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【发明背景】
糖尿病(diabetes mellitus)通常称作糖尿病(diabetes)，指由多种病因引发的一种疾病过程，其特点是称作高血糖的血糖水平升高。可参见如LeRoith，D.等，(eds.)，DIABETES MELLITUS(Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA U.S.A.1996)，和在此列出的所有参考文献。根据美国糖尿病协会的资料，糖尿病患者占世界人口的约6％。增加的早期死亡与未加控制的高血糖相联系，因为增加了大血管以及微血管疾病的危险，包括肾病，神经病，视网膜病，高血压病，脑血管病和冠心病。因此，葡萄糖体内平衡的控制是治疗糖尿病是一种十分重要的方法。
有两种主要类型的糖尿病：1型糖尿病(以前称作胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)；2型糖尿病(以前称作非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
1型糖尿病是胰岛素这一调节葡萄糖利用的激素绝对缺乏的结果。这种胰岛素缺乏地特点一般是胰腺的胰岛内的β-细胞被破坏，通常会导致胰岛素绝对缺乏。1型糖尿病有两种形式：免疫介导的糖尿病，是胰腺的β细胞的被细胞介导的自身免疫破坏的结果；特发性糖尿病，指病因未知的疾病类型。
2型糖尿病的特征是胰岛素耐受性，伴随相对性而不是绝对性胰岛素缺乏。2型糖尿病范围从带有相对胰岛素缺乏的胰岛素耐受性占优势到带有一定胰岛素耐受性的胰岛素缺乏占优势。胰岛素耐受性是胰岛素在很宽的浓度范围内发挥生物作用的能力下降。在耐受胰岛素的个体中，机体分泌异常高数量的胰岛素，以补偿这种缺陷。当胰岛素的量不足以补偿胰岛素耐受性和充分控制葡萄糖时，形成受损的葡萄糖耐受状态。在相当多的个体中，胰岛素分泌进一步下降，血糖水平上升，导致糖尿病的临床状态。2型糖尿病可能是由于胰岛素在主要对胰岛素敏感的组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中对葡萄糖和脂类代谢的刺激性调节作用的明显耐受性。这种对胰岛素反应的耐受性导致在肌肉中葡萄糖摄入、氧化和储存的胰岛素活化作用不足，以及脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制作用不足。2型糖尿病中，在肥胖和某些不肥胖的病人中游离脂肪酸水平常升高，脂肪氧化增加。
动脉粥样硬化的早期发展以及心血管和周围血管疾病比例增加是糖尿病患者的特征，高脂血症是这些疾病的一个重要诱发因子。
高脂血症的一般特征是血液中血清脂类异常增加，如上所述，它是形成动脉粥样硬化和心脏疾病的一个重要的危险因素。脂类代谢紊乱的综述，可参见如，Wilson，J.等，(ed.)，脂类代谢紊乱，Chapter 23，Textbook of Endocrinology，9th Edition，(W.B.Sanders Company，Philadelphia，PA U.S.A.1998；此文献和在其中列出的所有文献在此引用参考)。血清脂蛋白是循环中脂类的载体。可根据其密度进行分类：乳糜微粒；极低密度脂蛋白(VLDL)；中密度脂蛋白(IDL)；低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。高脂血症通常分类为原发性或继发性高脂血症。原发性高脂血症一般是由遗传缺陷引起的，而继发性高脂血症一般是由其他因素引起，如各种疾病状态，药物，和饮食因素。或者，高脂血症是高脂血症的原发性和继发性原因的组合结果。高水平胆固醇与许多病症相关，包括冠状动脉病，心绞痛，颈动脉病，中风，脑动脉硬化和黄色瘤。
糖尿病人中经常发生异常脂质血症(dyslipidemia)或血浆中不正常的脂蛋白水平，这已证明是糖尿病患者冠状动脉事件以及死亡发生率增加的一个主要因素(参见，如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)5：1061-1079)。流行病学研究已经肯定这种关联，并显示与非糖尿病人相比，糖尿病人中冠心病的死亡增加数倍(参见，如，Garcia，M.J.et al.，Diabetes(1974)23：105-11(1974)；和Laakso，M.和Lehto，S.，Diabetes Reviews(1997)5(4)：294-315)。在糖尿病人中已描述了一些脂蛋白异常(Howard B.，et al.，Artherosclerosis(1978)30：153-162)。
本领域需要对治疗胰岛素耐受性，2型糖尿病，高脂血症和高尿酸血症有用的新的化合物以及方法。本发明通过提供缓解胰岛素耐受性，2型糖尿病，高脂血症和高尿酸血症的化合物、组合物和方法，实现这一和其他要求。
发明概述
一方面，本发明提供具有下式的化合物：
和
其中，X选自O，S，SO，SO2和NR，其中R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H和(C1-C8)烷基；Y代表CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)或羧酸代用物(surrogates)，其中，Rc选自H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)环烷基，(C4-C8)环烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亚烷基-Z，其中，Z选自CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中，Rd，Re和Rf各自独立地选自H，(C1-C8)烷基和苯基，或当Rd，Re和Rf中任选两个连接在同一氮原子上时，结合而形成五-或六-元环；其中，Rm选自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其中，Rn选自(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，(C1-C8)芳烷基，(C2-C8)杂烷基，芳基，杂芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，卤代烷基氨基和二(卤代烷基)氨基，Rm和Rc与它们每个连接的氮原子任选地结合形成五-或六-元环。
HAr代表杂芳基部分，任选被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)环烷基，(C4-C8)环烷基-烷基，(C1-C8)杂烷基，(C2-C5)杂环基，芳基，芳氧基，杂取代的(C3-C7)环烷基，杂烷基取代的(C3-C7)环烷基，(C1-C8)卤代烷基，O(C1-C8)卤代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自独立地选自H和(C1-C8)烷基，或当Rg，Rh和Ri中任选两个连接在同一氮原子上时，结合而形成五-或六-元环，下标q是0-2的整数。
各种杂芳基提供具有要求活性的化合物。具体地，杂芳基可以是单环或稠合二环的杂芳基。更具体地，图1A中提供了一组合适的单环杂芳基。该图中，从环伸出的线标出连接到化合物其余部分的位置，并可通过该环上任何可利用的价构成。图1B提供其他杂芳基的例子，描述了优选的稠合二环杂芳基，其中，可通过任一环上的可利用的价连接到化合物的其余部分。
再参见式Ia和Ib，下标m和p表示在其各环上有取代基，其中，存在的各取代基可以彼此相同或不同。更具体地，下标m是0-4的整数，下标p是0-3的整数。较好的，下标m是0-3的整数，下标p是0-3的整数。更好的，下标m是0-2的整数，下标p是0-2的整数。最好，下标m是0，1或2，下标p是1或2。
R1和R3各自代表独立地选自下列的取代基：卤素，羟基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)环烷基，(C4-C8)环烷基-烷基，(C1-C8)卤代烷基，(C1-C8)杂烷基，(C2-C5)杂环基，杂取代的(C3-C7)环烷基，杂烷基取代的(C3-C7)环烷基，O(C1-C8)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj ，SO2NRjRk，NRjCONRkRl，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk，其中，苯环是任选取代的，Rj，Rk和Rl各自独立地选自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)卤代烷基，或当Rj，Rk和Rl中任选两个连接在同一氮原子上时，结合而形成五-或六-元环，下标r是0-2的整数。下标m是0-4的整数，下标p是0-3的整数。
符号R2代表选自下列的部分：H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，(C1-C8)芳烷基和(C1-C4)亚烷基-Z，其中，Z按照上述定义。
除了具有上面式Ia或Ib的化合物外，本发明还包括其所有的盐，特别是药学上可接受的盐。还有，本发明包括为上述各式的单一异构体的化合物(如，具有一个手性中心的化合物的单一对映体)，以及其前药形式。
其他方面，本发明提供含一条或多条式Ia或Ib化合物的组合物，以及这种化合物和组合物的使用方法，如下面详细描述或单独或与其他药物组合的使用方法。具体地，本发明提供用这类化合物和/或组合物治疗II型糖尿病，高脂血症，高尿酸血症，调节胰岛素耐受性的方法。此外，本发明提供这类化合物和/或组合物治疗由过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)的任何同种型调节的疾病的方法。
还有，本发明提供上述组合物和方法，其中，使用的化合物是式Ia或Ib化合物的单一异构体，或其前药形式。
附图简述
图1所示是式I化合物有用的各种杂芳基(HAr)。图1A提供了选出的单环杂芳基，而图1B提供了选出的稠合二环杂芳基。这些基团可任选被R4取代基取代，R4可以相同或不同。
图2所示是本发明化合物的优选亚组的通式，其中，HAr是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。
图3所示是本发明化合物的另一优选亚组的通式，其中，HAr是稠合二环杂芳基。
图4所示也是本发明化合物的一优选亚组的通式，其中，HAr是苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基和苯并三唑-2-基(参见图4A)。图4B所示是具有代替CO2Rc的羧酸代用物的其他优选化合物。
图5所示也是本发明化合物的一优选亚组的通式，其中，HAr是单环杂芳基，选自噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基和三唑基(参见图5A和5B)。图5C所示是具有代替CO2Rc的羧酸代用物的其他优选化合物。
图6是说明本发明选择的化合物在ob/ob小鼠中降低葡萄糖作用的直方图。
本发明描述
缩写和定义
在此使用的缩写是常规的，除非特别规定。
除非特别指出，说明书和权利要求书中使用的术语具有下面的含义：
″烷基″指直链饱和单价烃基或支链饱和单价烃基，前缀标出碳原子数。例如，(C1-C6)烷基意味着包括：甲基，乙基，正丙基，2-丙基，叔丁基，戊基等。对在此的各定义(如，烷基，烯基，烷氧基，芳烷氧基)，当没有前缀来标出烷基部分的主链碳原子数时，其基团或部分有6个或更少的主链碳原子。
″亚烷基″指直链饱和二价烃基或支链饱和二价烃基，前缀标出碳原子数。例如，C1-C6)亚烷基意味着包括：亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚戊基等。
″烯基″指含至少一个双键但不超过三个双键的直链单价烃基或支链单价烃基，前缀标出碳原子数。例如，(C2-C6)烯基意味着包括：乙烯基，丙烯基，1，3-丁二烯基等。
″炔基″指含至少一个三键的直链单价烃基或支链单价烃基，前缀标出碳原子数。术语“炔基”还意味着包括具有一个三键和一个双键的那些烷基。例如，(C2-C6)炔基意味着包括乙炔基，丙炔基等。
″烷氧基″，″芳氧基″或″芳烷氧基″指-OR基，其中，如在此定义，R分别是烷基，芳基或芳烷基，如，甲氧基，苯氧基、苄氧基等。
″芳基″指含6-10个环原子的单价单环或二环芳族烃基，可独立地被1-4个取代基、优选被一个、两个或三个选自下列的取代基取代：烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，COR(其中，R是H，烷基，环烷基，环烷基-烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中，n是0-5的整数，R’和R”各自独立地是氢或烷基，R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中，n是0-5的整数，R’和R”各自独立地是氢或烷基，Rx和Ry各自独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。更具体的，术语芳基包括但不限于：苯基，联苯基，1-萘基和2-萘基，和其取代形式。
″芳烷基″或″芳基(C1-Cx)烷基″指-RxRy基团，其中Rx是亚烷基(有8个或更少的主链碳原子)，Ry是如上定义的芳基。因此，“芳烷基”指例如，苄基，苯基乙基，3-(4-硝基苯基)-2-甲基丁基等。同样，″芳烯基″指-RxRy基团，其中，Rx是亚烯基(有一个或两个双键的亚烷基)，Ry是如上定义的芳基，如苯乙烯基，3-苯基-2-丙烯基等。
″环烷基″指3-7个环碳原子的单价环烃基。环烷基可以有一个双键，也可以任选被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：烷基，任选取代的苯基，或-C(O)Rz(其中，Rz是氢，烷基，卤代烷基，氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，羟基，烷氧基，或任选取代的苯基)。更具体的，术语环烷基包括，例如环丙基，环己基，环己烯基，苯基环己基，4-羧基环己基，2-酰胺基环己烯基，2-二甲基氨基羰基-环己基等。
″环烷基-烷基″指-RxRy基团，其中，Rx是亚烷基，Ry是如上定义的环烷基，如环丙基甲基，环己烯基丙基，3-环己基-2-甲基丙基等。标示碳原子数的前缀(如C4-C10)指环烷基部分和烷基部分的碳原子总数。
″卤代烷基″指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等，还包括其中所有氢被氟原子取代的那些烷基，如全氟烷基。描述取代基的前缀“卤代”和术语“卤素”指-F，-Cl，-Br和-I。
″杂烷基″指有一个、两个或三个独立地选自下列基团的取代基的烷基(如上定义)：氰基，-ORw，-NRxRy，和-S(O)nRz(其中，n是0-2的整数)，应理解，杂烷基的连接点是通过杂烷基上的碳原子。Rw是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，酰胺基或单-或二-烷基氨基甲酰基。Rx是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基或芳烷基。Ry是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，酰胺基，单-或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基。Rz是氢(条件是n是0)，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，芳烷基，氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，或羟基烷基。代表性例子包括，例如，2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，2-甲氧基乙基，苄氧基甲基，2-氰基乙基和2-甲基磺酰基-乙基。对上述各基团，Rw，Rx，Ry，和Rz可再被下列基团取代：氨基，氟，烷基氨基，二-烷基氨基，OH或烷氧基。此外，标示碳原子数的前缀(如，C1-C10)指杂烷基部分的碳原子总数，但不包括氰基，-ORw，-NRxRy，或-S(O)nRz部分。
″杂芳基″指有至少一个含至少一个，两个，三个选自N，O，或S的环杂原子的芳环的5-12个环原子的单价单环或二环基团，环的其余原子是C，应理解，杂芳基连接点在芳环上。杂芳基环可任选独立地被选自下列的1-4个，优选是1或2个取代基取代：烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR(其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基，-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，R是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，Rx和Ry彼此独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，苯基或苯基烷基)。更具体的，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基或苯并噻吩基，以及它们的衍生物。
″杂环基″或″环杂烷基″指3-8个环原子的饱和或不饱和非芳环基团，其中一个或两个环原子是选自下列的杂原子：O，NR(其中，R独立地是氢或烷基)或S(O)n(其中，n是0-2的整数)，其余环原子是C，其中一个或两个C原子可任选被羰基取代。杂环基环可任选独立地被一个，两个或三个选自下列的取代基取代：烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，-COR(其中，R是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，R是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，Rx和Ry彼此独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。更具体的，术语杂环基包括但不限于：四氢吡喃基，哌啶基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，2-吡咯烷-1-基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，吡咯烷基，以及它们的衍生物。指出碳原子数的前缀(如，C3-C10)指环杂烷基或杂环基部分的碳原子总数，但不包括杂原子数。
″杂环基烷基″或″环杂烷基-烷基″指-RxRy基团，其中Rx是亚烷基，Ry是如上定义的杂环基，如四氢吡喃-2-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基乙基，3-哌啶基甲基等。
“杂取代的环烷基”指其中一个，两个或三个氢原子独立地被选自下列的基团取代的环烷基：氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，或-SOnR(其中，n是0-2的整数，且当n是0时，R是氢或烷基，n是1或2时，R是烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，或羟基烷基)。例子有4-羟基环己基，2-氨基环己基等。
“杂烷基取代的环烷基”指其中一个，两个或三个氢原子独立地被杂烷基取代的环烷基，应理解，杂烷基通过碳-碳键连接到环烷基上。例子有1-羟基甲基-环戊-1-基，2-羟基甲基-环己-2-基等。
“杂烷基取代的杂环基”指其中一个，两个或三个氢原子独立地被杂烷基取代的杂环基，应理解，杂烷基通过碳-碳键连接到杂环基上。例子有4-羟基甲基-哌啶-1-基等。
″任选取代的苯基″指独立地被1-4个取代基，较好是一个或两个取代基任选取代的的苯环，取代基独立选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR(其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基，-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中，n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，Rx和Ry彼此独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。
对上述各定义，术语“二-烷基氨基”指氨基部分上有两个可相同或不同的烷基的氨基。
如在此使用的，术语″羧酸代用物″指可用作羧酸部分代用物的那些部分。这样的基团为本领域技术人员已知(参见，例如，THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY；Wermuth，C.G.，ed.，Academic Press，New York，1996，page 203)。合适的等排物(isosteres)或代用物包括：-C(O)NHSO2R，其中，R可以是烷基，卤代烷基，杂烷基，芳烷基，芳基，杂芳基，杂环基，烷氧基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基氨基，卤代烷基氨基，二烷基氨基，二卤代烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基或能提供该部分以整体酸的特征的其他基团；磺酸；亚磺酸；膦酸；亚膦酸，活化的磺酰胺(如-SO2NHX，其中，X相对于烷基是吸电子基，如酰基或芳基；活化酰胺类(如-C(O)NHCN)；异羟肟酸(-C(O)NHOH)；酸性杂环或取代的杂环(如，四唑，三唑，羟基吡唑，羟基噁唑，羟基噻二唑)；酸性醇(如，-C(CF3)2OH或-CH(CF3)OH)。
分子式相同但其原子结合的性质或顺序或者在空间的排列不同的化合物称作“异构体”。原子在空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不能成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，彼此是不能叠合的镜像的那些称作“对映体”。当一个化合物具有不对称中心时，例如，它连接到四个不同的基团，可能有一对对映体。对映体的特征是其不对称中心的绝对构型，并由Cahn和Prelog的R-和S-次序规则描述，或由分子使偏振光平面旋转的方式描述，并设定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物或以各对映体存在或以它们的混合物存在。含等比例对映体的混合物称作为“外消旋混合物”。
本发明化合物如果具有一个或多个不对称中心或有不对称取代基的双键，可以立体异构体形式存在，因此，它们可以其各自的立体异构体或以其混合物制备。除非特别指出，描述的意思是包括各个立体异构体以及它们的混合物。确定立体异构体的立体化学的方法及其分离方法为本领域熟知(参见ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，Chapter 4中的论述，4th edition J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。
化合物的″药学上可接受的盐″指为药学上可接受并具有母体化合物所要求的药物活性的盐。这样的盐包括：
(1)酸加成盐，由无机酸形成，如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；由有机酸形成如，乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或
(2)母体化合物中存在的酸质子被金属离子如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子取代，或与有机碱配位形成的盐，有机碱有乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三甲胺，N-甲基葡糖胺等。
″前药″指给予哺乳动物对象这样的前药时，在体内释放式Ia或Ib的活性母体药物的任何化合物。式Ia或Ib化合物的前药的制备方法为，以体内可裂解修饰基团而释放母体化合物的方式，修饰式Ia或Ib的化合物中的官能团来制备。前药包括式Ia或Ib的化合物，其中，式Ia或Ib化合物中的羟基，氨基，或硫氢基连接到在体内可裂解而分别产生游离的羟基，氨基或硫氢基的任何基团。前药的例子包括但不限于：式Ia或Ib化合物的羟基官能团的酯(如，乙酸酯，甲酸酯，苯甲酸酯衍生物)，酰胺，氨基甲酸酯(如，N，N-二甲基氨基羰基)等。
“保护基”指连接到一个分子的反应活性基团时掩蔽，降低或阻止其反应性的原子的基团。可在T.W.Greene和P.G.Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICCHEMISTRY，(Wiley，2nd ed.1991)和HArrison和HArrison等，COMPENDIUM OF SYNTHETICORGANIC METHODS，Vols.1-8(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到保护基的例子。代表性的氨基保护基包括；甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔丁氧基羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)，硝基-二甲氧苄基氧羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基包括使羟基被酰基化或烷基化的那些基团，如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
下面回到本发明的组合物，术语″药学上可接受的载体或赋形剂″指对制备药物组合物有用的载体或赋形剂，它们一般是安全的，无毒性的，在生物学上和其他方面都合乎要求的，包括对兽医以及人类药用可接受的载体或赋形剂。说明书和权利要求书中使用的″药学上可接受的载体或赋形剂″包括一条或多条载体或赋形剂。
关于本发明的方法，使用具有所说明意义的下列术语：
术语对一种疾病的″治疗″包括：
(1)防止疾病，即，使可能暴露于或易感染一种疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物，不出现该疾病的临床症状，
(2)抑制疾病，即，停止或减轻疾病或其临床症状的发展，或
(3)减轻疾病，即，使疾病或其临床症状减退。
术语″治疗有效量″指主题化合物引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的量，是研究者，兽医，医生或其他临床医生所寻求的。″治疗有效量″包括给予哺乳动物以治疗疾病时的化合物量，它是足以进行对这种疾病的治疗的量。″治疗有效量″会依据化合物，需要治疗的哺乳动物的疾病以及疾病的严重程度，年龄，体重等变化。
术语“哺乳动物”包括但不限于：人，宠物(如，狗或猫)，家畜(牛，马或猪)，猴，兔，小鼠和实验室动物。
术语“胰岛素耐受性”一般定义为糖代谢紊乱。更具体的，胰岛素耐受性定义为胰岛素在较宽浓度范围内发挥其生物活性的能力下降而产生低于预期的生物作用。(参见，如，Reaven，G.M.，J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.(1998)9：387-406和Flier，J.Ann Rev.Med.(1983)34：145-60)。出现胰岛素耐受性的个体彻底代谢葡萄糖的能力下降，如果这样，对胰岛素治疗的反应就差。胰岛素耐受性临床表现包括对肌肉中葡萄糖的摄取、氧化和储存，胰岛素活性不足，对脂肪组织中脂类分解以及对肝脏中葡萄糖的产生和分泌，胰岛素抑制不足。胰岛素耐受性可引起或导致多囊卵巢综合征，受损的葡萄糖耐量(IGT)，妊娠期糖尿病，高血压病，肥胖，动脉粥样硬化和各种其他疾病。最终，有胰岛素耐受性的个体可发展至达到糖尿病状态。胰岛素耐受性与葡萄糖耐量受损，血浆中甘油三酯增加，高密度脂蛋白胆固醇浓度下降，高血压，高尿酸血症，小而致密的低密度脂蛋白颗粒和较高循环水平的纤溶酶原激活物抑制剂-1，称作“X综合征”(参见，如，Reaven，G.M.，Physiol.Rev.(1995)75：473-486)。
术语“糖尿病”指通常以葡萄糖生成和利用中的代谢缺陷，导致不能保持体内适当的血糖水平为特征的疾病和病症。这些缺陷的结果是升高血中葡萄糖，称作“高血糖”。糖尿病的两种主要类型是1型糖尿病和2型糖尿病。如上所述，1型糖尿病通常是胰岛素这种调节葡萄糖利用的激素的绝对缺乏的结果。2型糖尿病常出现于胰岛素水平正常甚至升高者，且可能是组织不能对胰岛素适当反应的结果。大多数2型糖尿病病人有胰岛素耐受性并且有相对的胰岛素缺乏，因为胰岛素分泌不能补偿外周组织对胰岛素反应的耐受性。此外，许多2型糖尿病为肥胖者。葡萄糖体内平衡障碍的其他类型包括受损的葡萄糖耐量，它是正常葡萄糖体内平衡和糖尿病之间的代谢中间阶段，以及妊娠期糖尿病，它是没有1型或2型糖尿病病史的妇女在妊娠期中的葡萄糖耐量下降。
术语“继发性糖尿病”是其他可鉴别的病因引起的糖尿病，包括：β细胞功能的遗传缺陷(如，成年期发病的青年糖尿病，称作“MODY”，是早发病型的2型糖尿病，具有常染色体遗传，参见，如Fajans S.等，Diabet.Med.(1996)(9 Suppl 6)：S90-5和Bell，G等，Annu.Rev.Physiol.(1996)58：171-86；胰岛素作用的遗传缺陷；胰腺外分泌疾病(如，血色素沉着病，胰腺炎和囊性纤维化)；过量激素干扰胰岛素作用的某些内分泌疾病(如，肢端肥大症中的生长激素和Cushing综合征中的皮质醇)；一些抑制胰岛素分泌的药物(如，苯妥因)或抑制胰岛素作用的药物(如，雌激素和糖皮质激素)和感染引起的糖尿病(如，风疹，柯萨奇病毒和CMV)；以及其他遗传性综合征。
美国糖尿病协会制定了诊断2型糖尿病，葡萄糖耐量受损和妊娠期糖尿病的准则(参见，如The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus，Diabetes Care，(1999)Vol 2(Suppl 1)：S5-19)。
术语“血胰岛素过多症”指的是血液中存在异常高水平的胰岛素。同样，术语“高尿酸血症”指血液中存在的异常高水平的尿酸。术语“高脂血症”指血液中存在异常高水平的脂肪。高脂血症表现至少三种形式：(1)血胆固醇过多症，即胆固醇水平升高；(2)血甘油三酯过多症，即甘油三酯水平升高；和(3)复合高脂血症，即血胆固醇过多症和血甘油三酯过多症的组合。
术语“促分泌剂”指能刺激分泌的物质或化合物。例如，胰岛素促分泌剂是刺激胰岛素分泌的物质或化合物。
术语“血红蛋白”或“Hb”指存在于红血球中的呼吸色素，它主要负责氧的传输。血红蛋白分子包含四个多肽亚单位(分别是两个α链体系和两个β链体系)。每一亚单位是由一个珠蛋白蛋白质和一个为铁-原卟啉配合物的血红素分子缔合形成的。在正常成人溶血产物中发现的一类主要的血红蛋白是成人血红蛋白(称作“HbA”；也称作HbA0，以区别于糖基化(glycated)血红蛋白，后者被称作“HbA1”)，具有α2β2亚单位。在正常成人溶血产物中还发现了痕量组分如HbA2(α2δ2)。
成人血红蛋白HbA中，有一种糖基化血红蛋白(称作“HbA1，”或“糖基化的血红蛋白”)，用离子交换树脂分离可进一步分成HbA1a1，HbA1a2，HbA1b和HbA1c。所有这些亚类具有相同的一级结构，可通过由正常血红蛋白HbA的β亚单位链中的N-端缬氨酸的氨基和葡萄糖(或，葡萄糖-6-磷酸酯或果糖)形成醛亚胺(Schiff碱)，随后通过Amadori重排形成酮胺来稳定。
术语“糖基化的血红蛋白”(也称作“HbA1c”，“GHb”，“血红蛋白-糖基化的”，“糖尿病控制指数”和“糖血红蛋白”；下面称作“血红蛋白A1c”)指血红蛋白β-链被血糖非酶催糖基化的稳定产物。血红蛋白A1c包括血中糖基化血红蛋白的主要部分。糖基化的血红蛋白的比例与血液葡萄糖水平成比例。因此，形成血红蛋白A1c的速率直接随血糖水平增加而提高。由于糖基化在血红球120天寿命期间以恒定速度发生，糖基化的血红蛋白水平的测定反映了此前2-3个月期间个体的平均血糖水平。所以，测定糖基化的血红蛋白HbA1c的量是对碳水化合物代谢控制的良好指数。因此，在HbA1c与总血红蛋白Hb比例的基础上可估算最近两个月的血糖水平。血液中血红蛋白A1c的分析可用作长期控制血糖水平的能力的测定(参见，如，Jain，S.，等，Diabetes(1989)38：1539-1543；Peters A.，et al.，JAMA(1996)276：1246-1252)。
在此使用的术语糖尿病的“症状”，包括但不限于，多尿症，烦渴和多食，体现了其常规用法。例如，“多尿症”指在给定时间内有大量尿排出；“烦渴”指慢性，过分口渴；“多食”指过量饮食。糖尿病的其他症状包括，如，对一些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)易感性增加，恶心和酮症酸中毒(血液中酮体的产生增加)。
术语糖尿病的“并发症”包括但不限于，微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症是一般导致小血管损伤的那些并发症。这些并发症包括，如视网膜病(由于眼内血管损伤而视力受损或丧失)；神经病(由于神经系统的血管损伤导致的神经损伤和足部问题)；以及肾病(由于肾脏中血管受损导致的肾脏疾病)。大血管并发症是一般由于大血管受损引起的那些并发症。这些并发症包括，如，心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病指心脏血管的疾病。参见，如，Kaplan，R.M.，等，“心血管疾病”in HEALTH和HUMAN BEHAVIOR，pp.206-242(McGraw-Hill，New York 1993)。心血管疾病一般是多种形式的一种，包括，如，高血压病(也称作高血压)，冠心病，中风和风湿性心脏病。外周血管疾病指在心脏外的任何血管的疾病。经常是输送血液至腿部和手臂肌肉的血管变狭窄。
术语“动脉粥样硬化”包括在相关医学领域的医学人员认识和理解的血管疾病和症状。动脉粥样硬化心血管疾病，冠心病(也称作冠状动脉疾病或缺血性 心脏病)，脑血管疾病和外周相关疾病都是动脉粥样硬化的临床表现，因此术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”涵盖这些。
术语“抗高血脂药”指降低血液中过高的脂质浓度至要求水平。同样，术语“抗高尿酸血症药”指降低血液中过高的尿酸浓度至要求水平
术语“调节”指治疗，防止，抑制，增强或诱导功能或症状。例如，本发明化合物能通过降低人的胆固醇来调节高脂血症，从而抑制高脂血症。
在此所用术语“甘油三酯”(“TG”)包括其常规用法。TG由酯化甘油分子的三个脂肪酸分子组成，用来储存被肌肉细胞用于产生能量的脂肪酸，或使之被脂肪组织摄取储存。
由于胆固醇和TG是不溶于水的，它们必须包裹在特定的分子复合物(称作“脂蛋白”)中，以在血浆中传输。脂蛋白会由于过度产生和/或除去不足而积累在血浆中。至少有五种在大小、组成、密度和功能方面有差异的不同脂蛋白。在小肠细胞中，食物脂肪包裹在大的脂蛋白复合物中，称作“乳糜微粒”，它具有高TG和低-胆固醇含量。在肝脏中，TG和胆固醇酯以称作极低密度脂蛋白的富含TG的脂蛋白(“VLDL”)包裹并释放到血浆，其主要功能是内原性输送在肝脏中形成或由脂肪组织释放的TG。通过酶催作用，VLDL可减少并被肝脏摄取，或转变为中密度脂蛋白(“IDL”)。而IDL可以被肝脏摄取，或进一步修饰，形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL可被肝摄取并分解，或被肝外组织摄取。高密度脂蛋白(“HDL”)有助于在所谓逆向的胆固醇转运过程中从外周组织除去胆固醇。
