O3 382.2 19.6 quant实施例482 1332 C28H25N3O3 456.2 21.1 93实施例483 1333 C21H24IN3O3 494.0 25.3 quant实施例484 1334 C22H22N4O2 381.2 19.0 quant实施例485 1335 C15H22BrClN4O3 471.0 25.8 quant实施例486 1336 C20H25ClN4O3 405.2 18.5 91实施例487 1337 C15H22ClIN4O3 517.0 23.1 89实施例488 1338 C20H26N4O4 387.2 20.6 quant实施例489 1339 C26H28N4O4 461.2 23.7 quant实施例490 1340 C15H23IN4O4 499.0 28.2 quant
实施例491 1341 C20H26N4O4 386.0 20.5 quant实施例492 1342 C22H24BrCl2N3O2 514.0 27.2 quant实施例493 1343 C23H27Cl2N3O2 448.0 21.4 95实施例494 1344 C22H24Cl2IN3O2 560.0 27.0 96实施例495 1345 C23H28ClN3O3 430.2 23.8 quant实施例496 1346 C22H25ClIN3O3 542.0 29.4 quant实施例497 1347 C15H22ClN3O2S 392.0 16.9 43实施例498 1348 C20H25N3O2S 372.2 6.9 19实施例499 1349 C18H24N4O3S 377.2 8.1 43实施例500 1350 C21H26ClN3O2S 420.0 13.0 62实施例501 1351 C22H24BrClN4O3 509.2 5.0 10实施例502 1352 C23H27BrN4O3 489.2 3.6 15实施例503 1353 C21H26BrN5O4 494.0 2.8 11实施例504 1354 C24H28BrClN4O3 537.2 5.2 19实施例505 1355 C21 H22 Cl N5 O2 412.0 25.5 quant实施例506 1356 C22 H25 N5 O2 392.0 16.5 84实施例507 1357 C20 H24 N6 O3 397.2 19.9 quant实施例508 1358 C23 H26 Cl N5 O2 440.2 21.8 99实施例509 1368 C21H20Cl2F3N3O2 474.0 18.4 78实施例510 1369 C24H24ClF6IN3O4 568.0 24.1 85实施例511 1370 C18H19BrClN3O2S 458.0 19.4 85实施例512 1371 C26H26ClN3O4S 512.2 22.1 86实施例513 1372 C26H26ClN3O2 448.0 19.1 85实施例514 1373 C22H23ClF3N3O2 454.2 16.2 71实施例515 1374 C25H27F6IN3O4 548.2 22.1 81实施例516 1375 C15H22BrN3O2S 436.0 17.1 78实施例517 1376 C27H29N3O4S 492.0 19.4 79实施例518 1377 C27H29N3O2 428.2 18.1 85实施例519 1378 C20H22ClF3N4O3 459.0 17.3 75实施例520 1379 C23H26F6IN4O5 553.2 21.0 76实施例521 1380 C17H21BrN4O3S 443.0 16.4 74实施例522 1381 C25H28N4O5S 497.0 18.4 74实施例523 1382 C25H28N4O3 433.2 17.3 80实施例524 1383 C23H24Cl2F3N3O2 502.0 20.0 80实施例525 1384 C20H23BrClN3O2S 486.0 21.0 87实施例526 1385 C28H30ClN3O4S 540.2 23.8 88实施例527 1386 C28H30ClN3O2 476.0 20.0 84实施例528 1411 C22H24Cl2N4O3 463.0 0.4 2实施例529 1412 C23H27ClN4O2 443.0 1.3 6实施例530 1413 C21H26ClN5O4 448.0 1.1 5
实施例531 1414 C24H28Cl2N4O3 491.0 0.8 3实施例532 1415 C21H23ClN5O2S 44 4.0 6.8 31实施例533 1416 C22H25N5O2S 424.0 4.8 23实施例534 1417 C20H24N6O3S 429.2 4.5 21实施例535 1418 C23H26ClN5O2S 472.0 10.4 44实施例536 1423 C27 H26 Cl N3 O3 476.0 23.9 quant实施例537 1424 C27 H29 N3 O4 S 456.2 28.0 quant实施例538 1425 C26 H28 N4 O4 461.2 22.3 97实施例539 1426 C29 H30 Cl N3 O3 504.2 26.8 quant实施例540 1583 C21 H22 Cl F3 N4 O2 455.0 14.6 64实施例541 1584 C21 H22 Cl F3 N4 O3 471.0 17.4 74实施例542 1585 C19 H20 Br Cl N4 O2 453.0 15.6 69实施例543 1586 C19 H20 Cl2 N4 O2 407.2 2.3 11实施例544 1587 C26 H26 Cl N3 O3 464.0 15.4 66实施例545 1588 C20 H23 Cl N4 O2 387.0 14.8 77实施例546 1589 C22 H25 F3 N4 O2 435.2 11.1 51实施例547 1590 C20 H25 F3 N4 O3 451.2 16.3 72实施例548 1591 C20 H23 Br N4 O2 433.0 15.4 71实施例549 1592 C20 H23 Cl N4 O2 387.0 15.6 81实施例550 1593 C27 H29 N3 O3 444.2 14.8 67实施例551 1594 C20 H24 F3 N5 O3 440.2 16.2 74实施例552 1595 C20 H24 F3 N5 O4 456.2 15.4 68实施例553 1596 C18 H22 Br N5 O3 436.0 15.6 72实施例554 1597 C18 H22 Cl N5 O3 391.8 14.4 73实施例555 1598 C25 H28 N4 O4 449.2 15.9 71实施例556 1599 C19 H25 N5 O3 372.2 15.8 85实施例557 1606 C21 H21 Cl F3 N3 O2 S 472.0 17.0 72实施例558 1607 C21 H21 Cl F3 N3 O2 S 452.2 15.3 68实施例559 1608 C20 H23 F3 N4 O3 S 457.2 15.9 70实施例560 1660 C21 H22 Br F3 N4 O2 501.0 19.0 76实施例561 1661 C21 H22 Br F3 N4 O3 517.0 16.2 63实施例562 1662 C20 H21 Br F2 N4 O2 469.0 15.1 65实施例563 1663 C20 H22 Br Cl N4 O2 467.0 14.5 62实施例564 1692 C20 H23 Br2 N3 O3 514 7.3 28实施例565 1693 C22 H26 F2 N4 O2 417 16.2 78实施例566 1694 C22 H27 F N4 O2 399 21.8 quant实施例567 1695 C22 H27 Br N4 O2 459 24.5 quant实施例568 1696 C22 H27 I N4 O2 507 27.4 quant实施例569 1697 C22 H27 Cl N4 O2 415 22.1 quant实施例570 1698 C23 H27 F3 N4 O3 465 24.3 quant实施例571 1699 C23 H27 F3 N4 O2 449 25.3 quant实施例572 1700 C22 H25 Br Cl N3 O2 480 17.8 74
例如,1583号化合物显示下列NMR谱:
.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.64-1.72(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.41-2.51(m,2H),2.71-2.78(m,2H),3.59(dd,J=15.4,12.9Hz,2H),3.94(s,2H),4.35-4.41(m,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),7.29(s,4H),7.40(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.85(d,J=0.96Hz,1H).
参考例4:(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷的制备
将(S)-1-(4-氯苄基)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(2.93g,6.66mmol)与Pd(OH)2在5%HCO2H/甲醇(70ml)中的混悬液在60℃下搅拌3小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂,滤液浓缩。向残余物中加入2NNaOH水溶液(100ml),混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了的萃取液用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。柱色谱(SiO2,EtOAc/MeOH/Et3N=85/10/5-60/30/5)得到(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(1.70g,81%),为一种油: 1HNMR(CDCl3,270MHz)δ1.76(d,J=7.3Hz,1H),2.07-2.25(m,1H),2.81-2.98(m,2H),3.02-3.11(m,2H),4.12(s,2H),4.41(br,1H),6.90(br,1H),7.45(br,1H),7.58(dd,J=7.3 and 7.3Hz,1H),7.77(d,J=7.3Hz,1H),8.02(d,J=7.3Hz,1H),8.11(s,1H);ESI/MS m/e 316.0(M++H,C14H16F3N3O2).
依据上述方法,使用相应的试剂,也制备了(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷:1.49g,68%;该产物显示与(S)-异构体相同的1H NMR和ESI/MS。
依据上述方法,使用相应的试剂,也制备了(R)-3-[N-{2-氨-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷:316mg,93%;ESI/MS m/e 331.2(M++H,C14H17F3N4O2)。
依据上述方法,使用相应的试剂,也制备了(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷:定量; 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.51(s,9H),1.60-1.70(m,2H),2.10-2.25(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.89-2.98(m,1H),3.04-3.18(m,2H),4.05(d,J=4.9Hz,2H),4.43(br,1H),6.15(br,1H),7.03(br,1H),7.32(d,J=9.3Hz,1H),7.38(s,1H),8.42(d,J=9.3Hz,1H).
实施例573:(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(5.0g,18.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用Et3N(2.9ml,20.5mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.27g,20.5mmol)、EDCI(3.9g,20.5mmol)和HOBt(2.8g,20.5mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入2N NaOH水溶液(80ml),混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水Na2SO4干燥,过滤,并蒸发。柱色谱(SiO2,己烷/乙酸乙酯=1/1-1/4)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(9.41g,91%),为白色无定形固体:ESI/MS m/e 555.2(M++H,C26H30ClF3N4O4)。
参考例5:(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
将(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.3g,11.4mmol)、Pd(OH)2(1.68g)、HCO2H(3.7ml)和甲醇(80ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温后,通过硅藻土滤出Pd催化剂,滤液浓缩。柱色谱(SiO2,AcOEt,AcOEt/MeOH=5/1-4/1)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(4.42g,90%),为白色固体:
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.48(s,9H),2.0-2.4(m,2H),3.42-3.71(m,5H),4.00-4.22(m,2H),4.56(br,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.17(br,1H),8.33(d,J=9.0Hz,1H),8.45(br,1H).
实施例574:(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)的制备
向苄基溴(0.050mmol)的CH3CN(0.4ml)溶液中加入(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.060mmol)在CH3CN(1.1ml)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g,30mg)中的溶液。反应混合物在45℃下搅拌5小时。混合物冷却至室温后,过滤除去树脂,滤液浓缩。将残余物溶于CH3CN(1.0ml),加入异氰酸苯基酯(0.008ml,0.05mmol)。混合物在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)(9.0mg,44%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 406.0(M++H,C21H22F3N3O2)。
实施例575:(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1648号化合物)的制备
向(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、4-丁基苯甲醛(0.18mmol)、NaBH3CN(0.23mmol)和甲醇(1.85ml)的混合物中加入乙酸(0.060ml)。反应混合物在60℃下搅拌12小时。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1648号化合物)(20.6mg,89%):纯度用RPLC/MS测定(91%);ESI/MS m/e 462.2(M++H,C25H30F3N3O2)。
实施例576-738
依据实施例574或575的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表8中。
表8化合物号 分子式 ESI/MS m/e产量(mg ) 产率(%)实施例576 240C21H21F4N3O2 424.0 10.2 48实施例577 241C21H21ClF3N3O2 440.0 12.1 55实施例578 242C21H20Cl2F3N3O2 474.0 13.9 59实施例579 243C21H20Cl2F3N3O2 474.0 13.8 58实施例349 244C22H24F3N3O2 420.0 13.1 62实施例581 245C21H21F4N3O2 424.0 11.9 56实施例582 246C21H21ClF3N3O2 440.0 8.5 39实施例583 247C21H20Cl2F3N3O2 474.0 10.5 44实施例584 248C22H24CF3N3O3 436.0 11.0 51
实施例585 249 C22H21ClF6N3O2 474.0 12.8 54实施例586 250 C22H24F3N3O2 420.0 11.0 52实施例587 251 C21H21F4N3O2 424.0 13.5 64实施例588 252 C22H24F3N3O3 436.0 11.8 54实施例589 253 C22H34F3N3O2 420.0 11.1 53实施例590 254 C21H20ClF3N4O4 485.0 2.4 10实施例591 255 C21H21F3N4O4 451.0 12.2 54实施例592 256 C21H21F3N4O4 451.0 11.4 51实施例593 257 C22H21F6N3O2 474.0 11.1 47实施例594 258 C24H26F3N3O4 478.0 15.3 64实施例595 259 C22H23ClF3N3O2 420.0 6.4 31实施例596 260 C21H20Cl2F3N3O2 474.0 12.1 51实施例597 261 C22H21ClF6N3O2 474.0 13.6 57实施例598 262 C21H21BrF3N3O2 484.0 15.2 63实施例599 263 C21H21BrF3N3O2 484.0 14.5 60实施例600 264 C27H26F3N3O3 498.0 9.3 37实施例601 265 C21H21BrF3N3O2 484.0 11.6 48实施例602 266 C22H22F3N3O4 450.0 8.9 40实施例603 267 C22H24F3N3O3 436.0 10.3 47实施例604 268 C23H25F3N4O3 463.0 6.3 27实施例605 269 C22H24F3N3O4S 484.0 8.0 33实施例606 270 C23H24F3N3O4 464.0 8.9 38实施例607 271 C21H20F5N3O2 442.0 6.1 28实施例608 272 C21H22F3N3O3 422.0 13.6 59实施例609 273 C22H21F3N4O2 431.0 12.6 59实施例610 274 C22H21F3N4O2 431.0 7.7 36实施例611 275 C22H21F3N4O2 431.0 12.7 59实施例612 276 C21H20F5N3O2 442.0 11.7 53实施例613 277 C27H26F3N3O2 482.0 9.5 39实施例614 278 C23H24F3N3O4 464.0 13.0 56实施例615 279 C22H21F6N3O3 490.0 10.4 42实施例616 280 C22H21F6N3O3 490.0 12.0 49实施例617 281 C22H22F3N3O4 450.0 4.9 22实施例618 282 C25H30F3N3O2 462.0 12.0 52实施例619 283 C30H23F3N4O3 425.0 8.1 38实施例620 284 C27H25ClF3N3O2 516.0 4.8 19实施例621 285 C21H22F3N3O2 406.0 4.8 24实施例622 286 C21H21F4N3O2 424.0 4.5 21实施例623 287 C21H21ClF3N3O2 440.0 5.8 26实施例624 288 C23H20Cl2F3N3O2 474.0 8.1 34
实施例625 289C21H20Cl2F3N3O2 474.0 8.0 34实施例626 290C22H24F3N3O2 420.0 6.0 29实施例627 291C21H21F4N3O2 424.0 6.2 29实施例628 292C21H21ClF3N3O2 440.0 4.5 20实施例629 293C21H24Cl2F3N3O2 474.0 5.1 22实施例630 294C22H24CF3N3O3 436.0 4.2 19实施例631 295C22H21ClF6N3O2 474.0 6.0 25实施例632 296C22H24F3N3O2 420.0 4.3 21实施例633 297C21H21F4N3O2 424.0 8.2 39实施例634 298C22H24F3N3O3 436.0 12.2 56实施例635 299C22H24F3N3O2 420.0 8.1 39实施例636 300C21H20ClF3N4O4 485.0 13.7 57实施例637 301C21H21F3N4O4 451.0 15.1 67实施例638 302C21H21F3N4O4 451.0 16.6 74实施例639 303C22H21F6N3O2 474.0 12.6 53实施例640 304C24H26F3N3O4 478.0 14.5 61实施例641 305C22H23ClF3N3O2 420.0 8.4 37实施例642 306C21H20Cl2F3N3O2 474.0 13.5 57实施例643 307C22H21ClF6N3O2 474.0 3.7 16实施例644 308C21H21BrF3N3O2 484.0 7.2 30实施例645 309C21H21BrF3N3O2 484.0 6.7 28实施例646 310C27H26F3N3O3 498.0 4.2 17实施例647 311C21H21BrF3N3O2 484.0 6.3 26实施例648 312C22H22F3N3O4 450.0 2.4 11实施例649 313C22H24F3N3O3 436.0 1.9 9实施例650 314C23H25F3N4O3 463.0 5.0 22实施例651 315C22H24F3N3O4S 484.0 2.5 10实施例652 316C23H24F3N3O4 464.0 3.3 14实施例653 317C21H23F5N3O2 442.0 4.5 20实施例654 318C21H22F3N3O3 422.0 7.9 34实施例655 319C22H21F3N4O2 431.0 6.5 30实施例656 320C22H21F3N4O2 431.0 14.2 66实施例657 321C22H21F3N4O2 431.0 14.9 69实施例658 322C21H24F5N3O2 442.0 13.6 62实施例659 323C27H24F3N3O2 482.0 3.9 16实施例660 324C23H24F3N3O4 464.0 15.2 66实施例661 325C23H21F6N3O3 490.0 16.1 66实施例662 326C22H21F6N3O3 490.0 13.6 56实施例663 327C22H21F3N3O4 450.0 5.4 24实施例664 328C25H24F3N3O2 462.0 10.9 47
实施例665 329C20H23F3N4O3 425.0 12.0 57实施例666 986C27 H25 Cl F3 N3 O2 516.0 1.5 6实施例667 1118C28 H27 F3 N4 O3 525 21.5 62实施例668 1119C22 H24 F3 N3 O2 S 452 16.9 57实施例669 1120C23 H26 F3 N3 O4 466 20.5 67实施例670 1121C22 H23 F3 N4 O4 465 16.8 55实施例671 1122C28 H36 F3 N3 O2 504 21.0 63实施例672 1123C25 H23 Br F3 N3 O2 534 26.6 75实施例673 1124C19 H19 F3 N4 O5 441 21.3 73实施例674 1133C23 H26 F3 N3 O4 467 33.6 84实施例675 1134C24 H28 F3 N3 O5 496 34.8 82实施例676 1135C22 H21 F3 N4 O6 495 32.6 77实施例677 1136C23 H24 F3 N3 O5 480 36.6 89实施例678 1137C22 H21 Br F3 N3 O4 529 30.8 69实施例679 1138C24 H26 F3 N3 O2 446 32.7 86实施例680 1139C22 H24 F3 N3 O2 420 18.6 51实施例681 1140C21 H20 F3 N5 O6 496 20.5 49实施例682 1141C25 H24 F3 N3 O2 456 22.5 58实施例683 1142C25 H24 F3 N3 O2 456 21.6 55实施例684 1143C35 H34 F3 N3 O4 618 27.3 53实施例685 1144C23 H26 F3 N3 O4 466 25.5 64实施例686 1145C23 H25 F3 N4 O6 511 38.0 88实施例687 1146C28 H28 F3 N3 O3 512 38.3 89实施例688 1147C23 H25 F3 N4 O3 463 27.1 62实施例689 1148C27 H26 F3 N3 O2 482 22.4 57实施例690 1161C22 H24 F3 N3 O4 452 13.5 58实施例691 1162C24 H28 F3 N3 O3 464 16.7 70实施例692 1163C22 H23 F4 N3 O3 454 15.8 68实施例693 1164C23 H26 F3 N3 O3 450 15.7 68实施例694 1165C23 H24 F3 N3 O4 464 16.3 68实施例695 1166C22 H23 Br F3 N3 O3 513 15.0 57实施例696 1168C17 H17 Cl F3 N5 O2 S 448 6.9* 23实施例697 1169C20 H22 F3 N5 O3 S 470 1.7* 6实施例698 1170C22 H22 F3 N5 O2 446 2.3* 8实施例699 1286C26 H33 F3 N4 O3 507 25.3* 51实施例700 1287C21 H20 F3 N5 O6 496 4.0* 8实施例701 1288C22 H24 F3 N3 O4 452 3.6* 13实施例702 1298C23 H25 Br F3 N3 O4 544 28.4 quant实施例703 1299C24 H28 F3 N3 O5 496 1.4 6实施例704 1300C23 H26 F3 N3 O4 466 7.3 33
实施例705 1301C24 H28 F3 N3 O5 496 12.6 53实施例706 1302C24 H28 F3 N3 O3 464 24.5 quant实施例707 1303C23 H25 Br F3 N3 O4 544 22.2 86实施例708 1304C29 H30 F3 N3 O4 542 28.6 quant实施例709 1305C26 H26 F3 N3 O3 486 35.4 quant实施例710 1306C24 H28 F3 N3 O4 480 8.1 35实施例711 1307C23 H26 F3 N3 O5 482 27.9 quant实施例712 1308C23 H24 F3 N3 O3 448 5.9 28实施例713 1309C23 H25 F3 I N3 O4 592 24.0 85实施例714 1310C22 H24 F3 N3 O4 452 3.4 16实施例715 1311C22 H22 F3 N3 O4 450 3.4 16实施例716 1312C21 H21 F3 I N3 O2 532 18.1 72实施例717 1313C21 H21 Br F3 N3 O2 484 17.4 76实施例718 1314C19 H19 F3 N4 O4 5 457 16.8 77实施例719 1315C20 H22 F3 N3 O3 410 13.6 70实施例720 1316C22 H20 Cl F6 N3 O2 508 18.6 77实施例721 1317C21 H20 Cl F3 N4 O4 485 17.0 74实施例722 1318C21 H20 Cl F4 N3 O2 458 17.0 78实施例723 1319C21 H20 Cl F4 N3 O2 458 17.6 81实施例724 1320C21 H20 Br F4 N3 O2 502 18.5 77实施例725 1390C26 H32 F3 N3 O2 476 16.1 51实施例726 1391C23 H26 F3 N3 O2 434 20.0 76实施例727 1392C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 20.0 67实施例728 1393C23 H26 F3 N3 O2 434 20.1 70实施例729 1394C22 H23 F3 N4 O4 465 18.4 60实施例730 1395C23 H24 F3 N3 O2 432 21.4 75实施例731 1396C26 H26 F3 N3 O2 470 20.4 66实施例732 1397C21 H20 Br2 F3 N3 O2 562 14.5 54实施例733 1398C22 H22 Cl2 F3 N3 O2 488 10.8 47实施例734 1399C22 H22 Cl2 F3 N3 O2 488 9.4 40实施例735 1400C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 19.1 88实施例736 1614C22 H21 F6 N3 S 506.0 24.2 96实施例737 2050C20 H22 F3 N3 O2 S 426 6.0 30实施例738 2051C21 H23 F3 N4 O2 421 6.5 32
*TFA盐的产量
实施例739-748
依据实施例738的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表9中。
表9化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg)产率(%)实施例739 1650C24 H28 F3 N3 O2 448.0 20.4 91实施例740 1706C23 H25 F3 N4 O3 463.2 3.7 11实施例741 1707C22 H25 F3 N4 O2 S 467.0 10.3 29实施例742 1708C23 H27 F3 N4 O2 449.2 11.4 34实施例743 1709C24 H29 F3 N4 O2 463.2 15.2 44实施例744 1775C22 H25 F3 N4 O4 467.2 9.2 26.3实施例745 1776C22 H25 F3 N4 O4 467.2 8.9 25.4实施例746 1787C24 H29 F3 N4 O2 463.2 5.6 16.1实施例747 1802C23 H27 F3 N4 O4 481.2 11.7 32.5实施例748 1803C22 H25 F3 N4 O3 451.2 9.6 28.4
实施例749:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]- 1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)的制备
向(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1,4-二噁烷溶液,溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)(9.1mg,38%):纯度用RPLC/MS测定(93%);ESI/MS m/e 483(M++H,C22H25F3N4O5)。
实施例750-757
依据实施例749的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表10中。
表10化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg)产率(%)实施例750 1897C22 H25 F3 N4 O3 S 483 22.7 94.1实施例751 1898C23 H27 F3 N4 O3 465 12.2 52.5实施例752 1899C24 H29 F3 N4 O3 479 14.4 60.2实施例753 1900C22 H25 F3 N4 O5 483 2.6 10.8实施例754 1901C24 H29 F3 N4 O3 479 14.5 60.6实施例755 1902C23 H25 F3 N4 O4 479 12.0 50.2实施例756 1915C23 H27 F3 N4 O5 467.2 2.5 6.7实施例757 1916C22 H25 F3 N4 O4 467.2 3.1 8.9