术语“异常脂质血症(dyslipidemia)”指血浆中脂蛋白水平异常，包括脂蛋白水平的下降和/或上升(如，LDL、VLDL水平上升，HDL水平下降)。
原发性高脂血症的例子包括但不限于下面这些：
(1)家族性血乳糜微粒过多症，一种罕见的遗传疾病，可引起酶即LP脂肪酶缺乏，它们能分解脂肪分子。LP脂肪酶缺乏会引起大量脂肪或脂蛋白在血液中积累；
(2)家族性血胆固醇过多症，一种相对常见的遗传疾病，基础缺陷是一系列的LDL受体基因的突变，这种基因突变导致LDL受体机能基础和/或LDL受体不存在。这将引起LDL受体对LDL不能有效清除，导致血浆中LDL和总胆固醇水平升高；
(3)家族性复合高脂血症，也称作多发性脂蛋白型高脂血症；一种遗传疾病，患者和其受影响的近亲可在不同时间出现高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇水平常可中度降低；
(4)家族性载脂蛋白B-100缺陷是一种相对常见的常染色体显性遗传异常。这种缺陷是由单核苷酸突变引起的，它造成谷氨酰胺取代精氨酸，引起LDL颗粒对LDL受体的亲合力下降。结果，这会引起高的血浆LDL和总胆固醇水平；
(5)家族性血β脂蛋白异常症，也称作III型高脂蛋白血症，是一种罕见的遗传疾病，导致具有异常载脂蛋白E功能的血清TG和胆固醇水平中等至严重升高；
(6)家族性血甘油三酯过多症，是一种常见的遗传疾病，其血浆VLDL浓度上升。这会引起轻至中度甘油三酯水平升高(而通常胆固醇水平不升高)，并常常与低血浆HDL水平有关。
例举的继发性高脂血症的危险因素包括但不限于下列因素：(1)疾病危险因素，如1型糖尿病，2型糖尿病，Cushing综合征，甲状腺功能减退症(hypothroidism)和某些类型肾衰竭病史；(2)药物危险因素，包括口服避孕药；激素，如雌激素和皮质激素；一些利尿药和各种β阻滞剂；(3)饮食危险因素，包括饮食中脂肪摄入占总热量40％以上；饱和脂肪摄入占总热量10％以上；每天胆固醇摄入大于300mg；习惯性和过量酒精；和肥胖。
术语“肥胖”指，按照世界卫生组织，体重指数(BMI)对男子大于27.8kg/m2，对女子大于27.3kg/m2(BMI等于体重(kg)/身高(m2)。肥胖与各种医学症状相关，包括糖尿病和高脂血症。肥胖也是已知的患2型糖尿病的危险因素(参见，如，Barrett-Conner，E.，Epidemol.Rev.(1989)11：172-181；和Knowler，et al.，Am.J.Clin.Nutr.(1991)53：1543-1551)。
在说明书中使用的术语″任选的″或″任选地″指随后描述的事件或情况可能但并不是必须发生的，这些描述包括发生这些事件或情形的情况或不发生的情形。例如，“任选被烷基单取代或二取代的杂环″指烷基可能存在，但不一定存在，该描述包括杂环基被烷基单取代或二取代的情形，和杂环基未被烷基取代的情形。
一般说明
本发明源自这一发现，即式Ia或Ib化合物对治疗或控制各种与葡萄糖代谢，脂类代谢和胰岛素分泌相关的疾病有用。更具体的，本发明化合物对治疗胰岛素耐受性、糖尿病、血胰岛素过多症、高脂血症、高尿酸血症和肥胖有用。不希望受理论的束缚，可以认为式Ia或Ib化合物通过调节与一个或多个同种型的PPAR相关的受体作用而起效。结果，很可能对治疗与PPAR有关的其他疾病或症状有用。
化合物
一方面，本发明提供具有下式的化合物：
和
式中，X选自O，S，SO，SO2和NR，其中，R是H，(C1-C8)烷基，CORa，COORa和CONRaRb，其中，Ra和Rb各自独立地选自H和(C1-C8)烷基；Y代表CH2ORc，CO2Rc，CHO，CONRcRm，CH(＝NRc)，CH(＝NORc)或羧酸代用物，其中，Rc选自H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)烯基，(C3-C8)炔基，(C3-C7)环烷基，(C4-C8)环烷基-烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亚烷基-Z，其中，Z选自CORd，COORd，NRdRe，NRdCONReRf，NRdCORe，NRdCOORe和CONRdRe，其中，Rd，Re和Rf各自独立地选自H，(C1-C8)烷基和苯基，或当Rd，Re和Rf中任选两个连接在同一氮原子上时，结合而形成五-或六-元环；其中，Rm选自H，(C1-C8)烷基，芳基，OH和SO2Rn，其中，Rn选自(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C2-C8)杂烷基，芳基，杂芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，卤代烷基氨基和二(卤代烷基)氨基，Rm和Rc任选与它们每个连接的氮原子结合，形成五-或六-元环。
HAr代表杂芳基部分，任选被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C8)烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C7)环烷基，(C4-C8)环烷基-烷基，(C1-C8)杂烷基，(C2-C5)杂环基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂取代的(C3-C7)环烷基，杂烷基取代的(C3-C7)环烷基，(C1-C8)卤代烷基，O(C1-C8)卤代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg，NRgRh，S(O)qRg，SO2NRgRh，NRgCONRhRi，NRgCORh，NRgCOORh和CONRgRh，其中，Rg，Rh和Ri各自独立地选自H和(C1-C8)烷基，或当Rg，Rh和Ri中任选两个连接在同一氮原子上时，结合形成五-或六-元环，下标q是0-2的整数。
杂芳基提供具有要求活性的化合物。具体的，杂芳基可以是单环或稠合二环杂芳基。更具体地，图1A提供一组合适的单环杂芳基。该图中，从环伸出的线标出连接到化合物其余部分的位置，并通过该环上任何可利用的价构成。图1B提供其他杂芳基的例子，描述优选的稠合二环杂芳基，其中，可通过任一环上的可利用的价连接到化合物的其余部分。
回到式Ia或Ib，下标m和p表示在其各环上存在取代基，其中，存在的各取代基可以彼此相同或不同。更具体地，下标m是0-4的整数，下标p是0-3的整数。更好的，下标m是0-3的整数，下标p是1-3的整数。最好，下标m是0，1，2或3，下标p是1或2。
R1和R3各自代表独立地选自下列的取代基：卤素，羟基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C8)烷氧基，(C3-C7)环烷基，(C4-C8)环烷基-烷基，(C1-C8)卤代烷基，(C1-C8)杂烷基，(C2-C5)杂环基，杂取代的(C3-C7)环烷基，杂烷基取代的(C3-C7)环烷基，O(C1-C8)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基，S(O)r-苯基，CORj，COORj，NRjRk，S(O)rRj，SO2NRjRk，NRjCONRkRl，NRjCORk，NRjCOORk和CONRjRk其中，苯环是任选取代的，Rj，Rk和Rl，各自独立地选自H，(C1-C8)烷基和(C1-C8)卤代烷基，或当Rj，Rk和Rl中任选两个连接在同一氮原子上时，结合形成五-或六-元环，下标r是0-2的整数。下标m是0-4的整数，下标p是0-3的整数。
R2选自H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，芳基(C1-C8)烷基和(C1-C4)亚烷基-Z，其中Z如上定义。
除了上面式Ia或Ib的化合物外，本发明还包括它们所有的盐，特别是药学上可接受的盐。本发明还包括为上式的单一异构体的化合物(如，具有一个手性中心的化合物的单一对映体)的化合物，以及其前药形式。
一些较好的实施方案中，Y是CH2ORc，CO2Rc，羧酸代用物或CHO。较好的羧酸代用物包括四唑-5-基和CONRcRm，其中，Rm是SO2Rn。更好的，羧酸代用物是四唑-5-基或CONHSO2Rn。又一组优选实施方案是其中Y是CO2Rc，羧酸代用物或CH2ORc的那些。
下面列出一组优选实施方案。
第一组实施方案中，Y是CO2Rc，羧酸代用物(较好是上面提供的那些)或CH2ORc，HAr是稠合二环杂芳基部分，其中，各HAr基可任选被1-3个取代基取代，这些取代基独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C8)杂烷基(C1-C4)烷氧基，O(C1-C4)卤代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)卤代烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。更优选的是，其中X是O，S或NH的化合物，其中R2是H，CH3或CF3的化合物更好。更优选其中HAr连接到有X的环的2-或3-位，HAr可选自：
和
其中，各HAr基可任选被1-3个取代基取代，这些取代基独立选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C8)杂烷基(C1-C4)烷氧基，O(C1-C4)卤代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)卤代烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，其中，波纹线标示连接到有X的环的位置，秒通过连接到HAr的任一环中的任一可利用的环原子。下面的优选实施方案中，这些取代基作为-(R4)s提供，其中，R4各自是卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C8)杂烷基(C1-C4)烷氧基，O(C1-C4)卤代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)卤代烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，下标s是0-3的整数，标出取代基是任选的(s是0)或者存在(s是1，2或3)。当存在多个取代基时，它们各自独立地选自其他基团。
下面回到式Ia和Ib的其他取代基，各R3较好是：卤素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基，各R1较好是：卤素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基。更好的，下标m是0-2的整数；各R3独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基；下标p是0-2的整数，R1独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基。
在一组特别优选的实施方案中，化合物具有选自下列的结构式：
和
其中，下标m是0-2的整数，下标p是0-2的整数，R1和R3各自独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；Rn是(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)杂烷基，芳基，杂芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，卤代烷基氨基和二(卤代烷基)氨基。
更优选的是其中HAr选自下列的那些实施方案：
其中，各HAr基可任选被1-3个取代基取代，这些取代基独立选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
更优选其中HAr选自下列结构的那些实施方案：
和
其中，各HAr基可任选被1-3个取代基取代，这些取代基独立选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。在一些最好的实施方案中，HAr是任选取代的2-苯并噁唑基；R2是H或CH3；下标m是0或1，p是1或2；R1和R3各自独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。其他最优选的实施方案中，HAr是任选取代的2-苯并噻唑基；R2是H或CH3；下标m是0或1，p是1或2；R1和R3各自独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。其他最优选的实施方案中，HAr是任选取代的2-苯并三唑基；R2是H或CH3；下标m是0或1，p是1或2；R1和R3各自独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
第二组实施方案中，Y是CO2Rc，羧酸代用物或CH2ORc；HAr是单环杂芳基部分，其中，各HAr基可任选被1-3个取代基取代，这些取代基独立选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)杂烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。在下面的优选实施方案中，这些取代基作为-(R4)s，其中，各R4选自上述取代基，下标s是0-3的整数，标出取代基不存在(s是0)或存在(s是1，2或3)。当有多个取代基时，它们各自独立地选自其他取代基。在该组范围内，更优选的是其中X是O，S或NH的化合物，更优选其中R2是H，CH3或CF3的化合物。更优选其中HAr连接到有X的苯环的2-或3-位的化合物，选自下列：
和
其中，所述HAr基各自可任选被1-3个取代基取代，这些取代基独立选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)杂烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh，波纹线标示连接到有X的环上。即，HAr较好是连接到与有X的sp2-碳相邻的碳原子上(邻位)，或连接到与有X的sp2-碳相隔一位的碳原子上(间位)。
下面回到式Ia和Ib的其他取代基，各R3较好是：卤素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基，各R1较好是：卤素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基。更好的，下标m是0-2的整数；R3各自独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基；下标p是0-2的整数，R1独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基或S(O)r-苯基。
一组特别优选的实施方案中，化合物具有选自下列的结构式：
和
其中，下标m是0-2的整数，下标p是0-2的整数，R1和R3各自独立地选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，硝基，氰基，苯基，O-苯基，NRj-苯基和S(O)r-苯基；Rn是(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)杂烷基，芳基，杂芳基，(C1-C8)烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，卤代烷基氨基和二(卤代烷基)氨基。
更优选的是其中HAr选自下列结构的那些实施方案：
和
其中，每个HAr基可任选被1-3个取代基取代，这些取代基独立选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)杂烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。
更优选的是其中HAr选自下列结构的那些实施方案：
和
其中，各HAr基可任选被1-3个取代基取代，这些取代基独立选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C8)杂烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，芳基(C1-C4)烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，CO2Rg，CORg和CONRgRh。最优选的实施方案中，R1和R3各自独立地选自F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，CN，NO2和苯基。在这组最优选的实施方案中，更优选一些任选取代的HAr基。这些基团中，HAr是任选取代的2-，4-或5-噻唑基，其中，噻唑基可任选被1-2个选自下列的取代基取代：F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下标m是0或1，p是1或2；R1和R3各自独立地选自：F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，CN，NO2和苯基。另一个基团，HAr选自任选取代的1，3，4或5-吡唑基，其中，吡唑基可任选被1-2个选自下列的取代基取代：F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下标m是0或1，p是1或2；R1和R3各自独立地选自：F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，CN，NO2和苯基。其他基团中，HAr是任选取代的2-，4-或5-噁唑基，其中，噁唑基可任选被1-2个选自下列的取代基取代：F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，CN和苯基；R2是H或CH3；下标m是0或1，p是1或2；R1和R3各自独立地选自：F，Cl，Br，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，CN，NO2和苯基。
由IIa至IIam的各式提供了其他组优选的实施方案，图2，3，和4A中，Rc，R1，R2，R3，R4，R5和下标m，p和s各自具有对上述最全面的实施方案所述的含义。提供的在一些式中连接到氮的R是指H，或可以是和其余R4部分相同或不同的另一R4部分。较好的，Rc，R1，R3，R4，和下标m，p和s是对稠合二环HAr部分优选提供的那些。IIa至IIam各式更优选的是其中p是0，1或2；m是0，1，或2的化合物；存在R1和R3时，它们各自选自F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，O(C1-C4)卤代烷基，CN和NO2；s是0或1；Rc是H或(C1-C4)烷基；R2是H，CH3或CF3。在最优选的实施方案中，对IIa至IIam各式，p是1或2，更好是1；m是0，1，或2，更好是0或1；R1和R3存在时，它们各自选自F，Cl，Br，CF3和OCH3；s是0或1；Rc是H；R2是H或CH3。
由IIan至IIaz各式提供了更优选的其他几组实施方案，图4B中，R1，R2，R3，R4Rn和下标m，p和s各自具有上面对最全面的实施方案提供的含意。较好的，R1，R2，R3，R4，Rn，和下标m，p和s是对稠合二环HAr部分提供的那些。IIan至IIaz各式更优选的是其中p是0，1或2；m是0，1，或2；当存在R1和R3时，它们各自选自F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷基，CN和NO2；Rn是(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，芳基，烷基氨基，二烷基氨基或芳基氨基；s是0或1；R2是H，CH3或CF3。对IIan至IIaz的各式的最优选实施方案中，p是1或2，更好是1；m是0，1，或2，更好是0或1；当存在R1和R3时，它们各自选自F，Cl，Br，CF3和OCH3；s是0或1；R2是H或CH3。
还有其他优选的实施方案是具有连接的单环杂芳基作为式Ia和Ib中HAr的那些，并由式IIIa至IIIx中各式提供。图5A和5B中，Rc，R1，R2，R3，R4，和下标m，p和s各自具有对最全面的实施方案提供的含义。提供的在一些式中连接到氮的R是指H，或可以是和其余R4部分相同或不同的R4部分。较好的，Rc，R1，R2，R3，R4和下标m，p和s是对单环HAr部分提供的那些。IIIa至IIIx各式优选是其中p是0，1或2；m是0，1，或2的化合物；当存在R1和R3时，它们各自选自F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷基，CN和NO2；s是0，1或2；Rc是H或(C1-C4)烷基；R2是H，CH3或CF3。对IIIa至IIIx各式最优选的实施方案中，p是1或2，更好是1；m是0，1，或2，更好是0或1；当存在R1和R3时，它们各自选自F，Cl，Br，CF3和OCH3；s是0，1或2；Rc是H；R2是H或CH3。
由图5C的式IIIaa至IIIah各式提供另一些优选实施方案，其中，R1，R2，R3，R4Rn和下标m，p和s各自具有对最全面的实施方案提供的含义。较好的，R1，R2，R3，R4，Rn和下标m，p和s是对单环HAr部分提供的那些。IIIaa至IIIah各式更优选的是其中p是0，1或2；m是0，1，或2的化合物；当存在R1和R3时，它们各自选自F，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，O(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷基，CN和NO2；Rn是(C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，芳基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基和二芳基氨基；s是0，1或2；R2是H，CH3或CF3。在式IIIaa至IIIah的各式最优选的实施方案中，p是1或2，更好是1；m是0，1，或2，更好是0或1；当存在R1和R3时，它们各自选自F，Cl，Br，CF3和OCH3；s是0，1或2；R2是H或CH3。
在下面的实施例和表中提供其他优选的实施方案。
本发明化合物的一般合成路线
本发明化合物可采用过程1-5中的一般方法制备。
过程1
根据过程1，式i的水杨酸(可购得或按照已知方法制备)与适当取代的2-氨基苯酚(ii)缩合，提供2-(苯并噁唑-2-基)苯酚(iii)。iii用适当取代的2-溴苯基乙酸乙酯(vi-a)一般在碱如碳酸钾存在下处理，提供目标化合物vii。或者，2-氟苯甲酸(iv)转化为相应的衍生物v，然后再转化为iii，通过所示过程进行，或，在一些实施方案中，使用2-羟基苯乙酸衍生物(vi-b)，将式v化合物直接转化为目标化合物Vii。后一路线对下述式vii化合物特别有用，其中R1取代基提高了环对氟取代的反应性。此外，在上述过程以及式II和III中，正面打算使各R4(下标s是0-4的整数)包括上面提供的任一HAr取代基。
由相应的3-羟基苯甲酸和4-羟基苯甲酸可以制备结构异构体，它具有连接在相对于化合物iii中苯酚羟基的3-位或4-位的苯并噁唑基。
类似方式，可按照下述制备其中X是NH的式Ia的化合物。
过程2
在此，2-氟苯甲酸或苯甲酰氯(viii)用作原料。酰氯用2-氨基苯酚(ii)处理，提供取代的芳基氟化物ix。ix用适当取代的2-氨基苯基乙酸乙酯(vi-c)处理，提供目标化合物x。
还有，过程1和过程2所示的一般方法可用于制备其中HAr是苯并噻唑基的式Ia的化合物。为获得这些化合物，2-氨基苯酚(ii)被相应的2-氨基苯硫酚代替。在下面的实施例中提供更具体的细节。
其中HAr是适当取代的苯并咪唑的式Ia化合物可按照过程3所示的一般方法制备。
过程3
过程3中，式i水杨酸衍生物与N-甲基-1，2-苯二胺衍生物(xi)缩合，提供式xii的苯并咪唑基-取代的苯酚。使用适当取代的2-溴苯基乙酸乙酯(vi-a，过程1中)，xii可转化为要求的产物(xiii)。此外，在说明制备N-甲基苯并咪唑化合物的合成路线时，本发明并未受到限制，预期的衍生物中N-甲基可被氢或被其他(C1-C8)烷基取代。
在各过程1，2和3中，杂芳基环上苯酚的位置可依据起始的苯甲酸i和viii改变。
按照类似的方式可制备相关化合物，例如由适当取代的2-(5-异噁唑基)苯酚开始，它们中许多可从商业来源购得，或按照文献方法制备(参见过程4)。
过程4
同样，由相应的吡唑基苯酚可制备其中HAr是吡唑基的式Ia化合物(参见过程5)。
过程5
在1-5各过程中，可用下列实施例作为指导，选择反应条件(如，反应物的量、溶剂、温度和操作条件)。
制备醇，酯和醛
提供上述一般合成过程，说明了其中Y是羧酸或酯的式Ia或Ib的化合物的制备。采用本领域技术人员已知的方法，可以将这些基团转变为相应的醇，醚或醛。下面提供数种还原(和氧化)方法，以说明制备本发明的其他化合物的过程。
羧酸转化为醛，甲醇和甲醇酯。
本发明的羧酸可通过各种方法转化为相应的醛，甲醇和甲醇酯，包括过程6所示的路线A-E。在一给定情况下使用的方法取决于R和其取代基的性质。在Larock，COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS，VCH Publishers Inc，New York(1989)中描述了各种有用的方法。具体地，描述了将酰氯2转变为醛3(第620页)，醛3转变为甲醇4(第528ff页)，酯5转变为醛3(第621页)，酯5转变为甲醇4(第549页)，羧酸1转变为甲醇4(第548页)，甲醇4转变为醛3(第604页)和甲醇4转变为酯6(第966页)的方法。
过程6中方法A，羧酸1首先转化为相应的酰氯2。可通过酸1与草酰氯，五氯化磷反应来进行该转化，或，较好的是用亚硫酰氯。反应在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，或较好为1，2-二氯乙烷中进行。酰氯2然后通过化学还原转化为醛3，如在-70℃使用DMF中的硼氢化钠，如Tetrahedron Lett.22：11(1981)中所述，或，更好的通过加氢，使用5％硫酸钡上的钯作为催化剂(参见，例如，J.Amer.Chem.Soc.，108：2608(1986))。该反应可以在非质子溶剂如甲苯，或较好是二甲苯中进行。醛3通过还原转变为甲醇4，例如，通过与9-BBN，氢化三叔丁氧基锂铝(lithiumaluminum tritertiarybutoxy hydride)，或更好是用硼氢化钠(参见J.Amer.Chem.Soc.71：122(1949))。该反应在质子溶剂如乙醇，较好是异丙醇中进行。
过程6中方法B，羧酸首先转化为酯5，其中R1是低级烷基。该转化可通过使酸与重氮烷烃如重氮甲烷，或较好与低级烷醇如乙醇在酸催化剂存在下反应而进行。酯5然后通过还原转化为醛3，例如通过使用氢化钠铝，较好用氢化二异丁基铝(参见，例如，Synthesis，617(1975))。该反应在非极性溶剂如苯，较好是甲苯中进行。
酯5通过被氢化锂铝，较好是硼氢化锂还原转化为甲醇4(参见，J.Amer.Chem.Soc.，109：1186(1987))。该反应在醚类溶剂如二噁烷，较好在四氢呋喃中进行。
过程6中方法C，羧酸1转化为甲醇4。该转化通过使羧酸与还原剂如氢化锂铝，较好用二硼烷反应来进行，如ORGANIC SYNTHESES，64：104(1985)中所述。反应在醚类溶剂如二噁烷，较好在四氢呋喃中进行。
过程6中方法D，甲醇4转化为醛3。该转化通过使甲醇与氧化剂如二环己基碳二亚胺/二甲基亚砜，或较好与氯铬酸吡啶鎓反应进行，如Synthesis，245(1982)中所述。反应在非质子溶剂如二氯甲烷，或较好在1，2-二氯乙烷中，任选存在硅藻土下进行，如J.Org.Chem.，50：2626(1985)中所述。
过程6中方法E，甲醇4转化为酯6。该转化通过酯化反应进行，例如，通过甲醇4与酸酐(R2CO)2O，或较好与酰氯R2COCl反应。反应在非质子溶剂如二氯甲烷，较好为四氢呋喃，在有机碱如三乙胺，或较好为吡啶存在下进行。
过程6
异构体(对映体)拆分
对本发明的许多化合物，存在一个手性中心(在有R2的碳原子上)，导致对映体的外消旋混合物。如上所述，本发明还包括其中提供或使用了单一异构体(单一对映体)的化合物，组合物或方法。在实施例中提供了制备手性化合物的方法。或者，对映体混合物可通过各种方法如与手性碱形成盐和结晶，手性色谱(如hplc，使用可购得的柱进行手性拆分)和通过如模拟移动床色谱(参见，例如，U.S.No.5,518,625)分离成各个异构体。
在本发明的一些优选实施方案中，使用式Ia或Ib化合物的(-)-异构体，其中基本上没有其(+)-异构体。本文中，“基本上没有”指一种化合物含有小于约20％，较好10％，更好5％，再更好2％，最好小于约1％的不需要的异构体。本发明的另一个较好实施方案中，使用式Ia或Ib化合物的(+)-异构体，其中基本上没有其(-)-异构体。
本发明化合物的前药形式
一些实施方案中，本发明化合物以前药形式存在。具体的，本发明还提供，例如，其中Y是-CO2H的式Ia或Ib化合物，该-CO2H已酯化形成-CO2R”，其中，R”选自烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，苯基-低级烷基，苯甲酰胺基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，脲基-低级烷基，N’-低级烷基-脲基-低级烷基，氨基甲酰基-低级烷基，卤代苯氧基取代的低级烷基和氨基甲酰基取代的苯基。
这样的R”的例子包括但不限于如下基团：C1-C5烷基，C1-C8-环烷基，C2-C5烯基和C2-C5炔基，这些基团可任选被一个或多个卤原子取代，苯基，萘基和吡啶基，这些基团可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1；-(CHR3a)R4a；-R5aOR3a；-R5aO2CR6aNR3aR4a；-R8aCOR6a；-R7aNR3aCOR4a；-R7aNR3aR4a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1O2CR9a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOR9a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCONR3aR4a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aCOOR10a；-(CH2)o1CH(R3a)(CH2)q1NR4aSO2R11a；-(CHR3a)p1CO2R12a；-(CHR3a)p1NR3aR4a；-(CHR3a)s1CONR13aR14a
和
下标m1，o1，q1，s1，t1，u1，v1和w1是如下整数：m1是0-2；o1和q1是0-5；p1是1-5；s1是1-3；t1是1-5；u1是0-1；v1是1-3；w1是1至(2v1+1)。R3a和R4a独立地是H，C1-C5烷基，苯基或苄基。R5a是H，C1-C5烷基或NR3aR4a。R6a是苯基，萘基，吡啶基，咪唑基，3-吲哚氧基，中氮茚基(indolizinyl)，噁唑基，噻唑基，噻吩基，嘧啶基或1-吡唑基，它们可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。R7a是C1-C8饱和或不饱和的，直链，支链或环状亚烷基(alkylene)或次亚烷基(alkylidene)，可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，硫醇基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，羧基，烷基羧基，酰基，芳基，芳酰基，芳烷基，氰基，硝基，烷氧基，烯氧基，烷基羰氧基和芳基羰氧基。R8a是C1-C8直链或支链的亚烷基或次亚烷基，可任选被一个或多个选自下列的基团取代：氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，羟基，硫醇基，甲硫基，羧基和苯基。R9a和R10a独立地是H，C1-C5烷基，可任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-C5烷氧基，芳基和杂芳基，其中，芳基是可任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基或萘基：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1，其中，杂芳基是可任选被选自下列的一个或多个取代基取代的吡啶基：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。R11a是甲基或苯基，其中，苯基可任选被甲基和/或-NO2取代。R12a是H，C1-C5烷基，苯基，苄基，萘基或吡啶基，其中，C1-C5烷基，苯基，萘基，苄基和吡啶基可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。R13a和R14a独立地是如下基团：烷基，烯基，芳基，芳烷基或环烷基，这些基团可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a ，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a，-CH2NR3aR4a，OOCR18a和-Cv1Fw1；其中，在-(CHR3a)CONR13aR14a包括R13a和R14a，其中，NR13aR14a是
或
R15a是Cv1Fw1或C1-C5烷基，其中，C1-C5烷基可任选被下列取代基取代：C1-C5烷氧基；苯基，它任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1；苄基，它任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。R16a是H，C1-C5烷基或苄基.R17a是C1-C5烷基，C3-C8环烷基，苯基或苄基。R18a是H，烷基，芳基，芳烷基或环烷基，这些基团可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-S(O)m1(C1-C5烷基)，-OH，-NR3aR4a，-CO2R5a，-CONR3aR4a，-NR3aCOR4a，-NR3aCONR3aR4a和-Cv1Fw1。
药物组合物和治疗疾病及症状的方法
根据本发明，治疗有效量的式Ia或Ib化合物可用于制备一种药物组合物，用于治疗糖尿病，高脂血症，高尿酸血症，肥胖，降低甘油三酯水平，胆固醇水平，升高高密度脂蛋白的血浆水平，并用于治疗，防止或降低出现动脉粥样硬化的危险。
本发明组合物包含式Ia或Ib化合物，其药学上可接受的盐，或其可水解的前体。一般，化合物以治疗有效量与合适的载体或赋形剂混合。“治疗有效剂量”，“治疗有效量”，或换成，“药学上可接受剂量”或“药学上可接受量”，意指存在足够量的本发明化合物和药学上可接受的载体，以得到要求的结果，如减轻2型糖尿病症状或并发症。
本发明方法中使用的式Ia或Ib化合物可加入到各种用于治疗给药的配方中。更具体的，式Ia或Ib化合物通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂组合，配制成药物组合物，并配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如，片剂，胶囊剂，丸剂，粉剂，颗粒，糖衣丸，凝胶，糖浆，软膏，溶液剂，栓剂，注射剂，吸入剂和气雾剂。这样，可以各种方式完成化合物的给药，包括口服，口腔颊部，直肠，非肠道，腹膜内，皮内，经皮，气管内给药。化合物还可以局部而不是全身方式，以贮库或持续释放制剂给药，此外，化合物可以以脂质体给药。
式Ia或Ib化合物可用常规赋形剂，稀释剂或载体配制，并压成片剂，或配制为方便口服的配剂或溶液剂，或通过肌肉或静脉途径给药。化合物可以经皮给药，并可配制为持续释放的剂型等。式Ia或Ib化合物可单独给药，彼此组合给药，或与其他已知化合物组合给药(参见下面的合并治疗)。
Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company(1985)Philadelphia，PA，17th ed.)中有用于本发明的合适制剂，该文献包括在此供参考。而药物传递方法的简单综述，可参见Langer，Science(1990)249：1527-1533，该文献包括在此供参考。在此所述的药物组合物可以本领域技术人员已知的方式制备，即，通过常规混合，溶解，造粒，制糖衣，研磨，乳化，制成胶囊，包埋或冻干过程制备。下列方法和赋形剂仅是举例，不构成限制。
为进行注射，化合物通过溶解，悬浮或乳化在水性或非水性溶剂中，如植物油或其他类似的油，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯或丙二醇，配制成制剂；如果需要，可以加入常规添加剂如增溶剂，等渗剂，悬浮剂，乳化剂，稳定剂和防腐剂。较好的是，本发明化合物可配制成水溶液，较好在生理上相容的缓冲剂中，如Hanks溶液，Ringer溶液或生理盐水缓冲液。为经粘膜给药，在制剂中使用适于通过渗透屏障的渗透剂。这类渗透剂一般为本领域已知。
为口服给药，式Ia或Ib化合物可通过与本领域已知的药学上可接受的载体组合而方便地配制。对由待治疗的病人经口摄取者，这类载体能将化合物配制成片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊剂，乳剂，亲脂性和亲水性悬浮剂，液体，凝胶，糖浆，浆液，悬浮剂等。口服用药物制剂可通过将化合物与固体赋形剂混合，任选粉碎生成的混合物，加工该混合物为颗粒，如果需要在加入适当的助剂后，获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂具体是，填充剂如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨糖醇；纤维素制品如，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，土豆淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基-纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣丸芯备有合适的包衣。为此目的，可使用浓的糖溶液，可任选含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，喷漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。在片剂或糖衣丸包衣中可加入染料或颜料，以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软的封闭的胶囊。推入-配合式胶囊在混合物中可含有活性组分，混合物包含填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。软胶囊剂中，活性化合物可溶解或悬浮于合适液体，如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应为适合于这样给药的剂量。
对颊部给药，组合物可采用常规方法配制的片剂或锭剂形式。
对吸入给药，使用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适气体从加压包装或喷雾器，或由无推进剂的干粉吸入器，将本发明使用的化合物以气溶胶喷雾形式方便地传递。加压气溶胶的情况下，剂型单位可由提供的传递规定量的阀决定。用于吸入器或吹入器的胶囊和例如明胶的药筒，可配制成包含该化合物的粉末混合物以及合适的粉末基质如乳糖或淀粉。
化合物可配方用于通过注射非肠道给药，如通过推注注射或连续输注。注射用配方可以是单位剂型如在安瓿中或在多剂量容器中，加有防腐剂。组合物可采用诸如悬浮剂，溶液，或油性或水性赋形剂中的乳剂的形式，可含有添加剂，如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
用于非肠道给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可配制成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇或右旋糖酐。任选的，悬浮液还可含有合适的稳定剂或能提高化合物溶解度的试剂，以制备高浓度的溶液。或者，活性组分可为粉末形式，在使用前用合适的赋形剂如灭菌的无热原的水配制。
化合物还可以配制为直肠给药的组合物，如栓剂或保留灌肠剂，如，含有常规的栓剂基质，如可可脂，carbowaxes(聚乙二醇)，聚乙二醇或其他甘油脂，它们都能在体温下融化，但在室温仍是固体。
除了前面描述的制剂外，化合物还可配制成贮库式(depot)制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉)或通过肌肉注射来给药。因此，例如，化合物可以与合适的聚合物或疏水性物质(例如在可接受的油中的乳浊或离子交换树脂配方，或作为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐配方。
或者，可采用其他用于疏水性药用化合物的传递系统。脂质体和乳浊液是传递疏水性药物的赋形剂的有名例子。目前较好的实施方案中，可采用长循环即隐蔽的(stealth)脂质体。这类脂质体描述于Woodle，et al.，U.S.Patent No.5,013,556。本发明化合物还可通过控释手段和/或传递装置给药，例如在U.S.Pat.No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中描述的。
还可使用一些有机溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)，尽管它的毒性较大。此外，采用持续释放体系来传递化合物，如含治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性骨架。本领域技术人员已经制备并已知各种类型的持续释放的材料。持续释放的胶囊，根据其化学性质，能在数小时至100天内释放化合物。
药物组合物还包含合适的固体或凝胶状载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括，但不限于：碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物如聚乙二醇。
适用于本发明的药物组合物包括包含治疗有效量活性组分的组合物。当然，给予的组合物量取决于治疗的对象、其体重，以及疾病严重程度、给药方式和处方医生的判断。确定有效量是在本领域人员能力范围内的，尤其按照在此的详细描述。
对本发明方法中使用的任一化合物，治疗有效剂量最初由细胞培养试验或动物模型估算。
而且，在此所述化合物的毒性和治疗效果可通过细胞培养或动物实验的标准药学方法来确定，如，通过测定LD50(对总体50％的致死剂量)和ED50(对总体50％的治疗有效剂量)。毒性和治疗效果间的剂量比是治疗指数，可表示为LD50和ED50间的比例。优选具有高治疗指数的化合物。由细胞培养试验和动物研究获得的数据可用于制定对人类无毒性的剂量范围的处方。这类化合物的剂量宜在这样的循环浓度范围内，它包含无毒性或毒性很小的ED50。该剂量可依据采用的剂型以及给药途径在此范围内变化。确切的配方、给药途径和剂量由个别医生根据病人的情况来选择。(参见，例如，Finglet al.1975 In：The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ch.1)。
可与载体组合制备一种剂型的活性化合物的量将根据治疗的疾病、哺乳动物种类和给药的具体方式来变化。然而，作为通用规则，本发明化合物的合适单位剂量，例如，较好为包含100mg至约3000mg活性化合物。优选的单位剂量为500mg至约1500mg。更好的单位剂量约为500-1000mg。这样的单位剂量一天可给药一次以上，例如，每天2，3，4，5或6次，但较好为每天1或2次，因此，对70kg的成年人，每日总剂量约在0.1-250mg/kg给药对象体重。优选的剂量约为5-250mg/kg给药对象体重，这样的治疗可延续数周或数月，有些情况下可数年。然而，应理解，对任一病人的特定剂量取决于许多因素，包括使用的特定化合物的活性；治疗的各病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄途径；以前已给予的其他药物；进行治疗的具体疾病的严重程度，这是本领域人员所理解的。
典型剂量可以是一天一次摄取约10-1500mg的一片，或一天多次，或一日摄取一次持续释放的胶囊或片剂，它含有成比例的更高含量的活性组分。由在不同pH值溶解的胶囊材料，由通过渗透压缓慢释放的胶囊，或通过任何其他控制释放的手段，得到持续释放效应。
本领域人员了解在有些情况需要使用这些范围之外的剂量。而且，应指出，临床或治疗的医生会了解，结合各病人的反应应如何和何时中断，调整或终止治疗。
合并治疗
如上所述，有些情况下，本发明化合物可与其他治疗药剂组合使用，产生要求的效果。另一些药剂的选择很大程度上取决于要求的治疗目标(参见，如，Turner，N.etal.Prog.Drug Res.(1998)51：33-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21：160-178；和DeFronzo，R.et al.(eds.)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5 No.4)。许多研究考察了口服药合并治疗的益处(参见，如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84：1165-71；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group：UKPDS 28，Diabetes Care(1998)21：87-92；Bardin，C.W.，(ed.)，CURRENT THERAPY INENDOCRINOLOGY AND METABOLISM，6th Edition(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，MO 1997)；Chiasson，J.et al.，Ann.Intern.Med.(1994)121：928-935；Coniff，R.et al.，Clin.Ther.(1997)19：16-26；Coniff，R.et al.，Am.J.Med.(1995)98：443-451；和Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)13 365-370；Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)：3U-17U)。这些研究指出糖尿病和高脂血症的调节通过在治疗方案中加入第二个药剂可达到进一步改善。合并治疗包括给予单一药物剂型，其含有通式Ia或Ib的化合物以及一条或多条另外的活性药物，以及给予式Ia或Ib化合物具每一活性药物以各自独立的剂型给予。例如，式Ia或Ib化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂可以一个口服剂型组合物一起给予人对象，例如，一片或一个胶囊，或各药以分开的口服剂型给予。采用分开的剂型时，式Ia或Ib化合物以及一种或多种另外的活性药物可以在基本相同的时间给予(即同时)，或以分开错开的时间给药(即顺序)。应理解，合并治疗包括所有这些用药方案。
调节(防止相关症状或并发症的发作)动脉粥样硬化的合并治疗的一个例子，其中，式Ia或Ib化合物与一条或多条下列活性药物组合给药：抗高血脂药；血浆HDL升高剂；抗高胆固醇血症药，如胆固醇生物合成抑制剂，如，羟甲基戊二酰(HMG)CoA还原酶抑制剂(也称作statins，如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀和阿托伐他汀)，HMG-CoA合成酶抑制剂，角鲨烯环氧酶抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂；酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如亚油甲苄胺；普罗布考；烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，如考来烯胺，考来替泊或交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；fibrates，如氰贝丁酯，苯扎贝特，非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6和其药学上可接受的盐，如盐酸盐；维生素B12(也称作氰钴胺)；维生素B3(也称作烟酸和烟酰胺，如前述)；抗氧化维生素，如维生素C和E和β胡萝卜素；β-阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；和血小板凝聚抑制剂，如纤维蛋白原受体拮抗剂(即，糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂)和阿斯匹林。如上所述，式Ia或Ib化合物可与一种以上另外的活性药物组合给药，例如，式Ia或Ib化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂(如，洛伐他汀，辛伐他汀和普伐他汀)和阿斯匹林的组合，或式Ia或Ib化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂和β阻滞剂组合。
合并治疗的另一个例子可见于治疗肥胖或与肥胖相关的疾病，其中，式Ia或Ib化合物可与下列药物有效地组合使用：例如，苯丙醇胺，芬特明，安非拉酮，马吲哚；芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，β3肾上腺素受体激动剂；西布曲明，胃肠脂肪酶抑制剂(如奥利司他)，和用于治疗肥胖或与肥胖相关的疾病的其他药剂，其中，式Ia或Ib化合物可与例如下列药物有效组合使用，神经肽Y，肠抑素(enterostatin)，缩胆囊肽，韩蛙皮素，糊精，组胺H3受体，多巴胺D2受体，促黑素细胞激素，促肾上腺皮质素释放因子，galanin和γ氨基丁酸(GABA)。
合并治疗的又一个例子可见于调节糖尿病(或治疗糖尿病和其相关症状，并发症和障碍)，其中，式Ia或Ib化合物可与例如下列药物有效地组合使用：磺酰脲类(如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，醋酸己脲，妥拉磺脲，格列本脲，格列齐特，glynase，格列美脲和格列吡嗪)，双胍类(如二甲双胍)，噻唑烷酮类(如环格列酮，吡格列酮，曲格列酮和罗格列酮)；脱氢表雄(甾)酮(也称作DHEA或其硫酸酯结合物，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖，米格列醇(miglitol)和伏格列波糖，普兰林肽(pramlintide)，人激素糊精的合成类似物，其他胰岛素促分泌剂(如瑞格列奈，格列喹酮和那格列胺(nateglinide))，胰岛素，以及上述用于治疗动脉粥样硬化的活性药物。
合并治疗的还有一个例子可见于调节高脂血症(治疗高脂血症和其相关并发症)，其中，式Ia或Ib化合物可与例如下列药物有效组合使用：statins(如氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀)，胆汁酸结合树脂(如考来替泊或考来烯胺)，烟酸，普罗布考，β胡萝卜素，维生素E，或维生素C。
此外，有效量的式Ia或Ib化合物和治疗有效量的选自下列的一种或多种活性药物一起使用，制备对上述治疗有用的药物组合物：抗高血脂药；血浆HDL-上升剂；抗高胆固醇血症药，如胆固醇生物合成抑制剂，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA合成酶抑制剂，角鲨烯环氧酶抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂；酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂；普罗布考；烟酸及其盐；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂；低密度脂蛋白受体诱导剂；氯贝胺，非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6及其药学上可接受的盐；维生素B12；抗氧化维生素；β-阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；血小板凝聚抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；阿斯匹林；phentiramines，β3肾上腺素受体激动剂；磺酰脲类，双胍类，α-葡糖苷酶抑制剂，其他胰岛素促分泌剂和胰岛素。
药盒
此外，本发明为药盒提供了单位剂型的式Ia或Ib化合物，可为口服或注射剂型。除了包含单位剂型的容器，还有一张包装说明书，描述了药物在减轻与2型糖尿病相关的症状和/或并发症，以及在减轻高脂血症和高尿酸血症，或在减轻与PPAR有关的症状上的使用和可得到的益处。优选的化合物和单位剂型是上面描述的那些。
对上述组合物，方法和药盒，本领域的技术人员会理解使用的各优选化合物是上述优选的那些化合物，特别是图2，3，4A，4B，5A，5B和5C中的式IIa至IIat和IIIa至IIIt的化合物。对组合物，方法和药盒更优选的化合物是下面实施例提供的化合物。
实施例
试验部分
通用方法：所有涉及对水分和/或对氧敏感物质的操作在预先干燥的玻璃仪器中于干燥氮气中进行。除非特别指出，各材料可从商业来源获得，并且无需进一步纯化就可使用。
按照Still，Kahn，和Mitra(J.Org.Chem.1978，43，2923)的方法用E.Merck silica gel60(240-400目)进行快速色谱操作。使用E.Merck销售的预铺板(silica gel 60 PF254，0.25mm)进行薄层色操作，用长波紫外光，随后用合适的着色剂观察斑点。
在Varian Inova-400共振谱仪上记录核磁共振(NMR)谱。1H NMR使用TMS或残余溶剂信号(CHCl3＝δ7.24，DMSO＝δ2.50)作为内标准，在四甲基硅烷(TMS)的低磁场中，以百万分之一(δ)给出化学位移。1H NMR信息以下面格式列表：质子数，多重性(s，单峰；d，二峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰)，偶合常数(J)(赫兹)，有选择的情况下，排出位置的归属。有时应用前缀app表示信号无法分辨真正的多重性br表示该信号变宽。
由Robertson Microlit Laboratories，Inc.(Madison，N.J.)进行燃烧分析，用Perkin-Elmer 241 MC旋光仪测定旋光，并记为[α]Tλ(c＝(g/100mL)，溶剂)。
下面，说明对制备本发明揭示的化合物有用的两条路线。路线I中，α-溴-苯基乙酸酯S-1在碱性条件下用苯酚，苯胺或苯硫醇S-2处理，产生α-苯氧基-，α-苯基氨基-或α-苯硫基(sulfanyl)-苯基乙酸酯S-3。S-3在碱性条件下水解，产生相应的酸S-4。或者，S-3用相应的卤烷烷基化，随后碱性水解，得到烷基化的酸S-5。路线B中，有吸电子的R1的中间体S-7如4-CF3用α-羟基，氨基或巯基-苯基乙酸S-6在强碱性条件下处理，直接得到苯基乙酸S-8。
图1.一般反应过程
X＝O，S，NR
A＝芳基，杂芳基或杂环基
表1至表12列出的化合物可被合成，或通过下面试验部分说明的反应路线和例子进行合成。所有中间体和最终产物可通过已知方法或由本领域技术人员制备。
表1：2-苯并噁唑类似物
化合物1-X和Ia-X 化合物 R2 (R3)m (R1)p (R4)s 构型 I-1 H 4-Cl H H R/S I-2 H 3-OPh H H R/S I-3 H 3-CF3 H H R/S I-4 H 3-Cl H H R/S I-5 H 4-OMe H H R/S I-6 H 4-CF3 H H R/S I-7 H 4-Br H H R/S I-8 H H H H R/S I-9 H 4-F H H R/S I-10 H 2，3-二-F H H R/S I-11 H 2，4-二-F H H R/S I-12 H 2，5-二-F H H R/S I-13 H 2，6-二-F H H R/S I-14 H 3，4-二-F H H R/S I-15 H 3，5-二-F H H R/S I-16 H 2，3，5-三-F H H R/S I-17 H 4-Et H H R/S I-18 H 4-Cl H 2”-Me R/S I-19 H 3-CF3 H 2”-Me R/S I-20 H 3-OPh H 2”-Me R/S
I-21 H 3-Cl H 2”-Me R/S I-22 H 4-OMe H 2”-Me R/S I-23 H 4-CF3 H 2”-Me R/S I-24 H 4-Br H 2”-Me R/S I-25 H H H 2”-Me R/S I-26 H 4-F H 2”-Me R/S I-27 H 4-Et H 2”-Me R/S I-28 H 4-Cl H 2”-Ph R/S I-29 H 3-CF3 H 2”-Ph R/S I-30 H 3-OPh H 2”-Ph R/S I-31 H 3-Cl H 2”-Ph R/S I-32 H 4-OMe H 2”-Ph R/S I-33 H 4-CF3 H 2”-Ph R/S I-34 H 4-Br H 2”-Ph R/S I-35 H H H 2”-Ph R/S I-36 H 4-F H 2”-Ph R/S I-37 H 4-Et H 2”-Ph R/S I-38 H 4-Cl H 2”-Cl R/S I-39 H 3-CF3 H 2”-Cl R/S I-40 H 3-OPh H 2”-Cl R/S I-41 H 3-Cl H 2”-Cl R/S I-42 H 4-OMe H 2”-Cl R/S I-43 H 4-CF3 H 2”-Cl R/S I-44 H 4-Br H 2”-Cl R/S I-45 H H H 2”-Cl R/S I-46 H 4-F H 2”-Cl R/S I-47 H 4-Et H 2”-Cl R/S
I-48 H 4-Cl H 2”-OCF3 R/S I-49 H 3-CF3 H 2”-OCF3 R/S I-50 H 3-OPh H 2”-OCF3 R/S I-51 H 3-Cl H 2”-OCF3 R/S I-52 H 4-OMe H 2”-OCF3 R/S I-53 H 4-CF3 H 2”-OCF3 R/S I-54 H 4-Br H 2”-OCF3 R/S I-55 H H H 2”-OCF3 R/S I-56 H 4-F H 2”-OCF3 R/S I-57 H 4-Et H 2”-OCF3 R/S I-58 H 4-Cl H 3”-Me R/S I-59 H 3-CF3 H 3”-Me R/S I-60 H 3-OPh H 3”-Me R/S I-61 H 3-Cl H 3”-Me R/S I-62 H 4-OMe H 3”-Me R/S I-63 H 4-CF3 H 3”-Me R/S I-64 H 4-Br H 3”-Me R/S I-65 H H H 3”-Me R/S I-66 H 4-F H 3”-Me R/S I-67 H 4-Et H 3”-Me R/S I-68 H 4-Cl H 3”-OMe R/S I-69 H 3-CF3 H 3”-OMe R/S I-70 H 3-OPh H 3”-OMe R/S I-71 H 3-Cl H 3”-OMe R/S I-72 H 4-OMe H 3”-OMe R/S I-73 H 4-CF3 H 3”-OMe R/S I-74 H 4-Br H 3”-OMe R/S
I-75 H H H 3”-OMe R/S I-76 H 4-F H 3”-OMe R/S I-77 H 4-Et H 3”-OMe R/S I-78 H 4-Cl H 3”-Cl R/S I-79 H 3-CF3 H 3”-Cl R/S I-80 H 3-OPh H 3”-Cl R/S I-81 H 3-Cl H 3”-Cl R/S I-82 H 4-OMe H 3”-Cl R/S I-83 H 4-CF3 H 3”-Cl R/S I-84 H 4-Br H 3”-Cl R/S I-85 H H H 3”-Cl R/S I-86 H 4-F H 3”-Cl R/S I-87 H 4-Et H 3”-Cl R/S I-88 H 4-Cl 4’-CF3 H R/S I-89 H 3-CF3 4’-CF3 H R/S I-90 H 3-OPh 4’-CF3 H R/S I-91 H 4-CF3 4’-CF3 H R/S I-92 H H 4’-CF3 H R/S I-93 H 4-OMe 4’-CF3 H R/S I-94 H 3-Cl 4’-CF3 H R/S I-95 H 3，4-二F 4’-CF3 H R/S I-96 H 3-OMe 4’-CF3 H R/S I-97 H 2，3，6-三-F 4’-CF3 H R/S I-98 H 3-Ph 4’-CF3 H R/S I-99 H 4-Br 4’-CF3 H R/S I-100 H 3-NO2 4’-CF3 H R/S
I-101 H 3，4-亚甲二 氧基 4’-CF3 H R/S I-102 H 4-F 4’-CF3 H R/S I-103 H 2，3-二-F 4’-CF3 H R/S I-104 H 2，4-二-F 4’-CF3 H R/S I-105 H 2，5-二-F 4’-CF3 H R/S I-106 H 2，6-二-F 4’-CF3 H R/S I-107 H 3，4-二-F 4’-CF3 H R/S I-108 H 3，5-二-F 4’-CF3 H R/S I-109 H 2，3，5-三-F 4’-CF3 H R/S I-110 H 4-Et 4’-CF3 H R/S I-111 H 2-Cl 4’-CF3 H R/S I-112 Et H 4’-CF3 H R/S I-113 H 4-iPr 4’-CF3 H R/S I-114 H 4-CF3 4’-CF3 H R/S I-115 H 3-Br 4’-CF3 H R/S I-116 H 4-MeS 4’-CF3 H R/S I-117 H 4-NO2 4’-CF3 H R/S I-118 H 2，5-二-Me 4’-CF3 H R/S I-119 H H 4’-CF3 2”-Me R/S I-120 H 3-CF3 4’-CF3 2”-Me R/S I-121 H 3-OPh 4’-CF3 2”-Me R/S I-122 H 3-Cl 4’-CF3 2”-Me R/S I-123 H 4-OMe 4’-CF3 2”-Me R/S I-124 H 4-CF3 4’-CF3 2”-Me R/S I-125 H 4-Br 4’-CF3 2”-Me R/S I-126 H 4-Cl 4’-CF3 2”-Me R/S
I-127 H 4-F 4’-CF3 2”-Me R/S I-128 H 4-Et 4’-CF3 2”-Me R/S I-129 H 4-Cl 4’-CF3 2”-Ph R/S I-130 H 3-CF3 4’-CF3 2”-Ph R/S I-131 H 3-OPh 4’-CF3 2”-Ph R/S I-132 H 3-Cl 4’-CF3 2”-Ph R/S I-133 H 4-OMe 4’-CF3 2”-Ph R/S I-134 H 4-CF3 4’-CF3 2”-Ph R/S I-135 H 4-Br 4’-CF3 2”-Ph R/S I-136 H H 4’-CF3 2”-Ph R/S I-137 H 4-F 4’-CF3 2”-Ph R/S I-138 H 4-Et 4’-CF3 2”-Ph R/S I-139 H 4-Cl 4’-CF3 2”-Cl R/S I-140 H 3-CF3 4’-CF3 2”-Cl R/S I-141 H 3-OPh 4’-CF3 2”-Cl R/S I-142 H 3-Cl 4’-CF3 2”-Cl R/S I-143 H 4-OMe 4’-CF3 2”-Cl R/S I-144 H 4-CF3 4’-CF3 2”-Cl R/S I-145 H 4-Br 4’-CF3 2”-Cl R/S I-146 H H 4’-CF3 2”-Cl R/S I-147 H 4-F 4’-CF3 2”-Cl R/S I-148 H 4-Et 4’-CF3 2”-Cl R/S I-149 H 4-Cl 4’-CF3 2”-OCF3 R/S I-150 H 3-CF3 4’-CF3 2”-OCF3 R/S I-151 H 3-OPh 4’-CF3 2”-OCF3 R/S I-152 H 3-Cl 4’-CF3 2”-OCF3 R/S I-153 H 4-OMe 4’-CF3 2”-OCF3 R/S
I-154 H 4-CF3 4’-CF3 2”-OCF3 R/S I-155 H 4-Br 4’-CF3 2”-OCF3 R/S I-156 H H 4’-CF3 2”-OCF3 R/S I-157 H 4-F 4’-CF3 2”-OCF3 R/S I-158 H 4-Et 4’-CF3 2”-OCF3 R/S I-159 H 4-Cl 4’-CF3 3”-Me R/S I-160 H 3-CF3 4’-CF3 3”-Me R/S I-161 H 3-OPh 4’-CF3 3”-Me R/S I-162 H 3-Cl 4’-CF3 3”-Me R/S I-163 H 4-OMe 4’-CF3 3”-Me R/S I-164 H 4-CF3 4’-CF3 3”-Me R/S I-165 H 4-Br 4’-CF3 3”-Me R/S I-166 H H 4’-CF3 3”-Me R/S I-167 H 4-F 4’-CF3 3”-Me R/S I-168 H 4-Et 4’-CF3 3”-Me R/S I-169 H 4-Cl 4’-CF3 3”-OMe R/S I-170 H 3-CF3 4’-CF3 3”-OMe R/S I-171 H 3-OPh 4’-CF3 3”-OMe R/S I-172 H 3-Cl 4’-CF3 3”-OMe R/S I-173 H 4-OMe 4’-CF3 3”-OMe R/S I-174 H 4-CF3 4’-CF3 3”-OMe R/S I-175 H 4-Br 4’-CF3 3”-OMe R/S I-176 H H 4’-CF3 3”-OMe R/S I-177 H 4-F 4’-CF3 3”-OMe R/S I-178 H 4-Et 4’-CF3 3”-OMe R/S I-179 H 4-Cl 4’-CF3 3”-Cl R/S I-180 H 3-CF3 4’-CF3 3”-Cl R/S
I-181 H 3-OPh 4’-CF3 3”-Cl R/S I-182 H 3-Cl 4’-CF3 3”-Cl R/S I-183 H 4-OMe 4’-CF3 3”-Cl R/S I-184 H 4-CF3 4’-CF3 3”-Cl R/S I-185 H 4-Br 4’-CF3 3”-Cl R/S I-186 H H 4’-CF3 3”-Cl R/S I-187 H 4-F 4’-CF3 3”-Cl R/S I-188 H 4-Et 4’-CF3 3”-Cl R/S I-189 H H 4’-CF3 4”-CF3 R/S I-190 H 4-Cl 4’-Cl H R/S I-191 H 3-CF3 4’-Cl H R/S I-192 H H 4’-Cl H R/S I-193 H 4-OMe 4’-Cl H R/S I-194 H 3-Cl 4’-Cl H R/S I-195 H 4-Br 4’-Cl H R/S I-196 H 3-Ph 4’-Cl H R/S I-197 H 4-Cl 4’-Cl H R/S I-198 H 4-CF3 4’-Cl H R/S I-199 H 4-F 4’-Cl H R/S I-200 H 2，3-二-F 4’-Cl H R/S I-201 H 2，4-二-F 4’-Cl H R/S I-202 H 2，5-二-F 4’-Cl H R/S I-203 H 2，6-二-F 4’-Cl H R/S I-204 H 3，4-二-F 4’-Cl H R/S I-205 H 3，5-二-F 4’-Cl H R/S I-206 H 2，3，5-三-F 4’-Cl H R/S I-207 H 4-Et 4’-Cl H R/S
I-208 H 3-OMe 4’-Cl 4”-Cl R/S I-209 H 4-Cl 4’-Cl 2”-Me R/S I-210 H 3-CF3 4’-Cl 2”-Me R/S I-211 H 3-OPh 4’-Cl 2”-Me R/S I-212 H 3-Cl 4’-Cl 2”-Me R/S I-213 H 4-OMe 4’-Cl 2”-Me R/S I-214 H 4-CF3 4’-Cl 2”-Me R/S I-215 H 4-Br 4’-Cl 2”-Me R/S I-216 H H 4’-Cl 2”-Me R/S I-217 H 4-F 4’-Cl 2”-Me R/S I-218 H 4-Et 4’-Cl 2”-Me R/S I-219 H 4-Cl 4’-Cl 2”-Ph R/S I-220 H 3-CF3 4’-Cl 2”-Ph R/S I-221 H 3-OPh 4’-Cl 2”-Ph R/S I-222 H 3-Cl 4’-Cl 2”-Ph R/S I-223 H 4-OMe 4’-Cl 2”-Ph R/S I-224 H 4-CF3 4’-Cl 2”-Ph R/S I-225 H 4-Br 4’-Cl 2”-Ph R/S I-226 H H 4’-Cl 2”-Ph R/S I-227 H 4-F 4’-Cl 2”-Ph R/S I-228 H 4-Et 4’-Cl 2”-Ph R/S I-229 H 4-Cl 4’-Cl 2”-Cl R/S I-230 H 3-CF3 4’-Cl 2”-Cl R/S I-231 H 3-OPh 4’-Cl 2”-Cl R/S I-232 H 3-Cl 4’-Cl 2”-Cl R/S I-233 H 4-OMe 4’-Cl 2”-Cl R/S I-234 H 4-CF3 4’-Cl 2”-Cl R/S
I-235 H 4-Br 4’-Cl 2”-Cl R/S I-236 H H 4’-Cl 2”-Cl R/S I-237 H 4-F 4’-Cl 2”-Cl R/S I-238 H 4-Et 4’-Cl 2”-Cl R/S I-239 H 4-Cl 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-240 H 3-CF3 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-241 H 3-OPh 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-242 H 3-Cl 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-243 H 4-OMe 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-244 H 4-CF3 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-245 H 4-Br 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-246 H H 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-247 H 4-F 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-248 H 4-Et 4’-Cl 2”-OCF3 R/S I-249 H 4-Cl 4’-Cl 3”-Me R/S I-250 H 3-CF3 4’-Cl 3”-Me R/S I-251 H 3-OPh 4’-Cl 3”-Me R/S I-252 H 3-Cl 4’-Cl 3”-Me R/S I-253 H 4-OMe 4’-Cl 3”-Me R/S I-254 H 4-CF3 4’-Cl 3”-Me R/S I-255 H 4-Br 4’-Cl 3”-Me R/S I-256 H H 4’-Cl 3”-Me R/S I-257 H 4-F 4’-Cl 3”-Me R/S I-258 H 4-Et 4’-Cl 3”-Me R/S I-259 H 4-Cl 4’-Cl 3”-OMe R/S I-260 H 3-CF3 4’-Cl 3”-OMe R/S I-261 H 3-OPh 4’-Cl 3”-OMe R/S