实施例758:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-乙烯基苄基氯(9.9mg,0.065mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.30ml)的混合物在50℃下搅拌12小时。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)(19.6mg,88%):纯度用RPLC/MS测定(92%);ESI/MS m/e 547.2(M++H,C23H25ClF3N4O2)。
实施例759-762
依据实施例758的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表11中。
表11化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例759 1702C22 H25 F3 N4 O3 451.2 5.3 24实施例760 1703C22 H23 F3 N4 O4 465.2 5.0 22实施例761 1704C21 H23 F3 N4 O3 437.2 20.9 96实施例762 1705C21 H21 Cl2 F3 N4 O2 489.2 9.3 38
实施例763:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、2,4-二氯苄基氯(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用50%CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)(17.6mg,70%):纯度用RPLC/MS测定(93%);ESI/MS m/e 505(M++H,C21H21Cl2F3N4O3)。
实施例764-770
依据实施例763的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表12中。
表12化合物号 分子式ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例764 1906C22 H23 F3 N4 O5 481 9.4 39.1实施例765 1907C21 H23 F3 N4 O4 453 7.5 33.2实施例766 1908C22 H25 F3 N4 O4 467 7.7 33.0实施例767 2180C22 H24 Cl F3 N4 O2 469 1.3 26实施例768 2181C23 H25 F3 N6 O3 491 4.3 52实施例769 2182C19 H22 F3 N5 O2 S 442 7.0 51实施例770 1909C23 H25 F3 N4 O3 463 8.7 37.6
实施例771:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用50%CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10%Pd-C(15mg),混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)(2.2mg,6%):纯度用RPLC/MS测定(81%);ESI/MS m/e 486.2(M++H,C21H23ClF3N5O3)。
实施例772:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-溴-2-氟苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.016ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml),加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯(0.5ml),装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=5∶1(6ml)洗脱,并浓缩,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)(16.0mg,31%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 517.0(M++H,C21H21BrF4N4O2)。
实施例773-793
依据实施例772的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表13中。
表13化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例773 2083C22 H24 Br F3 N4 O4 545.2 2.9 11实施例774 2084C23 H27 F3 N4 O5 497.2 5.1 21实施例775 2085C22 H25 F3 N4 O4 467.2 3.1 13实施例776 2086C21 H22 Cl F3 N4 O3 471.0 4.6 20实施例777 2087C23 H28 F3 N5 O2 464.2 5.6 24实施例778 2088C25 H32 F3 N5 O2 492.2 5.9 24实施例779 2089C21 H21 F5 N4 O2 457.2 4.5 20实施例780 2090C27 H27 F3 N4 O3 513.2 8.0 31实施例781 2118C21 H23 F3 N4 O4 453.1 2.7 12实施例782 2119C21 H23 F3 N4 O4 453.1 4.3 19实施例783 2121C22 H25 F3 N4 O4 467.0 1.2 2实施例784 2122C21 H21 Cl F4 N4 O2 472.9 13.1 28实施例785 2123C22 H22 F3 N5 O6 510.1 13.1 51实施例786 2124C21 H21 Cl F3 N5 O4 500.1 15.6 62实施例787 2125C22 H24 F3 N5 O5 496.0 16.0 65实施例788 2126C22 H24 F3 N5 O4 480.1 15.6 65实施例789 2137C22 H24 Cl F3 N4 O2 469.2 2.6 11实施例790 2138C26 H29 F3 N6 O2 515.3 25.1 98实施例791 2139C20 H24 Cl F3 N6 O2 473.2 25.0 98实施例792 2149C21 H22 F3 N5 O5 4 82.3 4.9 34实施例793 2157C22 H25 F3 N4 O3 451.2 15.5 70
实施例794:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(17.2mg,0.04mmol)溶于THF(1ml),加入2,4-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(6.7mg,0.04mmol),然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg,0.06mmol)和冰乙酸(2.4mg,0.04mmol)。混合物在室温下搅拌24小时,并蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷(1ml),用1N NaOH溶液(1ml)洗涤。回收有机相,蒸发,然后在室温下用25%三氟乙酸的二氯甲烷(1ml)溶液处理1小时,并蒸发。残余物用LC/MS纯化,得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)(18.6mg,78%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 483(M++H,C21H25F3N6O4)。
实施例795-803
依据实施例794的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表14中。
表14化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例795 2165C18 H21 F3 N6 O2 411 2.0 27实施例796 2166C18 H20 F3 N5 O2 S 428 9.9 66实施例797 2167C24 H25 F3 N6 O2 487 15.1 73实施例798 2169C24 H29 F3 N4 O2 463 1.2 24实施例799 2170C26 H25 Cl F3 N5 O2 520 6.0 40实施例800 2171C19 H23 F3 N6 O2 425 16.8 88实施例801 2174C23 H24 Br F3 N4 O2 S2 591 5.3 53实施例802 2178C25 H28 F3 N5 O4 518 5.4 62实施例803 2179C25 H28 F3 N5 O3 502 6.3 60
实施例804:(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷(30.5mg)、10%Pd-活性碳(6mg)和甲醇(3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌10小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂,滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTM SI,20%甲醇/AcOEt),得到(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)(21.9mg,76%):纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MS m/e 480.1(M++H,C22H24F3N5O4)。
实施例805和806
依据实施例804的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表15中。
表15化合物号 分子式ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例805 2128C22 H26 F3 N5 O3 466.0 8.6 30实施例806 2129C22 H26 F3 N5 O2 450.1 13.1 37
实施例807:(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷(32.6mg)、10%Pd-活性碳(8mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂,滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTM SI,20%甲醇/AcOEt),得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)(10.5mg,34%):纯度用RPLC/MS测定(84%);ESI/MS m/e 470.2(M++H,C21H23ClF3N5O2)。
实施例808:(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4,5-亚甲二氧基-2-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷。
将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷、10%Pd-活性碳(22mg)和甲醇(3.0ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。滤出Pd催化剂,滤液浓缩,得到(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(87.1mg,定量):TLC没有检测到任何明显的副产物。
依据实施例808的方法,分别使用相应的试剂,也合成了(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷和(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷:101mg,定量;TLC没有检测到任何明显的副产物。
(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷:97.2mg,定量;TLC没有检测到任何明显的副产物。
实施例809:(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩,得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷。
将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷、10%Pd-活性碳(22mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂,滤液浓缩,得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(89.7mg,定量):TLC没有检测到任何明显的副产物。
实施例810:(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)的制备
将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的4N HCl二噁烷(2.0ml)溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤,用2N NH3的CH3OH溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=4/1)得到(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)(9.6mg,59%):纯度用RPLC/MS测定(86%);ESI/MS m/e 452.3(M++H,C21H24F3N5O3)。
实施例811:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(44.9mg)、甲醇(0.95ml)、乙酸(0.05ml)和37%HCHO水溶液(0.15ml)的混合物中加入NaBH3CN(38mg)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,并蒸发。向残余物中加入2N NaOH水溶液和乙酸乙酯,分离有机层,含水层用乙酸乙酯萃取。合并了的有机层干燥并浓缩,将残余物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。将残余物溶于50%浓HCl/二噁烷,溶液在室温下搅拌1小时。用5N NaOH水溶液调反应混合物的pH为10,用乙酸乙酯萃取(2次)。合并了的萃取液经Na2SO4干燥,过滤,并蒸发。经过制备型TLC(SiO2,20% MeOH/AcOEt)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)(10.9mg,28%):纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MS m/e 498.3(M++H,C23H27ClF3N5O2)。
实施例812-814
依据实施例811的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表16中。
表16化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例812 2134 C28H28F3N5O4 508.4 19.0 50实施例813 2135 C24H30F3N5O3 494-4 21.8 50实施例814 2136 C24H30F3N5O2 478.4 29.2 69
实施例815:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(27.3mg,0.049mmol)、37% HCHO溶液(4.0mg,0.049mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(9.2mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物,并浓缩。
将所得物质溶于甲醇(1ml),加入4N HCl的二噁烷(1.0ml)溶液。溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇(1ml),装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2),用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)(4.3mg,19%):纯度用RPLC/MS测定(71%);ESI/MS m/e 480.3(M++H,C22H26F3N5O3)。
实施例816:(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(50.5mg)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(1ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜,加入甲醇。混合物蒸发,加入1N NaOH溶液。混合物用乙酸乙酯萃取,有机层浓缩。经过制备型TLC得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
将所得(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷溶于50% 6N盐酸的二噁烷溶液,溶液在室温下搅拌2小时。用5M NaOH溶液调混合物的pH为10,用乙酸乙酯萃取。有机层蒸发,经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=4∶1)得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)(3.7mg,8%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 508.3(M++H,C24H28F3N5O4)。
实施例817-819
依据实施例816的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表17中。
表17化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例817 2150C23H25ClF3N5O3 512.3 3.8 9实施例818 2151C24H26F3N5O5 522.2 3.1 8实施例819 2153C24H28F3N5O3 492.3 4.3 10
实施例820:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)的制备
将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.020ml,3.3当量)和吡啶鎓对甲苯磺酸酯(1.2mg,0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后,混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt,装上BondElutTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=4/1洗脱,并浓缩。
将所得物质溶于AcOEt(1.5ml),加入4N HCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,用5M NaOH水溶液调pH为10,用AcOEt萃取。萃取液浓缩,用PTLC纯化(SiO2,AcOEt/MeOH=4∶1),得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)(0.5mg,3%):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 462.3(M++H,C22H22F3N5O3)。
实施例821:(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)的制备
向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg,0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml),混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.060mmol),反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后,加入异氰酸苯基酯(30mg),混合物在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物,并浓缩。
将所得物质溶于二氯甲烷(1ml),加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶1)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)(11.5mg,48%):纯度用RPLC/MS测定(86%);ESI/MS m/e 479.2(m++H,C21H21F3N6O2S)。
参考例6:4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备
向盐酸(R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-甘氨酰氨基吡咯烷(4.38g,10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g,200g)。混合物摇动2小时,过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤,干燥,得到所需物质(2.73g)。
实施例822-912:用于3-氨基吡咯烷的固相合成的通用操作
向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol),混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(400mg,0.4mmol),混合物摇动1小时,过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗,干燥。
将所得树脂、吡咯烷(原文为哌啶——译者注)(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟,过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤,干燥。
向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol),混合物摇动2小时,然后过滤,用CH3OH、10%二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时,过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液,浓缩。将粗物质装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC,得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表18中。
表18化合物号 分子式 ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例822 1805C21 H21 Br F3 N3 O2 S 516 13.3 76实施例823 1806C22 H24 F3 N3 O3 S 468 12.8 81实施例824 1807C22 H24 F3 N3 O4 S 484 13.7 83实施例825 1808C22 H24 F3 N3 O4 S 484 14.9 91实施例826 1809C21 H22 F3 N3 O3 S 454 12.9 84实施例827 1810C22 H22 F3 N3 O4 S 482 12.9 79实施例828 1811C24 H26 F3 N3 O2 S 478 12.9 79实施例829 1812C22 H24 F3 N3 O2 S2 484 5.3 32实施例830 1813C23 H26 F3 N3 O2 S 466 12.8 81实施例831 1814C23 H24 F3 N3 O3 S 480 9.7 59实施例832 1815C23 H26 F3 N3 O2 S 466 12.7 80实施例833 1816C24 H28 F3 N3 O2 S 480 14.4 88实施例834 1817C25 H30 F3 N3 O2 S 494 14.1 84实施例835 1818C21 H22 Br F2 N3 O3 482 13.4 82实施例836 1819C22 H25 F2 N3 O4 434 11.7 79
实施例837 1820C22 H25 F2 N3 O5 450 11.8 77实施例838 1821C22 H25 F2 N3 O5 450 13.3 87实施例839 1822C21 H23 F2 N3 O4 420 11.9 83实施例840 1823C22 H23 F2 N3 O5 448 11.9 78实施例841 1824C24 H27 F2 N3 O3 444 9.1 60实施例842 1825C22 H25 F2 N3 O3 S 450 11.3 74实施例843 1826C23 H27 F2 N3 O3 432 10.8 74实施例844 1827C23 H25 F2 N3 O4 446 12.7 84实施例845 1828C23 H27 F2 N3 O3 432 11.7 80实施例846 1829C24 H29 F2 N3 O3 446 14.3 94实施例847 1830C24 H29 F2 N3 O3 446 10.0 66实施例848 1831C22 H28 Br N3 O3 462 4.8 31实施例849 1832C23 H31 N3 O4 414 10.4 74实施例850 1833C23 H31 N3 O5 430 12.1 83实施例851 1834C23 H31 N3 O5 430 12.0 82实施例852 1835C22 H29 N3 O4 400 7.9 58实施例853 1836C23 H29 N3 O5 428 11.1 76实施例854 1837C25 H33 N3 O3 424 13.3 92实施例855 1838C23 H31 N3 O3 S 430 8.7 60实施例856 1839C24 H33 N3 O3 412 11.3 81实施例857 1840C24 H31 N3 O4 426 12.9 89实施例858 1841C24 H33 N3 O3 413 12.8 91实施例859 1842C25 H35 N3 O3 426 8.7 60实施例860 1843C25 H35 N3 O3 426 12.2 84实施例861 1844C26 H37 N3 O3 440 11.3 76实施例862 1845C31 H37 Br N4 O2 577 6.4 30实施例863 1846C23 H28 F3 N3 O2 S 480 12.8 81实施例864 1847C25 H31 F2 N3 O3 460 12.2 78实施例865 1848C27 H29 N3 O4 460 6.1 39实施例866 1849C29 H31 N3 O2 454 15.1 98实施例867 1850C28 H31 N3 O2 442 12.7 85实施例868 1851C28 H31 N3 O2 442 14.3 95实施例869 1852C28 H29 N3 O3 456 3.4 22实施例870 1853C27 H29 N3 O6 S 524 15.4 87实施例871 1854C29 H31 N3 O4 S 518 15.8 90实施例872 1855C28 H31 N3 O4 S 506 17.0 99实施例873 1856C28 H31 N3 O4 S 506 3.0 17实施例874 1857C28 H29 N3 O5 S 520 10.0 57实施例875 1858C20 H22 Br2 N4 O2 511 9.3* 37实施例876 1859C21 H25 Br N4 O3 461 6.7* 29
实施例877 1860C21 H25 Br N4 O4 477 9.5* 40实施例878 1861C21 H25 Br N4 O4 477 10.0* 42实施例879 1862C20 H23 Br N4 O3 4 47 7.8* 34实施例880 1863C21 H23 Br N4 O4 475 3.4* 14实施例881 1864C21 H25 Br N4 O2 S 477 3.9* 16实施例882 1865C22 H25 Br N4 O3 473 6.4* 27实施例883 1866C23 H29 Br N4 O2 472 7.0* 29实施例884 1867C23 H29 Br N4 O2 473 7.6* 32实施例885 1868C24 H31 Br N4 O2 4 87 9.1* 37实施例886 1869C20 H22 Br I N4 O2 557 8.9* 33实施例887 1870C21 H25 I N4 O3 509 9.2* 37实施例888 1871C21 H25 I N4 O4 525 6.3* 25实施例889 1872C21 H25 I N4 O4 525 5.9* 23实施例890 1873C20 H23 I N4 O3 495 7.7* 31实施例891 1874C21 H23 I N4 O4 523 8.2* 32实施例892 1875C23 H27 I N4 O2 519 6.7* 26实施例893 1876C21 H25 I N4 O2 525 4.3* 17实施例894 1877C22 H27 I N4 O2 507 7.9* 32实施例895 1878C22 H25 I N4 O3 521 8.4* 33实施例896 1879C23 H29 I N4 O2 521 8.2* 32实施例897 1880C23 H29 I N4 O2 521 8.1* 32实施例898 1881C24 H31 I N4 O2 535 8.6* 33实施例899 1882C20 H22 Br N5 O4 476 5.3* 22实施例900 1883C21 H25 N5 O5 428 5.7* 26实施例901 1884C21 H25 N5 O6 444 8.2* 36实施例902 1885C21 H25 N5 O6 444 5.0* 22实施例903 1886C20 H23 N5 O5 414 8.7* 40实施例904 1887C21 H23 N5 O6 442 7.8* 34实施例905 1888C23 H27 N5 O4 438 5.6* 25实施例906 1889C21 H25 N5 O4 S 444 13.2* 58实施例907 1890C22 H27 N5 O4 426 11.3* 51实施例908 1891C22 H25 N5 O5 440 7.4* 33实施例909 1892C22 H27 N5 O4 426 5.5* 25实施例910 1893C23 H29 N5 O4 440 5.7* 25实施例911 1894C23 H29 N5 O4 440 9.4* 41实施例912 1895C24 H31 N5 O4 455 8.5* 37
*TFA盐的产量
参考例7:2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将盐酸dl-脯氨酰胺(2.5g,21.8mmol)的CH3CN(35ml)溶液用Et3N(7.45ml)和4-氯苄基氯(3.88g,24.1mmol)处理。反应混合物在70℃下搅拌4小时,然后在25℃下搅拌16小时。所得混合物用CH2Cl2(20ml)稀释,用水洗涤(3×30ml)。有机相干燥(MgSO4)并浓缩。经过色谱法(SiO2,1%CH3OH-CH2Cl2)得到2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.21g,81%)。
参考例8:2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷溶于1M BH3-THF(9.4ml),加热至70℃。16小时和25小时后,另加入0.5当量1M BH3-THF。40小时后,加入1N HCl水溶液(14ml),反应物加热回流3小时,加入3N HCl水溶液(6ml),反应物再加热3小时。反应混合物冷却至25℃,用4N NaOH水溶液碱化,用CH2Cl2萃取(4×15ml)。经过色谱法(SiO2,8∶1∶1 iPrOH-H2O-NH4OH)得到2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.21g,86%)。
依据上述方法,分别使用相应的试剂,也制备了旋光活性的(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷和(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷:
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.40-1.80(m,5H),1.80-1.95(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.48-2.65(m,1H),2.66-2.78(m,2H),2.85-2.95(m,1H),3.26(d,J=13.2Hz,1H),3.93(d,J=13.2Hz,1H),7.20-7.40(m,4H).