I-262 H 3-Cl 4’-Cl 3”-OMe R/S I-263 H 4-OMe 4’-Cl 3”-OMe R/S I-264 H 4-CF3 4’-Cl 3”-OMe R/S I-265 H 4-Br 4’-Cl 3”-OMe R/S I-266 H H 4’-Cl 3”-OMe R/S I-267 H 4-F 4’-Cl 3”-OMe R/S I-268 H 4-Et 4’-Cl 3”-OMe R/S I-269 H 4-Cl 4’-Cl 3”-Cl R/S I-270 H 3-CF3 4’-Cl 3”-Cl R/S I-271 H 3-OPh 4’-Cl 3”-Cl R/S I-271 H 3-Cl 4’-Cl 3”-Cl R/S I-272 H 4-OMe 4’-Cl 3”-Cl R/S I-273 H 4-CF3 4’-Cl 3”-Cl R/S I-274 H 4-Br 4’-Cl 3”-Cl R/S I-275 H H 4’-Cl 3”-Cl R/S I-276 H 4-F 4’-Cl 3”-Cl R/S I-277 H 4-Et 4’-Cl 3”-Cl R/S I-278 H 3-CF3 4’-CF3 4”-Cl R/S I-279 H 4-OMe 4’-CF3 4”-Cl R/S I-280 H 4-Cl 4’-CF3 4”-Cl R/S I-281 H 4-CF3 4’-CF3 4”-Cl R/S I-282 H 4-Br 4’-CF3 4”-Cl R/S I-283 H H 4’-CF3 4”-Cl R/S I-284 H 3-Cl 4’-Me H R/S I-285 H 3-CF3 4’-Me H R/S I-286 H 3-OPh 4’-Me H R/S I-287 H 4-OMe 4’-Me H R/S
I-288 H 4-Cl 4’-Me H R/S I-289 H 4-CF3 4’-Me H R/S I-290 H 4-Br 4’-Me H R/S I-291 H H 4’-Me H R/S I-292 H 4-F 4’-Me H R/S I-293 H 2，3-二-F 4’-Me H R/S I-294 H 2，4-二-F 4’-Me H R/S I-295 H 2，5-二-F 4’-Me H R/S I-296 H 2，6-二-F 4’-Me H R/S I-297 H 3，4-二-F 4’-Me H R/S I-298 H 3，5-二-F 4’-Me H R/S I-299 H 2，3，5-三-F 4’-Me H R/S I-300 H 4-Et 4’-Me H R/S I-301 H 3-Cl 4’-t-Bu H R/S I-302 H 3-CF3 4’-t-Bu H R/S I-303 H 3-OPh 4’-t-Bu H R/S I-304 H 4-OMe 4’-t-Bu H R/S I-305 H 4-Cl 4’-t-Bu H R/S I-306 H 4-CF3 4’-t-Bu H R/S I-307 H 4-Br 4’-t-Bu H R/S I-308 H H 4’-t-Bu H R/S I-309 H 4-F 4’-t-Bu H R/S I-310 H 2，3-二-F 4’-t-Bu H R/S I-311 H 2，4-二-F 4’-t-Bu H R/S I-312 H 2，5-二-F 4’-t-Bu H R/S I-313 H 2，6-二-F 4’-t-Bu H R/S I-314 H 3，4-二-F 4’-t-Bu H R/S
I-315 H 3，5-二-F 4’-t-Bu H R/S I-316 H 2，3，5-三-F 4’-t-Bu H R/S I-317 H 4-Et 4’-t-Bu H R/S I-318 H 3-Cl 4’-Br H R/S I-319 H 3-CF3 4’-Br H R/S I-320 H 3-OPh 4’-Br H R/S I-321 H 4-OMe 4’-Br H R/S I-322 H 4-Cl 4’-Br H R/S I-323 H 4-CF3 4’-Br H R/S I-324 H 4-Br 4’-Br H R/S I-325 H H 4’-Br H R/S I-326 H 4-F 4’-Br H R/S I-327 H 2，3-二-F 4’-Br H R/S I-328 H 2，4-二-F 4’-Br H R/S I-329 H 2，5-二-F 4’-Br H R/S I-330 H 2，6-二-F 4’-Br H R/S I-331 H 3，4-二-F 4’-Br H R/S I-332 H 3，5-二-F 4’-Br H R/S I-333 H 4-Et 4’-Br H R/S I-334 H 2，3，6-三-F 4’-Br H R/S I-335 H 3-Cl 4’，6’-二Cl H R/S I-336 H 3-CF3 4’，6’-二Cl H R/S I-337 H 3-OPh 4’，6’-二Cl H R/S I-338 H 4-OMe 4’，6’-二Cl H R/S I-339 H 4-Cl 4’，6’-二Cl H R/S I-340 H 4-CF3 4’，6’-二Cl H R/S I-341 H 4-Br 4’，6’-二Cl H R/S
I-342 H H 4’，6’-二Cl H R/S I-343 H 4-F 4’，6’-二Cl H R/S I-344 H 4-Et 4’，6’-二Cl H R/S I-345 H 3-Cl 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-346 H 3-CF3 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-347 H 3-OPh 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-348 H 4-OMe 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-349 H 4-Cl 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-350 H 4-CF3 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-351 H 4-Br 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-352 H H 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-353 H 4-F 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-354 H 4-Et 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S I-355 H 3-Cl 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-356 H 3-CF3 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-357 H 3-OPh 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-358 H 4-OMe 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-359 H 4-Cl 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-360 H 4-CF3 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-361 H 4-Br 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-362 H H 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-363 H 4-F 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-364 H 4-Et 4’-(1H-吡咯-基) H R/S I-365 H 3-CF3 4’-CF3 H (+) I-366 H 3-CF3 4’-CF3 H (-) I-367 H 3-CF3 4’-Cl H (+) I-368 H 3-CF3 4’-Cl H (-)
I-369 H H 4’-CF3 H S I-370 H H 4’-CF3 H R I-371 H 3-Cl 4’-CF3 H S I-372 H 4-Cl 4’-CF3 H (+) I-373 H 4-Cl 4’-CF3 H (-) I-374 H 3-Cl 4’-Cl H (+) I-375 H 3-Cl 4’-Cl H (-) I-376 H 3-Ph 4’-CF3 H R/S I-377 H H 4’-Cl H (+) I-378 H H 4’-Cl H (-) I-379 H 3-F，5-F 4’-CF3 H R/S I-380 H 3-F，4-F 4’-CF3 H R/S Ia-1 Me 4-Cl H H R/S Ia-2 Me 3-CF3 H H R/S Ia-3 Me 3-OPh H H R/S Ia-4 Me 3-Cl H H R/S Ia-5 Me 4-OMe H H R/S Ia-6 Me 4-CF3 H H R/S Ia-7 Me 4-Br H H R/S Ia-8 Me H H H R/S Ia-9 Me 4-F H H R/S Ia-10 Me 2，3-二-F H H R/S Ia-11 Me 2，4-二-F H H R/S Ia-12 Me 2，5-二-F H H R/S Ia-13 Me 2，6-二-F H H R/S Ia-14 Me 3，4-二-F H H R/S Ia-15 Me 3，5-二-F H H R/S
Ia-16 Me 2，3，5-三-F H H R/S Ia-17 Me 4-Et H H R/S Ia-18 Me 4-Cl H 2”-Me R/S Ia-19 Me 3-CF3 H 2”-Me R/S Ia-20 Me 3-OPh H 2”-Me R/S Ia-21 Me 3-Cl H 2”-Me R/S Ia-22 Me 4-OMe H 2”-Me R/S Ia-23 Me 4-CF3 H 2”-Me R/S Ia-24 Me 4-Br H 2”-Me R/S Ia-25 Me H H 2”-Me R/S Ia-26 Me 4-F H 2”-Me R/S Ia-27 Me 4-Et H 2”-Me R/S Ia-28 Me 4-Cl H 2”-Ph R/S Ia-29 Me 3-CF3 H 2”-Ph R/S Ia-30 Me 3-OPh H 2”-Ph R/S Ia-31 Me 3-Cl H 2”-Ph R/S Ia-32 Me 4-OMe H 2”-Ph R/S Ia-33 Me 4-CF3 H 2”-Ph R/S Ia-34 Me 4-Br H 2”-Ph R/S Ia-35 Me H H 2”-Ph R/S Ia-36 Me 4-F H 2”-Ph R/S Ia-37 Me 4-Et H 2”-Ph R/S Ia-38 Me 4-Cl H 2”-Cl R/S Ia-39 Me 3-CF3 H 2”-Cl R/S Ia-40 Me 3-OPh H 2”-Cl R/S Ia-41 Me 3-Cl H 2”-Cl R/S Ia-42 Me 4-OMe H 2”-Cl R/S
Ia-43 Me 4-CF3 H 2”-Cl R/S Ia-44 Me 4-Br H 2”-Cl R/S Ia-45 Me H H 2”-Cl R/S Ia-46 Me 4-F H 2”-Cl R/S Ia-47 Me 4-Et H 2”-Cl R/S Ia-48 Me 4-Cl H 2”-OCF3 R/S Ia-49 Me 3-CF3 H 2”-OCF3 R/S Ia-50 Me 3-OPh H 2”-OCF3 R/S Ia-51 Me 3-Cl H 2”-OCF3 R/S Ia-52 Me 4-OMe H 2”-OCF3 R/S Ia-53 Me 4-CF3 H 2”-OCF3 R/S Ia-54 Me 4-Br H 2”-OCF3 R/S Ia-55 Me H H 2”-OCF3 R/S Ia-56 Me 4-F H 2”-OCF3 R/S Ia-57 Me 4-Et H 2”-OCF3 R/S Ia-58 Me 4-Cl H 3”-Me R/S Ia-59 Me 3-CF3 H 3”-Me R/S Ia-60 Me 3-OPh H 3”-Me R/S Ia-61 Me 3-Cl H 3”-Me R/S Ia-62 Me 4-OMe H 3”-Me R/S Ia-63 Me 4-CF3 H 3”-Me R/S Ia-64 Me 4-Br H 3”-Me R/S Ia-65 Me H H 3”-Me R/S Ia-66 Me 4-F H 3”-Me R/S Ia-67 Me 4-Et H 3”-Me R/S Ia-68 Me 4-Cl H 3”-OMe R/S Ia-69 Me 3-CF3 H 3”-OMe R/S
Ia-70 Me 3-OPh H 3”-OMe R/S Ia-71 Me 3-Cl H 3”-OMe R/S Ia-72 Me 4-OMe H 3”-OMe R/S Ia-73 Me 4-CF3 H 3”-OMe R/S Ia-74 Me 4-Br H 3”-OMe R/S Ia-75 Me H H 3”-OMe R/S Ia-76 Me 4-F H 3”-OMe R/S Ia-77 Me 4-Et H 3”-OMe R/S Ia-78 Me 4-Cl H 3”-Cl R/S Ia-79 Me 3-CF3 H 3”-Cl R/S Ia-80 Me 3-OPh H 3”-Cl R/S Ia-81 Me 3-Cl H 3”-Cl R/S Ia-82 Me 4-OMe H 3”-Cl R/S Ia-83 Me 4-CF3 H 3”-Cl R/S Ia-84 Me 4-Br H 3”-Cl R/S Ia-85 Me H H 3”-Cl R/S Ia-86 Me 4-F H 3”-Cl R/S Ia-87 Me 4-Et H 3”-Cl R/S Ia-88 Me 4-Cl 4’-CF3 H R/S Ia-89 Me 3-CF3 4’-CF3 H R/S Ia-90 Me 3-OPh 4’-CF3 H R/S Ia-91 Me 4-CF3 4’-CF3 H R/S Ia-92 Me 4-iPr 4’-CF3 H R/S Ia-93 Me H 4’-CF3 H R/S Ia-94 Me 4-OMe 4’-CF3 H R/S Ia-95 Me 3-CF3 4’-CF3 H R/S Ia-96 Me 3-Cl 4’-CF3 H R/S
Ia-97 Me 3-OMe 4’-CF3 H R/S Ia-98 Me 4-Cl 4’-CF3 H R/S Ia-99 Me 4-Br 4’-CF3 H R/S Ia-100 Me 3-NO2 4’-CF3 H R/S Ia-101 Me 3，4-亚甲二 氧基 4’-CF3 H R/S Ia-102 Me 4-F 4’-CF3 H R/S Ia-103 Me 2，3-二-F 4’-CF3 H R/S Ia-104 Me 2，4-二-F 4’-CF3 H R/S Ia-105 Me 2，5-二-F 4’-CF3 H R/S Ia-106 Me 2，6-二-F 4’-CF3 H R/S Ia-107 Me 3，4-二-F 4’-CF3 H R/S Ia-108 Me 3，5-二-F 4’-CF3 H R/S Ia-109 Me 2，3，5-三-F 4’-CF3 H R/S Ia-110 Me 4-Et 4’-CF3 H R/S Ia-111 Me 2-Cl 4’-CF3 H R/S Ia-112 Me 3-Br 4’-CF3 H R/S Ia-113 Me 4-tBu 4’-CF3 H R/S Ia-114 Me 3-F 4’-CF3 H R/S Ia-115 Me 4-Me 4’-CF3 H R/S Ia-116 Me 4-MeS 4’-CF3 H R/S Ia-117 Me 4-NO2 4’-CF3 H R/S Ia-118 Me 2，5-二-Me 4’-CF3 H R/S Ia-119 Me 4-Cl 4’-CF3 2”-Me R/S Ia-120 Me 3-CF3 4’-CF3 2”-Me R/S Ia-121 Me 3-OPh 4’-CF3 2”-Me R/S Ia-122 Me 3-Cl 4’-CF3 2”-Me R/S
Ia-123 Me 4-OMe 4’-CF3 2”-Me R/S Ia-124 Me 4-CF3 4’-CF3 2”-Me R/S Ia-125 Me 4-Br 4’-CF3 2”-Me R/S Ia-126 Me H 4’-CF3 2”-Me R/S Ia-127 Me 4-F 4’-CF3 2”-Me R/S Ia-128 Me 4-Et 4’-CF3 2”-Me R/S Ia-129 Me 4-Cl 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-130 Me 3-CF3 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-131 Me 3-OPh 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-132 Me 3-Cl 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-133 Me 4-OMe 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-134 Me 4-CF3 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-135 Me 4-Br 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-136 Me H 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-137 Me 4-F 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-138 Me 4-Et 4’-CF3 2”-Ph R/S Ia-139 Me 4-Cl 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-140 Me 3-CF3 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-141 Me 3-OPh 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-142 Me 3-Cl 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-143 Me 4-OMe 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-144 Me 4-CF3 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-145 Me 4-Br 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-146 Me H 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-147 Me 4-F 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-148 Me 4-Et 4’-CF3 2”-Cl R/S Ia-149 Me 4-Cl 4’-CF3 2”-OCF3 R/S
Ia-150 Me 3-CF3 4’-CF32”-OCF3 R/S Ia-151 Me 3-OPh 4’-CF32”-OCF3 R/S Ia-152 Me 3-Cl 4’-CF32”-OCF3 R/S Ia-153 Me 4-OMe 4’-CF32”-OCF3 R/S Ia-154 Me 4-CF3 4’-CF32”-OCF3 R/S Ia-155 Me 4-Br 4’-CF32”-OCF3 R/S Ia-156 Me H 4’-CF32”-OCF3 R/S Ia-157 Me 4-F 4’-CF32”-OCF3 R/S Ia-158 Me 4-Et 4’-CF32”-OCF3 R/S Ia-159 Me 4-Cl 4’-CF33”-Me R/S Ia-160 Me 3-CF3 4’-CF33”-Me R/S Ia-161 Me 3-OPh 4’-CF33”-Me R/S Ia-162 Me 3-Cl 4’-CF33”-Me R/S Ia-163 Me 4-OMe 4’-CF33”-Me R/S Ia-164 Me 4-CF3 4’-CF33”-Me R/S Ia-165 Me 4-Br 4’-CF33”-Me R/S Ia-166 Me H 4’-CF33”-Me R/S Ia-167 Me 4-F 4’-CF33”-Me R/S Ia-168 Me 4-Et 4’-CF33”-Me R/S Ia-169 Me 4-Cl 4’-CF33”-OMe R/S Ia-170 Me 3-CF3 4’-CF33”-OMe R/S Ia-171 Me 3-OPh 4’-CF33”-OMe R/S Ia-172 Me 3-Cl 4’-CF33”-OMe R/S Ia-173 Me 4-OMe 4’-CF33”-OMe R/S Ia-174 Me 4-CF3 4’-CF33”-OMe R/S Ia-175 Me 4-Br 4’-CF33”-OMe R/S Ia-176 Me H 4’-CF33”-OMe R/S
Ia-177 Me 4-F 4’-CF3 3”-OMe R/S Ia-178 Me 4-Et 4’-CF3 3”-OMe R/S Ia-179 Me 4-Cl 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-180 Me 3-CF3 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-181 Me 3-OPh 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-182 Me 3-Cl 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-183 Me 4-OMe 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-184 Me 4-CF3 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-185 Me 4-Br 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-186 Me H 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-187 Me 4-F 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-188 Me 4-Et 4’-CF3 3”-Cl R/S Ia-189 Me H 4’-CF3 4”-CF3 R/S Ia-190 Me 3-Cl 4’-CF3 4”-Cl R/S Ia-191 Me 3-CF3 4’-Cl H R/S Ia-192 Me 3-Cl 4’-Cl H R/S Ia-193 Me H 4’-Cl H R/S Ia-194 Me 4-OMe 4’-Cl H R/S Ia-195 Me 3-OMe 4’-Cl H R/S Ia-196 Me 4-Br 4’-Cl H R/S Ia-197 Me 3-Ph 4’-Cl H R/S Ia-198 Me 4-Cl 4’-Cl H R/S Ia-199 Me 4-CF3 4’-Cl H R/S Ia-200 Me 4-F 4’-Cl H R/S Ia-201 Me 2，3-二-F 4’-Cl H R/S Ia-202 Me 2，4-二-F 4’-Cl H R/S Ia-203 Me 2，5-二-F 4’-Cl H R/S
Ia-204 Me 2，6-二-F 4’-Cl H R/S Ia-205 Me 3，4-二-F 4’-Cl H R/S Ia-206 Me 3，5-二-F 4’-Cl H R/S Ia-207 Me 2，3，5-三-F 4’-Cl H R/S Ia-208 Me 4-Et 4’-Cl H R/S Ia-209 Me 4-Cl 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-210 Me 3-CF3 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-211 Me 3-OPh 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-212 Me 3-Cl 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-213 Me 4-OMe 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-214 Me 4-CF3 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-215 Me 4-Br 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-216 Me H 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-217 Me 4-F 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-218 Me 4-Et 4’-Cl 2”-Me R/S Ia-219 Me 4-Cl 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-220 Me 3-CF3 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-221 Me 3-OPh 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-222 Me 3-Cl 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-223 Me 4-OMe 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-224 Me 4-CF3 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-225 Me 4-Br 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-226 Me H 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-227 Me 4-F 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-228 Me 4-Et 4’-Cl 2”-Ph R/S Ia-229 Me 4-Cl 4’-Cl 2”-Cl R/S Ia-230 Me 3-CF3 4’-Cl 2”-Cl R/S
Ia-231 Me 3-OPh 4’-Cl 2”-Cl R/S Ia-232 Me 3-Cl 4’-Cl 2”-Cl R/S Ia-233 Me 4-OMe 4’-Cl 2”-Cl R/S Ia-234 Me 4-CF3 4’-Cl 2”-Cl R/S Ia-235 Me 4-Br 4’-Cl 2”-Cl R/S Ia-236 Me H 4’-Cl 2”-Cl R/S Ia-237 Me 4-F 4’-Cl 2”-Cl R/S Ia-238 Me 4-Et 4’-Cl 2”-Cl R/S Ia-239 Me 4-Cl 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-240 Me 3-CF3 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-241 Me 3-OPh 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-242 Me 3-Cl 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-243 Me 4-OMe 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-244 Me 4-CF3 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-245 Me 4-Br 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-246 Me H 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-247 Me 4-F 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-248 Me 4-Et 4’-Cl 2”-OCF3 R/S Ia-249 Me 4-Cl 4’-Cl 3”-Me R/S Ia-250 Me 3-CF3 4’-Cl 3”-Me R/S Ia-251 Me 3-OPh 4’-Cl 3”-Me R/S Ia-252 Me 3-Cl 4’-Cl 3”-Me R/S Ia-253 Me 4-OMe 4’-Cl 3”-Me R/S Ia-254 Me 4-CF3 4’-Cl 3”-Me R/S Ia-255 Me 4-Br 4’-Cl 3”-Me R/S Ia-256 Me H 4’-Cl 3”-Me R/S Ia-257 Me 4-F 4’-Cl 3”-Me R/S
Ia-258 Me 4-Et 4’-Cl 3”-Me R/S Ia-259 Me 4-Cl 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-260 Me 3-CF3 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-261 Me 3-OPh 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-262 Me 3-Cl 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-263 Me 4-OMe 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-264 Me 4-CF3 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-265 Me 4-Br 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-266 Me H 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-267 Me 4-F 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-268 Me 4-Et 4’-Cl 3”-OMe R/S Ia-269 Me 4-Cl 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-270 Me 3-CF3 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-271 Me 3-OPh 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-271 Me 3-Cl 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-272 Me 4-OMe 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-273 Me 4-CF3 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-274 Me 4-Br 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-275 Me H 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-276 Me 4-F 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-277 Me 4-Et 4’-Cl 3”-Cl R/S Ia-278 Me 3-CF3 4’-CF3 4”-Cl R/S Ia-279 Me 4-OMe 4’-CF3 4”-Cl R/S Ia-280 Me 4-Cl 4’-CF3 4”-Cl R/S Ia-281 Me 4-CF3 4’-CF3 4”-Cl R/S Ia-282 Me 4-Br 4’-CF3 4”-Cl R/S Ia-283 Me H 4’-CF3 4”-Cl R/S
Ia-284 Me 3-Cl 4’-Me H R/S Ia-285 Me 3-CF3 4’-Me H R/S Ia-286 Me 3-OPh 4’-Me H R/S Ia-287 Me 4-OMe 4’-Me H R/S Ia-288 Me 4-Cl 4’-Me H R/S Ia-289 Me 4-CF3 4’-Me H R/S Ia-290 Me 4-Br 4’-Me H R/S Ia-291 Me H 4’-Me H R/S Ia-292 Me 4-F 4’-Me H R/S Ia-293 Me 2，3-二-F 4’-Me H R/S Ia-294 Me 2，4-二-F 4’-Me H R/S Ia-295 Me 2，5-二-F 4’-Me H R/S Ia-296 Me 2，6-二-F 4’-Me H R/S Ia-297 Me 3，4-二-F 4’-Me H R/S Ia-298 Me 3，5-二-F 4’-Me H R/S Ia-299 Me 2，3，5-三-F 4’-Me H R/S Ia-300 Me 4-Et 4’-Me H R/S Ia-301 Me 3-Cl 4’-t-Bu H R/S Ia-302 Me 3-CF3 4’-t-Bu H R/S Ia-303 Me 3-OPh 4’-t-Bu H R/S Ia-304 Me 4-OMe 4’-t-Bu H R/S Ia-305 Me 4-Cl 4’-t-Bu H R/S Ia-306 Me 4-CF3 4’-t-Bu H R/S Ia-307 Me 4-Br 4’-t-Bu H R/S Ia-308 Me H 4’-t-Bu H R/S Ia-309 Me 4-F 4’-t-Bu H R/S Ia-310 Me 2，3-二-F 4’-t-Bu H R/S
Ia-311 Me 2，4-二-F 4’-t-Bu H R/S Ia-312 Me 2，5-二-F 4’-t-Bu H R/S Ia-313 Me 2，6-二-F 4’-t-Bu H R/S Ia-314 Me 3，4-二-F 4’-t-Bu H R/S Ia-315 Me 3，5-二-F 4’-t-Bu H R/S Ia-316 Me 2，3，5-三-F 4’-t-Bu H R/S Ia-317 Me 4-Et 4’-t-Bu H R/S Ia-318 Me 3-Cl 4’-Br H R/S Ia-319 Me 3-CF3 4’-Br H R/S Ia-320 Me 3-OPh 4’-Br H R/S Ia-321 Me 4-OMe 4’-Br H R/S Ia-322 Me 4-Cl 4’-Br H R/S Ia-323 Me 4-CF3 4’-Br H R/S Ia-324 Me 4-Br 4’-Br H R/S Ia-325 Me H 4’-Br H R/S Ia-326 Me 4-F 4’-Br H R/S Ia-327 Me 2，3-二-F 4’-Br H R/S Ia-328 Me 2，4-二-F 4’-Br H R/S Ia-329 Me 2，5-二-F 4’-Br H R/S Ia-330 Me 2，6-二-F 4’-Br H R/S Ia-331 Me 3，4-二-F 4’-Br H R/S Ia-332 Me 3，5-二-F 4’-Br H R/S Ia-333 Me 4-Et 4’-Br H R/S Ia-334 Me 2，3，6-三-F 4’-Br H R/S Ia-335 Me 3-Cl 4’，6’-二Cl H R/S Ia-336 Me 3-CF3 4’，6’-二Cl H R/S Ia-337 Me 3-OPh 4’，6’-二Cl H R/S
Ia-338 Me 4-OMe 4’，6’-二Cl H R/S Ia-339 Me 4-Cl 4’，6’-二Cl H R/S Ia-340 Me 4-CF3 4’，6’-二Cl H R/S Ia-341 Me 4-Br 4’，6’-二Cl H R/S Ia-342 Me H 4’，6’-二Cl H R/S Ia-343 Me 4-F 4’，6’-二Cl H R/S Ia-344 Me 4-Et 4’，6’-二Cl H R/S Ia-345 Me 3-Cl 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-346 Me 3-CF3 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-347 Me 3-OPh 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-348 Me 4-OMe 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-349 Me 4-Cl 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-350 Me 4-CF3 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-351 Me 4-Br 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-352 Me H 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-353 Me 4-F 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-354 Me 4-Et 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S Ia-355 Me 3-Cl 4’-(1H-吡咯-基) H R/S Ia-356 Me 3-CF3 4’-(1H-吡咯-基) H R/S Ia-357 Me 3-OPh 4’-(1H-吡咯-基) H R/S Ia-358 Me 4-OMe 4’-(1H-吡咯-基) H R/S Ia-359 Me 4-Cl 4’-(1H-吡咯-基) H R/S Ia-360 Me 4-CF3 4’-(1H-吡咯-基) H R/S Ia-361 Me 4-Br 4’-(1H-吡咯-基) H R/S Ia-362 Me H 4’-(1H-吡咯-基) H R/S Ia-363 Me 4-F 4’-(1H-吡咯-基) H R/S Ia-364 Me 4-Et 4’-(1H-吡咯-基) H R/S
Ia-365 Me H 4’-CF3 H S Ia-366 Me H 4’-CF3 H R
1.合成取代的α-溴-苯基乙酸酯
过程1说明合成取代的α-溴-苯基乙酸酯，α-羟基-苯基乙酸和α-羟基-苯基乙酸酯的常规路线。所有中间体可通过已知方法或由本领域技术人员制备。
过程1.
合成取代的α-溴-苯基乙酸酯，α-羟基-苯基乙酸
和α-羟基-苯基乙酸酯
实施例1
2L的三口圆底烧瓶配备连接在酸涤气器上的高效冷凝器，磁力搅拌棒，置于氮气下。加入4-氯苯基乙酸(200g)和1000mL 1，2-二氯乙烷，随后加入亚硫酰氯(103.6mL)。冷凝器用4℃水冷却。混合物加热至55-60℃的内温。当内温在45分钟内上升至55-60℃时观察到气体挥发，固体溶解。加入溴(66mL)，混合物保持在55-60℃达18小时。内温在1.5小时内上升至80-85℃，并继续加热18小时。溶液冷却至室温，于0℃缓慢加入247mL乙醇。溶液用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。除去溶剂，得到270g粗品化合物SBr-1，该化合物无需纯化就可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50-7.33(dd，4H)，5.29(s，1H)，4.24(q，2H)，1.28(t，3H)。
实施例2
按照与实施例1相同的方式，可从购得的SI-6制备化合物SBr-2。
实施例3
按照与实施例1相同的方式，由可购得的SI-7制备化合物SBr-3。
实施例4
从Aldrich Chemicals Inc.，USA购得化合物SBr-4。
实施例5
在(α，α，α-三氟-m-甲苯基)乙酸SI-8(202.36g，0.99mol)在无水乙醇(1.0L)中的溶液中于0℃加入亚硫酰氯(79mL，1.05mol)，产生的溶液回流3小时。真空浓缩得到一残余物，将该残余物分配在EtOAc和水之间。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到220.1g(96％)粗乙基酯SI-9，为淡黄色液体。在粗乙基酯SI-9(119.15g，约0.51mol)和NBS(100.48g，0.56mol)在CCl4(1.0L)中的混合物中加入过氧化苯甲酰(1.0g)。产生的混合物于75℃加热20分钟。然后于90℃回流过夜(14小时)，直到棕色混合物变为有白色沉淀且接近无色。混合物冷却至0℃，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，得到151.27g(95％)溴化物SBr-5，为淡棕色液体。产物足够纯，直接用于随后的取代反应。该产物还可通过(α，α，α-三氟-m-甲苯基)乙酸SI-8与溴在SOCl2存在下回流，然后用EtOH终止反应而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(1H，s)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，5.35(1H，s)，4.26(2H，q)，1.30(3H，t)。
实施例6
按照与实施例5中所述相同的方式，由可购得的SI-10制备化合物SBr-6。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(m，1H)，7.42(m，2H)，7.30(m，2H)，5.29(s，1H)，4.26(m，2H)，1.30(t，3H)。
实施例7
按照与实施例5中所述相同的方式，由可购得的SI-12制备化合物SBr-7。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(d，2H)，6.88(d，2H)，5.38(s，1H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)。
实施例8
按照与实施例5中所述相同的方式，由可购得的SI-14制备化合物SBr-8.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62-7.35(m，9H)，5.41(s，1H)，3.82(s，3H)。
实施例9
按照与实施例5中所述相同的方式，由可购得的SI-16制备化合物SBr-9。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(m，1H)，7.09(m，1H)，6.88(m，1H)，6.72(m，1H)，5.33(s，1H)，4.26(m，2H)，3.80(s，3H)，1.29(t，3H)。
实施例10
按照与实施例5中所述相同的方式，由可购得的SI-18制备化合物SBr-10。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-6.98(m，9H)，5.30(s，1H)，3.80(s，3H).
实施例11
于0℃，在4-(三氟甲基)-苯甲醛SI-20(25g)，催化量的KCN和18-冠-6在二氯甲烷(150mL)中的混合物中缓慢加入TMSCN(21.0mL)。反应混合物于室温搅拌过夜，用碳酸氢钠水溶液洗涤。真空除去溶剂，得到粗氰基产物。
上述氰基产物溶解于甲醇，于0℃鼓泡通入HCl气体数分钟。溶液于室温搅拌过夜，用NaOH水溶液中和，浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机溶液在无水硫酸钠上干燥，浓缩。用快速柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯1/5)，得到要求的羟基产物SI-22(28.75g，86％)，为无色油。1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.58(m，4H)，5.21(s，1H)，3.70(s，3H)。
实施例12
于0℃，向羟基酯SI-22(28g)在含三苯基膦(31.4g)的二氯甲烷(250mL)中的溶液缓慢加入四溴化碳(40g)，然后室温搅拌该溶液过夜。溶液浓缩，用乙酸乙酯/己烷(2/3，300mL)稀释。形成白色沉淀，过滤出该沉淀。除去溶剂，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯 5/1)，得到溴化物产物SBr-11(35g，99％)，为无色油。1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.78(m，4H)，6.10(s，1H)，3.68(s，3H)。
实施例13
按照与实施例11中所述相同的方式，由可购得的SI-23制备化合物SI-25，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(d，2H)，7.19(d，2H)，5.99(d，1H)，5.10(d，1H)，3.59(s，3H)，2.58(q，2H)，1.16(t，3H)。
实施例14
按照与实施例12中所述相同的方式，由SI-25制备化合物SBr-12。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(d，2H)，7.24(d，2H)，5.91(s，1H)，3.71(s，3H)，2.58(q，2H)，1.16(t，3H)。
实施例15
R3＝H，4-Cl，3-CF3，3-OPh，4-CF3，4-OMe，3-CF3，3-Cl，3-OMe，4-Cl，4-Br，3-NO2，
3，4-methylenedioxy，4-F，2，3-di-F，2，4-di-F，2，5-di-F，2，6-di-F，3，4-di-F，3，5-di-F，2，3，5-tri-F，2，3，6-tri-F，
2-Cl，MeO，4-Me，4-MeS，4-NO2，2，5-di-Me
由多家供应商购得不同取代的α-羟基苯基乙酸SOH-X。然后，游离酸在无水乙醇中与1-2当量亚硫酰氯回流，蒸发溶剂后，得到酯SI-26。或者，按实施例11和13所述，由相应的醛制备SI-26。
实施例16
R3＝H，4-Cl，3-CF3，3-OPh，4-OMe，3-CF3，3-Cl，3-OMe，4-Cl，4-Br，3-NO2，
3，4-methylenedioxy，4-F，2，3-di-F，2，4-di-F，2，5-di-F，2，6-di-F，3，4-di-F，3，5-di-F，
2，3，5-tri-F，2，3，6-tri-F，2-Cl，MeO，4-Me，4-MeS，4-NO2，2，5-di-Me
按照与实施例12和14中所述相同的方式，由SI-26制备化合物SBr-X。
2.合成2-苯并噁唑-2-基-苯酚
过程2说明制备2-苯并噁唑-2-基-苯酚或2-苯并噁唑-2-基-氟苯的一般路线。一般，2-氟或2-羟基苯甲酸转变为相应的酰氯。酰氯然后与氨基苯酚反应，并进一步脱水，得到相应的2-苯并噁唑-2-基-苯酚或2-苯并噁唑-2-基-氟苯。2-苯并噁唑-2-基-氟苯通过与甲醇钠反应，随后脱甲基化，转变为2-苯并噁唑-2-基-苯酚。所有中间体可通过已知方法或由本领域技术人员制备。
过程2
合成2-苯并噁唑基苯酚和2-苯并噁唑基氟苯
实施例17
从Aldrich Chemicals Inc.，USA购得化合物PhOH-1。
实施例18
SI-32(19.24g，0.111mol)和SOCl2(30mL)的混合物回流2小时。混合物浓缩至干，并进一步在真空下干燥。在残余物中加入2-氨基苯酚(18.2g，0.167mol)的CH2Cl2(500mL)溶液。于0℃，在该溶液中缓慢加入Et3N(31mL，0.22mol)，使反应加热至室温并搅拌过夜。反应混合物浓缩至干。在残余物中加入1N HCl(400mL)，用EtOAc萃取。有机层用1N HCl和盐水洗涤，干燥和浓缩，得到棕色固体(28.4g)，无需进一步纯化可用于下一反应。
上述粗产物(28.4g)和TsOH一水合物(10g)在甲苯(700mL)中的混合物使用Dean-Stark装置回流过夜。反应混合物浓缩至干。残余物从MeOH重结晶，得到苯酚PhOH-2，为灰白色固体(20.9g，77％)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85(m，2H)，7.53-7.45(m，3H)，7.16(d，1H)。
实施例19
按照与实施例18中所述相同的方式，由可购得的SI-33备化合物PhOH-3。
实施例20
按照与实施例18中所述相同的方式，由可购得的SI-34制备化合物PhOH-4。
实施例21
按照与实施例18中所述相同的方式，由可购得的SI-35制备化合物PhOH-5。
实施例22
R1＝H，4′-CF3，4′-Cl，4′-Me，4′-tBu，4′-Br，4′，6′-diCl，4′-(1H-pyrrol-yl)，4′-(1H-pyrrol-yl)etc。
R4＝H，2″-OCF3，2″-Cl，2″-Me，2″-Ph，3″-Me，3″-OMe，3″-Cl，etc。
按照与实施例18中所述相同的方式，由可购得的SI-28制备化合物PhOH-X。
实施例23
2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯SI-37可从Aldrich购得，或通过在80℃回流2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸SI-36(116.71g，0.56mol)和亚硫酰氯(81.0mL，1.11mol)在1，2-二氯乙烷(250mL)中的溶液0.5小时来制备。步骤A.于0℃，在2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯SI-37(25.7g，0.11mol)和2-氨基苯酚(13.87g，0.13mol)的CH2Cl2(350mL)溶液中加入Et3N(18mL，0.13mol)。产生的混合物于0℃至室温搅拌过夜，用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗SI-38(35g)。步骤B.在未纯化的SI-38(35g，0.11mol)在甲苯(500mL)中的悬浮液中加入TsOH一水合物(6.78g，0.035mol)。产生的悬浮液于80℃用Dean-Stork冷凝器回流7小时。反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用EtOAc稀释，用H2O洗涤，然后用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗PhF-1(31.66g，两个步骤99％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(1H，d，J＝6.0Hz)，7.85-7.87(1H，m)，7.78-7.81(1H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.41-7.44(3H，m)ppm。步骤C.于-5℃，在未纯化的PhF-1(31.62g，0.11mol)的THF(200mL)溶液中加入NaOMe(8.95g，0.16mol)。产生的溶液 加热至室温，于室温搅拌1.5小时，用饱和NH4Cl终止反应，用EtOAc稀释。分离有机层，并用H2O和饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗SI-39(31.89g)，为灰白色固体。该产物足够纯，可直接用于随后的脱甲基化反应，通过从CH2Cl2重结晶可获得分析纯的SI-39。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(1H，s)，7.84-7.86(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.64(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)ppm。步骤D.未纯化的SI-39(32.89g，0.11mol)在无水CH2Cl2(500mL)中的溶液于-78℃用BBr3(17mL，0.18mol)处理。产生的混浊溶液在2小时内温热至-10℃，并于室温再搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃，用水终止反应。真空浓缩得到残余物，该残余物分配在EtOAc和水之间。有机层用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗PhOH-6(31.31g，两步99.7％)，为白色固体。该产物足够纯，无需进一步纯化可直接用于随后的取代反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.90(1H，s，ArOH)，8.33(1H，s)，7.75-7.78(1H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.42-7.45(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)。
实施例24
R4＝H，2″-OCF3，2″-Cl，2″-Me， 2″-Ph，3″-Me，3″-OMe，3″-Cl，etc。
按照与实施例23中所述相同的方式，由可购得的SI-36和SI-29制备化合物PhF-2和PhOH-7。
3.合成表1中化合物I和Ia
采用过程3说明的一条或两条路线，制备表1列出的化合物I和Ia。路线A中，α-溴-苯基乙酸酯用2-苯并噁唑基-苯酚在碱性条件下处理，产生α-苯氧基-苯基乙酸酯SI-40。在碱性条件下水解SI-40，产生α-苯氧基-苯基乙酸I-X。或者，SI-40用相应的卤烷烷基化，随后碱水解，得到α-苯氧基-苯基乙酸Ia-X。路线B中，有吸电子R1如4-CF3的中间体PhF-X在强碱条件下用α-羟基-苯基 乙酸SOH-X处理，直接得到α-苯氧基-苯基乙酸I-X或Ia-X。所有中间体可通过已知方法或由本领域技术人员制备。
过程3
合成表1列出的化合物I和Ia
实施例25
溴代酯SBr-1(5.0g)，苯酚PhOH-1(4.1g)和K2CO3(3.9g)在DMF中的混合物于室温搅拌过夜，直到通过TLC判断没有留下原料。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机溶液用无水Na2SO4干燥，浓缩。残余物用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷1∶5)，得到要求的酯SI-41(4.6g)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22-6.98(m，12H)，5.79(s，1H)，4.18(q，2H)，1.17(t，3H)。
将该酯(1.0g)溶解于THF(5mL)，与LiOH溶液(1.0N，20mL)混合。混合物于室温搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取。有机溶液用0.1 N HCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到要求的酸I-1(0.82g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.10-7.12(m，12H)，5.42(s，1H)。
实施例26
按照与实施例25中所述相同的方式，由SBr-10和PhOH-1制备化合物I-2，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.24-6.82(m，17H)，5.44(s，1H)。
实施例27
按照与实施例25中所述相同的方式，由SBr-5和PhOH-1制备化合物I-3。
实施例28
步骤A：在苯酚PhOH-6(0.9882g，3.54mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.92g，6.66mmol)，随后加入溴化物SBr-1(1.20g，4.57mmol)。于室温搅拌0.5小时后，反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过从CH2Cl2重结晶纯化，得到酯SI-44(1.3698g)，为雪白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(1H，s)，7.82-7.85(1H，m)，7.78(2H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.62(1H，m)，7.39-7.45(4H，m)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，5.84(1H，s)，4.18-4.23(2H，m)，1.17-1.21(3H，m)。步骤B.在酯SI-44(0.9658g，2.03mmol)的THF/H2O(20mL/5mL)溶液中于室温加入氢氧化锂一水合物(0.43g，10.25mmol)。产生的溶液于室温搅拌1小时，用1N HCl水溶液终止反应，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到酸I-88(0.8842g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.83-7.86(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，6.34(1H，s)。
实施例29
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-5和PhOH-6制备化合物I-89，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(1H，d，J＝2.0Hz)，8.35(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝6.8，2.4Hz)，7.75-7.77(1H，m)，7.74(1H，d，J＝4.4Hz)，7.69(2H，t，J＝7.8Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.39(1H，d，J＝9.2Hz)，6.27(1H，s)ppm。
实施例30
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-8和PhOH-6制备化合物I-90。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ8.40-6.40(m，16H)，5.42(s，1H)。
实施例31
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-11和PhOH-6制备化合物I-91。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ8.42-7.40(m，11H)，6.47(s，1H)。
实施例32
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-4和PhOH-6制备化合物I-92。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.2Hz)，7.77-7.79(3H，m)，7.40-7.49(6H，m)，6.27(1H，s)ppm。
实施例33
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-7和PhOH-6制备化合物I-93，为白色固体。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.42(br，1H)，8.41(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82(dd，2H)，7.70(d，2H)，7.42(m，3H)，7.05(d，2H)，6.22(s，1H)，3.79(s，3H)。
实施例34
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-6和PhOH-6制备化合物I-94，为白色固体。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ13.68(br，1H)，8.43(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(dd，1H)，7.89(m，1H)，7.83(m，1H)，7.70(d，1H)，7.50(m，4H)，7.42(d，1H)，6.40(s，1H)。
实施例35
在3-(三氟甲基)苯乙醇酸SOH-1(4.8251g，0.022mol)的THF(50mL)溶液中于0℃加入NaH(Aldrich，60％，4.928g，0.055mol)。搅拌0.5小时，加入氟化物PhF-1(6.1618g，0.022mol)，然后温热并于室温搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl(aq.)终止反应，用EtOAc和水稀释。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过从iPrOH重结晶纯化(用10％EtOAc/己烷漂洗)，提供I-89(9.80g，92％)，为白色固体。
实施例36
于-10℃，在PhF-1(1.49g，5.32mmol)和SOH-2(1g，5.32mmol)的DMF(20mL)溶液中一次加入NaH(60％，0.43g，10.64mmol)，反应混合物在0.5小时内缓慢加热至室温。于室温再搅拌2小时，将该混合物倒入冰和1N HCl溶液的混合物中，过滤，用水洗涤，干燥。从MeOH重结晶，得到I-95，为白色固体(1.94g)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.42(d，1H)，7.99(m，2H)，7.85(m，1H)，7.79(d，1H)，7.58(m，2H)，7.49(m，2H)，7.44(d，1H)，6.38(s，1H)。
实施例37
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-1和PhOH-2制备化合物I-190，为白色固体。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.6(br，1H)，8.10(d，1H)，7.84(m，4H)，7.66(dd，1H)，7.57(m，2H)，7.45(m，2H)，7.24(d，1H)，6.20(s，1H)。
实施例38
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-5和PhOH-2制备化合物I-191，为白色固体。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.70(br，1H)，8.34(s，1H)，8.15(d，1H)，8.02(d，1H)，7.85-7.71(m，5H)，7.50(m，2H)，7.29(d，1H)，6.40(s，1H)。
实施例39
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-4和PhOH-2制备化合物I-192，为白色固体。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.45(br，1H)，8.10(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.75(m，3H)，7.67(dd，1H)，7.47(m，4H)，7.40(m，1H)，7.24(d，1H)，6.13(s，1H)。
实施例40
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-7和PhOH-2制备化合物I-193，为白色固体。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.30(br，1H)，8.09(d，1H)，7.82(m，2H)，7.65(d，3H)，7.45(m，2H)，7.22(d，1H)，7.01(d，2H)，6.60(s，1H)。
实施例41
按照与实施例28中所述相同的方式，由SBr-6和PhOH-2制备化合物I-194，为白色固体。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.60(br，1H)，8.13(d，1H)，8.07(s，1H)，7.87(m，1H)，7.80(m，1H)，7.68(m，2H)，7.48(m，4H)，7.23(d，1H)，6.24(s，1H)。
实施例42
于0℃，在NaH(0.44g)在DMF中的悬浮液中滴加酯SI-41(3.0g)的DMF溶液。反应混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后，经注射器引入MeI(0.6mL)。搅拌溶液1小时，用水终止反应，用乙酸乙酯萃取。用柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到甲酯(2.1g)。
将上述酯溶解于THF(5mL)，与LiOH溶液(1.0N，20mL)混合。混合物于室温搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取。有机溶液用0.5 N HCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到要求的酸Ia-1(1.6g，80％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.70-6.61(m，12H)，3.30(s，3H)。
实施例43
按照与实施例42中所述相同的方式，由SI-48制备化合物Ia-93。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ13.85(br，1H)，8.38(d，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.83-7.79(m，3H)，7.52-7.42(m，4H)，7.36(m，1H)，7.07(d，1H)，2.0(s，3H)。
实施例44
R3＝4-Cl，3-CF3，3-OPh，3-Cl，4-OMe，4-CF3，4-Br，H，4-F，4-Et
R1＝H，4′-CF3，4′-Cl，4′-Me，4′-t-Bu，4′-Br，4′6′-di-Cl，4′-(2，4-diF-Ph)，4′-(1H-pyrrol-yl)
R4＝2″-Me，2″-Ph，2″-Cl，2″OCF3，3″-Me，3″-OMe，3″-Cl
按照与实施例42中所述相同的方式，由SI-X制备表1列出的其余化合物Ia-X。
4.对映体选择合成和对映体分离
过程4说明的一条或多条路线可用于制备表1列出的化合物I-X和Ia-X的各对映体。路线A中，对映体纯的α-羟基-苯基乙酸用有吸电子基如CF3的氟化合物PhF-X在强碱性条件下处理，得到富含对映体的化合物。路线B中，通过手性HPLC上分离，将外消旋化合物拆分为单一对映体。路线C中，通过与手性胺重结晶，外消旋化合物分离为单一对映体。
过程4
制备对映体纯的I-X或Ia-X
实施例45
于-78℃，在PhF-1(5.26g，0.0187mol)和SOH-11(3.132g，0.0206mol)在DMF(100mL)在的溶液中一次份加入NaH(60％，1.484g，0.0371mol)，反应混合物在1小时内缓慢加热至室温。于室温再搅拌1.5小时，将该混合物倒入冰和1N HCl溶液的混合物中，过滤，用水洗涤，干燥。从MeOH重结晶，得到光学纯的I-369，为白色固体(6.56g)。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ13.48(br，1H)，8.41(d，1H)，8.0(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.78(m，3H)，7.46(m，6H)，6.29(s，1H)。
实施例46
按照与实施例45中所述相同的方式，由PhF-1和SOH-13制备化合物I-370。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ13.48(br，1H)，8.41(d，1H)，8.0(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.78(m，3H)，7.46(m，6H)，6.29(s，1H)。
实施例47