(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷显示与(S)-异构体相同的1H NMR。
实施例913:2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)的制备
将2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(22.5mg,0.10mmol)和dl-苯甲酰亮氨酸(0.12mmol)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理,在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释,用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml),通过PTFE膜过滤进行干燥,并浓缩,得到2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)(74mg,定量):纯度用RPLC/MS测定(85%);ESI/MS m/e 442(M++H,C25H32ClN3O2)。
实施例914-935
依据实施例913的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18,CH3CN/H2O/TFA)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表19中,339和340号化合物分别显示如下1HNMR谱。
表19化合物号 分子式 ESI/MS m/e产量(mg) 产率(%)实施例914 330C21 H24 Cl N3 O2 386 75* quant实施例915 331C22 H26 Cl N3 O2 400 44* 70实施例916 332C24 H30 Cl N3 O5 476 57 quant实施例917 333C20 H23 Cl N4 O2 387 40 quant实施例918 334C22 H26 Cl N3 O2 400 68 quant实施例919 335C21 H23 Cl N4 O4 431 73 quant实施例920 336C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 75 quant实施例921 337C22 H26 Cl N3 O2 400 68 quant实施例922 338C22 H26 Cl N3 O2 400 70 quant实施例923 341C22 H26 Cl N3 O2 400 80* quant实施例924 342C22 H26 Cl N3 O2 400 68 quant实施例925 343C24 H30 Cl N3 O2 428 63 quant实施例926 345C23 H27 Cl N2 O2 399 68* quant实施例927 346C23 H26 Cl F N2 O3 433 51 quant实施例928 347C24 H29 Cl N2 O2 413 47 quant实施例929 348C23 H27 Cl N2 O2 399 26 quant实施例930 349C21 H25 Cl N2 O3 S 421 42 quant实施例931 350C26 H33 Cl N2 O3 457 12.4 54实施例932 351C22 H26 Cl N3 O3 416 34 81实施例933 352C22 H25 Cl2 N3 O3 450 51 quant
*TFA盐的产量
实施例934:339号化合物:82%; 1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.75(m,4H),1.84-1.95(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.80-2.90(m,1H),3.10-3.20(m,1H),3.25(d,J=13.1Hz,1H),3.50-3.60(m,1H),3.89(d,J=13.1Hz,1H),4.28-4.20(m,2H),7.00-7.05(m,1H),7.12-7.29(m,4H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),8.10-8.27(m,2H).
实施例935:340号化合物:68%; 1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(m,4H),1.86-1.97(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.67-2.76(m,1H),2.86-2.93(m,1H),3.14-3.21(m,1H),3.27(d,J=13.1Hz,1H),3.52-3.59(m,1H),3.89(d,J=13.1Hz,1H),4.09-4.21(m,2H),7.00-7.07(m,1H),7.12-7.30(m,4H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),8.10-8.25(m,2H).
参考例9:3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
向4-羧基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(5.05g,20mmol)、EDCI(2.85g,22mmol)、HOBt(2.97g,22mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入0.5M氨的二噁烷溶液(60ml,30mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时,用2NHCl(3次)和2N NaOH水溶液(100ml×4)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥,过滤,并浓缩,得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g),为无色固体。
向3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.45g)的THF(15ml)溶液中加入1.0N BH3的THF(25ml)溶液。反应混合物在65℃下搅拌15小时。冷却至室温后,在减压下除去溶剂。加入水(30ml)和浓HCl(10ml),混合物在100℃下搅拌2小时,在室温下搅拌1小时。加入2NNaOH水溶液(100ml),混合物用AcOEt萃取(50ml×3)。合并了的有机层经K2CO3干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,15% CH3OH-5% Et3N的CH2Cl2溶液)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg,19%),为无色的油。
参考例10:1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷的制备
将3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg,3.8mmol)、Et3N(5.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(704mg)、EDCI(594mg)、HOBt(673mg)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌15小时。加入二氯甲烷(50ml),溶液用2NNaOH溶液洗涤(50ml×2),经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.31g,90%)。
向3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(804mg,2.11mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(5ml)溶液。溶液在室温下搅拌3.5小时。反应混合物浓缩,加入1N NaOH溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3),合并了的萃取液经硫酸钠干燥,并浓缩,得到所需的1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(599mg,100%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 282.2(M++H,C14H20ClN3O)。
实施例936:3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(0.2ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后,加入甲醇(0.30ml),混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)(22.4mg,99%):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 454.2(M++H,C22H23ClF3N3O2)。
实施例937-944
依据实施例936的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表20中。
表20化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例937 1464C22 H23 Cl F3 N3 O3 470.0 21.0 89实施例938 1465C23 H22 Cl F6 N3 O2 522.0 24.5 94实施例939 1466C21 H23 Br Cl N3 O2 466.0 20.8 90实施例940 1467C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 19.6 93实施例941 1468C21 H23 Cl N4 O4 431.2 19.5 91实施例942 1469C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 21.8 92实施例943 1470C21 H22 Cl3 N3 O2 456.0 22.1 97实施例944 1471C21 H22 Cl F2 N3 O2 422.0 20.9 99
实施例945:3-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.05ml)中的溶液用2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌19小时。将混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH/CHCl3 1∶1(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到3-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)(22.0mg,定量):纯度用RPLC/MS测定(92%);ESI/MSm/e 437(M++H,C21H23ClF2N4O2)。
实施例946-952
依据实施例945的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表21中。
表21化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例946 1506C21 24 Br Cl N4 O2 481 20.6 86实施例947 1507C21 H24 F Cl N4 O2 419 21.7 quant实施例948 1509C27 H28 Cl N3 O2 462 26.5 quant实施例949 1510C21 H24 Cl I N4 O2 527 22.0 84实施例950 1511C19 H21 Br Cl N3 O2 S 472 23.7 quant实施例951 1512C21 H24 Cl2 N4 O2 435 22.3 quant实施例952 1513C27 H28 Cl N3 O4 S 526 24.6 94
参考例11:1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸的制备
向3-哌啶甲酸乙酯(6.29g,40.0mmol)的CH3CN(15ml)的溶液中加入4-氯苄基氯(6.42g,39.9mmol)和iPr2NEt(7.74g,40.0mmol)。反应混合物在70℃下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml),混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂,得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯,为红黄色油(11.025g,97.8%),不用进一步纯化。纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 382.2(M++H,C15H21ClNO2)。
向1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯在THF(60ml)与CH3OH(20ml)中的溶液中加入LiOH(1.66g)的H2O(25ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂,得到无定形固体,用柱色谱法纯化(SiO2,50%CH3OH-CH2Cl2),得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(9.75g,98.2%),为淡黄色无定形固体。纯度用RPLC/MS测定(>95%);ESI/MS m/e 254.0(M++H,C13H17ClNO2)。
参考例12:1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(7.06g,27.8mmol)的tBuOH(500ml)溶液用Et3N(3.38g)和活化3A分子筛(30g)处理。加入二苯基磷酰叠氮化物(8.58g),反应混合物加热回流18小时。混合物冷却,溶剂回流18小时。混合物冷却,在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(500ml),有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤,干燥(Na2SO4),并在真空中浓缩。经过色谱法(SiO2,25% EtOAc-己烷)得到1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.95g,32.6%),为白色晶性固体:H1 NMR(CDCl3,300Mhz)δ1.4-1.75(br,4H),2.2-2.7(br,4H),3.5(br,2H),3.8(br,1H),7.3(br,4H);纯度用RPLC/MS测定(>99%);ESI/MS m/e 269.2(M++H-56,C17H26ClN2O2)。
参考例13:3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.55g,7.85mmol)的CH3OH(25ml)溶液用1N HCl-Et2O(50ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂,得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶,为无定形固体(2.49g,定量)。纯度用RPLC/MS测定(>95%);ESI/MS m/e 225.2(M++H,C12H18ClN2)。
实施例953:1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物)的制备
向二盐酸1-(4-氯苄基)-3-氨基哌啶(14.9mg,0.050mmol)和Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酸(10.6mg,0.055mmol)、EDCI(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时,用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物),为淡黄色油(17.4mg,87%):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 400.0(M++H,C22H26ClN3O2)。
实施例954-982
依据实施例953的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表22中,358号化合物显示如下1H NMR谱。
表22化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例954 354C21 H24 Cl N3 O2 386 16.1 83实施例955 356C20 H23 Cl N4 O2 387 19.4 100实施例956 357C22 H26 Cl N3 O2 400 16.8 84实施例957 359C22 H26 Cl N3 O2 400 8.9 17实施例958 360C22 H25 Cl N4 O4 445 25.6 quant实施例959 361C23 H27 Cl N2 O2 399 15.5 29实施例960 362C24 H29 Cl N2 O3 429 12.4 58实施例961 363C21 H25 Cl N2 O2 S 405 22.2 quant实施例962 364C24 H29 Cl N2 O4 445 20.7 93实施例963 365C24 H29 Cl N2 O2 413 15.6 75实施例964 366C23 H26 Cl F N2 O3 433 21.6 100实施例965 367C23 H27 Cl N2 O2 399 11.9 60实施例966 368C22 H25 Cl N2 O2 385 16.0 83实施例967 369C22 H24 Cl2 N2 O2 419 13.9 60实施例968 370C26 H33 Cl N2 O3 457 15.9 54实施例969 371C25 H31 Cl N2 O3 443 19.6 84实施例970 372C21 H25 Cl N2 O3 S 421 23.0 quant实施例971 373C23 H28 Cl N3 O2 414 19.1 92实施例972 374C24 H30 Cl N3 O3 444 18.6 84实施例973 375C23 H27 Cl2 N3 O2 448 18.0 80实施例974 376C24 H30 Cl N3 O3 444 19.6 88实施例975 377C25 H31 Cl2 N3 O2 476 20.7 87实施例976 378C27 H33 Cl F N3 O2 486 23.9 98实施例977 379C25 H30 Cl N3 O3 456 33.3 quant实施例978 380C24 H30 Cl N3 O2 428 9.8 46实施例979 381C21 H26 Cl N3 O3 S 436 10.3 47实施例980 382C22 H26 Cl N3 O3 416 24.4 quant实施例981 383C22 H25 Cl2 N3 O3 450 27.5 quant
实施例982:358号化合物:88%;
1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.75(m,4H),2.12-2.20(m,1H),2.37-2.50(m,2H),2.53-2.61(m,1H),3.38-3.50(m,2H),2.53-2.61(m,1H),3.38-3.50(m,2H),4.06-4.20(m,3H),7.10-7.13(m,1H),7.18-7.30(m,4H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),8.11(s,1H).
参考例14:1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶的制备
将4-氨基-1-苄基哌啶(3.80g,20mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液用N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(3.48g,20mmol)、EDCI(4.02g,21mmol)和HOBt(2.83g,21mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌12小时后,加入2N NaOH溶液(20ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(20ml×2)。合并了的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯/MeOH/Et3N=85/12/3)得到1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g,95%)。
参考例15:1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶的制备
向1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g)的甲醇(80ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(19ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩,加入2N NaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(40ml×3),合并了萃取液经无水硫酸钠干燥,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,AcOEt/MeOH/Et3N=85/12/3)得到1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶(3.91g,83%)
1H NMR(CDCl3,400MHz)d1.47-1.59(m,2H),1.59(br,2H),1.76-1.96(m,2H),2.10-2.19(m,2H),2.75-2.87(m,2H),3.29(s,2H),3.50(s,2H),3.65-3.89(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.23-7.33(m,5H).
依据参考例13和14的方法,分别使用相应的试剂,也合成了其他4-酰氨基-1-苄基哌啶。
4-(β-丙氨酰氨基)-1-苄基哌啶:2.46g,51%(2步)。
1-苄基-4-((S)-亮氨酰氨基)哌啶:1.78g,74%(2步)。
1-苄基-4-((R)-亮氨酰氨基)哌啶:1.48g,61%(2步)。
实施例983:4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)
向1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时,加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol),混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤,树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液,加入二氯甲烷(4ml),溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤,得到4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)(11.3mg,64%):纯度用RPLC/MS测定(94%);ESI/MS m/e 352.0(M++H,C21H25N3O2)。
实施例984-1034
依据实施例983的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表23中。
表23化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例984 384C22 H26 Cl N3 O2 400 60.0 quant实施例985 385C21 H23 Cl N4 O4 431 58.7 91实施例986 387C25 H27 N3 O2 402.5 15.5 77实施例987 388C21 H24 N4 O4 397.0 16.2 82实施例988 389C23 H27 N3 O4 410.0 16.2 79实施例989 390C22 H24 F3 N3 O2 420.0 17.4 83实施例990 391C22 H23 F4 N3 O2 438.0 18.4 84实施例991 392C22 H24 F3 N3 O3 436.0 17.1 79实施例992 393C21 H24 Br N3 O2 430.0 18.0 84实施例993 394C21 H24 Cl N3 O2 386.0 16.4 85实施例994 395C21 H24 Br N3 O2 430.0 17.2 80实施例995 396C21 H23 F2 N3 O2 388.0 15.1 78实施例996 397C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 11.7 56实施例997 398C22 H27 N3 O2 366.0 13.1 72实施例998 399C26 H29 N3 O2 416.0 15.8 76实施例999 400C22 H26 N4 O4 411.0 17.4 85实施例1000 401C24 H29 N3 O4 424.0 16.9 80实施例1001 402C23 H26 F3 N3 O2 434.0 17.7 82实施例1002 403C23 H25 F4 N3 O2 452.0 18.6 82实施例1003 404C23 H26 F3 N3 O3 450.0 17.8 79实施例1004 405C22 H26 Br N3 O2 444.0 17.9 81实施例1005 406C22 H26 Cl N3 O2 400.0 15.5 78实施例1006 407C22 H26 Br N3 O2 444.0 17.8 80实施例1007 408C22 H25 F2 N3 O2 402.0 15.6 78实施例1008 409C22 H25 Cl2 N3 O2 434.0 17.6 81实施例1009 410C25 H33 N3 O2 408.0 16.2 79实施例1010 411C29 H35 N3 O2 458.5 18.8 82实施例1011 412C25 H32 N4 O4 453.0 19.4 86实施例1012 413C27 H35 N3 O4 466.0 19.8 85实施例1013 414C26 H32 F3 N3 O2 476.0 20.2 85实施例1014 415C26 H31 F4 N3 O2 494.0 20.5 83实施例1015 416C26 H32 F3 N3 O3 492.0 19.5 79实施例1016 417C25 H32 Br N3 O2 486.0 19.1 79实施例1017 418C25 H32 Cl N3 O2 442.0 17.7 80实施例1018 419C25 H32 Br N3 O2 486.0 20.3 83实施例1019 420C25 H31 F2 N3 O2 444.0 18.6 84实施例1020 421C25 H31 Cl2 N3 O2 476.0 19.4 81实施例1021 422C25 H33 N3 O2 408.0 14.4 71
实施例1022 423C29 H35 N3 O2 458.0 16.4 72实施例1023 424C25 H32 N4 O4 453.0 18.1 80实施例1024 425C27 H35 N3 O4 466.0 16.4 70实施例1025 426C26 H32 F3 N3 O2 476.0 17.3 73实施例1026 427C26 H31 F4 N3 O2 494.0 18.8 76实施例1027 428C26 H32 F3 N3 O3 492.0 18.4 75实施例1028 429C25 H32 Br N3 O2 486.0 17.9 74实施例1029 430C25 H32 Cl N3 O2 442.0 15.7 71实施例1030 431C25 H32 Br N3 O2 486.0 17.7 73实施例1031 432C25 H31 F2 N3 O2 444.0 16.6 75实施例1032 433C25 H31 Cl2 N3 O2 476.0 18.7 78实施例1033 1016C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 32.5* 53实施例1034 1017C21 H24 Cl N3 O2 386 55.2* quant
*TFA盐的产量
参考例16:3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将3-哌啶甲酰胺(6.40g,50mmol)在CH3CN(150ml)与乙醇(20ml)中的溶液用Et3N(7.0ml,50mmol)和4-氯苄基氯(8.05g,50mmol)处理。反应混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后,向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(150ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(150ml×3),合并了的有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并浓缩,得到淡红色固体。粗固体用乙醚(100ml)洗涤,得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(6.98g,54%)。
参考例17:3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(3.80g,15mmol)溶于THF(30ml),向溶液中加入1M BH3-THF(9.4ml)。反应混合物在70℃下搅拌15小时。混合物冷却至0℃后,加入2N HCl水溶液(50ml),混合物在室温下再搅拌3小时,用4N NaOH水溶液碱化,用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了萃取液用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯/EtOH/Et3N=80/15/5)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(2.05g,55%)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.00-1.09(m,1H),1.50-1.87(m,7H),1.97-2.06(m,1H),2.65-2.77(m,2H),3.16-3.26(m,2H),3.32(s,2H),3.40.(d,J=13.3Hz,1H),3.49(d,J=13.3Hz,1H),7.22-7.33(m,5H).
实施例1035:3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)的制备
向3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后,加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol),混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤,树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液,加入二氯甲烷(4ml),溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤,得到3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)(14.7mg,74%):纯度用RPLC/MS测定(91%);ESI/MS m/e 400(M++H,C22H26ClN3O2)。
实施例1036-1058
依据实施例1035的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表24中。
表24化合物号 分子式 ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例1036 435C26 H28 Cl N3 O2 450 16.0 71实施例1037 436C22 H25 Cl N4 O4 445 18.9 85实施例1038 437C24 H28 Cl N3 O4 458 18.2 79实施例1039 438C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 19.0 81实施例1040 439C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 20.2 83实施例1041 440C23 H25 Cl F3 N3 O3 484 18.9 78实施例1042 441C22 H25 Br Cl N3 O2 478 19.2 80实施例1043 442C22 H25 Cl2 N3 O2 434 17.3 80实施例1044 443C22 H25 Br Cl N3 O2 478 18.8 79实施例1045 444C22 H24 Cl F2 N3 O2 436 16.7 77实施例1046 445C22 H24 Cl3 N3 O2 468 17.9 76实施例1047 446C23 H28 Cl N3 O2 414 14.6 71实施例1048 447C27 H30 Cl N3 O2 464 17.0 73实施例1049 448C23 H27 Cl N4 O4 459 19.5 85实施例1050 449C25 H30 Cl N3 O4 472 17.1 72实施例1051 450C24 H27 Cl F3 N3 O2 482 19.4 81实施例1052 451C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 18.2 73实施例1053 452C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 18.8 76实施例1054 453C23 H27 Br Cl N3 O2 492 19.4 79实施例1055 454C23 H27 Cl2 N3 O2 448 16.5 74实施例1056 455C23 H27 Br Cl N3 O2 492 19.3 78实施例1057 456C23 H26 Cl F2 N3 O2 450 17.1 76实施例1058 457C23 H26 Cl3 N3 O2 482 16.9 70
参考例18:4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将4-(氨甲基)哌啶(7.00g,61.3mmol)的CH3CN(100ml)溶液按顺序用K2CO3(3.02g)和4-氯苄基氯(3.52g,21.8mmol)处理。反应混合物在60℃下加热16小时,冷却至25℃后浓缩。使残余物在CH2Cl2(75ml)与水(50ml)之间分布,用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4),并浓缩。经过色谱法(SiO2,4%H2O-iPrOH)得到4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(3.58g,69%)。
实施例1059:4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物)的制备
将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(50mg,0.21mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用马尿酸(38mg,0.21mmol)、EDCI(48mg,0.24mmol)、HOBt(31mg,0.23mmol)和Et3N(38μl,0.27mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时,用1ml CH2Cl2稀释,用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml),干燥(MgSO4),并浓缩。经过色谱法(SiO2,6至8% CH3OH/CH2Cl2梯度洗脱)得到4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物),用TFA处理得到TFA盐(105mg,97%):纯度用RPLC/MS测定(85%);ESI/MS m/e 400(M++H,C22H26ClN3O2)。
实施例1060-1086
依据实施例1059的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表25中。
表25化合物号 分子式 ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例1060 459C23 H28 Cl N3 O2 414 86* 78实施例1061 460C23 H28 Cl N3 O2 414 55 quant实施例1062 461C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 65 quant实施例1063 462C23 H28 Cl N3 O2 414 61 quant实施例1064 463C23 H28 Cl N3 O2 414 54 quant实施例1065 464C25 H32 Cl N3 O5 490 56 quant实施例1066 465C21 H25 Cl N4 O2 401 38 96实施例1067 466C22 H25 Cl N4 O4 445 15 34实施例1068 557C23 H28 Cl N3 O2 414 58* 66实施例1069 558C23 H28 Cl N3 O2 414 55 quant实施例1070 618C25 H32 Cl N3 O2 442 58 quant实施例1071 686C26 H34 Cl N3 O2 456 62 quant实施例1072 749C34 H37 Cl N4 O2 569 7.2* 18实施例1073 750C24 H30 Cl N3 O3 444 4.7* 14实施例1074 840C24 H29 Cl N2 O2 413 52* 58实施例1075 841C23 H27 Cl N2 O2 399 52 quant实施例1076 842C23 H26 Cl2 N2 O2 433 55 quant实施例1077 843C25 H31 Cl N2 O2 427 58 quant实施例1078 844C24 H29 Cl N2 O2 413 56 quant实施例1079 845C24 H29 Cl N2 O4 S 477 62 quant实施例1080 846C29 H31 Cl N2 O3 491 43 88实施例1081 847C24 H28 Cl F N2 O3 447 54 quant实施例1082 848C25 H31 Cl N2 O2 427 47 quant实施例1083 849C25 H31 Cl N2 O4 459 55 quant实施例1084 850C22 H27 Cl N2 O3 S 435 46 quant实施例1085 873C20 H28 Cl N3 O2 378 44.8 quant实施例1086 874C23 H27 Cl2 N3 O3 464 51 quant
*TFA盐的产量
参考例19:1-(4-氯苄基)-4-{N-(3,3-二苯丙基)氨甲基}哌啶的制备
在NaI(2.6当量)的存在下,在70℃ CH3CN中将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用甲磺酸3,3-二苯丙基酯(1.0当量)进行烷基化16小时。经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(3,3-二苯丙基)氨甲基}哌啶(118mg,54%):纯度用RPLC测定(98%)。
参考例20:1-(4-氯苄基)-4-{N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}哌啶的制备
在25℃甲醇中,将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用2,2-二苯基乙醛(0.66当量)和以聚合物为载体的硼氢化物进行还原性胺化16小时,然后经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(70mg,49%):纯度用RPLC测定(98%)。
实施例1087:4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(0.084mmol)的CH2Cl2溶液用马尿酸(1.1当量)、HBTU(1.1当量)、HOBt(1.1当量)处理。反应混合物在40℃下搅拌24小时。经过一般操作和制备型TLC(SiO2)得到4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)(8.5mg,17%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 580(M++H,C36H38ClN3O2)。
实施例1088-1090
依据实施例1087的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表26中。
表26化合物号 分子式ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例1088 521C38 H39 Cl F3 N3 O2 662 5.5 10实施例1089 522C37 H37 Cl F3 N3 O2 648 8.6 16实施例1090 523C37 H40 Cl N3 O2 594 4.8 10
参考例21:1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(1.0g,4.2mmol)的CH2Cl2(21ml)溶液用Et3N(0.76ml,5.44mmol)、dl-N-(叔丁氧羰基)缬氨酸(1.09g,5.03mmol)、EDCI(883mg,4.61mmol)和HOBt(623mg,4.61mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(20ml)稀释,用2N NaOH溶液(2×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤,干燥(MgSO4)。经过浓缩和色谱法(SiO2,3%CH3OH/CH2Cl2)得到1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g,60%),为淡琥珀色油:ESI/MS m/e 438(M++H)。
将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g,2.51mmol)溶于3M HCl-CH3OH溶液(25ml),在25℃下搅拌1小时。反应混合物浓缩,将所得盐溶于3∶1 tBuOH-H2O(25ml)。加入阴离子(OH-)交换树脂,直到溶液微呈碱性时为止。经过过滤和浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(819mg,97%),不需要进一步纯化:RPLC(97%);ESI/MS m/e 338.1(M++H,C18H28ClN3O)。
依据参考例20的方法,分别使用相应的试剂,也合成了其他4-{(酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶。
1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶:0.830g,67%(2步);ESI/MS269(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(丝氨酰氨基)甲基}哌啶:0.286g,20%(2步);ESI/MS326(M++H)。
4-{(丙氨酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶:1.20g,65%(2步);ESI/MS310(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(脯氨酰氨基)甲基}哌啶:1.48g,86%(2步);ESI/MS336(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(谷氨酰氨基)甲基}哌啶:0.830g,27%(2步);ESI/MS367(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((2-甲基丙氨酰)氨基)甲基}哌啶:2.24g,62%(2步);ESI/MS 324(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((O-甲基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶:0.686g,38%(2步);ESI/MS 340(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((1-氨基环丙基羰基)氨基)甲基}哌啶:2.03g,82%(2步);ESI/MS 322(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(亮氨酰氨基)甲基}哌啶:1.30g,58%(2步);ESI/MS352(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((O-苄基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶:1.34g,56%(2步);ESI/MS 416(M++H)。
参考例22:1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(5.72g)的CH2Cl2(150ml)溶液用Et3N(3.51g)、N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酸(7.93g,26.7mmol)、EDCI(3.80g)和HOBt(4.33g)处理。反应混合物在室温下搅拌5小时后,混合物用水(100ml×3)和盐水(100ml×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。从0℃CH3CN/CH3OH(150ml/1ml)中重结晶,得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(5.75g,44%),为淡黄色晶体。
参考例23:4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.17g,6.42mmol)中加入4N HCl的二噁烷(50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时。反应混合物浓缩,得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.85g),为白色固体。该产物在使用时不经进一步纯化。
参考例24:4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g,2.33mmol)的1% AcOH/DMF(15ml)溶液中加入4-甲硫基苯甲醛(1.24g)和NaBH(OAc)3(2.56g)。反应混合物在60℃下搅拌1小时,冷却至室温,并浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液(50ml),混合物用AcOEt萃取(50ml×2)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,5%-10%CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(602mg),为无色的油。
参考例25:1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g,2.33mmol)的2.5% AcOH/CH3OH(15ml)溶液中加入4-乙基苯甲醛(1.09g,8.16mmol)和NaBH3CN(6.59g,10.5mmol)。反应混合物在60℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温后,加入1NNaOH水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(50ml×3)。合并后的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,CH3OH/AcOEt 2∶8)得到1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(740mg,62%)。
参考例26:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(590mg)和哌啶(1ml)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌2小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2,Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2=1∶1∶9)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(365mg),为白色固体:
1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.25(dd,J=12Hz,4.1Hz,2H),1.34(dd,J=12Hz,4.1Hz,2H),1.51(br-s,2H),1.66(d,J=12Hz,2H),1.77(d,J=7.3Hz,1H),1.94(t,J=9.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.80(d,J=12Hz,2H),3.18(t,J=6.2Hz,2H),3.35(s,2H),3.45(s,2H),7.18-7.29(m,4H),7.35(br-s,1H).
依据参考例25的方法,使用相应的试剂,也合成了1-(4-乙基苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶:333mg,79%。
参考例27:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶的制备
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.50g,3.49mmol)、4-氟苄基溴(0.478ml,3.84mmol)和Et3N(1.47ml,10.5mmol)的CH3CN(200ml)溶液在室温下搅拌13小时,浓缩。经过柱色谱法(SiO2,10% CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶。
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶和哌啶(5ml)的DMF(5ml)溶液在室温下搅拌17小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2,Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2=0.5∶2∶8)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶(453mg,46%)。
参考例28:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.27g,2.96mmol)、Et3N(1.25ml,8.88mmol)、KI(50mg,0.30mmol)和CH3CN(200ml)的混合物中滴加4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基氯(800mg,3.26mmol)的CH3CN(100ml)溶液。混合物在室温下搅拌19小时,再在60℃下搅拌5小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2,5% CH3OH/CH2Cl2-Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2=2∶2∶96)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶(340mg,30%)。
实施例1091:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(20mg,0.059mmol)的CH2Cl2(0.60ml)溶液用Et3N(0.011ml,0.077mmol)、间氰基苯甲酸(28mg,0.071mmol)、EDCI(13mg,0.065mmol)和HOBt(9mg,0.065mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(0.75ml)稀释,用2NNaOH水溶液洗涤(2×0.75ml),通过PTFE膜过滤进行干燥。经过浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)(24.2mg,88%),不需要进一步纯化:纯度用RPLC/MS测定(85%);ESI/MS m/e 467(M++H,C26H31ClN4O2)。
实施例1092-1543
依据实施例1091的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表27中。
表27化合物号 分子式 ESI/MS m/e产量(mg ) 产率(%)实施例1092 467C22 H25 Br Cl N3 O2 478 11 46实施例1093 468C24 H31 Cl N4 O2 443 9 41实施例1094 469C23 H28 Cl N3 O3 430 7* 27实施例1095 470C23 H25 Cl N4 O2 425 21 quant实施例1096 471C24 H28 Cl N3 O4 458 7 29实施例1097 472C29 H31 N3 O3 504 5* 21实施例1098 473C24 H28 Cl N3 O3 442 16 71实施例109 474C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 14 60实施例1110 475C25 H32 Cl N3 O2 442 5 22实施例1101 476C22 H25 Cl N4 O4 445 4 17实施例1102 477C25 H32 Cl N3 O3 458 10* 36实施例1103 478C21 H27 Cl N4 O2 403 9 47实施例1104 479C20 H24 Cl N3 O3 390 17 87实施例1105 480C20 H23 Br Cl N3 O3 470 23 quant实施例1106 481C20 H24 Cl N3 O2 S 406 7 33实施例1107 482C21 H26 Cl N3 O2 S 420 9 45实施例1108 483C21 H26 Cl N3 O2 S 420 8 40实施例1109 484C24 H27 Cl N4 O2 439 9* 34实施例1110 485C24 H24 Cl F6 N3 O2 536 13 49实施例1111 486C23 H25 Cl N4 O2 425 16 74实施例1112 487C22 H25 Cl2 N3 O2 434 5 24实施例1113 488C22 H27 Cl N4 O2 415 7 32实施例1114 489C24 H24 Cl F6 N3 O2 536 21 78实施例1115 490C24 H30 Cl N3 O3 444 8 35实施例1116 491C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 19 79实施例1117 492C23 H25 Cl F3 N3 O3 484 18 76实施例1118 493C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502 23 92实施例1119 494C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 19 79实施例1120 495C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 20 83实施例1121 496C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 12 48实施例1122 497C25 H32 Cl N3 O3 458 4 16实施例1123 498C23 H26 Cl F3 N4 O2 483 13 52实施例1124 499C24 H31 Cl N4 O2 443 8 36实施例1125 500C23 H28 Cl N3 O3 430 10 48实施例1126 501C22 H24 Br Cl N4 O4 523 10 39实施例1127 502C22 H24 Cl F N4 O4 463 4 17
实施例1128 503C22 H24 Cl2 N4 O4 479 12 52实施例1129 504C24 H30 Cl N3 O4 460 11 43实施例1130 505C22 H24 Br Cl N4 O4 523 2 8实施例1131 506C20 H23 Cl N4 O5 435 2 10实施例1132 507C21 H26 Cl N3 O3 404 9 44实施例1133 508C24 H26 Cl N3 O2 S 456 1 5实施例1134 509C20 H23 Br Cl N3 O2 S 484 12 48实施例1135 510C22 H28 Cl N3 O3 418 9 44实施例1136 511C24 H32 Cl N3 O3 446 9 40实施例1137 512C25 H29 Cl N4 O2 453 10 45实施例1138 513C24 H28 Cl N3 O3 442 9 41实施例1139 514C26 H34 Cl N3 O2 456 11 49实施例1140 515C23 H28 Cl N3 O3 430 5 24实施例1141 525C23 H28 Cl N3 O4 S 478 20 85实施例1142 526C20 H24 Cl N3 O3 390 6 31实施例1143 527C20 H24 Cl N3 O2 S 406 8 39实施例1144 528C25 H30 Cl F3 N4 O4 543 28.2 95实施例1145 529C20 H23 Cl N4 O4 S 451 9 39实施例1146 530C31 H33 Cl N4 O2 529 5 17实施例1147 531C21 H26 Cl N3 O3 S 436 8 37实施例1148 532C22 H28 Cl N3 O3 418 8 40实施例1149 533C21 H26 Cl N3 O3 404 6 32实施例1150 534C21 H25 Cl N4 O5 449 5 20实施例1151 535C22 H26 Cl N3 O3 S 448 8 37实施例1152 536C23 H31 Cl N4 O2 431 6 28实施例1153 537C25 H34 Cl N3 O3 460 8 34实施例1154 538C27 H30 Cl N3 O3 480 9 36实施例1155 539C22 H25 Cl F3 N3 O3 472 18 75实施例1156 540C25 H29 Cl N4 O2 453 8 36实施例1157 541C22 H26 Cl N5 O4 460 2.4 10实施例1158 542C24 H30 Cl N3 O2 428 4.6* 51实施例1159 543C24 H30 Cl N3 O2 428 20.6* 71实施例1160 544C22 H25 Cl F N3 O2 418 15.8* 56实施例1161 545C22 H24 Cl3 N3 O2 468 7.3* 23实施例1162 546C22 H24 Cl3 N3 O2 468 17.4* 55实施例1163 547C22 H24 Cl3 N3 O2 468 14.1* 44实施例1164 548C22 H24 Cl3 N3 O2 468 6.8* 22实施例1165 549C22 H24 Cl2 N4 O4 479 5.7* 18实施例1166 550C22 H24 Cl2 N4 O4 479 18.9* 58实施例1167 551C24 H30 Cl N3 O2 428 14.2* 49
实施例1168 552C24 H27 Cl F3 N3 O2 482 30.6* 94实施例1169 553C25 H26 Cl F6 N3 O2 550 38.0* quant实施例1170 554C24 H26 Cl F N4 O2 457 0.9* 3实施例1171 555C24 H26 Cl2 N4 O2 473 11.1* 35实施例1172 556C25 H29 Cl N4 O2 453 12.5* 41实施例1173 559C25 H26 Cl F6 N3 O2 550 15 72实施例1174 560C24 H27 Cl N4 O2 439 12 68实施例1175 561C23 H27 Br Cl N3 O2 494 14 73实施例1176 562C23 H27 Cl2 N3 O2 448 13 75实施例1177 563C25 H26 Cl F6 N3 O2 550 14 66实施例1178 564C25 H32 Cl N3 O3 458 5 28实施例1179 565C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 12 61实施例1180 566C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 12 62实施例1181 567C24 H26 Cl2 F3 N3 O2 516 12 61实施例1182 568C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 15 77实施例1183 569C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 11 59实施例1184 570C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 16 84实施例1185 571C26 H34 Cl N3 O3 472 14 77实施例1186 572C24 H28 Cl F3 N4 O2 497 11 55实施例1187 573C21 H25 Br Cl N3 O2 S 500 12 64实施例1188 574C21 H25 Br Cl N3 O2 S 500 15 75实施例1189 575C25 H34 Cl N3 O3 460 16 87实施例1190 576C22 H28 Cl N3 O2 S2 466 13 71实施例1191 577C22 H28 Cl N3 O3 418 12 72实施例1192 578C25 H28 Cl N3 O2 S 470 15 81实施例1193 579C25 H29 Cl N4 O2 453 17 94实施例1194 580C22 H28 Cl N3 O2 S 434 15 91实施例1195 581C21 H26 Cl N3 O2 S 420 13 80实施例1196 582C22 H28 Cl N3 O2 S 434 10 59实施例1197 583C26 H31 Cl N4 O2 467 6 31实施例1198 584C30 H32 Cl N3 O3 518 18 92实施例1199 585C24 H27 Cl N4 O2 439 14 85实施例1200 586C23 H27 Cl2 N3 O2 448 17 97实施例1201 587C24 H27 Cl F3 N3 O2 482 17 91实施例1202 588C23 H29 Cl N4 O2 429 5 29实施例1203 589C27 H36 Cl N3 O2 470 4 24实施例1204 590C26 H34 Cl N3 O2 456 6 36实施例1205 591C25 H33 Cl N4 O2 457 7 38实施例1206 592C24 H30 Cl N3 O3 444 4 20实施例1207 593C24 H30 Cl N3 O3 444 2 14
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实施例1448 839C27 H36 Cl N3 O6 534 37 71实施例1449 942C27 H30 Cl F6 N3 O2 578 17 48实施例1450 997C26 H34 Cl N3 O2 456 7.6* 23实施例1451 998C27 H33 Cl F3 N3 O2 524 6 15实施例1452 999C27 H36 Cl N3 O2 470 8 24实施例1453 1000C27 H36 Cl N3 O3 486 9 24实施例1454 1001C28 H38 Cl N3 O3 500 4 10实施例1455 1002C27 H33 Cl F3 N3 O3 540 9 23实施例1456 1003C28 H38 Cl N3 O2 484 7 21实施例1457 1004C28 H38 Cl N3 O4 516 11 30实施例1458 1005C29 H40 Cl N3 O5 547 9 23实施例1459 1006C30 H42 Cl N3 O4 544 8 21实施例1460 1007C32 H46 Cl N3 O5 589 7 17实施例1461 1008C25 H31 Cl N4 O3 471 25 79实施例1462 1009C26 H33 Cl N4 O4 501 35 97实施例1463 1010C27 H35 Cl N4 O4 515 35 9实施例1464 1011C27 H35 Cl N4 O3 499 32 54实施例1465 1012C27 H35 Cl N4 O5 531 27 77实施例1466 1013C28 H37 Cl N4 O6 561 14 37实施例1467 1014C29 H39 Cl N4 O5 559 24 66实施例1468 1015C31 H43 Cl N4 O6 603 25 65实施例1469 1018C26 H34 Cl N3 O4 488 13.0* 39实施例1470 1019C28 H38 Cl N3 O5 532 13.4* 37实施例1471 1020C25 H32 Cl N3 O4 474 12.7* 40实施例1472 1021C26 H28 Cl F6 N3 O4 596 13.8* 34实施例1473 1022C25 H32 Cl N3 O4 474 14.2* 37实施例1474 1023C25 H32 Cl N3 O2 442 11.5* 32实施例1475 1024C26 H34 Cl N3 O5 504 12.0* 30实施例1476 1025C27 H36 Cl N3 O4 502 14.7* 37实施例1477 1026C29 H40 Cl N3 O5 546 13.5* 32实施例1478 1027C26 H34 Cl N3 O4 488 11.9* 31实施例1479 1028C27 H30 Cl F6 N3 O4 610 14.6* 31实施例1480 1029C25 H32 Cl N3 O3 458 14.0* 38实施例1481 1030C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 14.0* 35实施例1482 1031C24 H30 Cl N3 O3 444 10.4* 29实施例1483 1032C25 H32 Cl N3 O4 474 14.9* 39实施例1484 1033C25 H32 Cl N3 O2 442 13.3* 37实施例1485 1034C26 H34 Cl N3 O5 504 13.7* 34实施例1486 1035C27 H36 Cl N3 O4 502 16.7* 42实施例1487 1036C29 H40 Cl N3 O5 547 15.5* 36
实施例1488 1037C26 H34 Cl N3 O4 488 14.1* 36实施例1489 1038C27 H30 Cl F6 N3 O4 610 17.5* 37实施例1490 1039C25 H32 Cl N3 O3 458 15.1* 41实施例1491 1040C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 15.4* 39实施例1492 1041C24 H30 Cl N3 O3 444 12.7* 35实施例1493 1042C22 H26 Br Cl N4 O2 495 10.4* 25实施例1494 1043C22 H26 Cl2 N4 O2 449 11.1* 29实施例1495 1044C23 H29 Cl N4 O2 429 5.2* 14实施例1496 1045C23 H29 Cl N4 O3 445 12.4* 33实施例1497 1046C22 H25 Cl3 N4 O2 483 10.0* 25实施例1498 1047C24 H31 Cl N4 O2 443 12.1* 32实施例1499 1048C25 H33 Cl N4 O5 505 16.1* 39实施例1500 1049C23 H28 Br Cl N4 O2 507 12.0* 29实施例1501 1050C28 H38 Cl N3 O4 516 39.2* quant实施例1502 1051C28 H38 Cl N3 O2 484 34.0* quant实施例1503 1052C29 H40 Cl N3 O5 546 14.5* 39实施例1504 1053C30 H42 Cl N3 O4 544 11.8* 32实施例1505 1054C32 H46 Cl N3 O5 588 12.2* 31实施例1506 1055C29 H40 Cl N3 O4 530 44.5* quant实施例1507 1056C30 H36 Cl F6 N3 O4 652 46.0* quant实施例1508 1057C28 H38 Cl N3 O3 500 11.2* 32实施例1509 1058C27 H36 Cl N3 O3 486 35.5* quant实施例1510 1059C27 H33 Cl F3 N3 O3 540 41.4* quant实施例1511 1060C29 H40 Cl N3 O4 530 13.6* 37实施例1512 1061C30 H36 Cl F6 N3 O4 652 44.2* quant实施例1513 1062C28 H38 Cl N3 O3 500 39.9* quant实施例1514 1063C27 H36 Cl N3 O3 486 12.0* 35实施例1515 1064C27 H33 Cl F3 N3 O3 540 37.8* quant实施例1516 1065C28 H38 Cl N3 O4 516 12.3* 34实施例1517 1066C28 H38 Cl N3 O2 484 30.7* 90实施例1518 1067C29 H40 Cl N3 O5 546 13.8* 37实施例1519 1068C30 H42 Cl N3 O4 544 13.4* 35实施例1520 1069C32 H46 Cl N3 O5 589 14.1* 35实施例1521 1070C29 H34 Cl N3 O3 S2 572 38.3 93实施例1522 1071C32 H35 Cl N4 O3 559 39.6 98实施例1523 1072C33 H42 Cl N3 O4 580 40.9 98实施例1524 1073C35 H38 Cl N3 O4 600 40.5 94实施例1525 1074C30 H33 Cl F3 N3 O4 592 38.7 91实施例1526 1075C31 H33 Cl F3 N3 O4 604 38 87实施例1527 1076C30 H33 Cl N4 O5 565 38.5 94