按照与实施例45中所述相同的方式，由PhF-1和SOH-12制备化合物I-371。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ13.68(br，1H)，8.43(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(dd，1H)，7.89(m，1H)，7.83(m，1H)，7.70(d，1H)，7.50(m，4H)，7.42(d，1H)，6.40(s，1H)。I-367ee％＞20％。
实施例48
于-78℃，在3-三氟甲基苯乙醇酸SOH-14(0.729g，3.31mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，60％，0.594g，6.60mmol)。加热至-45℃ 0.5小时后，加入氟化物PhF-1(0.9765g，3.47mmol)，然后加热至0℃过夜。由手性HPLC检测反应，发现产生两种对映体((+)/(-)-异构体＝6∶4)，转化率80％。
实施例49
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。注入的样品是3.0mL外消旋I-89的iPrOH/己烷(1∶1，v/v)的15.5mg/mL溶液。该柱用iPrOH/己烷/TFA(15/85/0.1)，以30mL/min流速洗脱。在220nm进行检测。(+)-对映体I-365在6-9分钟洗脱，(-)-对映体I-366在9.5-12分钟洗脱。
实施例50
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。注入的样品是5.0mL外消旋I-92的iPrOH/己烷(6∶4，v/v)的7mg/mL溶液。该柱用iPrOH/己烷/TFA(25/75/0.1)，以30mL/min的流速洗脱。在220nm进行检测。(S)-(+)-对映体I-369在5-7分钟洗脱，(R)-(-)-对映体I-370在8-10分钟洗脱。
实施例51
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。注入的样品是5.0mL外消旋I-88的iPrOH/己烷(6∶4，v/v)的7mg/mL溶液。该柱用iPrOH/己烷/TFA(25/75/0.1)，以30mL/min的流速洗脱。在220nm进行检测。(+)-对映体I-372在6-8分钟洗脱，(-)-对映体I-373在9-11分钟洗脱。
实施例52
通过手性HPLC拆分外消旋I-94，得到(+)-I-94和(-)-I-94。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长为：20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。
(+)-I-94：RT 5.5分钟。(-)-I-94：RT 9.5分钟。
实施例53
通过手性HPLC拆分外消旋I-93，得到(+)-异构体和(-)-异构体。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长为：50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-异构体：RT 4.7分钟。(-)-异构体：RT 8.75分钟。
实施例54
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。注入的样品是5.0mL外消旋I-191在iPrOH/己烷(4∶6，v/v)中的12mg/mL溶液。该柱用iPrOH/己烷/TFA(15/85/0.1)，以30mL/min的流速洗脱。在220nm进行检测。(+)-对映体I-367在4-6分钟洗脱，(-)-对映体I-368在7-9分钟洗脱。
实施例55
通过手性HPLC拆分外消旋I-194，得到I-374和I-375。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长为：35％iPrOH-65％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。I-374：RT 4.7分钟。I-375：RT 6.7分钟。
实施例56
通过手性HPLC拆分外消旋I-192，得到I-377和I-378。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长为：50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。I-377：RT 5.4分钟。I-378：RT 7.8分钟。
实施例57
通过手性HPLC拆分外消旋I-193，得到(+)-I-193和(-)-I-193。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长为：50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-I-193：RT5.5分钟。(-)-I-193：RT 11.5分钟。
实施例58
通过手性HPLC拆分外消旋I-197，得到(+)-异构体和(-)-异构体。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长为：40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-异构体：RT 4.2分钟。(-)-异构体：RT 7.5分钟。
实施例59
I-191(37.44g，0.084mol)在750mL EtOH 3a中的悬浮液加热至90℃(水浴温度)回流，得到混浊溶液，然后冷却至约80℃。加入奎宁(25.34g，0.078mol)，产生的透明溶液于70-80℃(内部溶液温度)搅拌，固体开始从热溶液冲出。于70-80℃搅拌1小时，然后搅拌冷却至50℃。过滤收集固体，用EtOH 3A漂洗两次。干燥固体(约33g)有90-93％的(+)对映体的对映体过量(ee)，母液有85-90％的(-)对映体的对映体过量(ee)。当热母液冷却至室温，获得第二批固体(17.0g)。该固体有99％的(-)-对映体ee。手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL样品溶液注射到25 cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱，用流速为1.5mL/min的(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，(+)对映体I-367在4.3分钟洗脱，(-)对映体在5.8分钟(近似的保留时间)洗脱。在上面获得的粗(+)盐(33g)中加入520mL EtOH 3A，该悬浮液于106℃(油浴温度)回流3小时，冷却至室温，过滤，用EtOH 3A漂洗两次。干燥白色的固体，得到28.32g要求的(+)对映体盐，其ee为97-99％。在该被拆分的盐(28g)在350mL EtOAc的悬浮液中加入45mL2N H2SO4。于室温搅拌10分钟，产生的混合物用水(100mL)稀释。分离有机层，并用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂后，于40-45℃/3mmHg干燥，获得16.26g要求的(+)对映体I-367。同样，用溶于EtOH 3A的辛可尼定(0.9eq.)拆分外消旋I-191，以60％回收97-99％ee的(+)对映体，获得(+)对映体I-367。
实施例60
按照和上面实施例59相同的方式，使用溶于EtOH 3a的N-甲基-D-葡糖胺(0.9eq.)，拆分外消旋I-89，获得(+)对映体I-365和(-)对映体I-366。手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的0.5mg/mL样品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 1 5μm柱上，用流速为1.5mL/min的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，(+)对映体I-377在4.5分钟洗脱，(-)对映体在5.9分钟(近似的保留时间)洗脱。
实施例61
于-10℃，在SOH-15(0.62g，3.73mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaHMDS(1.0M，在THF中，7.83mL)，反应物加热至室温。于室温搅拌10分钟，加入PhF-1(1.05g，3.73mmol)的THF(10mL)溶液。反应混合物于60℃加热1小时，于室温搅拌过夜。反应用1N HCl溶液终止，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，浓缩。残余物通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 10∶1)，得到化合物Ia-365，为白色固体(0.72g，45％)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.38(d，1H)，7.89(m，2H)，7.81(m，3H)，7.48(m，4H)，7.36(m，1H)，7.07(d，1H)，2.0(s，3H)。
实施例62
按照与实施例61所述相同的方式由PhF-1和SOH-16获得Ia-366，为白色固体。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.38(d，1H)，7.89(m，2H)，7.81(m，3H)，7.48(m，4H)，7.36(m，1H)，7.07(d，1H)，2.0(s，3H)。
表2：2-苯并噻唑类似物
化合物II和IIa 化合物 R2 (R3)m (R1)p (R4)s 构型 II-1 H 4-Cl H H R/S II-2 H 3-CF3 H H R/S II-3 H 3-OPh H H R/S
II-4 H 3-Cl H H R/S II-5 H 4-OMe H H R/S II-6 H 4-CF3 H H R/S II-7 H 4-Br H H R/S II-8 H H H H R/S II-9 H 4-F H H R/S II-10 H 4-Et H H R/S II-11 H 4-Cl H 2”-Cl R/S II-12 H 3-CF3 H 2”-Cl R/S II-13 H 3-OPh H 2”-Cl R/S II-14 H 3-Cl H 2”-Cl R/S II-15 H 4-OMe H 2”-Cl R/S II-16 H 4-CF3 H 2”-Cl R/S II-17 H 4-Br H 2”-Cl R/S II-18 H H H 2”-Cl R/S II-19 H 4-F H 2”-Cl R/S II-20 H 4-Et H 2”-Cl R/S II-21 H H 4’-CF3 H R/S II-22 H 3-CF3 4’-CF3 H R/S II-23 H 3-OPh 4’-CF3 H R/S II-24 H 4-CF3 4’-CF3 H R/S II-25 H 4-Et 4’-CF3 H R/S II-26 H 4-Cl 4’-CF3 H R/S II-27 H 4-OMe 4’-CF3 H R/S II-28 H 3-Br 4’-CF3 H R/S II-29 H 3-Cl 4’-CF3 H R/S II-30 H 3-OMe 4’-CF3 H R/S
II-31 H 4-Me 4’-CF3 H R/S II-32 H 4-Br 4’-CF3 H R/S II-33 H 3-NO2 4’-CF3 H R/S II-34 H 3，4-亚甲二 氧基 4’-CF3 H R/S II-35 H 4-F 4’-CF3 H R/S II-36 H 2，3-二-F 4’-CF3 H R/S II-37 H 2，4-二-F 4’-CF3 H R/S II-38 H 2，5-二-F 4’-CF3 H R/S II-40 H 2，6-二-F 4’-CF3 H R/S II-41 H 3，4-二-F 4’-CF3 H R/S II-42 H 3，5-二-F 4’-CF3 H R/S II-43 H 2，3，5-三-F 4’-CF3 H R/S II-44 H 4-MeS 4’-CF3 H R/S II-45 H 4-NO2 4’-CF3 H R/S II-46 H 2，5-二-Me 4’-CF3 H R/S II-47 H 4-Cl 4’-CF3 2”-Cl R/S II-48 H 3-CF3 4’-CF3 2”-Cl R/S II-49 H 3-OPh 4’-CF3 2”-Cl R/S II-50 H 3-Cl 4’-CF3 2”-Cl R/S II-51 H 4-OMe 4’-CF3 2”-Cl R/S II-52 H 4-CF3 4’-CF3 2”-Cl R/S II-53 H 4-Br 4’-CF3 2”-Cl R/S II-54 H H 4’-CF3 2”-Cl R/S II-55 H 4-F 4’-CF3 2”-Cl R/S II-56 H 4-Et 4’-CF3 2”-Cl R/S II-57 H 4-Cl 4’-CF3 2”-CF3 R/S
II-58 H 3-CF3 4’-CF3 2”-CF3 R/S II-59 H 3-OPh 4’-CF3 2”-CF3 R/S II-60 H 3-Cl 4’-CF3 2”-CF3 R/S II-61 H 4-OMe 4’-CF3 2”-CF3 R/S II-62 H 4-CF3 4’-CF3 2”-CF3 R/S II-63 H 4-Br 4’-CF3 2”-CF3 R/S II-64 H H 4’-CF3 2”-CF3 R/S II-65 H 4-F 4’-CF3 2”-CF3 R/S II-66 H 4-Et 4’-CF3 2”-CF3 R/S II-67 H 3-Cl 4’，6’-二Cl H R/S II-68 H 3-CF3 4’，6’-二Cl H R/S II-69 H 3-OPh 4’，6’-二Cl H R/S II-70 H 4-OMe 4’，6’-二Cl H R/S II-71 H 4-Cl 4’，6’-二Cl H R/S II-72 H 4-CF3 4’，6’-二Cl H R/S II-73 H 4-Br 4’，6’-二Cl H R/S II-74 H H 4’，6’-二Cl H R/S II-75 H 4-F 4’，6’-二Cl H R/S II-76 H 4-Et 4’，6’-二Cl H R/S II-77 H 3-Cl 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S II-78 H 3-CF3 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S II-79 H 3-OPh 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S II-80 H 4-OMe 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S II-81 H 4-Cl 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S II-82 H 4-CF3 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S II-83 H 4-Br 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S II-84 H H 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S
II-85 H 4-F 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S II-86 H 4-Et 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S II-87 H 3-Cl 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-88 H 3-CF3 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-89 H 3-OPh 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-90 H 4-OMe 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-91 H 4-Cl 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-92 H 4-CF3 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-93 H 4-Br 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-94 H H 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-95 H 4-F 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-96 H 4-Et 4’-(1H-吡咯-基) H R/S II-97 H 4-Cl 4’-Cl H R/S II-98 H 3-CF3 4”-Cl H R/S II-99 H 3-OPh 4’-Cl H R/S II-100 H 3-Cl 4’-Cl H R/S II-101 H 4-OMe 4’-Cl H R/S II-102 H 4-CF3 4’-Cl H R/S II-103 H 4-Br 4’-Cl H R/S II-104 H H 4’-Cl H R/S II-105 H 4-F 4’-Cl H R/S II-106 H 4-Et 4’-Cl H R/S II-107 H 4-Cl 4’-Cl 2”-Cl R/S II-108 H 3-CF3 4’-Cl 2”-Cl R/S II-109 H 3-OPh 4’-Cl 2”-Cl R/S II-110 H 3-Cl 4’-Cl 2”-Cl R/S
II-112 H 4-OMe 4’-Cl 2”-Cl R/S II-113 H 4-CF3 4’-Cl 2”-Cl R/S II-114 H 4-Br 4’-Cl 2”-Cl R/S II-115 H H 4’-Cl 2”-Cl R/S II-116 H 4-F 4’-Cl 2”-Cl R/S II-117 H 4-Et 4’-Cl 2”-Cl R/S II-118 H 4-Cl 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-119 H 3-CF3 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-120 H 3-OPh 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-121 H 3-Cl 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-122 H 4-OMe 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-123 H 4-CF3 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-124 H 4-Br 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-125 H H 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-126 H 4-F 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-127 H 4-Et 4’-Cl 2”-CF3 R/S II-128 H 3-Cl 4’-Me H R/S II-129 H 3-CF3 4’-Me H R/S II-130 H 3-OPh 4’-Me H R/S II-131 H 4-OMe 4’-Me H R/S II-132 H 4-Cl 4’-Me H R/S II-133 H 4-CF3 4’-Me H R/S II-134 H 4-Br 4’-Me H R/S II-135 H H 4’-Me H R/S II-136 H 4-F 4’-Me H R/S II-137 H 4-Et 4’-Me H R/S II-138 H 3-Cl 4’-tBu H R/S
II-139 H 3-CF3 4’-tBu H R/S II-140 H 3-OPh 4’-tBu H R/S II-141 H 4-OMe 4’-tBu H R/S II-142 H 4-Cl 4’-tBu H R/S II-143 H 4-CF3 4’-tBu H R/S II-144 H 4-Br 4’-tBu H R/S II-145 H H 4’-tBu H R/S II-146 H 4-F 4’-tBu H R/S II-147 H 4-Et 4’-tBu H R/S II-148 H 3-Cl 4’-Br H R/S II-149 H 3-CF3 4’-Br H R/S II-150 H 3-OPh 4’-Br H R/S II-151 H 4-OMe 4’-Br H R/S II-152 H 4-Cl 4’-Br H R/S II-153 H 4-CF3 4’-Br H R/S II-154 H 4-Br 4’-Br H R/S II-155 H H 4’-Br H R/S II-156 H 4-F 4’-Br H R/S II-157 H 4-Et 4’-Br H R/S IIa-1 Me 4-Cl H H R/S IIa-2 Me 3-CF3 H H R/S IIa-3 Me 3-OPh H H R/S IIa-4 Me 3-Cl H H R/S IIa-5 Me 4-OMe H H R/S IIa-6 Me 4-CF3 H H R/S IIa-7 Me 4-Br H H R/S IIa-8 Me H H H R/S
IIa-9 Me 4-F H H R/S IIa-10 Me 4-Et H H R/S IIa-11 Me 4-Cl H 2”-Cl R/S IIa-12 Me 3-CF3 H 2”-Cl R/S IIa-13 Me 3-OPh H 2”-Cl R/S IIa-14 Me 3-Cl H 2”-Cl R/S IIa-15 Me 4-OMe H 2”-Cl R/S IIa-16 Me 4-CF3 H 2”-Cl R/S IIa-17 Me 4-Br H 2”-Cl R/S IIa-18 Me H H 2”-Cl R/S IIa-19 Me 4-F H 2”-Cl R/S IIa-20 Me 4-Et H 2”-Cl R/S IIa-21 Me 4-Cl 4’-CF3 H R/S IIa-22 Me 3-OPh 4’-CF3 H R/S IIa-23 Me 3-CF3 4’-CF3 H R/S IIa-24 Me H 4’-CF3 H R/S IIa-25 Me 4-OMe 4’-CF3 H R/S IIa-26 Me 4-CF3 4’-CF3 H R/S IIa-27 Me 3-Cl 4’-CF3 H R/S IIa-28 Me 3-OMe 4’-CF3 H R/S IIa-29 Me 4-Br 4’-CF3 H R/S IIa-30 Me 3-NO2 4’-CF3 H R/S IIa-31 Me 3，4-亚甲二 氧基 4’-CF3 H R/S IIa-32 Me 4-F 4’-CF3 H R/S IIa-33 Me 2，3-二-F 4’-CF3 H R/S IIa-34 Me 2，4-二-F 4’-CF3 H R/S
IIa-35 Me 2，5-二-F 4’-CF3 H R/S IIa-36 Me 2，6-二-F 4’-CF3 H R/S IIa-37 Me 3，4-二-F 4’-CF3 H R/S IIa-38 Me 3，5-二-F 4’-CF3 H R/S IIa-40 Me 2，3，5-三-F 4’-CF3 H R/S IIa-41 Me 4-Et 4’-CF3 H R/S IIa-42 Me H 4’-CF3 H R/S IIa-43 Me 4-Me 4’-CF3 H R/S IIa-44 Me 4-MeS 4’-CF3 H R/S IIa-45 Me 4-NO2 4’-CF3 H R/S IIa-46 Me 2，5-二-Me 4’-CF3 H R/S IIa-47 Me 4-Cl 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-48 Me 3-CF3 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-49 Me 3-OPh 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-50 Me 3-Cl 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-51 Me 4-OMe 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-52 Me 4-CF3 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-53 Me 4-Br 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-54 Me H 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-55 Me 4-F 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-56 Me 4-Et 4’-CF3 2”-Cl R/S IIa-57 Me 4-Cl 4’-CF3 2”-CF3 R/S IIa-58 Me 3-CF3 4’-CF3 2”-CF3 R/S IIa-59 Me 3-OPh 4’-CF3 2”-CF3 R/S IIa-60 Me 3-Cl 4’-CF3 2”-CF3 R/S IIa-61 Me 4-OMe 4’-CF3 2”-CF3 R/S IIa-62 Me 4-CF3 4’-CF3 2”-CF3 R/S
IIa-63 Me 4-Br 4’-CF3 2”-CF3 R/S IIa-64 Me H 4’-CF3 2”-CF3 R/S IIa-65 Me 4-F 4’-CF3 2”-CF3 R/S IIa-66 Me 4-Et 4’-CF3 2”-CF R/S IIa-67 Me 3-Cl 4’，6’-二Cl H R/S IIa-68 Me 3-CF3 4’，6’-二Cl H R/S IIa-69 Me 3-OPh 4’，6’-二Cl H R/S IIa-70 Me 4-OMe 4’，6’-二Cl H R/S IIa-71 Me 4-Cl 4’，6’-二Cl H R/S IIa-72 Me 4-CF3 4’，6’-二Cl H R/S IIa-73 Me 4-Br 4’，6’-二Cl H R/S IIa-74 Me H 4’，6’-二Cl H R/S IIa-75 Me 4-F 4’，6’-二Cl H R/S IIa-76 Me 4-Et 4’，6’-二Cl H R/S IIa-77 Me 3-Cl 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-78 Me 3-CF3 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-79 Me 3-OPh 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-80 Me 4-OMe 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-81 Me 4-Cl 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-82 Me 4-CF3 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-83 Me 4-Br 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-84 Me H 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-85 Me 4-F 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-86 Me 4-Et 4’-(2，4-二F-Ph) H R/S IIa-87 Me 3-Cl 4’-(1H-吡咯-基) H R/S IIa-88 Me 3-CF3 4’-(1H-吡咯-基) H R/S
IIa-89 Me 3-OPh 4’-(1H-吡咯-基) H R/S IIa-90 Me 4-OMe 4’-(1H-吡咯-基) H R/S IIa-91 Me 4-Cl 4’-(1H-吡咯-基) H R/S IIa-92 Me 4-CF3 4’-(1H-吡咯-基) H R/S IIa-93 Me 4-Br 4’-(1H-吡咯-基) H R/S IIa-94 Me H 4’-(1H-吡咯-基) H R/S IIa-95 Me 4-F 4’-(1H-吡咯-基) H R/S IIa-96 Me 4-Et 4’-(1H-吡咯-基) H R/S IIa-97 Me 4-Cl 4’-Cl H R/S IIa-98 Me 3-CF3 4’-Cl H R/S IIa-99 Me 3-OPh 4’-Cl H R/S IIa-100 Me 3-Cl 4’-Cl H R/S IIa-101 Me 4-OMe 4’-Cl H R/S IIa-102 Me 4-CF3 4’-Cl H R/S IIa-103 Me 4-Br 4’-Cl H R/S IIa-104 Me H 4’-Cl H R/S IIa-105 Me 4-F 4’-Cl H R/S IIa-106 Me 4-Et 4’-Cl H R/S IIa-107 Me 4-Cl 4’-Cl 2”-Cl R/S IIa-108 Me 3-CF3 4’-Cl 2”-Cl R/S IIa-109 Me 3-OPh 4’-Cl 2”-Cl R/S IIa-110 Me 3-Cl 4’-Cl 2”-Cl R/S IIa-112 Me 4-OMe 4’-Cl 2”-Cl R/S IIa-113 Me 4-CF3 4’-Cl 2”-Cl R/S IIa-114 Me 4-Br 4’-Cl 2”-Cl R/S IIa-115 Me H 4’-Cl 2”-Cl R/S IIa-116 Me 4-F 4’-Cl 2”-Cl R/S
IIa-117 Me 4-Et 4’-Cl 2”-Cl R/S IIa-118 Me 4-Cl 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-119 Me 3-CF3 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-120 Me 3-OPh 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-121 Me 3-Cl 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-122 Me 4-OMe 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-123 Me 4-CF3 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-124 Me 4-Br 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-125 Me H 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-126 Me 4-F 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-127 Me 4-Et 4’-Cl 2”-CF3 R/S IIa-128 Me 3-Cl 4’-Me H R/S IIa-129 Me 3-CF3 4’-Me H R/S IIa-130 Me 3-OPh 4’-Me H R/S IIa-131 Me 4-OMe 4’-Me H R/S IIa-132 Me 4-Cl 4’-Me H R/S IIa-133 Me 4-CF3 4’-Me H R/S IIa-134 Me 4-Br 4’-Me H R/S IIa-135 Me H 4’-Me H R/S IIa-136 Me 4-F 4’-Me H R/S IIa-137 Me 4-Et 4’-Me H R/S IIa-138 Me 3-Cl 4’-tBu H R/S IIa-139 Me 3-CF3 4’-tBu H R/S IIa-140 Me 3-OPh 4’-tBu H R/S IIa-141 Me 4-OMe 4’-tBu H R/S IIa-142 Me 4-Cl 4’-tBu H R/S IIa-143 Me 4-CF3 4’-tBu H R/S
IIa-144 Me 4-Br 4’-tBu H R/S IIa-145 Me H 4’-tBu H R/S IIa-146 Me 4-F 4’-tBu H R/S IIa-147 Me 4-Et 4’-tBu H R/S IIa-148 Me 3-Cl 4’-Br H R/S IIa-149 Me 3-CF3 4’-Br H R/S IIa-150 Me 3-OPh 4’-Br H R/S IIa-151 Me 4-OMe 4’-Br H R/S IIa-152 Me 4-Cl 4’-Br H R/S IIa-153 Me 4-CF3 4’-Br H R/S IIa-154 Me 4-Br 4’-Br H R/S IIa-155 Me H 4’-Br H R/S IIa-156 Me 4-F 4’-Br H R/S IIa-157 Me 4-Et 4’-Br H R/S
5.合成2-苯并噻唑-2-基-苯酚
用于制备化合物II-X和IIa-X的2-苯并噻唑-2-基-苯酚或2-苯并噻唑-2-基-氟苯按照与过程II说明的合成2-苯并噁唑-2-基-苯酚和2-苯并噁唑-2-基-氟苯的相同方式制备，或由本领域技术人员制备。
实施例63
从Aldrich Chemicals Inc.，USA购得化合物PhOH-11。
实施例64
SI-32(67g，0.388mol)和SOCl2(42mL，0.582)的混合物回流2小时。混合物浓缩至干，并置于高真空中片刻。在残余物中加入THF(700mL)，然后于0℃缓慢加入2-氨基苯硫酚(53.4g，0.427mol)。于0℃在产生的溶液中滴加Et3N(82mL，0.582mol)，然后加热至室温并搅拌过夜。反应混合物通过加入2N HCl酸化，浓缩，在残余物中加入水，过滤，用水洗涤，得到固体(98g)，无需进一步纯化可用于下一反应。
上述粗产物(98g)和TsOH·H2O(12.5g)在甲苯(500mL)中的混合物使用Dean-Stark装置回流4小时。反应混合物冷却至室温。过滤，用MeOH洗涤，得到苯酚PhOH-12，为灰白色固体(90g，89％)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.69(s，1H)，8.20(d，1H)，8.08(d，1H)，8.04(d，1H)，7.53-7.39(m，3H)，7.08(d，1H)。
实施例65
R1＝H，4′-CF3，4′-Cl，4′-Me，4′-tBu，4′-Br，4′，6′-diCl，4′-(1H-pyrrol-yl)，4′-(1H-pyrrol-yl)etc.