实施例1528 1077C31 H33 Cl F3 N3 O3 588 35.8 84实施例1529 1078C30 H34 Cl N3 O3 520 34.7 93实施例1530 1079C31 H36 Cl N3 O3 534 38.4 quant实施例1531 1080C32 H38 Cl N3 O4 564 39.3 97实施例1532 1081C33 H40 Cl N3 O6 610 45.5 quant实施例1533 1082C28 H36 Cl N3 O3 498 4.1* 10实施例1534 1083C28 H36 Cl N3 O3 498 6.4* 16实施例1535 1125C30 H32 Cl2 N4 O5 599 3.4* 8实施例1536 1126C30 H32 Br Cl N4 O5 644 3.4* 7实施例1537 1127C32 H35 Cl N4 O3 559 1.6* 4实施例1538 1128C31 H32 Cl F4 N3 O3 606 4.3* 10实施例1539 1129C31 H32 Cl F4 N3 O3 606 5.9* 14实施例1540 1130C30 H33 Br Cl N3 O3 599 5.7* 13实施例1541 1131C30 H33 Cl2 N3 O3 554 6.4* 16实施例1542 1132C31 H33 Cl F3 N3 O3 588 6.3* 15实施例1543 1167C27 H34 Cl N3 O3 484 1.8* 4
*TFA盐的产量
实施例1544:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后,加入甲醇(1.0ml),混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(16ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)(24.0mg,90%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 536.2(M++H,C24H24ClF6N3O2)。
实施例1545-1547
依据实施例1544的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表28中。
表28 化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例1545 1214C23 H24 Cl F4 N3 O3 486.2 22.2 91实施例1546 1215C22 H24 Cl3 N3 O2 467.9 20.9 89实施例1547 1216C22 H24 Cl F2 N3 O2 436.0 19.3 89
实施例1548:4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)中的溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH/CHCl3 1∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)(16.1mg,65%):纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MS m/e 494.0(M++H,C23H27BrClN3O2)。
实施例1549-1619
依据实施例1548的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表29中。
所得1422号化合物是1418号化合物的副产物:5.6mg,产率25%;ESI/MS m/e 447.2(C22H27ClN4O2S)。
表29化合物号 分子式 ESI/MS m/e产量(mg) 产率(%)实施例1549 1114C22H24BrClFN3O2 498.0 20.2 81实施例1550 1115C22H24Cl2FN3O2 452.2 18.6 82实施例1551 1116C23H27ClIN3O2 539.1 21.9 81实施例1552 1117C23H27ClN4O4 459.2 18.7 81
实施例1553 1187C23H27BrClN3O2 494.0 22.1 90实施例1554 1188C24H27ClN4O3 455.2 17.2 76实施例1555 1189C25H25ClN4O3 469.2 21.1 90实施例1556 1190C22H26ClFN4O2 433.2 20.4 94实施例1557 1241C23H24Cl2F3N3O2 502.0 22.5 90实施例1558 1242C23H27ClFN3O2 432.2 21.2 98实施例1559 1243C23H27Cl2N3O2 448.0 21.6 96实施例1560 1244C22H26ClIN4O2 541.0 26.4 98实施例1561 1245C22H25ClF2N4O2 451.0 21.3 94实施例1562 1246C21H27ClN4O2 403.2 19.4 96实施例1563 1247C22H30ClN3O2S 524.0 24.7 94实施例1564 1248C22H25ClN4O5 461.0 20.7 90实施例1565 1282C25H26ClF3N4O3 523.2 25.0 96实施例1566 1283C23H27Cl2N3O3 464.2 12.2 53实施例1567 1284C22H25BrClN3O3 496.0 24.1 97实施例1568 1285C22H25Cl2N3O3 450.2 21.8 97实施例1569 1342C22H24BrCl2N3O2 514.0 27.2 quant实施例1570 1343C23H27Cl2N3O2 448.0 21.4 95实施例1571 1344C22H24Cl2IN3O2 560.0 27.0 96实施例1572 1345C23H28ClN3O2 430.2 23.8 quant实施例1573 1346C22H25ClIN3O3 542.0 29.4 quant实施例1574 1350C21H26ClN3O2S 420.0 13.0 62实施例1575 1354C24H28BrClN4O3 537.2 5.2 19实施例1576 1358C23H26ClN5O2 440.2 21.8 99实施例1577 1383C23H24Cl2F3N3O2 502.0 20.0 80实施例1578 1384C20H23BrClN3O2S 486.0 21.0 87实施例1579 1385C28H30ClN3O4S 540.2 23.8 88实施例1580 1386C28H30ClN3O2 476.0 20.0 84实施例1581 1414C24H28Cl2N4O3 491.0 0.8 3实施例1582 1418C23H26ClN5O2S 472.0 10.4 44实施例1583 1436C29 H30 Cl N3 O3 504.2 26.8 quant实施例1584 1600C23 H26 Cl F3 N4 O2 483.2 16.5 68实施例1585 1601C23 H26 Cl F3 N4 O3 499.0 20.0 80实施例1586 1602C21 H24 Br Cl N4 O2 481.0 18.1 75实施例1587 1603C21 H24 Cl2 N4 O2 435.0 5.5 25实施例1588 1604C27 H30 Cl N3 O3 492.0 18.6 76实施例1589 1605C21 H27 Cl N4 O2 415.2 18.1 87实施例1590 1609C23 H25 N3 O2 S 500.0 18.3 73实施例1591 1659C22 H26 Cl2 N4 O2 449.0 366.0 83实施例1592 1664C24 H29 F3 N4 O2 S 495.2 13.7 55
实施例1593 1665C24 H29 F3 N4 O3 S 511.2 14.9 58实施例1594 1666C23 H28 F2 N4 O2 S 463.2 12.9 56实施例1595 1667C22 H27 Br2 N3 O3 542 26.1 96实施例1596 1668C24 H30 F2 N4 O2 445 22.9 quant实施例1597 1669C24 H31 F N4 O2 427 24.0 quant实施例1598 1670C24 H31 I N4 O2 535 28.1 quant实施例1599 1671C25 H31 F3 N4 O3 493 26.8 quant实施例1600 1672C25 H31 F3 N4 O2 478 24.7 quant实施例1601 1673C24 H29 Br Cl N3 O2 508 24.9 98实施例1602 1674C20 H22 Br2 F N3 O3 532 25.6 96实施例1603 1675C22 H25 F3 N4 O2 435 21.5 99实施例1604 1676C22 H26 F2 N4 O2 417 21.4 quant实施例1605 1677C22 H26 Br F N4 O2 479 23.4 98实施例1606 1678C22 H26 F I N4 O2 525 27.4 quant实施例1607 1679C22 H26 Cl F N4 O2 433 22.4 quant实施例1608 1680C23 H26 F4 N4 O3 483 25.5 quant实施例1609 1681C23 H26 F4 N4 O2 467 23.2 99实施例1610 1682C23 H26 Br Cl F N3 O 498 24.2 98实施例1611 1683C27 H28 Br2 N4 O4 633 31.8 quant实施例1612 1684C29 H31 F2 N5 O3 536 28.3 quant实施例1613 1685C29 H32 F N5 O3 518 31.1 quant实施例1614 1686C29 H32 Br N5 O3 578 29.6 quant实施例1615 1687C29 H32 I N5 O3 626 32.4 quant实施例1616 1688C29 H32 Cl N5 O3 534 28.2 quant实施例1617 1689C30 H32 F3 N5 O4 584 31.7 quant实施例1618 1690C30 H32 F3 N5 O3 568 30.6 quant实施例1619 1691C29 H30 Br Cl N4 O3 599 31.4 quant
例如,1245和1600号化合物显示下列NMR谱。
1245号化合物:1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.20-1.97(m,7H),2.80-2.86(m,2H),3.19(t,J=6.5Hz,2H),3.43(s,2H),4.02(d,J=5.3Hz,2H),5.52(br s,2H),6.44(d,J=11.9,6.6Hz,1H),7.02(br s,1H),7.21-7.32(m,5H).
1600号化合物:
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.25-1.97(m,9H),2.82-2.87(m,2H),3.21(t,J=6.5Hz,2H),3.44(s,2H),4.06(d,J=5.1Hz,2H),5.98(br s,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),6.87(br s,1H),7.26(s,4H),7.43(dd,J=5.9Hz,1H),7.64(s,1H).
实施例1620:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg,0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg,2.8mmol/g)、4-异丙基苯磺酰氯(1.5当量)处理,在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的磺酰氯,反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)(22.1mg,92%):纯度用RPLC/MS测定(86%);ESI/MS m/e 478(M++H,C24H32ClN3O3S)。
实施例1621-1627
依据实施例1620的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表30中。
表30化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例1621 865C22 H28 Cl N3 O3 S 450 16.2 72实施例1622 866C22 H25 Cl F3 N3 O3 S 504 8.8 35实施例1623 867C23 H24 Cl F6 N3 O3 S 572 8.0 28实施例1624 868C23 H30 Cl N3 O3 S 464 9.6 41实施例1625 870C22 H28 Cl N3 O3 S 450 8.8 39实施例1626 871C25 H34 Cl N3 O3 S 492 11.1 45实施例1627 872C21 H26 Cl N3 O3 S 436 9.6 44
实施例1628:1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg,0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg,2.8mmol/g)、异氰酸3-(三氟甲基)苯基酯(1.3当量)处理,在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的异氰酸酯,反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)(19mg,78%):纯度用RPLC/MS测定(92%);ESI/MS m/e483(M++H,C23H26ClF3N4O2)。
实施例1629-1641
依据实施例1628的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表31中。
表31化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例1629 851C23 H26 Cl F3 N4 O2 483 13.2 55实施例1630 853C22 H27 Cl N4 O2 416 8.5* 32实施例1631 854C23 H29 Cl N4 O2 429 11.4* 42实施例1632 855C23 H29 Cl N4 O2 429 10.1* 37实施例1633 856C24 H29 Cl N4 O3 457 10.3* 36实施例1634 857C23 H29 Cl N4 O3 445 10.9* 39实施例1635 858C23 H29 Cl N4 O3 445 8.6* 31实施例1636 859C22 H26 Cl2 N4 O2 449 11.0* 39实施例1637 860C23 H26 Cl N5 O2 440 9.2* 33实施例1638 861C22 H27 Cl N4 O S 431 13.3 62实施例1639 862C23 H29 Cl N4 O S 445 15.3 69实施例1640 863C23 H29 Cl N4 O2 S 461 14.7 64实施例1641 864C23 H29 Cl N4 O2 S 461 13.1 57
*TFA盐的产量
实施例1642:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(100mg)的CHCl3(3ml)溶液用Et3N(0.090ml)、N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酸(122mg)、EDCI(89mg)和HOBt(62mg)处理。反应混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤。有机层干燥,并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶。
将所得1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶溶于甲醇(5ml),加入4N HCl的二噁烷(1.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌19小时,浓缩。
将所得物质和3-乙氧基苯甲酸(80mg,0.48mmol)的CHCl3(1ml)溶液用Et3N(0.090ml)、EDCI(90mg)和HOBt(68mg)处理。反应混合物在室温下搅拌11小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(1.5ml×2)和盐水(1.5ml)洗涤。有机层干燥并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95∶5)得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 534.0(M++H,C31H36ClN3O3)。
实施例1643-1657
依据实施例1642的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表32中。
表32化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例1643 2092C33 H37 Cl N4 O3 572.8 152.9 64实施例1644 2093C27 H36 Cl N3 O3 S 518.0 177.4 82实施例1645 2094C29 H34 Cl N3 O3 S 539.9 164.4 73实施例1646 2095C28 H38 Cl N3 O3 500.0 139.1 66实施例1647 2096C31 H42 Cl N3 O3 540.0 161.7 71实施例1648 2097C27 H36 Cl N3 O3 485.8 157.8 78实施例1649 2098C31 H35 Cl2 N3 O3 567.9 172.2 72实施例1650 2099C30 H34 Cl N3 O3 519.8 144.7 66实施例1651 2100C32 H38 Cl N3 O4 564.0 181.5 77实施例1652 2101C38 H42 Cl N3 O4 639.9 192.3 72实施例1653 2103C33 H40 Cl N3 O4 577.8 159.9 66实施例1654 2104C28 H36 Cl N3 O5 530.1 99.7 45实施例1655 2115C27 H36 Cl N3 O3 486.2 122.9 60实施例1656 2116C28 H38 Cl N3 O3 500.1 118.3 57实施例1657 2117C28 H34 Cl N5 O3 524.1 98.3 45
参考例29:1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向1-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)哌啶(4.03g)的无水CH2Cl2(200ml)溶液中加入N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酸(4.22g,17.0mmol)、EDCI(4.25g,22.1mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.99g,22.1mmol)和Et3N(1.72g)。反应混合物在25℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入H2O(100ml),混合物用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并后的萃取液用H2O(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤,并干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂,得到黄色的油,用柱色谱法纯化(SiO2,70% EtOAc-己烷),得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶,为白色固体(6.39g,85%):
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ1.4(s,9H),1.0-1.8(m,5H),2.6-2.8(m,2H),3.15-3.3(m,2H),4.0-4.3(m,4H),6.6-6.7(m,1H),7.64(s,1H),7.60(dd,1H,J=7.2,7.2Hz),7.79(d,1H,J=7.2Hz),8.0(d,1H,J=7.2Hz),8.11(s,1H);
纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 444.3(M++H,C21H28F3N3O4)。
参考例30:4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2.29g,5.16mmol)的CH3OH(40ml)溶液用1N HCl-Et2O(55ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时,在减压下除去溶剂。向反应混合物中加入2N NaOH水溶液(100ml),混合物用EtOAc萃取(3×100ml)。合并了萃取液用盐水洗涤,干燥(K2CO3)。在减压下除去溶剂,得到白色固体,用柱色谱法纯化(SiO2,CH3OH/CH2Cl2/Et3N=7/6/1),得到4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶,为白色固体(1.27g,72%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 344.1(M++H,C16H20F3N3O2)。
实施例1658:1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)的制备
向3-(三氟甲氧基)苄基溴(12.3mg,0.048mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.9mg,0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(55mg,2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(6.9mg,0.048mmol),混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)(22.8mg,91%),为淡黄色油:纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 518.1(M++H,C24H25F6N3O3)。
实施例1659-1710
依据实施例1658的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表33中。
表33化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例1659 875C23 H26 F3 N3 O2 434 6.3 40实施例1660 876C23 H25 Br F3 N3 O2 512 4.3 23实施例1661 877C24 H25 F3 N4 O2 459 11.3 68实施例1662 878C23 H25 F3 N4 O4 479 8.3 48实施例1663 884C25 H29 F3 N4 O3 491 10.8 61实施例1664 885C24 H28 F3 N3 O4 S 512 9.0 49实施例1665 886C23 H25 F4 N3 O2 452 12.7 78实施例1666 887C24 H25 F6 N3 O2 502 13.9 77实施例1667 888C23 H26 F3 N3 O3 450 11.5 71实施例1668 889C29 H30 F3 N3 O2 510 12.4 68实施例1669 890C27 H28 F3 N3 O2 484 12.0 69实施例1670 891C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502 11.4 63实施例1671 892C24 H28 F3 N3 O3 464 11.7 70实施例1672 893C24 H26 F3 N5 O5 522 13.9 74实施例1673 894C26 H32 F3 N3 O3 492 11.3 64实施例1674 895C24 H28 F3 N3 O2 448 4.8 30实施例1675 896C24 H25 F3 N4 O2 459 17.5 quant实施例1676 897C24 H26 F3 N3 O4 478 9.2 57实施例1677 898C24 H26 F3 N3 O4 478 8.9 55
实施例1678 899C24 H28 F3 N3 O3 464 13.7 82实施例1679 900C25 H28 F3 N3 O4 492 18.6 quant实施例1680 901C29 H30 F3 N3 O2 510 13.7 75实施例1681 902C23 H24 F3 N5 O6 524 12.6 67实施例1682 903C25 H30 F3 N3 O4 494 14.0 79实施例1683 906C25 H30 F3 N3 O2 462 11.2 67实施例1684 907C31 H34 F3 N3 O2 538 19.6 75实施例1685 908C30 H31 F3 N4 O3 553 30.4 76实施例1686 909C30 H31 F3 N4 O3 553 12.6 63实施例1687 910C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502 11.0 61实施例1688 911C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 20.2 89实施例1689 912C23 H24 Br2 F3 N3 O2 590 20.2 95实施例1690 913C24 H28 F3 N3 O3 464 12.6 76实施例1691 914C30 H32 F3 N3 O3 540 13.9 72实施例1692 915C24 H28 F3 N3 O3 464 8.3 25实施例1693 916C22 H25 F3 N4 O2 435 2.5 8实施例1694 917C22 H25 F3 N4 O2 435 2.7 9实施例1695 918C26 H30 F3 N3 O4 506 3.9 22实施例1696 919C24 H28 F3 N3 O2 448 15.9 99实施例1697 920C24 H25 F6 N3 O3 518 20.3 81实施例1698 921C27 H28 F3 N3 O2 484 15.5 89实施例1699 922C20 H26 F3 N3 O2 398 7.3 51实施例1700 923C29 H29 Cl F3 N3 O2 544 12.5 48实施例1701 928C24 H25 F6 N3 O3 518 21.4 86实施例1702 929C24 H28 F3 N3 O2 S 480 23.7 quant实施例1703 930C24 H28 F3 N3 O2 448 21.3 99实施例1704 931C24 H25 F3 N4 O2 459 21.4 97实施例1705 932C23 H24 Cl F3 N4 O4 513 15.6 63实施例1706 933C24 H28 F3 N3 O2 448 16.6 77实施例1707 934C22 H25 F3 N4 O2 435 18.0 43实施例1708 935C23 H25 F3 N4 O4 479 15.1 65实施例1709 936C23 H25 F3 N4 O4 479 15.4 67实施例1710 1615C24 H25 F6 N3 O2 S 534.2 26.3 99
实施例1711:1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)的制备
向4-(二甲氨基)苯甲醛(30.4mg,0.204mmol)的5% CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg,0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和NaBH3CN(16.5mg)。反应混合物在60℃下搅拌19小时。蒸发溶剂得到一固体。向该固体加入CH3CN(2.0ml)和异氰酸苯基酯(6.9mg,0.048mmol),混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3-CH3OH(6ml)洗脱产物,浓缩洗脱液,得到1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)(13.5mg,49%),为淡黄色油:纯度用RPLC/MS测定(87%);ESI/MS m/e 477.3(M++H,C25H31F3N4O2)。
实施例1712-1729
依据实施例1711的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表34中。
表34化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例1712 879C24 H26 F3 N3 O4 478 13.0 62实施例1713 880C24 H26 F3 N3 O4 478 16.3 78实施例1714 881C23 H25 Br F3 N3 O2 512 11.4 51实施例1715 882C29 H30 F3 N3 O3 526 13.4 58实施例1716 883C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 7.9 39实施例1717 904C23 H26 F3 N3 O3 450 3.3 17实施例1718 905C21 H23 F3 N4 O4 S 485 27.7 98实施例1719 938C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 8.6 30实施例1720 939C23 H24 Cl F3 N4 O4 513 11.0 37实施例1721 940C23 H26 F3 N3 O3 450 5.5 21实施例1722 941C24 H24 Cl F6 N3 O2 536 11.2 36实施例1723 987C30 H32 F3 N3 O2 524 17.5 76实施例1724 1449C25 H30 F3 N3 O2 462 21.6 80实施例1725 1450C26 H32 F3 N3 O2 476 23.5 85实施例1726 1452C27 H35 F3 N4 O2 505 5.1 17实施例1727 1453C26 H32 F3 N3 O3 492 22.0 77实施例1728 1454C25 H30 F3 N3 O3 478 21.4 77实施例1729 1456C25 H28 F3 N3 O4 492 23.8 83
实施例1730:1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)的制备
向4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg,0.058mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(33mg)的5%CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入NaBH3CN(16.5mg)的5%CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3-CH3OH(5ml)洗脱产物,浓缩洗脱液,得到1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)(25.8mg,92%):纯度用RPLC/MS测定(91%);ESI/MSm/e 480(M++H,C24H28F3N3O4)。
实施例1731-1733
依据实施例1730的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表35中。
表35化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例1731 1455C24 H28 F3 N3 O4 480 24.0 86实施例1732 1647C27 H34 F3 N3 O2 490.2 23.6 96实施例1733 1649C26 H32 F3 N3 O2 476.2 23.1 97
实施例1734:1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)的制备
向4-(苄基)苯甲醇(8.7mg,0.044mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.2mg,0.037mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(54mg,2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在25℃下搅拌15小时。向反应混合物中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(15.1mg,0.044mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和KI(2mg),混合物在65℃下搅拌5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(5.2mg),混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)(5.6mg,29%),为淡黄色油:纯度用RPLC/MS测定(94%);ESI/MS m/e 524.1(M++H,C30H32F3N3O2)。
参考例31:4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.54g,16.5mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.8ml,20mmol)、N-(苄氧羰基)甘氨酸(3.77g,18mmol)、EDCI(3.45g,18mmol)和HOBt(2.43g,18mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时后,加入2N NaOH水溶液(100ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯)得到4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.27g,94%),为无定形固体。
参考例32:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
在5%钯碳(620mg)的存在下,将4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.26g,15.4mmol)的甲醇(100ml)溶液在室温、1atm下氢化7小时。通过硅藻土过滤除去催化剂,合并后的滤液浓缩,得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.84g,92%),为一固体。
参考例33:4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
将4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.33g,4.90mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液用Et3N(0.75ml,5.4mmol)、2-氨基-5-氯苯甲酸(840mg,4.9mmol)、EDCI(940mg,4.9mmol)和HOBt(660mg,4.9mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时后,加入2N NaOH水溶液(20ml)。分离有机层,含水层用二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯)得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g,78%),为一固体。
参考例34:4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备
向4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g,3.84mmol)的甲醇(20ml)中加入4N HCl的二噁烷(9.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌6小时。反应混合物浓缩,加入2N NaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3),合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩,得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.19g,95%)
1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.10-1.76(m,4H),2.55(td,J=2.4 and 12.2Hz,2H),3.00-3.10(m,2H),3.17(t,J=6.2Hz,2H),3.48(s,2H),4.03(d,J=4.9Hz,2H),5.50(br.s,2H),6.11-6.23(m,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),6.85-7.02(m,1H),7.15(dd,J=2.7 and 8.8Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H);ESI/MS m/e325.2(C15H21ClN4O2).
依据参考例32和33的方法,使用相应的试剂,也合成了4-[{(N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶:951mg,64%(2步);ESI/MS m/e369.2(C15H21BrN4O2)。
实施例1735:4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将二盐酸1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(738mg,2mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液用Et3N(1.1ml,8mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酸(607mg,2.2mmol)、EDCI(422mg,2.2mmol)和HOBt(337mg,2.2mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌14小时后,加入0.6N NaOH水溶液(50ml),混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯然后是乙酸乙酯/甲醇=92/8)得到4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1.01g,92%):ESI/MS m/e 551.3(M++H,C27H33ClF2N4O4)。
依据上述方法,使用相应的试剂,也合成了4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶:3.03g,82%;ESI/MS m/e 583.2(M++H,C28H34ClF3N4O4)。
参考例35:4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(447mg,0.93mmol)与Pd(OH)2(60mg,0.23mmol)在5% HCO2H/甲醇(10ml)中的混悬液在50℃下搅拌14小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂,浓缩滤液。向残余物中加入1N NaOH水溶液(15ml),混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,AcOEt/MeOH/Et3N=70/25/5)得到4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(284mg,86%):ESI/MS m/e 359.0(M++H,C16H21F3N4O2)。
依据上述方法,分别使用相应的试剂,也制备了4-[{(N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶、4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶、4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶和4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶。
4-[{(N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶:564mg,89%;ESI/MS m/e 327.2(M++H,C15H20F2N4O2)。
4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶:定量;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10-1.25(m,2H),1.45-1.73(m,3H),1.51(s,9H),2.53-2.64(m,2H),3.04-3.13(m,2H),3.22(t,J=6.3Hz,2H),4.09(d,J=4.6Hz,2H),5.91(br.s,1H),7.08(br.s.,1H),7.32(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),8.43(d,J=9.0Hz,1H).
4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶:310mg,40%;ESI/MS m/e 427.3(M++H,C20H28F2N4O4)。
4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶:1.35g,57%;ESI/MS m/e 459.3(M++H,C21H29F3N4O4)。
实施例1736:4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)-4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)的制备
向4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.10mmol)、4-乙氧基苯甲醛(0.10mmol)、乙酸(0.050ml)和甲醇(1.6ml)的混合物中加入氰基硼氢化钠(140mmol)的甲醇(0.4ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌14小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/CH3OH5∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)-4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)。
1429号化合物:4.5mg,20%;纯度用RPLC/MS测定(95%);ESI/MSm/e 459.2(M++H,C24H31ClN4O3)。
1433号化合物:8.4mg,28%;纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MSm/e 593.2(M++H,C33H41ClN4O4)。
实施例1737-1779
依据实施例1736的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表36中。
表36化合物号分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例1737 1430C24 H29 Cl N4 O4 473.0 3.1 13实施例1738 1431C24 H31 Br N4 O3 505.2 5.8 23实施例1739 1432C24 H29 Br N4 O4 517.0 4.1 16实施例1740 1434C33 H41 Br N4 O6 637.2 9.7 30实施例1741 1435C24 H31 Cl N4 O2 443.2 9.7 44实施例1742 1436C25 H33 Cl N4 O2 457.2 12.5 55实施例1743 1437C25 H33 Cl N4 O3 473.2 9.4 40实施例1744 1438C24 H31 Br N4 O2 489.2 5.9 24实施例1745 1439C25 H33 Br N4 O2 503.2 15.2 61实施例1746 1440C25 H33 Br N4 O3 519.2 11.0 43实施例1747 1441C23 H29 Br N4 O2 S 507.2 9.3 37实施例1748 1442C33 H41 Cl N4 O2 561.4 6.8 24实施例1749 1443C35 H45 Cl N4 O2 589.4 9.8 33实施例1750 1444C35 H45 Cl N4 O4 621.4 9.4 30实施例1751 1445C33 H41 Br N4 O2 605.2 6.5 21实施例1752 1446C35 H45 Br N4 O2 635.2 10.7 34实施例1753 1447C35 H45 Br N4 O4 665.4 12.4 37实施例1754 1448C31 H37 Br N4 O2 S2 643.2 7.6 24实施例1755 1457C24 H32 Cl N5 O2 458.2 4.5 20实施例1756 1458C23 H29 Cl N4 O4 461.2 6.0 26实施例1757 1459C24 H32 Br N5 O2 504.0 6.8 27实施例1758 1460C23 H29 Br N4 O4 505.0 8.0 32实施例1759 1461C31 H37 Cl N4 O6 597.2 5.9 20实施例1760 1462C31 H37 Br N4 O6 643.2 6.0 19实施例1761 1514C26 H36 Cl N5 O2 486.2 5.5 23实施例1762 1515C23 H29 Cl N4 O4 463.0 5.8 25实施例1763 1516C26 H36 Br N5 O2 530.2 4.2 16实施例1764 1517C23 H29 Br N4 O4 505.0 6.5 26实施例1765 1518C31 H37 Cl N4 O6 597.2 4.3 14实施例1766 1519C31 H37 Br N4 O6 641.2 5.3 17实施例1767 1570C23 H29 Cl N4 O2 S 461.0 2.7 12实施例1768 1571C31 H37 Cl N4 O2 S2 597.2 4.9 16实施例1769 1651C37 H49 Br N4 O2 663.2 5.5 17实施例1770 1652C26 H35 Br N4 O2 515.2 6.0 23
实施例1771 1653C35 H45 Br N4 O2 633.2 5.0 16实施例1772 1654C25 H33 Br N4 O2 501.0 6.2 25实施例1773 1655C37 H49 C1 N4 O2 617.4 5.6 18实施例1774 1656C26 H35 Cl N4 O2 471.2 5.9 25实施例1775 1657C35 H45 Cl N4 O2 589.2 4.6 16实施例1776 1658C25 H33 Cl N4 O2 457.2 5.3 23实施例1777 1785C26 H33 F3 N4 O2 491.2 4.7 12.8实施例1778 1786C25 H29 F3 N4 O3 491.2 3.7 10.1实施例1779 1804C25 H32 F2 N4 O2 459.2 3.3 9.6
实施例1780:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基)苯甲酰基甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-异丙基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1,4-二噁烷(2ml)溶液,溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)(6.6mg,28%):纯度用RPLC/MS测定(93%);ESI/MS m/e 507(M++H,C26H33F3N4O3)。
实施例1781-1783
依据实施例1780的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表37中。
表37化合物号分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg ) 产率 (%)实施例1781 1904C26 H33 F3 N4 O3 507 9.6 37.9实施例1782 1917C25 H31 F3 N4 O5 525.2 1.2 3.1实施例1783 1918C24 H29 F3 N4 O4 495.2 2.8 7.5
实施例1784:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-溴-2-乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.030ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×3)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(TFA)(0.50ml),溶液在室温下搅拌10分钟。反应混合物浓缩,将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯/甲醇=10/1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)(10.2mg,38%):纯度用RPLC/MS测定(96%);ESI/MS m/e 539.2(M++H,C24H29F2N4O3)。
实施例1785-1792
依据实施例1784的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表38中。
表38化合物号分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例1785 2053C30 H34 F2 N4 O4 553.4 12.7 46实施例1786 2054C27 H30 F2 N4 O3 497.2 13.7 55实施例1787 2055C23 H28 F2 N4 O4 463.2 10.1 44实施例1788 2056C22 H24 Br F3 N4 O2 515.2 7.7 30实施例1789 2057C23 H27 Br F2 N4 O3 527.0 8.6 33实施例1790 2058C24 H30 F2 N4 O4 477.2 6.4 27实施例1791 2059C28 H30 F2 N4 O3 509.4 6.7 26实施例1792 2060C25 H32 F2 N4 O5 507.2 7.2 28
实施例1793:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、3,4-二乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(2ml)和异氰酸苯基酯(0.10ml),溶液在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml),加入4NHCl的二噁烷(0.125ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)(21.2mg,84%):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 5 05.2(M++H,C26H34F2N4O4)。
实施例1794-1808
依据实施例1793的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表39中。
表39 化合物号分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例1794 2061C23 H27 F3 N4 O2 449.2 12.6 56实施例1795 2062C23 H27 F3 N4 O3 465.2 19.7 85实施例1796 2063C25 H32 F2 N4 O4 491.2 19.8 81实施例1797 2064C22 H24 Br F3 N4 O2 515.2 17.5 68实施例1798 2066C29 H32 F2 N4 O3 523.2 18.0 69实施例1799 2067C26 H34 F2 N4 O2 473.2 21.9 93实施例1800 2068C22 H24 Cl F3 N4 O2 469.2 11.2 48实施例1801 2069C24 H30 F2 N4 O3 461.4 20.2 88实施例1802 2070C23 H27 Br F2 N4 O3 527.2 17.7 67实施例1803 2071C24 H30 F2 N4 O4 477.2 10.9 46实施例1804 2072C25 H32 F2 N4 O3 475.2 19.3 81实施例1805 2073C29 H32 F2 N4 O3 523.2 22.8 87实施例1806 2074C29 H32 F2 N4 O4 539.2 22.5 84实施例1807 2075C23 H27 F3 N4 O3 465.2 14.9 64实施例1808 2076C22 H24 F4 N4 O2 453.2 21.9 97
实施例1809:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、2-羟基-3-甲基苯甲醛(0.25mmo1)、甲醇(1.0ml)和乙酸(0.040m1)的混合物中加入NaBH3CN(0.40mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=5∶1(1ml),装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=5∶1(5ml)洗脱,并浓缩。将残余物溶于甲醇(2ml),加入4N HCl的二呼烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物):纯度用RPLC/MS测定(97%);ESI/MS m/e 447.0(M++H,C23H28F2N4O3)。
实施例1810-1823
依据实施例1809的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表40中。
表40化合物号分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例1810 2077C22 H25 Cl F2 N4 O3 467.2 3.7 16实施例1811 2078C24 H30 F2 N4 O4 477.2 1.9 8实施例1812 2079C30 H34 F2 N4 O4 553.4 4.8 17实施例1813 2080C22 H25 Cl F2 N4 O3 467.2 13.5 58实施例1814 2081C22 H25 Cl F2 N4 O3 467.2 13.8 59实施例1815 2082C23 H28 F2 N4 O4 463.2 9.6 42实施例1816 2105C23 H28 F2 N4 O4 463.2 ND ND实施例1817 2106C23 H28 F2 N4 O3 447.0 ND ND实施例1818 2107C20 H23 Br F2 N4 O2 S 503.1 ND ND实施例1819 2108C25 H28 F2 N4 O2 S 487.2 ND ND实施例1820 2109C20 H23 Br F2 N4 O3 487.0 ND ND实施例1821 2110C22 H28 F2 N4 O3 435.1 ND ND实施例1822 2111C22 H24 Cl F3 N4 O2 469.0 ND ND实施例1823 2112C24 H29 Br F2 N4 O4 557.0 ND ND
ND:没有测定
实施例1824:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲醛(0.25mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.50mmol)的甲醇(1.0ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=2/1(2ml),装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=2/1(6ml)洗脱,并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml),加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶。
将上面制备的4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶、5%钯-活性碳(15mg)和甲醇(2ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂,浓缩滤液。经过制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯/MeOH=3/1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)(2.9mg,13%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 446.1(M++H,C23H29F2N5O2)。
实施例1825:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物)的制备
依据实施例1824的方法,使用相应的试剂,合成标题化合物:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物):4.6mg,产率20%;ESI/MS m/e 462.2(M++H,C23H29F2N5O3)。
实施例1826:1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.35mmol)、4-羟基-3-硝基苯甲醛(1.22mmol)、甲醇(3.8ml)和乙酸(0.175ml)的混合物中加入NaBH3CN(1.58mmol)的甲醇(3.2ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=5/1,装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=5/1(10ml)洗脱,并浓缩,得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶(175mg,87%)。
将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶、10%钯-活性碳(45mg)和甲醇(5ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌2小时。滤出Pd催化剂,浓缩滤液,得到1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(100mg,60%)。
实施例1827:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg,0.035mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入4NHCl的二噁烷(0.50ml)溶液,溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)(17.6mg,定量):纯度用RPLC/MS测定(85%);ESI/MS m/e 448.3(M++H,C22H27F2N5O3)。
实施例1828-1831
依据实施例1826和1827的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和最后步骤的产率总结在表41中。
表41化合物号分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例1828 2140C23 H27 F2 N5 O4 476.3 6.7 28.4实施例1829 2144C24 H30 F3 N5 O3 494.2 18.7 82.0实施例1830 2145C23 H28 F3 N5 O3 480.3 19.8 63.7实施例1831 2146C24 H28 F3 N5 O4 508.3 13.5 81.7
实施例1832:1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.14mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.50mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.070ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.63mmol)的甲醇(1.3ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=5/1,装上VarianTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=5/1(6ml)洗脱,并浓缩,得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(44mg,53%):ESI/MS m/e 596.3(M++H)。
将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(121mg,0.20mmol)、10%钯-活性碳(85mg)、乙酸乙酯(10ml)和甲醇(1ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌19小时。滤出Pd催化剂,浓缩滤液,得到1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(78mg,68%)。
实施例1833:1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物)的制备
依据实施例1832的方法,使用相应的试剂,合成标题化合物:1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物):13.7mg,98%;纯度用RPLC/MS测定(83%);ESI/MS m/e466.2(M++H,C22H26ClF2N5O2)。
实施例1834:1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(27mg,0.049mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.7mmol/g,60mg,0.15mmol)和二氯甲烷(2ml)的混合物中加入乙酸酐(0.12mmol)的二氯甲烷(0.12ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg,定量):ESI/MS m/e590.4(M++H,C29H37F2N5O6)。
向上面得到的1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液,溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶2)得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)(2.3mg,9.2%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MSm/e 490.3(M++H,C24H29F2N5O4)。
实施例1835-1839
依据实施例1826和1834的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表42中。
表42化合物号分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例1835 2143C25 H29 F2 N5 O5 518.3 4.8 45实施例1836 2147C25 H31 F2 N5 O4 504.3 3.0 23实施例1837 2154C26 H32 F3 N5 O4 536.4 4.1 66实施例1838 2155C25 H30 F3 N5 O4 522.3 5.5 71实施例1839 2156C26 H30 F3 N5 O5 550.3 7.0 78
实施例1840:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.4mg,0.037mmol)、37%HCHO溶液(3.0mg,0.037mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(7.0mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶。
向上面得到的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶的甲醇(1.0ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(1.0ml)溶液,溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后,将残余物溶于甲醇(1ml),装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)(3.4mg,20%):纯度用RPLC/MS测定(96%);ESI/MS m/e462.4(M++H,C23H29F2N5O3)。
实施例1841-1844
依据实施例1826和1840的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表43中。
表43化合物号分子式 ESI/MS m/e 产量 (mg) 产率 (%)实施例1841 2159C24 H31 F2 N5 O3 476.3 7.6 48实施例1842 2161C23 H28 Cl F2 N5 O2 480.3 7.3 45实施例1843 2162C25 H32 F3 N5 O3 508.4 6.0 24实施例1844 2163C24 H30 F3 N5 O3 494.3 4.3 15
实施例1845:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-(溴甲基)苯并[c]呋咱(0.75mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g,60mg,0.15mmol)、甲醇(0.2ml)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入氯仿(1.5ml)和异氰酸苯基酯(0.075ml),溶液在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml),加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,并浓缩。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯/MeOH=5/1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)(3.6mg,16%):纯度用RPLC/MS测定(87%);ESI/MS m/e459.3(M++H,C22H24F2N6O3)。
实施例1846:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物)的制备
依据实施例1845的方法,使用相应的试剂,合成标题化合物:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物):3.8mg,产率18%;ESI/MS m/e 436.2(M++H,C21H27F2N5O3)。
实施例1847:4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(16.2mg,0.050mmol)、4-(三氟甲硫基)苄基溴(20.3mg,0.075mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌15小时。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)(21.9mg,85%):纯度用RPLC/MS测定(96%);ESI/MS m/e 545.2(M++H,C23H26ClF3N4O2S)。
实施例1848-1868
依据实施例1847的方法,使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表44中。
表44 化合物号分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(%)实施例1848 1617C23 H26 Br F3 N4 O2 S 559.0 21.0 75实施例1849 1777C23 H25 Cl2 F3 N4 O2 517.0 16.3 63.0实施例1850 1778C24 H29 F3 N4 O2 463.2 9.5 41.1实施例1851 1779C24 H27 F3 N4 O4 493.2 12.7 51.6实施例1852 1780C23 H26 Br F3 N4 O2 527.0 16.4 62.2实施例1853 1781C23 H27 F3 N4 O3 465.2 10.0 28.7实施例1854 1782C25 H29 F3 N4 O2 475.2 12.2 34.3实施例1855 1783C24 H26 F3 N5 O2 474.2 17.2 48.4实施例1856 1784C23 H27 F3 N4 O2 449.2 11.3 33.6实施例1857 1788C25 H31 F3 N4 O2 477.2 10.0 42.0实施例1858 1789C24 H29 F3 N4 O3 479.2 10.0 27.9实施例1859 1792C24 H30 F2 N4 O2 445.2 5.9 26.5实施例1860 1793C22 H24 Cl2 F2 N4 O2 485.2 9.2 37.9实施例1861 1794C23 H28 F2 N4 O2 431.2 5.7 26.5实施例1862 1795C23 H26 F2 N4 O4 461.2 6.0 26.1实施例1863 1796C22 H25 Br F2 N4 O2 497.0 10.5 42.4实施例1864 1797C22 H26 F2 N4 O3 433.2 3.5 16.2实施例1865 1798C23 H28 F2 N4 O3 447.2 5.6 25.1实施例1866 1799C24 H28 F2 N4 O2 443.2 5.5 24.9实施例1867 1800C23 H25 F2 N5 O2 442.2 9.4 42.6实施例1868 1801C22 H26 F2 N4 O2 417.2 6.5 31.2
实施例1869:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲 基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-溴苄基溴(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.5ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用50%CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1,4-二噁烷(2ml)溶液,溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)(6.5mg,24%):纯度用RPLC/MS测定(96%);ESI/MS m/e 545(M++H,C23H26BrF3N4O3)。
实施例1870-1873
依据实施例1869的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表45中。
表45 化合物号分子式ESI/MS m/e产量(mg) 产率(%)实施例1870 1911C23 H25 Cl2 F3 N4 O3 533 10.6 39.7实施例1871 1912C23 H27 F3 N4 O4 481 12.5 52.0实施例1872 1913C25 H31 F3 N4 O3 493 7.5 30.5实施例1873 1914C24 H29 F3 N4 O3 479 11.0 46.0
实施例1874:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol)、1-(叔丁氧羰基)-6-(溴甲基)苯并[d]咪唑(15.6mg,0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和乙腈(2ml)的混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后,加入异氰酸苯基酯(30mg),混合物在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物,并浓缩。
将所得物质溶于甲醇(1ml),加入4N HCl的二噁烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)(1.9mg,7.8%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 489.4(M++H,C24H27F3N6O2)。
实施例1875:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)的制备
向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg,0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml),混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol),反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后,加入异氰酸苯基酯(30mg),混合物在室温下搅拌1小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的2CH3OH(3ml)溶液洗脱产物,并浓缩。
将所得物质溶于二氯甲烷(1ml),加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)(1.3mg,5.5%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 475.2(M++H,C22H24F2N6O2S)。
实施例1876:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物)的制备
依据实施例1875的方法,使用相应的试剂,合成标题化合物:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物):7.2mg,产率28%;ESI/MS m/e 507.4(M++H,C23H25F3N6O2S)。
实施例1877:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却,装上VarianTM SCX柱,用50%CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10%Pd-C(15mg),混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)(5.1mg,14%):纯度用RPLC/MS测定(90%);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09-1.32(m,4H),1.41-1.59(m,1H),1.66(d,J=12.5Hz,2H),1.88(t,J=11.5Hz,2H),2.82(d,J=11.5Hz,2H),3.17(t,J=6.5Hz,2H),3.42(s,2H),4.05(d,J=5.5Hz,2H),4.85(br s,1H),5.92(br s,2H),6.25-6.36(m,1H),6.55-6.66(m,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.68(s,1H);ESI/MS m/e 498.2(M++H,C23H27ClF3N5O3).