R4＝H，2″-Cl，2″-CF3 etc.
按照与实施例64相同的方式，由可购得的SI-28制备化合物PhOH-X。
实施例66
按照与实施例23相同的方式，由可购得的SI-36和2-氨基苯硫酚制备化合物PhF-4和PhOH-16。
实施例67
R4＝H，2″-Cl，2″-CF3，
按照与实施例23相同的方式，由可购得的SI-36和SII-1制备化合物PhF-5和PhOH-17。
6.合成表2中的化合物II和IIa
按照对合成化合物I和Ia所述相同方式制备化合物II和IIa。
实施例68
按照与实施例28相同的方式，由SBr-6和PhOH-11制备化合物II-1。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.44(d，1H)，8.17(s，1H)，8.07(m，3H)，7.83(m，1H)，7.75(m，1H)，7.55(m，2H)，7.47(m，1H)，7.31(m，1H)，7.22(m，1H)，6.51(s，1H)。
实施例69
按照与实施例28相同的方式，制备化合物II-4，为白色固体(1.18g)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.43(ds，1H)，8.07(m，2H)，7.79(m，1H)，7.67(m，1H)，7.54-7.41(m，5H)，7.26(d，1H)，7.19(m，1H)，6.35(s，1H)。
实施例70
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-12制备化合物II-97。II-97：1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.62(br，1H)，8.40(d，1H)，8.10(dd，2H)，7.72(d，2H)，7.60-7.53(m，5H)，7.45(m，1H)，7.31(d，1H)，6.38(s，1H)。
实施例71
按照与实施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-12制备化合物II-98。1HNMR(400MHz，DMSO-d61)：δ8.38(d，1H)，8.11-8.00(m，4H)，7.83(d，1H)，7.73(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.68(m，1H)，7.34(d，1H)，6.52(s，1H)。
实施例72
R3＝4-Cl，3-CF3，3-OPh，3-Cl，4-OMe，4-CF3，4-Br，H，4-F，4-Et
R1＝H，4′-CF3，4′，6′，-diCl，4′-(2，4-diF)Ph，4′-(1H)-pyrrolyl，4′-Cl，4′-Me，4′-tBu，4′-Br，
R4＝2″-Cl
按照与实施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-X制备其余化合物II-X。
实施例73
按照与实施例35相同的方式，由SOH-3和PhF-4制备化合物II-26。II-26：1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.60(br，1H)，8.71(s，1H)，8.12(m，2H)，7.90(m，1H)，7.71(m，2H)，7.54(m，1H)，7.46(m，5H)，6.44(s，1H)。
实施例74
R3＝4-Cl，3-CF3，3-OPh，3-Cl，4-OMe，4-CF3，4-Br，H，4-F，4-Et，2，3-di-F，2，4-di-F，2，5-di-F，2，6-di-F，
3，4-di-F，3，5-di-F，2，3，5-tri-F，3-OMe，3-NO2，3，4-methylenedioxy，2，3，6-tri-F，2-Cl，4-iPr，4-Me，4-MeS，
4-NO2，2，5-di-Me，4-Et.
R1＝H，4′-CF3，4′-Cl，4′-Br，4′-Me，4′-tBu，4′，6′-diCl，4′-(1H-pyrrol-yl)，4′-(1H-pyrrol-yl)etc.
R4＝H，2-Cl，2-CF3
按照与实施例42相同的方式，由SI-55制备化合物IIa-1至IIa-157。
7.对映体选择合成和对映体分离
化合物II-X和IIa-X的对映体可按照和第4部分和实施例45-62所述相同的方式获得。
实施例75
(+)-II-22和(-)-II-22按照和实施例49所述相同的方式分离。
实施例76
(+)-II-98和(-)-II-98按照和实施例49所述相同的方式分离。
表3
2-苯并噁唑和2-苯并噻唑类似物
化合物III 化合物 R2 (R3)m X (R4)s 构型 III-1 H 4-Cl O H R/S III-2 H 3-CF3 O H R/S III-3 H 3-OPh O H R/S
III-4 H 3-Cl O H R/S III-5 H 4-OMe O H R/S III-6 H 4-CF3 O H R/S III-7 H 4-Br O H R/S III-8 H H O H R/S III-9 H 4-F O H R/S III-10 H 4-Et O H R/S III-11 H 4-Cl S H R/S III-12 H 3-CF3 S H R/S III-13 H 3-OPh S H R/S III-14 H 3-Cl S H R/S III-15 H 4-OMe S H R/S III-16 H 4-CF3 S H R/S III-17 H 4-Br S H R/S III-18 H H S H R/S III-19 H 4-F S H R/S III-10 H 4-Et S H R/S
实施例77
按照与实施例18相同的方式，由SI-29和SIII-1制备化合物PhOH-18a，19a。
实施例78
R2＝4-Cl，3-CF3，3-OPh，3-Cl，4-OMe，4-CF3，4-Br，4-F，4-Et
按照与实施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-18a，19a制备化合物III-X。
表4
3-苯并噁唑和3-苯并噻唑类似物
化合物IV R2 (R3)m (R1)p (R4)s Y 构型 IV-1 H 4-Cl H H O R/S IV-2 H 3-CF3 H H O R/S IV-3 H 3-OPh H H O R/S IV-4 H 3-Cl H H O R/S IV-5 H 4-CF3 H H O R/S IV-6 H 3-OMe H H O R/S IV-7 H 4-OMe H H O R/S IV-8 H 3-F，5-F H H O R/S IV-9 H 2-F，4-F H H O
IV-10 H 4-Et H H O IV-11 H 4-Cl 2-Me H O R/S IV-12 H 3-CF3 2-Me H O R/S IV-13 H 3-OPh 2-Me H O R/S IV-14 H 3-Cl 2-Me H O R/S IV-15 H 4-CF3 2-Me H O R/S IV-16 H 3-OMe 2-Me H O R/S IV-17 H 4-OMe 2-Me H O R/S IV-18 H 3-F，5-F 2-Me H O R/S IV-19 H 2-F，4-F 2-Me H O IV-20 H 4-Et 2-Me H O IV-21 H 4-Cl H H S IV-22 H 4-Cl 2-Me H S R/S
实施例79
按照与实施例18相同的方式，由SIV-1制备化合物PhOH-18。
实施例80
按照与实施例18相同的方式，由SIV-2制备化合物PhOH-19。PhOH-19：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(m，1H)，7.71(d，1H)，7.61(m，1H)，7.39(m，2H)，7.23(m，1H)，6.98(d，1H)，5.40(br，1H)，2.69(s，3H)。
实施例81
按照与实施例28相同的方式，由SBr-2和PhOH-19制备化合物IV-11。
实施例82
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-19制备化合物IV-12。IV-11：1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.41(br，1H)，7.83(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(m，3H)，7.52(d，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.35(m，1H)，7.16(d，1H)，6.05(s，1H)，2.69(s，3H)。
实施例83
按照与实施例28相同的方式，制备表4列出的其余化合物IV-X。
表5
4-苯并噁唑和4-苯并噻唑类似物
化合物V R2 (R3)m (R1)p (R4)s Y 构型 V-1 H 3-CF3 H H O R/S V-2 H 4-Cl H H O R/S V-3 H 3-OPh H H O R/S V-4 H 3-Cl H H O R/S V-5 H 4-CF3 H H O R/S V-6 H 3-OMe H H O R/S V-7 H 4-OMe H H O R/S V-8 H 3-F，5-F H H O R/S V-9 H 2-F，4-F H H O V-10 H 4-Et H H O V-11 H 4-Cl H H S
实施例84
按照与实施例18相同的方式，由SV-1制备化合物PhOH-20。PhOH-20：1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ10.36(br，1H)，8.05(d，2H)，7.75(m，2H)，7.3 8(d，2H)，6.97(d，2H)。
实施例85
按照与实施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-20制备化合物V-1。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ13.60(br，1H)，8.19(d，2H)，7.90(m，2H)，7.75(m，4H)，7.40(m，2H)，7.22(d，2H)，6.22(s，1H)。
实施例86
按照与实施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-X制备化合物V-2至V-11。
表6
2-苯并噁唑和2-苯并噻唑苯胺基类似物
化合物VI和VIa 化合物 R2 (R3)m (R1)p (R4)s Y 构型 VI-1 H 4-Cl H H O R/S VI-2 H 3-CF3 H H O R/S VI-3 H 3-OPh H H O R/S VI-4 H 3-Cl H H O R/S VI-5 H 4-OMe H H O R/S VI-6 H 4-CF3 H H O R/S VI-7 H 4-Br H H O R/S VI-8 H H H H O R/S VI-9 H 4-F H H O R/S VI-10 H 4-Et H H O R/S
VI-11 H 4-Cl 5’-CF3 H O R/S VI-12 H 3-CF3 5’-CF3 H O R/S VI-13 H 3-OPh 5’-CF3 H O R/S VI-14 H 3-Cl 5’-CF3 H O R/S VI-15 H 4-OMe 5’-CF3 H O R/S VI-16 H 4-CF3 5’-CF3 H O R/S VI-17 H 4-Br 5’-CF3 H O R/S VI-18 H H 5’-CF3 H O R/S VI-19 H 4-F 5’-CF3 H O R/S VI-20 H 4-Et 5’-CF3 H O R/S VI-21 H 3-CF3 4’-Cl H O R/S VI-22 H 3-Cl 4’-Cl H O R/S VI-23 H H 4’-Cl H O R/S VI-24 H 4-OMe 4’-Cl H O R/S VI-25 H 3-OMe 4’-Cl H O R/S VI-26 H 4-Br 4’-Cl H O R/S VI-27 H 3-Ph 4’-Cl H O R/S VI-28 H 4-Cl 4’-Cl H O R/S VI-29 H 4-CF3 4’-Cl H O R/S VI-30 H 4-F 4’-Cl H O R/S VI-31 H 4-Et 4’-Cl H O R/S VI-32 H 3-Cl 4’-Br H O R/S VI-33 H 3-CF3 4’-Br H O R/S VI-34 H 3-OPh 4’-Br H O R/S VI-35 H 4-OMe 4’-Br H O R/S VI-36 H 4-Cl 4’-Br H O R/S
VI-37 H 4-CF3 4’-Br H O R/S VI-38 H 4-Br 4’-Br H O R/S VI-39 H H 4’-Br H O R/S VI-40 H 4-F 4’-Br H O R/S VI-41 H 4-Et 4’-Br H O R/S VI-42 H 3-Cl 4’-F H O R/S VI-43 H 3-CF3 4’-F H O R/S VI-44 H 3-OPh 4’-F H O R/S VI-45 H 4-OMe 4’-F H O R/S VI-46 H 4-Cl 4’-F H O R/S VI-47 H 4-CF3 4’-F H O R/S VI-48 H 4-Br 4’-F H O R/S VI-49 H H 4’-F H O R/S VI-50 H 4-F 4’-F H O R/S VI-51 H 4-Et 4’-F H O R/S VI-52 H 3-Cl 3’，4’-二F H O R/S VI-53 H 3-CF3 3’，4’-二F H O R/S VI-54 H 3-OPh 3’，4’-二F H O R/S VI-55 H 4-OMe 3’，4’-二F H O R/S VI-56 H 4-Cl 3’，4’-二F H O R/S VI-57 H 4-CF3 3’，4’-二F H O R/S VI-58 H 4-Br 3’，4’-二F H O R/S VI-59 H H 3’，4’-二F H O R/S VI-60 H 4-F 3’，4’-二F H O R/S VI-61 H 4-Et 3’，4’-二F H O R/S VI-62 H 4-CF3 4’-CF3 H O R/S VI-63 H H 4’-CF3 H O R/S
VI-64 H 4-OMe 4’-CF3 H O R/S VI-65 H 3-CF3 4’-CF3 H O R/S VI-66 H 3-Cl 4’-CF3 H O R/S VI-67 H 4-Me 4’-CF3 H O R/S VI-68 H 4-Cl 4’-CF3 H O R/S VI-69 H 4-Br 4’-CF3 H O R/S VI-70 H 4-iPr 4’-CF3 H O R/S VI-71 H 4-Cl H H S R/S VI-72 H 3-CF3 H H S R/S VI-73 H 3-OPh H H S R/S VI-74 H 3-Cl H H S R/S VI-75 H 4-OMe H H S R/S VI-76 H 4-CF3 H H S R/S VI-77 H 4-Br H H S R/S VI-78 H H H H S R/S VI-79 H 4-F H H S R/S VI-80 H 4-Et H H S R/S VI-81 H 3-CF3 4’-Cl H S R/S VI-82 H 3-Cl 4’-Cl H S R/S VI-83 H H 4’-Cl H S R/S VI-84 H 4-OMe 4’-Cl H S R/S VI-85 H 3-OMe 4’-Cl H S R/S VI-86 H 4-Br 4’-Cl H S R/S VI-87 H 3-Ph 4’-Cl H S R/S VI-88 H 4-Cl 4’-Cl H S R/S VI-89 H 4-CF3 4’-Cl H S R/S
VI-90 H 4-F 4’-Cl H S R/S VI-91 H 4-Et 4’-Cl H S R/S VI-92 H 4-CF3 4’-CF3 H S R/S VI-93 H H 4’-CF3 H S R/S VI-94 H 4-OMe 4’-CF3 H S R/S VI-95 H 3-CF3 4’-CF3 H S R/S VI-96 H 3-Cl 4’-CF3 H S R/S VI-97 H 4-Me 4’-CF3 H S R/S VI-98 H 4-Cl 4’-CF3 H S R/S VI-99 H 4-Br 4’-CF3 H S R/S VI-100 H 4-iPr 4’-CF3 H S R/S VIa-1 Me H 4’-CF3 H S R/S VIa-2 Me H 4’-CF3 H S R/S
8.合成2-苯并噁唑和2-苯并噻唑苯胺
用于制备化合物VI和VIa的2-苯并噁唑和2-苯并噻唑苯胺可按照过程2对合成2-苯并噁唑-2-基-苯酚所述的相同方式制备，或由本领域技术人员制备。
过程5
合成2-苯并噁唑和2-苯并噻唑苯胺
实施例87
按照与实施例18中所述相同的方式，由SVI-2制备PhNH2-1。
实施例88
R1＝H，5′-CF3，5′-Cl，′5-F，4′-Cl，4′-Me，4′-OMe，4′-Br，4′-F，3′，4′-diF，
′4-CF3
按照与实施例18所述相同的方式，由SVI-3制备PhNH2-X。
9.合成表6中的化合物VI和VIa
按照对合成化合物I-X和Ia-X所述相同方式制备化合物VI-X和VIa-X。
实施例89
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhNH2-1制备化合物VI-28。
实施例90
R3＝3-CF3，3-Cl，H，4-OMe，3-OMe，4-Br，3-Ph，4-Cl，4-CF3，4-F，4-Et
R1＝H，5′-CF3，5′-Cl，′5-F，4′-Cl，4′-Me，4′-OMe，4′-Br，4′-F，3′，4′-diF，
3′，4′-diOMe，′4-CF3
按照与实施例28相同的方式，由SBr-X和PhNH2-X制备表6中其余化合物VI-X。
实施例91
PhF-1(1.124g，4.0mmol)，SVI-4(0.914g，4.40mmol)和iPr2NEt(1.32mL，7.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物于100℃加热24小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰和水的混合物中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩。残余物从MeOH重结晶，得到白色固体(0.6g)。
在上述产物在THF/MeOH(15mL/30mL)中的溶液中加入1M LiOH溶液(10mL)。混合物于70℃加热0.5小时，冷却至室温，通过加入1 N HCl(10mL)终止反应。混合物浓缩，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥，浓缩。从MeOH重结晶，得到VI-63，为白色固体(0.45g)。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ9.87(d，1H)，8.28(d，1H)，7.85(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.50(m，7H)，6.83(d，1H)，5.61(d，1H)。
实施例92
R2＝H，Me
R3＝2′-Cl，3′-Br，3-Cl-4-F，3，5-diCF3，4-CF3，H，4-OMe，3-CF3，3-Cl，4-Me，4-Cl，4-Br，4-iPr.