实施例1878和1879
依据实施例1877的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表46中。
表46化合物号分子式 ESI/MS m/e产量(mg) 产率(%)实施例1878 1920C22 H26 Cl F2 N5 O2 466.2 3.5 10.0实施例1879 1922C23 H27 Cl F3 N5 O3 514.2 1.2 3.1
实施例1880:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)的制备
将依据实施例1826方法制备的1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(34.8mg,0.060mmol)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.033ml,3.3当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(2mg,0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后,混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt,装上BondElutTM Si柱,用乙酸乙酯/甲醇=4/1洗脱,并浓缩。
将所得物质溶于AcOEt(1.5ml),加入4N HCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜,用5M NaOH水溶液调pH为10,用AcOEt萃取。萃取液浓缩,用PTLC纯化(SiO2,AcOEt/MeOH=4∶1),得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)(1.6mg,5%):纯度用RPLC/MS测定(94%);ESI/MS m/e 490.3(M++H,C24H26F3N5O3)。
实施例1881:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-酮基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22mg,0.040mmol)、NaHCO3(0.040mmol)、水(0.7ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中加入氯甲酸苯基酯(0.046mmol),混合物在室温下搅拌3小时。加入1N NaOH溶液(0.040ml),反应混合物再搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯萃取,蒸发。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。
向所得物质中加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(2ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时,蒸发。将残余物溶于甲醇,装上VarianTM SCX柱,用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=5∶2)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-酮基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)(4.1mg,22%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e474.2(M++H,C23H25F2N5O4)。
实施例1882-1884
依据实施例1881的方法,分别使用相应的试剂(在制备2192和2193号化合物时,用氯硫甲酸苯基酯(chlorothionoformate)代替氯甲酸苯基酯),合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表47中。
表47 化合物号分子式ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例1882 2191C24 H26 F3 N5 O4 506.3 3.1 10实施例1883 2192C23 H25 F2 N5 O3 S 490.2 6.9 35实施例1884 2193C24 H26 F3 N5 O3 S 522.2 3.6 11
参考例36:4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨基甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备
向盐酸1-(9-芴基甲氧羰基)-4-(甘氨酰氨基甲基)哌啶(10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g,200g)。混合物摇动2小时,过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤,并干燥,得到所需物质。
实施例1885-2000:用于4-氨甲基哌啶的固相合成的通用操作
向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol),混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(0.4mmol),混合物摇动1小时,过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗,干燥。
将所得树脂、哌啶(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟,过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤,干燥。
向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol),混合物摇动2小时,然后过滤,用CH3OH、10%二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时,过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液,浓缩。将粗物质装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC,得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表48中。
表48化合物号分子式ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例1885 1923C23 H25 Br F3 N3 O2 S 544 15.7 87实施例1886 1924C24 H28 F3 N3 O3 S 496 14.6 89实施例1887 1925C23 H25 F4 N3 O2 S 484 11.7 73实施例1888 1926C23 H24 F5 N3 O2 S 502 13.9 84实施例1889 1927C23 H26 F3 N3 O3 S 482 10.7 67实施例1890 1928C24 H26 F3 N3 O4 S 510 14.3 85实施例1891 1929C26 H30 F3 N3 O2 S 506 14.7 88实施例1892 1930C24 H28 F3 N3 O2 S2 512 14.4 85实施例1893 1931C25 H30 F3 N3 O2 S 494 14.3 88实施例1894 1932C25 H28 F3 N3 O3 S 509 7.1* 35实施例1895 1933C25 H30 F3 N3 O2 S 494 14.3 88实施例1896 1934C26 H32 F3 N3 O2 S 509 14.4 86实施例1897 1935C23 H25 F3 N4 O4 S 511 14.9 88实施例1898 1936C24 H28 F3 N3 O2 S 480 13.3 84实施例1899 1937C26 H32 F3 N3 O2 S 509 11.1 66实施例1900 1938C23 H27 Br2 N3 O2 538 5.3* 25实施例1901 1939C24 H30 Br N3 O3 488 5.0* 25
实施例1902 1940C23 H27 Br F N3 O2 476 4.9* 25实施例1903 1941C23 H26 Br F2 N3 O2 494 6.1* 30实施例1904 1942C23 H28 Br N3 O3 474 1.7* 9实施例1905 1943C24 H28 Br N3 O4 502 6.6* 32实施例1906 1944C26 H32 Br N3 O2 498 7.0* 35实施例1907 1945C24 H30 Br N3 O2 S 504 11.1 67实施例1908 1946C25 H32 Br N3 O2 488 3.2* 16实施例1909 1947C25 H30 Br N3 O3 500 5.7 35实施例1910 1948C25 H32 Br N3 O2 486 4.9* 25实施例1911 1949C26 H34 Br N3 O2 500 6.7* 33实施例1912 1950C23 H27 Br N4 O4 503 5.0* 25实施例1913 1951C24 H30 Br N3 O2 472 5.1* 26实施例1914 1952C22 H24 Br2 F N3 O2 542 14.9 83实施例1915 1953C23 H27 Br F N3 O3 492 13.9 86实施例1916 1954C22 H24 Br F2 N3 O2 480 12.5 79实施例1917 1955C22 H23 Br F3 N3 O2 498 13.2 80实施例1918 1956C22 H25 Br F N3 O3 478 7.0 44实施例1919 1957C23 H25 Br F N3 O4 506 4.0* 20实施例1920 1958C25 H29 Br F N3 O2 502 14.6 88实施例1921 1959C23 H27 Br F N3 O2 S 508 13.1 78实施例1922 1960C24 H29 Br F N3 O2 490 13.8 85实施例1923 1961C24 H27 Br F N3 O3 504 2.7* 13实施例1924 1962C24 H29 Br F N3 O2 490 12.7 78实施例1925 1963C25 H31 Br F N3 O2 504 13.5 81实施例1926 1964C22 H24 Br F N4 O4 507 14.8 88实施例1927 1965C23 H27 Br F N3 O2 476 12.1 77实施例1928 1966C25 H31 Br F N3 O2 504 13.4 80实施例1929 1967C22 H26 Br F N4 O2 477 4.7* 20实施例1930 1968C23 H29 F N4 O3 429 6.9* 32实施例1931 1969C22 H27 F N4 O3 415 3.7* 17实施例1932 1970C23 H27 F N4 O4 443 5.4* 24实施例1933 1971C25 H31 F N4 O2 439 4.3* 20实施例1934 1972C23 H29 F N4 O2 S 445 6.2* 28实施例1935 1973C24 H31 F N4 O2 427 6.3* 29实施例1936 1974C24 H31 F N4 O2 427 4.9* 23实施例1937 1975C22 H26 F N5 O4 444 5.9* 27实施例1938 1976C23 H29 F N4 O2 413 6.7* 32实施例1939 1977C23 H26 F N5 O2 424 5.1* 24实施例1940 1978C25 H33 F N4 O2 441 6.3* 29实施例1941 1979C25 H30 F2 N4 O2 457 8.0* 35
实施例1942 1980C24 H28 F2 N4 O3 459 6.0* 26实施例1943 1981C22 H25 F2 N5 O4 462 9.3* 41实施例1944 1982C23 H25 F2 N5 O2 442 6.0* 27实施例1945 1983C25 H32 F2 N4 O2 459 8.3* 37实施例1946 1984C22 H26 Br I N4 O2 585 9.7* 36实施例1947 1985C23 H29 I N4 O3 537 9.2* 36实施例1948 1986C22 H27 I N4 O3 523 5.8* 23实施例1949 1987C23 H27 I N4 O4 551 8.2* 32实施例1950 1988C25 H31 I N4 O2 547 6.7* 26实施例1951 1989C23 H29 I N4 O2 S 553 6.4* 25实施例1952 1990C24 H31 I N4 O2 535 7.2* 29实施例1953 1991C24 H29 I N4 O3 549 5.6* 22实施例1954 1992C24 H31 I N4 O2 535 6.2* 25实施例1955 1993C22 H26 I N5 O4 552 10.2* 40实施例1956 1994C23 H29 I N4 O2 521 7.5* 30实施例1957 1995C23 H26 I N5 O2 532 6.8* 27实施例1958 1996C25 H33 I N4 O2 549 7.1* 28实施例1959 1997C25 H33 I N4 O2 549 3.0* 12实施例1960 1998C22 H25 Br Cl N3 O2 478 7.6* 39实施例1961 1999C23 H28 Cl N3 O3 430 7.0* 39实施例1962 2000C22 H25 Cl F N3 O2 418 14.1 102实施例1963 2001C22 H26 Cl N3 O3 416 6.3* 36实施例1964 2002C23 H26 Cl N3 O4 444 7.1* 39实施例1965 2003C25 H30 Cl N3 O2 440 15.3 105实施例1966 2004C23 H28 Cl N3 O2 S 446 8.4* 45实施例1967 2005C24 H30 Cl N3 O2 428 7.4* 41实施例1968 2006C24 H30 Cl N3 O2 428 13.8 98实施例1969 2007C22 H25 Cl N4 O4 445 16.0 109实施例1970 2008C23 H28 Cl N3 O2 414 14.1 103实施例1971 2009C23 H25 Cl N4 O2 425 14.8 106实施例1972 2010C25 H32 Cl N3 O2 442 14.5 99实施例1973 2011C25 H32 Cl N3 O2 442 14.5 99实施例1974 2012C22 H24 Br2 Cl N3 O2 558 12.8* 58实施例1975 2013C23 H27 Br Cl N3 O3 508 8.6* 42实施例1976 2014C22 H25 Br Cl N3 O3 494 6.0* 30实施例1977 2015C23 H25 Br Cl N3 O4 522 8.4* 40实施例1978 2016C25 H29 Br Cl N3 O2 518 17.6 103实施例1979 2017C23 H27 Br Cl N3 O2 S 524 17.1 99实施例1980 2018C24 H29 Br Cl N3 O2 506 14.7 88实施例1981 2019C24 H27 Br Cl N3 O3 520 8.0* 38
实施例1982 2020C24 H29 Br Cl N3 O2 506 14.7 88实施例1983 2021C22 H24 Br Cl N4 O4 523 12.0* 57实施例1984 2022C23 H27 Br Cl N3 O2 492 8.5* 42实施例1985 2023C23 H24 Br Cl N4 O2 503 6.3* 31实施例1986 2024C25 H31 Br Cl N3 O2 520 9.6* 46实施例1987 2025C25 H31 Br Cl N3 O2 520 15.0 87实施例1988 202 6C22 H23 Br Cl F2 N3 O2 514 15.8 93实施例1989 2027C22 H26 Br2 N4 O2 537 10.7* 42实施例1990 2028C23 H29 Br N4 O3 489 8.5* 36实施例1991 2029C22 H27 Br N4 O3 475 7.5* 32实施例1992 2030C23 H27 Br N4 O4 503 6.8* 28实施例1993 2031C25 H31 Br N4 O2 499 6.2* 26实施例1994 2032C24 H29 Br N4 O3 501 8.9* 37实施例1995 2033C24 H31 Br N4 O2 487 9.1* 39实施例1996 2034C22 H26 Br N5 O4 504 6.4* 26实施例1997 2035C23 H29 Br N4 O2 473 6.5* 28实施例1998 2036C23 H26 Br N5 O2 484 6.3* 27实施例1999 2037C25 H33 Br N4 O2 501 5.4* 22实施例2000 2038C22 H25 Br F2 N4 O2 495 5.4* 23
*TFA盐的产量
实施例2001:1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物)的制备
向1-(3-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.4mg,0.041mmol)的CHCl3(2.5ml)的溶液中加入EDCI(10.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(7.5mg)、Et3N(15.4mg)、0.5M NH3的二噁烷溶液(0.1ml,0.05mmol)和DMF(0.5ml)。反应混合物在25℃下搅拌20小时,用2N NaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物),为淡黄色固体(17.9mg,92%):纯度用RPLC/MS测定(89%);ESI/MS m/e 447.3(M++H,C24H27F3N4O3)。
实施例2002:1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(925号化合物)的制备
依据实施例2001的方法,使用相应的试剂,合成了925号化合物:14.2mg,72%;纯度用RPLC/MS测定(86%);ESI/MS m/e 447(M++H,C24H27F3N4O3)。
实施例2003:1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物)的制备
在5%钯碳(10mg)的存在下,将1-(4-硝基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22.4mg,0.047mmol)的EtOH(3ml)溶液在25℃1atm下氢化1小时。过滤除去催化剂,用EtOH(5ml)洗涤。合并后的滤液蒸发,得到1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物),为淡黄色固体(20.1mg,96%)。纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 449.1(M++H,C23H27F3N4O2)。
实施例2004和2005
依据实施例2003的方法,分别使用相应的试剂,合成了517和518号化合物。ESI/MS数据和产率总结在表49中。
表49化合物号分子式ESI/MS m/e 产量(mg)产率(%)实施例2004 517C23 H27 F3 N4 O2 449 26.578实施例2005 518C23 H27 F3 N4 O2 449 25.371
实施例2006:1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物)的制备
向1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(10.1mg,0.023mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入EDCI(4.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(3.3mg)、Et3N(2.5mg)和苯甲酸(3.0mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时,用2N NaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物),为无色的油(4.6mg,36%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 553.2(M++H,C30H31F3N4O3)。
实施例2007:1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)的制备
向1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.040mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入哌啶(0.048mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液、1-羟基苯并三唑水合物(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌17小时,装上VarianTM SCX柱,用CHCl3/CH3OH 1∶1(5ml)和CH3OH(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)(14.3mg,66%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 545(M++H,C29H35F3N4O3)。
实施例2008-2015
依据实施例2007的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表50中。
表50化合物号分子式ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例2008 1573C31 H33 F3 N4 O4 583 17.6 76实施例2009 1574C31 H33 F3 N4 O3 567 18.8 83实施例2010 1575C30 H30 Cl F3 N4 O3 587 3.2 14实施例2011 1576C28 H33 F3 N4 O4 547 21.1 97实施例2012 1577C26 H31 F3 N4 O4 521 5.1 24实施例2013 1578C31 H33 F3 N4 O3 567 16.9 75实施例2014 1579C31 H33 F3 N4 O3 567 6.0 26实施例2015 1580C29 H35 F3 N4 O3 545 15.1 69
实施例2016:1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(240mg)和亚硫酰氯(1ml)的混合物在室温下搅拌12小时,在减压下除去过量的亚硫酰氯,得到所需的1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。酰氯在使用时不经过进一步纯化。
实施例2017:1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)的制备
将1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.042mmol)、2-甲氧基乙胺(3.8mg,0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(46mg)和二氯甲烷(1.5ml)的混合物在室温下搅拌17小时。加入水(0.020ml),混合物搅拌30分钟。加入甲醇(1ml),将混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)(26.7mg,100%):纯度用RPLC/MS测定(92%);ESI/MS m/e 535.2(M++H,C27H33F3N4O4)。
实施例2018-2020
依据实施例2017的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表51中。
表51化合物号分子式ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例2018 1610C31 H30 F6 N4 O3 621.2 4.4 14实施例2019 1611C30 H29 C12 F3 N4 O3 621.2 35.7 quant实施例2020 1613C32 H35 F3 N4 O3 581.2 29.9 quant
实施例2021:4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)的制备
将4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(50mg,0.10mmol)的原甲酸三乙酯(6.5ml)溶液在150℃下搅拌17小时。浓缩得到黄色固体。向该黄色固体的乙醇(3ml)溶液中加入硼氢化钠(7.6mg,0.2mmol),混合物在室温下搅拌14小时。将所得白色沉淀溶于二氯甲烷,溶液用1N NaOH水溶液(2ml)洗涤。分离有机层,经K2CO3干燥,过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2,20%MeOH/CHCl3)得到4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)(40mg,80%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 505(M++H,C23H28BrClF6N4O2)。
实施例2022:4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)的制备
向4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(67mg,0.14mmol)、37%甲醛水溶液(0.112ml,1.4mmol)、乙腈(2ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中连续加入氰基硼氢化钠(26mg,0.42mmol)和乙酸(14μl)。溶液在50℃下搅拌30小时后,加入1N NaOH水溶液和二氯甲烷。分离含水层,有机层经K2CO3干燥,过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2,20%MeOH/AcOEt)得到4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)(60mg,82%):纯度用RPLC/MS测定(100%);ESI/MS m/e 523(M++H,C24H30BrClF6N4O2)。
实施例2023:4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(25mg,0.05mmol)、甲磺酰氯(0.0045ml)、三乙胺(0.026ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用柱色谱法(SiO2)纯化,装上VarianTM SAX柱,用CH3OH(5ml)洗涤。用0.1N HCl的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)(5.4mg,19%):ESI/MS m/e 573.0(M++H,C23H28BrClN4O4S)。
实施例2024:4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(57mg,0.10mmol)、甲磺酰氯(0.018ml,0.24mmol)、三乙胺(0.068ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌8小时。加入1N NaOH水溶液(1ml),混合物用二氯甲烷萃取(2ml×3)。合并后的萃取液经K2CO3干燥,过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2)得到4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)(40mg,62%):ESI/MS m/e 651(M++H,C24H30BrClN4O6S2)。
实施例2025:1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物(461号化合物的甲基碘化铵)的制备
向4-氯苄基氯(11.7mg,0.073mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg,0.087mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(80mg,2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(10.4mg,0.087mmol),混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱,用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶,为无色的油,使用时不经过纯化。向1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的CH3CN(2.0ml)溶液中加入碘甲烷(28mg,0.20mmol),反应混合物在70℃下搅拌4小时。在减压下除去溶剂,得到1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物,为淡黄色油(31.7mg,71%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 482.1(M+,C24H28ClF3N3O2)。
实施例2026:1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(318mg,1.33mmol)与NaBH3CN(668mg)的10%CH3COOH/CH3OH(3ml)溶液中加入甲醛(108mg,1.33mmol,37wt%H2O溶液)。反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上DOWEXTM50W×2柱(10ml),用CH3OH(100ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(100ml)溶液洗脱产物,并浓缩,得到173mg粗的1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶,为无色的油,使用时不经过纯化。
向1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶(111mg,0.44mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入EDCI(85mg)、1-羟基苯并三唑水合物(60mg)。反应混合物在25℃下搅拌1小时,然后用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后,在减压下除去溶剂,得到黄色的油,用制备型TLC纯化(SiO2,5%CH3OH/CH2Cl2),得到1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物),为淡黄色油(14.0mg,3.4%):纯度用RPLC/MS测定(99%);ESI/MS m/e 482.1(M++H,C24H27ClF3N3O2)。
参考例37:3-氨基高哌啶的制备
将DL-α-氨基-ε-己内酰胺(2g,16mmol)的THF(70ml)溶液用1M BH3-THF溶液(80ml)处理,并加热回流3小时。加入2N HCl溶液(50ml),反应物再加热回流一小时,然后冷却至25℃。向反应物中加入4N NaOH溶液进行碱化(pH 10),用EtOAc萃取(3×200ml)。合并后的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩,得到所需物质(990mg,54%),使用时不经过任何进一步纯化。
参考例38:3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶的制备
将3-氨基高哌啶(1.71g,15mmol)的CH3CN(45ml)溶液用对氯苄基氯(463mg,2.9mmol)和K2CO3(828mg(原文为828g——译者注),6mmol)处理,并在70℃下加热9小时。反应混合物冷却至25℃,并浓缩,得到黄色固体。使残余物在H2O(5ml)与EtOAc(50ml)之间分布,用EtOAc萃取(2×50ml)。合并后的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤,干燥(Na2SO4),并浓缩。所得黄色的油用色谱法纯化(SiO2,5-20%CH3OH-CH2Cl2梯度洗脱),得到所需产物,为黄色的油(639mg,93%)。
实施例2027:1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)的制备
将3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶(24mg,0.10mmol)与4-苯甲酰基丁酸(1.2当量)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理,在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释,用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml),通过PTFE膜过滤进行干燥,并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)(43mg,99%):纯度用RPLC/MS测定(98%);ESI/MS m/e 413(M++H,C24H29ClN2O2)。
实施例2028-2042
依据实施例2027的方法,分别使用相应的试剂,合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表52中。
表52化合物号分子式ESI/MS m/e产量(mg)产率(%)实施例2028 943C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 6 28实施例2029 944C23 H28 Cl N3 O2 414 5 29实施例2030 945C22 H25 Cl N4 O4 445 6 30实施例2031 946C23 H27 Cl N4 O4 459 5 24实施例2032 947C25 H31 Cl N2 O4 459 4 20实施例2033 948C24 H29 Cl2 N3 O2 462 6 32实施例2034 949C25 H32 Cl N3 O2 442 6 31实施例2035 988C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 45 92实施例2036 989C23 H28 Cl N3 O3 430 44 97实施例2037 990C22 H26 Cl N3 O2 400 41 99实施例2038 991C23 H27 Cl N2 O2 399 41 97实施例2039 992C25 H31 Cl N2 O4 459 47 98实施例2040 993C25 H31 Cl N2 O2 427 44 98实施例2041 995C25 H31 Cl N2 O3 443 44 95实施例2042 996C24 H31 Cl N4 O2 443 5* 11
*TFA盐的产量
实施例2043:供试化合物对MIP-1α与THP-1细胞结合的抑制作用的测量
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRL Co.),含有0.1%BSA和25mM HEPES,pH调为7.4)中,得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中,用作供试化合物溶液。将碘化人MIP-1α(DuPont NEN Co.)稀释在测定缓冲液中,浓度为250nCi/ml,用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中,向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液,搅拌(总反应体积为100μl),在18℃下恒温一小时。
反应后,过滤反应溶液,滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS,然后过滤)。滤器风干,向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MIP-1α与THP-1细胞结合的能力,减去由加入100ng未标记的人MIP-1α(Peprotech Co.)代替供试化合物所测定的非特异性结合,将没有加入供试化合物的读数作为100%。
抑制率(%)={1-(A-B)/(C-B)}×100
(A:加入供试化合物的读数;B:加入100ng未标记的人MIP-1α的读数;C:加入[125I]-标记的人MIP-1α的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时,例如,下列化合物在2μM或5μM下分别证实了20%-50%、50%-80%和>80%的抑制活性。这些化合物是:
10μM下抑制率为20%-50%的化合物:29,37,41,45,46,47,50,82,85,107,120,134,214,217,218,220,222,225,226,227,228,229,230,231,233,234,236,237,238, 333,334,335,336,338,340,342,347,348,349,350,352,357,359,361,366,372,374,375,376,380,382,383,385,470,471,472,473,474,483,484,488,489,491,497,499,500,502,506,508,510,514,515,518,524,543,553,554,555,556,563,571,575,576,578,579,580,583,586,587,588,590,591,592,595,596,598,603,610,611,612,614,624,625,626,629,635,638,639,640,641,642,643,644,646,647,648,649,652,653,658,659,660,665,666,669,671,675,677,679,681,682,684,691,695,696,700,702,704,706,711,712,714,717,721,723,724,726,727,728,729,731,737,739,740,741,742,744,746,765,767,772,773,774,775,776,780,781,785,786,787,788,790,791,792,793,795,796,797,798,805,806,807,810,813,820,821,822,824,825,827,829,830,833,834,837,838,844,853,855,873,877,878,880,882,887,888,891,894,901,903,904,905,911,929,932,933,935,938,940,948,993,996,1006,1018,1026,1028,1035,1048,1053,1054,1055,1056,1068,1070,1071,1072,1073,1075,1076,1081,1763,1764.
10μM下抑制率为50%-80%的化合物:1,2,3,4,7,13,22,23,24,25,27,31,32,38,48,83,319,121,123,131,215,216,221,235,337,351,354,358,362,363,365,367,368,369,373,378,381,384,458,459,463,465,466,467,468,478,479,480,482,485,486,487,492,493,494,495,496,498,501,503,504,507,511,512,513,520,523,527,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,545,546,547,548,549,550,551,552,558,559,560,561,562,565,567,568,569,570,572,573,574,577,581,582,594,597,599,600,602,604,606,607,608, 609,613,615,616,618,619,620,621,628,630,631,632,633,634,636,637,645,651,654,655,657,661,662,664,673,674,676,678,680,683,685,687,688,689,693,703,705,707,708,709,710,713,716,718,719,720,725,730,732,733,734,735,736,749,750,751,752,753,754,756,758,760,762,763,764,766,768,769,770,771,777,778,779,784,794,799,800,802,804,808,809,811,812,815,816,819,828,831,832,835,836,839,840,845,846,847,848,850,851,854,857,858,859,860,861,862,863,865,866,867,868,872,874,876,886,899,910,942,998,1004,1005,1007,1013,1015,1016,1017,1019,1020,1021,1022,1024,1030,1037,1042,1043,1044,1045,1046,1047,1049,1050,1052,1059,1060,1061,1067,1069,1074,1078,1079,1080,1766.
10μM下抑制率>80%的化合物:461,464,469,481,490,505,509,521,526,528,544,564,566,601,605,617,622,623,627,650,656,663,668,672,686,690,692,694,715,743,747,748,755,757,759,761,782,783,803,814,817,818,826,849,856,864,869,870,871,999,1000,1001,1002,1003,1008,1009,1010,1011,1012,1023,1029,1031,1032,1033,1034,1036,1038,1039,1040,1041,1051,1057,1058,1062,1063,10 64,10 65,1066,1082,1083.
2μM下抑制率为20%-50%的化合物:1042,1043,1244,1245,1416,1435,1436,1438,1441,1480,1570,1583,1584,1589,1590,1594,1595,1601,1660,1672,1687,1724,1779,1780,1787,1795,1796,1798,1799,1802,1893,1894,1898,1900,1915,1919,1920,2092,2096,2098,2100.
2μM下抑制率为50%-80%的化合物:1190,1414,1600,2091,2094,2095.
2μM下抑制率>80%的化合物:2093,2097,2099,2103,2104.
实施例2044:MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量
1、携带人MCP-1基因的重组杆状病毒的构造
基于以前公开的人MCP-1基因序列(例如T.Yoshimura等《FEBSLett.》1989,244,487-493),使用两种侧面连接限制酶部位的合成DNA引物(5’-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3’和5’-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3’)扩增来源于人内皮细胞cDNA(购自Kurabow Co.)的DNA片段;扩增后的片段用限制酶(PstI和XbaI)切割,与转移载体pVL1393(Invitrogen Co.)结合,将所得载体与传染性杆状病毒共同转染给Sf-9昆虫细胞,上清液进行噬斑测定,得到人MCP-1基因杆状病毒重组体。
2、杆状病毒内表达的[125I]-标记的人MCP-1的合成
利用K.Ishii等的方法(《生物化学与生物物理学研究通讯》1995,206,955-961),用5×107PFU(噬斑形成单位)上述人MCP-1重组杆状病毒感染5×106Sf-9昆虫细胞,在Ex-Cell 401培养基中培养7天。培养物上清液用肝素琼脂糖柱(Pharmacia Co.)亲和法纯化,然后进一步用反相HPLC(Vydac C18柱)纯化,制备纯化后的人MCP-1。纯化后的人MCP-1通过Amersham Co.用Bolton Hunter法进行蛋白质标记,得到[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1(比活度为2000Ci/mmol)。
3-1、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法1)
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRLCo.),含有0.1%BSA和25mM HEPES,pH调为7.4)中,得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中,用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中,浓度为1mCi/ml,用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中,向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液,搅拌(总反应体积为100μl),在18℃下恒温一小时。
反应后,过滤反应溶液,滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS,然后过滤)。滤器风干,向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力,减去由加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合,将没有加入供试化合物的读数作为100%。
抑制率(%)={1-(A-B)/(C-B)}×100
(A:加入供试化合物的读数;B:加入100ng未标记的人MCP-1的读数;C:加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时,例如,下列化合物在1μM、10μM或100μM下分别证实了20%-50%、50%-80%和>80%的抑制活性。这些化合物是
100μM下抑制率为20%-50%的化合物:3,6,11,15,16,19,28,44,88,92,94,104,111,112,124,125,133,219,220,224,228,236,338,343,346,347,348,349,362,363,367,368,371,373,381,618,847,849,850,866,867,869,870,871,872,873.
100μM下抑制率为50%-80%的化合物:1,8,10,12,18,21,26,30,33,35,39,84,89,90,91,96,97,98,99,100,101,103,106,108,109,110,116,122,126,216,218,221,225,226,231,330,332,333,334,337,341,342,350,352,354,356,359,360,361,364,366,374,375,379,382,462,463,464,557,686,840,841,842,843,844,845,846,848,862,863,864,865,868.
100μM下抑制率>80%的化合物:
2,4,5,7,13,14,17,20,22,23,24,25,27,29,31,32,34,36,38,40,41,42,43,45,46,47,48,49,50,83,85,86,95,102,105,107,113,114,115,119,120,121,123,127,128,129,130,131,132,134,214,215,217,227,237,238,331,335,336,339,340,345,351,355,357,358,383,458,459,460,466,558,851,852,861,874.
10μM下抑制率为20%-50%的化合物:12,18,30,34,40,42,43,51,52,53,54,55,56,57,59,60,64,66,75,76,77,78,79,82,8 9,90,97,98,102,103,116,127,128,129,130,132,135,136,140,141,144,156,157,159,160,161,162,163,166,167,168,169,170,171,172,173,174,175,176,178,179,190,191,192,195,197,200,202,203,204,205,208,233,234,235,239,240,241,242,243,245,247,249,250,255,263,264,269,274,278,279,282,306,316,317,323,324,380,404,409,433,446,448,449,451,470,471,473,476,479,486,488,489,497,498,499,501,504,507,508,509,510,512,514,516,519,527,530,532,542,545,560,563,564,565,566,568,569,572,573,574,575,578,583,584,586,587,589,590,599,600,601,603,606,612,613,620,621,622,624,625,627,629,630,632,634,636,637,640,641,642,643,644,645,646,647,648,649,658,678,682,687,692,694,764,775,856,857,860,881,882,883,884,890,892,899,900,903,905,907,908,911,912,916,917,921,922,923,925,927,931,932,935,939,940,968,986,1039,1041,1045,1047,1062,1063,1083.
10μM下抑制率为50%-80%的化合物:7,32,36,61,62,63,65,67,69,70,71,72,73,74,81,91,105,114,121,123,134,137,138,139,146,147,148,149,151,154,165,177,232,244,248,251,252,253,256,259,261,266,267,276,286,292,293,295,301,305,307,310,314,315,320,322,328,434,435,436,437,439,440,443,447,450,452,453,454,455,456,468,469,472,474,475,477,478,480,481,482,483,485,490,493,494,500,505,511,517,520,529,534,540,543,544,548,555,556,561,562,570,576,579,611,617,853,854,855,858,859,875,877,879,880,885,886,887,888,891,894,895,904,906,909,910,913,914,918,928,930,933,937,938,945,970,1040,1044,1046.
10μM下抑制率>80%的化合物:31,45,46,48,58,68,80,83,113,115,142,143,145,150,152,265,268,272,275,283,285,287,288,290,291,294,296,297,302,308,309,313,321,325,326,358,438,441,442,444,445,457,466,467,484,487,491,492,495,496,503,518,537,538,547,554,876,878,919,929,943.
1μM下抑制率为20%-50%的化合物:1118,1121,1136,1143,1146,1158,1159,1167,1170,1359,1361,1362,1363.
1μM下抑制率为50%-80%的化合物:
1133,1134,1137,1141,1156,1161,1162,1163,1164,1166.
1μM下抑制率>80%的化合物:1147.
3-2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法2)
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(50mM HEPES,pH7.4,1.0mM CaCl2,5.0mM MgCl2,0.5%BSA)中,得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中,用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中,浓度为1mCi/ml,用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中,向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液,搅拌(总反应体积为100μl),在18℃下恒温一小时。
反应后,过滤反应溶液,滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS,然后过滤)。滤器风干,向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力,减去由加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合,将没有加入供试化合物的读数作为100%。
抑制率(%)={1-(A-B)/(C-B)}×100
(A:加入供试化合物的读数;B:加入100ng未标记的人MCP-1的读数;C:加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时,例如,下列化合物在0.2μM、1μM或10μM下分别证实了20%-50%、50%-80%和>80%的抑制活性。这些化合物是
10μM下抑制率为20%-50%的化合物:1560
10μM下抑制率为50%-80%的化合物:1550.
10μM下抑制率>80%的化合物:541,1042,1043,1559
1μM下抑制率为20%-50%的化合物:
1098,1100,1101,1104,1105,1109,1110,1116,1174,1175,1176,1178,1187,1188,1189,1197,1198,1199,1200,1201,1202,1209,1210,1211,1212,1222,1225,1229,1230,1237,1238,1243,1250,1259,1261,1265,1266,1272,1277,1282,1294,1299,1302,1307,1315,1318,1319,1320,1329,1330,1335,1336,1337,1343,1344,1353,1355,1356,1357,1358,1368,1372,1385,1386,1392,1400,1413,1422,1423,1425,1426,1429,1430,1432,1437,1440,1445,1446,1447,1448,1450,1452,1453,1455,1458,1459,1461,1463,1464,1466,1468,1469,1470,1471,1474,1479,1482,1485,1507,1508,1510,1511,1512,1513,1514,1515,1516,1518,1519,1521,1522,1524,1535,1538,1540,1542,1544,1571,1573,1574,1575,1576,1577,1578,1579,1580,1581,1582,1585,1587,1598,1602,1603,1604,1609,1611,1612,1613,1614,1615,1616,1617,1618,1622,1627,1630,1643,1646,1662,1669,1716,1717,1723,1728,1731,1733,1736,1739,1740,1747,1750,1755,1757,1758,1759,1760,1761,1762,1769,1770,1771,1772,1773,1774,1777,1783,1784,1785,1791,1793,1904,1911,1917,2057,2061,2063,2064,2065,2066,2067,2068,2069,2071,2072,2073,2074,2075,2076,2080,2081,2082,2110,2112,2123,2130,2131,2139.
1μM下抑制率为50%-80%的化合物:
37,298,318,1084,1091,1103,1106,1108,1111,1113,1114,1115,1138,1142,1165,1179,1190,1192,1193,1195,1196,1204,1205,1206,1207,1208,1245,1246,1255,1257,1258,1262,1263,1293,1300,1342,1351,1352,1354,1370,1371,1373,1375,1377,1378,1380,1381,1383,1384,1391,1411,1412,1414,1417,1418,1419,1421,1424,1431,1436,1439,1449,1454,1456,1457,1460,1462,1472,1473,1487,1502,1504,1506,1517,1525,1526,1527,1529,1530,1531,1532,1533,1534,1536,1537,1539,1541,1545,1593,1600,1601,1606,1608,1619,1620,1621,1623,1624,1625,1626,1628,1629,1645,1650,1654,1658,1663,1664,1665,1670,1671,1672,1673,1675,1678,1679,1681,1684,1687,1688,1689,1690,1711,1712,1714,1718,1722,1725,1726,1727,1729,1730,1732,1734,1735,1737,1741,1742,1743,1744,1745,1746,1748,1751,1753,1754,1756,1779,1781,1782,1786,1788,1789,1790,1792,1795,1797,1798,1800,1801,1804,1848,1862,1883,1885,1886,1887,1889,1893,1894,1903,1905,1910,1912,1913,1914,1918,1922,1976,1985,2027,2035,2062,2083,2084,2088,2089,2090,2111,2124,2125,2126,2135.
1μM下抑制率>80%的化合物:299,311,312,329,1042,1043,1085,1119,1191,1203,1220,1228,1236,1244,1256,1288,1295,1308,1310,1376,1382,1393,1395,1415,1416,1420,1435,1438,1441,1480,1481,1570,1583,1584,1589,1590,1594,1595,1607,1634,1660,1661,1666,1668,1695,1696,1697,1698,1699,1701,1702,1703,1704,1705,1706,1707,1708,1709,1713,1724,1749,1752,1775,1776,1778,1780,1787,1794,1796,1799,1802,1803,1841,1869,1870,1871,1872,1876,1877,1892,1896,1897,1898,1899,1900,1901,1902,1906,1907,1908,1909,1915,1916,1919,1920,1921,2085,2086,2087,2113,2114,2118,2119,2120,2121,2122,2127,2128,2129,2132,2133,2136,2137,2138,2159,2161,2162,2187,2189,2193.
0.2μM下抑制率为20%-50%的化合物:
1680,1682,1686,1691,1694,1700,1805,1810,1811,1812,1813,1815,1816,1817,1818,1819,1820,1824,1825,1826,1827,1828,1832,1833,1834,1835,1836,1839,1840,1842,1843,1851,1852,1853,1854,1855,1856,1858,1859,1860,1863,1864,1865,1866,1868,1874,1878,1879,1880,1888,1890,1891,1895,1926,1927,1928,1929,1930,1934,1935,1937,1945,1946,1951,1952,1953,1954,1959,1960,1961,1962,1966,1969,1970,1971,1972,1973,1977,1978,1979,1980,1981,1985,2014,2027,2028,2033,2035,2039,2040,2041,2042,2044,2045,2046.
0.2μM下抑制率为50%-80%的化合物:1677,1678,1679,1681,1687,1688,1689,1690,1695,1697,1808,1809,1841,1848,1861,1862,1869,1870,1871,1872,1873,1876,1877,1883,1884,1885,1886,1887,1889,1893,1894,1976.
0.2μM下抑制率>80%的化合物:1696,1892
实施例2045:对[125I]-标记的人MCP-1与表达MCP-1受体的细胞结合的抑制作用的测量
1、表达MCP-1受体的细胞的衍生
将含有MCP-1受体的cDNA片段(由S.Yamagami等《生物化学与生物物理学研究通讯》1994,202,1156-1162报道)克隆到NotI部位的表达质粒pCEP4(Invitrogen Co.)中,使用脂转染试剂Lipofectamine(Gibco-BRL Co.)将所得质粒转染给人肾上皮细胞系293-EBNA。在选择剂(潮霉素)的存在下培养细胞,得到稳定表达的转染子系。受体的表达通过[125I]-标记的人MCP-1的结合得以确认。
2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与MCP-1受体表达细胞结合的抑制作用的测量
用细胞刮棒刮取组织培养皿上的MCP-1受体表达细胞,将其悬浮在测定缓冲液(D-MEM(Gibco-BRL Co.),含有0.1%BSA和25mM HEPES,pH调为7.4)中,得到浓度为6×106个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中。其余操作同实施例2044。
在测量本发明某些典型化合物的抑制作用时,抑制活性基本上分别等于实施例2044。
实施例2046:对细胞趋化性的抑制作用的测量
为了测定本发明化合物对细胞趋化性的抑制作用,我们按照Fall等的方法(《免疫学方法杂志》190,33,239-247),使用人单核细胞白细胞系THP-1作为趋化细胞,测量了由单核细胞趋化因子MCP-1引起的细胞趋化性。将2×106个细胞/ml的THP-1细胞(悬浮在RPMI-1640(Flow Laboratories Co.)+10%FCS中)置于96孔微趋化性腔(Neuroprobe,注册商标)的上腔(200μl)中,将在相同溶液中的最终浓度为20ng/ml的人重组MCP-1(Peprotech Co.)置于下腔中,将聚碳酸酯滤器(无PVP,Neuroprobe;注册商标)置于两腔之间。将这些在37℃5%CO2中恒温2小时。
除去滤器,将已经移行至滤器下侧的细胞固定,用Diff Quick(KokusaiShiyaku Co.)染色,然后用平板读数器(Molecular Device Co.)在550nm波长下定量测定细胞移行指数,为3孔的平均值。另外,将供试化合物分别与THP-1和MCP-1置于上腔和下腔,测定对细胞移行的抑制作用(抑制IC50(μM))。抑制作用被定义为{(没有供试化合物的上腔和下腔中由MCP-1诱导的细胞移行)-(没有加入MCP-1的下腔中的细胞移行)=100%},供试化合物给出50%抑制作用的浓度被指定为IC50。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时,例如,下列化合物的50抑制作用浓度(IC50)是IC50<0.1μM。
IC50<0.1μM的化合物:4,37,298,299,311,312,318,329,461,886,909,1042,1043,1085,1119,1138,1142,1165,1179,1191,1203,1205,1220,1228,1236,1244,1245,1256,1288,1293,1295,1308,1310,1352,1376,1382,1393,1395,1416,1420,1435,1436,1438,1441,1480,1531,1532,1570,1583,1584,1589,1590,1594,1595,1600,1601,1607,1660,1661,1664,1666,1668,1698,1699,1701,1702,1703,1704,1706,1707,1708,1709,1713,1775,1776,1778,1779,1787,1794,1796,1799,1802,1803,1896,1898,1899,1900,1901,1902,1906,1907,1908,1909,1915,1916,1919,1920,1921,2087,2114,2128,2129,2132,2137,2141,2144,2157,2158,2189.