R4＝H，5′-CF3，5′-Cl，′5-F，4′-Cl，4′-Me，4′-OMe，4′-Br，4′-F，3′，4′-diF，3′，4′-diOMe，′4-CF3
按照与实施例91相同的方式，由SVI-5和PhF-1制备表6中化合物VI-70至VI-80和VI-90至VI-100。
10.对映体选择合成和对映体分离
表6列出的化合物VI-X和VIa-x的各对映体可按照与第4部分和实施例45-62相同的方式获得。
表7
2-苯并噁唑和2-苯并噻唑 苯胺基类似物
化合物VII化合物 R2 (R3)m (R4)s Y 构型 VII-1 H 4-Cl H O R/S VII-2 H 3-CF3 H O R/S VII-3 H 3-OPh H O R/S
VII-4 H 3-Cl H O VII-5 H 4-OMe H O VII-6 H 4-CF3 H O VII-7 H 4-Br H O VII-8 H H H O VII-9 H 4-F H O VII-10 H 4-Et H O VII-11 H 4-Cl H S
表7列出的所有化合物可按照和对合成表6列出的化合物所述的相同方式，由合适原料制备。
b
2-苯并咪唑类似物
化合物VIII化合物R2(R3)m(R1)p(R4)s R5构型 VIII-1 H 4-Cl H H Me R/S VIII-2 H 3-CF3 H H Me R/S VIII-3 H 3-OPh H H Me R/S VIII-4 H 3-Cl H H Me R/S VIII-5 H 4-OMe H H Me R/S VIII-6 H 4-CF3 H H Me R/S VIII-7 H 4-Br H H Me R/S
VIII-8 H H H H Me R/S VIII-9 H 4-F H H Me R/S VIII-10 H 4-Et H H Me R/S VIII-11 H 4-Cl 4’-Cl H Me R/S VIII-12 H 3-CF3 4’-Cl H Me R/S VIII-13 H 3-OPh 4’-Cl H Me R/S VIII-14 H 3-Cl 4’-Cl H Me R/S VIII-15 H 4-OMe 4’-Cl H Me R/S VIII-16 H 4-CF3 4’-Cl H Me R/S VIII-17 H 4-Br 4’-Cl H Me R/S VIII-18 H H 4’-Cl H Me R/S VIII-19 H 4-F 4’-Cl H Me R/S VIII-20 H 4-Et 4’-Cl H Me R/S VIII-21 H 4-Cl 4’-Cl 2”-Cl Me R/S VIII-22 H 3-CF3 4’-Cl 2”-Cl Me R/S VIII-23 H 3-OPh 4’-Cl 2”-Cl Me R/S VIII-24 H 3-Cl 4’-Cl 2”-Cl Me R/S VIII-25 H 4-OMe 4’-Cl 2”-Cl Me R/S VIII-26 H 4-CF3 4’-Cl 2”-Cl Me R/S VIII-27 H 4-Br 4’-Cl 2”-Cl Me R/S VIII-28 H H 4’-Cl 2”-Cl Me R/S VIII-29 H 4-F 4’-Cl 2”-Cl Me R/S VIII-30 H 4-Et 4’-Cl 2”-Cl Me R/S
11.合成2-苯并咪唑-2-基-苯酚
过程6说明制备2-苯并咪唑-2-基-苯酚的一般路线。一般，羟基苯甲酸在强脱水条件下用o-苯二胺处理，提供相应的苯并咪唑-2-基-苯酚。
过程6.合成苯并咪唑-2-基-苯酚
实施例93
按照文献方法[Youji Huaxue，(1)，32-5；1986]，制备PhOH-21。
实施例94
按照实施例93中对合成化合物PhOH-21所述相同方式制备化合物PhOH-22。
实施例95
按照文献方法[Indian J.Chem.，Sect.B.19B(11)，967-9；1980]，制备PhOH-23。
实施例96
按照与实施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-21，22，和23制备化合物VIII-X。
表9
2-异噁唑类似物
化合物IX和IXa化合物 R2 (R3)m (R1)p (R4)s 构型 IX-1 H 3-Cl 4-H H R/S IX-2 H 3-CF3 4-H H R/S IX-3 H 3-OPh 4-H H R/S IX-4 H 4-OMe 4-H H R/S IX-5 H 4-Cl 4-H H R/S IX-6 H 4-CF3 4-H H R/S IX-7 H 4-Br 4-H H R/S IX-8 H H 4-H H R/S IX-9 H 4-Et 4-H H R/S IX-10 H 3-Cl 4-Me H R/S
IX-11 H 3-CF3 4-Me H R/S IX-12 H 3-OPh 4-Me H R/S IX-13 H 4-OMe 4-Me H R/S IX-14 H 4-Cl 4-Me H R/S IX-15 H 4-CF3 4-Me H R/S IX-16 H 4-Br 4-Me H R/S IX-17 H H 4-Me H R/S IX-18 H 4-Et 4-Me H R/S IX-19 H 3-Cl 4-Cl H R/S IX-20 H 3-CF3 4-Cl H R/S IX-21 H 3-OPh 4-Cl H R/S IX-22 H 4-OMe 4-Cl H R/S IX-23 H 4-Cl 4-Cl H R/S IX-24 H 4-CF3 4-Cl H R/S IX-25 H 4-Br 4-Cl H R/S IX-26 H H 4-Cl H R/S IX-27 H 4-Et 4-Cl H R/S IX-28 H 3-Cl 4-Br H R/S IX-29 H 3-CF3 4-Br H R/S IX-30 H 3-OPh 4-Br H R/S IX-31 H 4-OMe 4-Br H R/S IX-32 H 4-Cl 4-Br H R/S IX-33 H 4-CF3 4-Br H R/S IX-34 H 4-Br 4-Br H R/S IX-35 H H 4-Br H R/S IX-36 H 4-Et 4-Br H R/S IX-37 H 3-Cl 4-Cl，5-Me H R/S
IX-38 H 3-CF3 4-Cl，5-Me H R/S IX-39 H 3-OPh 4-Cl，5-Me H R/S IX-40 H 4-OMe 4-Cl，5-Me H R/S IX-41 H 4-Cl 4-Cl，5-Me H R/S IX-42 H 4-CF3 4-Cl，5-Me H R/S IX-43 H 4-Br 4-Cl，5-Me H R/S IX-44 H H 4-Cl，5-Me H R/S IX-45 H 4-Et 4-Cl，5-Me H R/S IX-46 H 3-Cl 4-Cl，6-Cl H R/S IX-47 H 3-CF3 4-Cl，6-Cl H R/S IX-48 H 3-OPh 4-Cl，6-Cl H R/S IX-49 H 4-OMe 4-Cl，6-Cl H R/S IX-50 H 4-Cl 4-Cl，6-Cl H R/S IX-51 H 4-CF3 4-Cl，6-Cl H R/S IX-52 H 4-Br 4-Cl，6-Cl H R/S IX-53 H H 4-Cl，6-Cl H R/S IX-54 H 4-Et 4-Cl，6-Cl H R/S IX-55 H 3-Cl H 3-(2-苯并呋喃基) R/S IX-56 H 3-CF3 H 3-(2-苯并呋喃基) R/S IX-57 H 3-OPh H 3-(2-苯并呋喃基) R/S IX-58 H 4-OMe H 3-(2-苯并呋喃基) R/S IX-59 H 4-Cl H 3-(2-苯并呋喃基) R/S IX-60 H 4-CF3 H 3-(2-苯并呋喃基) R/S IX-61 H 4-Br H 3-(2-苯并呋喃基) R/S IX-62 H H H 3-(2-苯并呋喃基) R/S IX-63 H 4-Et H 3-(2-苯并呋喃基) R/S IX-64 H 3-CF3 4-Cl H -
IX-65 H 3-CF3 4-Cl H + IXa-1 Me 3-Cl 4-Cl H R/S IXa-2 Me 3-CF3 4-Cl H R/S IXa-3 Me 3-OPh 4-Cl H R/S IXa-4 Me 4-OMe 4-Cl H R/S IXa-5 Me 4-Cl 4-Cl H R/S IXa-6 Me 4-CF3 4-Cl H R/S IXa7 Me 4-Br 4-Cl H R/S
12. 2-异噁唑基苯酚
由不同商业来源购得PhOH-24至PhOH-30。
实施例97
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-26制备化合物IX-23。1HNMR(400MHz，d-DMSOd6)：δ8.76(d，1H)，7.87(d，1H)，7.59(s.1H)，7.66 1M，4H1)，7.36(s，1H)，7.17(d.1H)，6.27)(s，1H)。
实施例98
按照与实施28相同的方式，由SBr-5和PhOH-26制备化合物IX-20。IX-20：1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ13.69(br，1H)，8.76(d，1H)，7.87(d，1H)，7.59(s，1H)，7.48-7.43(m，4H)，7.36(s，1H)，7.16(d，1H)，6.27(s，1H)。
实施例99
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-26制备化合物IX-23。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ(8.74(d，1H)，7.87(d，1H)，7.52(m，2H)，7.45(m，3H)，7.33(d，1H)，7.14(d，1H)，6.27(s，1H)。
实施例100
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br，4-Et
R1＝H，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，4′-Cl，5′-Me-，4′-Cl-6′-Cl
R4＝H，3″-(2-benzofuranyl)
按照与实施例28相同的方式，制备其余化合物IX-X。
实施例101
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br，4-Et
R1＝H，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，4′-Cl，5′-Me-，4′-Cl-6′-Cl
R4＝H，3″-(2-benzofuranyl)
按照与实施例42相同的方式，由SIX-1制备化合物IXa-X。
实施例102
通过手性HPLC，拆分外消旋IX-23，得到(+)-IX-23和(-)-IX-23。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长为：20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-IX-23：RT 6.7分钟，(-)-IX-23：RT 7.0分钟。
实施例103
通过手性HPLC，拆分外消旋IX-20，得到(+)-IX-20和(-)-IX-20。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长为：20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-IX-20：RT6.6分钟，(-)-IX-20：RT6.9分钟。
表10
2-吡唑基(pyrroyl)类似物
化合物X和Xa 化合物 R2 (R3)m (R1)p (R4)s R5 构型 X-1 H 4-Cl 4’-Cl H H R/S X-2 H 3-CF3 4’-Cl H H R/S X-3 H 3-OPh 4’-Cl H H R/S X-4 H 4-OMe 4’-Cl H H R/S X-5 H 3-Cl 4’-Cl H H R/S X-6 H 4-CF3 4’-Cl H H R/S X-7 H 4-Br 4’-Cl H H R/S X-8 H H 4’-Cl H H R/S
X-9 H 3-Cl 4-F H Me R/S X-10 H 3-CF3 4-F H Me R/S X-11 H 3-OPh 4-F H Me R/S X-12 H 4-OMe 4-F H Me R/S X-13 H 4-Cl 4-F H Me R/S X-14 H 4-CF3 4-F H Me R/S X-1 5 H 4-Br 4-F H Me R/S X-16 H H 4-F H Me R/S X-17 H 3-Cl 4-Cl H Ph R/S X-18 H 3-CF3 4-Cl H Ph R/S X-19 H 3-OPh 4-Cl H Ph R/S X-20 H 4-OMe 4-Cl H Ph R/S X-21 H 4-Cl 4-Cl H Ph R/S X-22 H 4-CF3 4-Cl H Ph R/S X-23 H 4-Br 4-Cl H Ph R/S X-24 H H 4-Cl H Ph R/S X-25 H 3-Cl 4-Br H Ph R/S X-26 H 3-CF3 4-Br H Ph R/S X-27 H 3-OPh 4-Br H Ph R/S X-28 H 4-OMe 4-Br H Ph R/S X-29 H 4-Cl 4-Br H Ph R/S X-30 H 4-CF3 4-Br H Ph R/S X-31 H 4-Br 4-Br H Ph R/S X-32 H H 4-Br H Ph R/S X-33 H 3-Cl 4-Cl，6-Cl H Me R/S X-34 H 3-CF3 4-Cl，6-Cl H Me R/S X-35 H 3-OPh 4-Cl，6-Cl H Me R/S
X-36 H 4-OMe 4-Cl，6-Cl H Me R/S X-37 H 4-Cl 4-Cl，6-Cl H Me R/S X-38 H 4-CF3 4-Cl，6-Cl H Me R/S X-39 H 4-Br 4-Cl，6-Cl H Me R/S X-40 H H 4-Cl，6-Cl H Me R/S X-41 H 3-Cl 4-Me H Ph R/S X-42 H 3-CF3 4-Me H Ph R/S X-43 H 3-OPh 4-Me H Ph R/S X-44 H 4-OMe 4-Me H Ph R/S X-45 H 4-Cl 4-Me H Ph R/S X-46 H 4-CF3 4-Me H Ph R/S X-47 H 4-Br 4-Me H Ph R/S X-48 H H 4-Me H Ph R/S X-49 H 3-Cl 4-Cl，5-Me H Ph R/S X-50 H 3-CF3 4-Cl，5-Me H Ph R/S X-51 H 3-OPh 4-Cl，5-Me H Ph R/S X-52 H 4-OMe 4-Cl，5-Me H Ph R/S X-53 H 4-Cl 4-Cl，5-Me H Ph R/S X-54 H 4-CF3 4-Cl，5-Me H Ph R/S X-55 H 4-Br 4-Cl，5-Me H Ph R/S X-56 H H 4-Cl，5-Me H Ph R/S X-57 H 3-Cl H H Me R/S X-58 H 3-CF3 H H Me R/S X-59 H 3-OPh H H Me R/S X-60 H 4-OMe H H Me R/S X-61 H 4-Cl H H Me R/S X-62 H 4-CF3 H H Me R/S
X-63 H 4-Br H H Me R/S X-64 H H H H Me R/S X-65 H 3-Cl H H Ph R/S X-66 H 3-CF3 H H Ph R/S X-67 H 3-OPh H H Ph R/S X-68 H 4-OMe H H Ph R/S X-69 H 4-Cl H H Ph R/S X-70 H 4-CF3 H H Ph R/S X-71 H 4-Br H H Ph R/S X-72 H H H H Ph R/S Xa-1 Me 3-Cl 4-Cl H Ph R/S Xa-2 Me 3-CF3 4-Cl H Ph R/S Xa-3 Me 3-OPh 4-Cl H Ph R/S Xa-4 Me 4-OMe 4-Cl H Ph R/S Xa-5 Me 4-Cl 4-Cl H Ph R/S Xa-6 Me 4-CF3 4-Cl H Ph R/S Xa-7 Me 4-Br 4-Cl H Ph R/S Xa-8 Me H 4-Cl H Ph R/S
13.2-吡唑基苯酚
从不同的商业来源购得PhOH-31至PhOH-39。
实施例104
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-31制备化合物X-1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.42(m，6H)，7.18(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.63(d，1H)，6.20(s，1H)。
实施例105
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br
R1＝H，4′-F，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，4′-Cl-5′-Me-，4′-Cl-6′-Cl
R4＝H
R5＝H，Me，Ph
表10列出的其余化合物X可按照与实施例28相同的方式制备。
实施例106
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br
R1＝H，4′-F，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，4′-Cl-5′-Me-，4′-Cl-6′-Cl
R4＝H
R5＝H，Me，Ph
表10列出的化合物Xa可按照与实施例42相同的方式制备。
表11
2-苯并三唑类似物
化合物XI和XIa 化合物 R2 (R3)m (R1)p (R4)s 构型
XI-1 H 3-Cl 4-Me H R/S XI-2 H 3-CF3 4-Me H R/S XI-3 H 3-OPh 4-Me H R/S XI-4 H 4-OMe 4-Me H R/S XI-5 H 4-Cl 4-Me H R/S XI-6 H 4-CF3 4-Me H R/S XI-7 H 4-Br 4-Me H R/S XI-8 H H 4-Me H R/S XI-9 H 4-Et 4-Me H R/S XI-10 H 3-Cl 4-叔辛基 H R/S XI-11 H 3-CF3 4-叔辛基 H R/S XI-12 H 3-OPh 4-叔辛基 H R/S XI-13 H 4-OMe 4-叔辛基 H R/S XI-14 H 4-Cl 4-叔辛基 H R/S XI-15 H 4-CF3 4-叔辛基 H R/S XI-16 H 4-Br 4-叔辛基 H R/S XI-17 H H 4-叔辛基 H R/S XI-18 H 4-Et 4-叔辛基 H R/S XI-19 H 3-Cl 4-Cl H R/S XI-20 H 3-CF3 4-Cl H R/S XI-21 H 3-OPh 4-Cl H R/S XI-22 H 4-OMe 4-Cl H R/S XI-23 H 4-Cl 4-Cl H R/S XI-24 H 4-CF3 4-Cl H R/S XI-25 H 4-Br 4-Cl H R/S XI-26 H H 4-Cl H R/S XI-27 H 4-Et 4-Cl H R/S
XI-28 H 3-Cl 4-Br H R/S XI-29 H 3-CF3 4-Br H R/S XI-30 H 3-OPh 4-Br H R/S XI-31 H 4-OMe 4-Br H R/S XI-32 H 4-Cl 4-Br H R/S XI-33 H 4-CF3 4-Br H R/S XI-34 H 4-Br 4-Br H R/S XI-35 H H 4-Br H R/S XI-36 H 4-Et 4-Br H R/S XI-37 H 3-Cl 4-t-Bu H R/S XI-38 H 3-CF3 4-t-Bu H R/S XI-39 H 3-OPh 4-t-Bu H R/S XI-40 H 4-OMe 4-t-Bu H R/S XI-41 H 4-Cl 4-t-Bu H R/S XI-42 H 4-CF3 4-t-Bu H R/S XI-43 H 4-Br 4-t-Bu H R/S XI-44 H H 4-t-Bu H R/S XI-45 H 4-Et 4-t-Bu H R/S XI-46 H 3-Cl 4’-CF3 H R/S XI-47 H 3-CF3 4’-CF3 H R/S XI-48 H 3-OPh 4’-CF3 H R/S XI-49 H 4-OMe 4’-CF3 H R/S XI-50 H 4-Cl 4’-CF3 H R/S XI-51 H 4-CF3 4’-CF3 H R/S XI-52 H 4-Br 4’-CF3 H R/S XI-53 H H 4’-CF3 H R/S XI-54 H 4-Et 4’-CF3 H R/S
XI-55 H 3-Cl 2’，4’-二-t-Bu H R/S XI-56 H 3-CF3 2’，4’-二-t-Bu H R/S XI-57 H 3-OPh 2’，4’-二-t-Bu H R/S XI-58 H 4-OMe 2’，4’-二-t-Bu H R/S XI-59 H 4-Cl 2’，4’-二-t-Bu H R/S XI-60 H 4-CF3 2’，4’-二-t-Bu H R/S XI-61 H 4-Br 2’，4’-二-t-Bu H R/S XI-62 H H 2’，4’-二-t-Bu H R/S XI-63 H 4-Et 2’，4’-二-t-Bu H R/S XI-64 H 3-Cl 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XI-65 H 3-CF3 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XI-66 H 3-OPh 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XI-67 H 4-OMe 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XI-68 H 4-Cl 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XI-69 H 4-CF3 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XI-70 H 4-Br 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XI-71 H H 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XI-72 H 4-Et 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XI-73 H 4-CF3 4’-Cl H (-) XI-74 H 4-CF3 4’-Cl H (+) XI-75 H 4-Cl 4’-Cl H (-) XI-76 H 4-Cl 4’-Cl H (+) XIa-1 Me 3-Cl 4-Me H R/S XIa-2 Me 3-CF3 4-Me H R/S XIa-3 Me 3-OPh 4-Me H R/S XIa-4 Me 4-OMe 4-Me H R/S XIa-5 Me 4-Cl 4-Me H R/S
XIa-6 Me 4-CF3 4-Me H R/S XIa-7 Me 4-Br 4-Me H R/S XIa-8 Me H 4-Me H R/S XIa-9 Me 4-Et 4-Me H R/S XIa-10 Me 3-Cl 4-叔辛基 H R/S XIa-11 Me 3-CF3 4-叔辛基 H R/S XIa-12 Me 3-OPh 4-叔辛基 H R/S XIa-13 Me 4-OMe 4-叔辛基 H R/S XIa-14 Me 4-Cl 4-叔辛基 H R/S XIa-15 Me 4-CF3 4-叔辛基 H R/S XIa-16 Me 4-Br 4-叔辛基 H R/S XIa-17 Me H 4-叔辛基 H R/S XIa-18 Me 4-Et 4-叔辛基 H R/S XIa-19 Me 3-Cl 4-Cl H R/S XIa-20 Me 3-CF3 4-Cl H R/S XIa-21 Me 3-OPh 4-Cl H R/S XIa-22 Me 4-OMe 4-Cl H R/S XIa-23 Me 4-Cl 4-Cl H R/S XIa-24 Me 4-CF3 4-Cl H R/S XIa-25 Me 4-Br 4-Cl H R/S XIa-26 Me H 4-Cl H R/S XIa-27 Me 4-Et 4-Cl H R/S XIa-28 Me 3-Cl 4-Br H R/S XIa-29 Me 3-CF3 4-Br H R/S XIa-30 Me 3-OPh 4-Br H R/S XIa-31 Me 4-OMe 4-Br H R/S XIa-32 Me 4-Cl 4-Br H R/S
XIa-33 Me 4-CF3 4-Br H R/S XIa-34 Me 4-Br 4-Br H R/S XIa-35 Me H 4-Br H R/S XIa-36 Me 4-Et 4-Br H R/S XIa-37 Me 3-Cl 4-t-Bu H R/S XIa-38 Me 3-CF3 4-t-Bu H R/S XIa-39 Me 3-OPh 4-t-Bu H R/S XIa-40 Me 4-OMe 4-t-Bu H R/S XIa-41 Me 4-Cl 4-t-Bu H R/S XIa-42 Me 4-CF3 4-t-Bu H R/S XIa-43 Me 4-Br 4-t-Bu H R/S XIa-44 Me H 4-t-Bu H R/S XIa-45 Me 4-Et 4-t-Bu H R/S XIa-46 Me 3-Cl 4’-CF3 H R/S XIa-47 Me 3-CF3 4’-CF3 H R/S XIa-48 Me 3-OPh 4’-CF3 H R/S XIa-49 Me 4-OMe 4’-CF3 H R/S XIa-50 Me 4-Cl 4’-CF3 H R/S XIa-51 Me 4-CF3 4’-CF3 H R/S XIa-52 Me 4-Br 4’-CF3 H R/S XIa-53 Me H 4’-CF3 H R/S XIa-54 Me 4-Et 4’-CF3 H R/S XIa-55 Me 3-Cl 2’，4’-二-t-Bu H R/S XIa-56 Me 3-CF3 2’，4’-二-t-Bu H R/S XIa-57 Me 3-OPh 2’，4’-二-t-Bu H R/S XIa-58 Me 4-OMe 2’，4’-二-t-Bu H R/S XIa-59 Me 4-Cl 2’，4’-二-t-Bu H R/S
XIa-60 Me 4-CF3 2’，4’-二-t-Bu H R/S XIa-61 Me 4-Br 2’，4’-二-t-Bu H R/S XIa-62 Me H 2’，4’-二-t-Bu H R/S XIa-63 Me 4-Et 2’，4’-二-t-Bu H R/S XIa-64 Me 3-Cl 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XIa-65 Me 3-CF3 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XIa-66 Me 3-OPh 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XIa-67 Me 4-OMe 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XIa-68 Me 4-Cl 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XIa-69 Me 4-CF3 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XIa-70 Me 4-Br 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XIa-71 Me H 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XIa-72 Me 4-Et 2’-t-Bu，4’-Me 2”-Cl R/S XIa-73 Me 4-CF3 4’-Cl H (-) XIa-74 Me 4-CF3 4’-Cl H (+) XIa-75 Me 4-Cl 4’-Cl H (-) XIa-76 Me 4-Cl 4’-Cl H (+)
14.2-苯并三唑-2-基-苯酚
从不同商业来源购得PhOH-40至PhOH-44。
实施例107
硝基苯胺(138.13g)与500mL浓HCl混合，并搅拌数分钟。当所有苯胺溶解时，溶液冷却至室温，用水(300mL)稀释，然后，于0℃滴加NaNO2(69g)在250mL水中的溶液。溶液变为透明的黄色溶液。于0℃，向含80g NaOH的苯酚(128.5g)水(800mL)溶液中缓慢加入重氮盐溶液。添加完毕，反应混合物静置数小时，形成黑色沉淀，过滤。将固体溶解于乙酸乙酯，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。溶液浓缩，得到133.5g硝基偶氮苯酚产物，为淡黄色固体。母液再次浓缩，得到另65g硝基偶氮苯酚产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.98(s，1H)，8.20-7.05(m，7H)。
硝基偶氮苯酚(40g)，硫脲二氧化物(30g)，500mL NaOH溶液(4N)和500mL乙醇的混合物于80℃搅拌0.5小时，然后加入15g硫脲二氧化物。该溶液再搅拌1小时，用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥。溶液浓缩，得到21gPhOH-45，为白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.25(s，1H)，8.40-7.15(m，7H)。
实施例108
按照与实施例107相同的方式，由苯酚SXI-3制备化合物PhOH-46。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.78(s，1H)，8.71-7.23(m，7H)。
实施例109
按照与实施例107相同的方式，由SXI-1和SXI-4制备PhOH-47。
15.合成表11中的化合物XI和XIa
按照对合成化合物I-X和Ia-X所述相同方式制备化合物XI和Xia。
实施例110
按照与实施例28相同的方式，由SBr-6和PhOH-40制备化合物XI-1。1H-NMR(d-DMSO，400MHz)δ8.15(m，2H)，7.63(d，1H)，7.57(m，3H)，7.40(m，4H)，7.20(d，1H)，6.15(s，1H)，2.38(s，3H)。
实施例111
按照与实施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-40制备化合物XI-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(2H，dd，J＝6.6，3.2Hz)，7.72(2H，d，J＝6.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.51(2H，dd，J＝6.6，3.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，616(1H，s)，2.40(3H，s)。
实施例112
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-40制备化合物XI-5。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝3.2，0.8Hz)，7.50(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.41-7.44(2H，m)，7.34-7.37(3H，m)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，5.92(1H，s)，2.32(3H，s)。
实施例113
按照与实施例28相同的方式，由SBr-11和PhOH-40制备化合物XI-6。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.25(br，1H)，8.0-6.90 m，11H)，5.90(s，1H)。
实施例114
按照与实施例28相同的方式，由SBr-4和PhOH-40制备化合物XI-8。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(m，3H)，7.54-7.46(m，7H)，7.12(d，1H)，6.96(d，1H)，5.84(s，1H)，2.35(s，3H)。
实施例115
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-41制备化合物XI-14。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ8.10-7.15(m，11H)，6.0(s，1H)，1.70(s，2H)，1.32(s，6H)，0.68(s，9H)。
实施例116
按照与实施例28相同的方式，由SBr-11和PhOH-45制备化合物XI-24。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ13.58(s，1H)，8.06-7.33(m，11H)，6.25(s，1H)。
实施例117
按照与实施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-42制备化合物XI-38。
实施例118
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-42制备化合物XI-41。
实施例119
按照与实施例28相同的方式，由SBr-5和PhOH-46制备化合物XI-47。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.22-7.45(m，11H)，6.42(s，1H)。
实施例120
按照与实施例28相同的方式，由SBr-1和PhOH-46制备化合物XI-50。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.20-7.40(m，11H)，6.22 9s，1H)。
实施例121
按照与实施例28相同的方式，由SBr-11和PhOH-46制备化合物XI-51。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.22-7.45(m，11H)，6.40(s，1H)。
实施例122
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br，4-Et
R1＝H，4′-t-octyl，4′-tBu，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，2′，4′-di-t-Bu，4′-CF3
R4＝H，2″-Cl
按照与实施例28相同的方式，由SBr-X和PhOH-X制备其余的XI。
实施例123
按照与实施例42相同的方式，由SXI-5制备XIa-5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.58(1H，s)，7.51(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.36(3H，t，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，2.38(3H，s)，1.78(3H，s)。
实施例124
按照与实施例42相同的方式，由SXI-6制备XIa-6。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.00-6.98(m，11H)，2.32(s，3H)，1.70(s，3H)。
实施例125
按照与实施例42相同的方式，由SXI-7制备XIa-8。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ13.41(br，1H)，8.03(m，2H)，7.58(d，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.32(m，2H)，7.19(m，3H)，6.93(d，1H)，2.35(s，3H)，1.67(s，3H)。
实施例126
按照与实施例42相同的方式，由SXI-8制备XIa-24。
实施例127
按照与实施例42相同的方式，由SXI-10制备XIa-51。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.10-7.22(m，11H)，2.42(s，3H)，1.70(s，3H)。
实施例128
R3＝3-CF3，3-Cl，3-OPh，H，4-OMe，4-Cl，4-CF3，4-Br，4-Et
R1＝H，4′-t-octyl，4′-tBu，4′-Me，4′-Cl，4′-Br，2′，4 ′-di-t-Bu，4′-CF3
R4＝H，2″-Cl
按照与实施例42相同的方式，由SXI-11制备其余的XIa-X。
16.对映体分离
按照与第4部分和实施例49至实施例62的相同方式，可获得化合物XI和XIa的对映体。
实施例129
通过手性HPLC拆分外消旋XI-24，得到(+)-XI-24和(-)-XI-24。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长是：20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-XI-24：RT 4.60分钟。(-)-XI-24：RT 5.11分钟。
实施例130
通过手性HPLC拆分外消旋XIa-8，得到(+)-XIa-8和(-)-XIa-8。HPLC方法和条件，包括使用的洗脱剂，溶剂流速和检测波长是：25％iPrOH-75％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。(+)-XIa-8：RT 4.75分钟。(-)-XIa-8：RT 6.05分钟。
表12
2-杂-芳基类似物
化合物XII和XIIa 化合物 R1 R2 R3 X HAr 构型 XII-1 H H 3-Cl O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XII-2 H H 3-CF3 O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XII-3 H H 4-Cl O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XII-4 H H 4-CF3 O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XII-5 H H H O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XII-6 H H 3-Cl O 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-7 H H 3-CF3 O 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-8 H H 4-Cl O 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-9 H H 4-CF3 O 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-10 H H H O 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-11 H H 3-Cl O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XII-12 H H 3-CF3 O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XII-13 H H 4-Cl O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XII-14 H H 4-CF3 O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XII-15 H H H O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XII-16 4-Cl H 3-Cl O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S XII-17 4-Cl H 3-CF3 O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S XII-18 4-Cl H 4-Cl O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S XII-19 4-Cl H 4-CF3 O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S
XII-20 4-Cl H H O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S XII-21 H H 3-Cl O 2-喹啉-2-基 R/S XII-22 H H 3-CF3 O 2-喹啉-2-基 R/S XII-23 H H 4-Cl O 2-喹啉-2-基 R/S XII-24 H H 4-CF3 O 2-喹啉-2-基 R/S XII-25 H H H O 2-喹啉-2-基 R/S XII-26 H H 3-Cl O 2-噻吩-2-基 R/S XII-27 H H 3-CF3 O 2-噻吩-2-基 R/S XII-28 H H 4-Cl O 2-噻吩-2-基 R/S XII-29 H H 4-CF3 O 2-噻吩-2-基 R/S XII-30 H H H O 2-噻吩-2-基 R/S XII-31 H H 3-Cl O 2-(1H-吡咯-2-基) R/S XII-32 H H 3-CF3 O 2-(1H-吡咯-2-基) R/S XII-33 H H 4-Cl O 2-(1H-吡咯-2-基) R/S XII-34 H H 4-CF3 O 2-(1H-吡咯-2-基) R/S XII-35 H H H O 2-(1H-吡咯-2-基) R/S XII-36 H H 3-Cl NH 2-(5-甲基-呋喃-2-基) R/S XII-37 H H 3-CF3 NH 2-(5-甲基-呋喃-2-基) R/S XII-38 H H 4-Cl NH 2-(5-甲基-呋喃-2-基) R/S XII-39 H H 4-CF3 NH 2-(5-甲基-呋喃-2-基) R/S XII-40 H H H NH 2-(5-甲基-呋喃-2-基) R/S XII-41 H H 3-Cl NH 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-42 H H 3-CF3 NH 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-43 H H 4-Cl NH 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-44 H H 4-CF3 NH 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-45 H H H NH 2-(1H-吲哚-2-基) R/S XII-46 H H 3-Cl NH 2-苯并[b]噻吩-2-基 R/S
XII-47 H H 3-CF3 NH 2-苯并[b]噻吩-2-基 R/S XII-48 H H 4-Cl NH 2-苯并[b]噻吩-2-基 R/S XII-49 H H 4-CF3 NH 2-苯并[b]噻吩-2-基 R/S XII-50 H H H NH 2-苯并[b]噻吩-2-基 R/S XII-51 H H 3-Cl NH 2-喹啉-2-基 R/S XII-52 H H 3-CF3 NH 2-喹啉-2-基 R/S XII-53 H H 4-Cl NH 2-喹啉-2-基 R/S XII-54 H H 4-CF3 NH 2-喹啉-2-基 R/S XII-55 H H H NH 2-喹啉-2-基 R/S XII-56 H H 3-Cl NH 2-噻吩-2-基 R/S XII-57 H H 3-CF3 NH 2-噻吩-2-基 R/S XII-58 H H 4-Cl NH 2-噻吩-2-基 R/S XII-59 H H 4-CF3 NH 2-噻吩-2-基 R/S XII-60 H H H NH 2-噻吩-2-基 R/S XII-61 H H 3-Cl NH 2-呋喃-2-基 R/S XII-62 H H 3-CF3 NH 2-呋喃-2-基 R/S XII-63 H H 4-Cl NH 2-呋喃-2-基 R/S XII-64 H H 4-CF3 NH 2-呋喃-2-基 R/S XII-65 H H H NH 2-呋喃-2-基 R/S XIIa-1 H H 3-Cl O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XIIa-2 H H 3-CF3 O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XIIa-3 H H 4-Cl O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XIIa-4 H H 4-CF3 O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XIIa-5 H H H O 2-苯并呋喃-2-基 R/S XIIa-6 H H 3-Cl O 2-噻吩-2-基 R/S XIIa-7 H H 3-CF3 O 2-噻吩-2-基 R/S XIIa-8 H H 4-Cl O 2-噻吩-2-基 R/S
XIIa-9 H H 4-CF3 O 2-噻吩-2-基 R/S XIIa-10 H H H O 2-噻吩-2-基 R/S XIIa-11 H H 3-Cl O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XIIa-12 H H 3-CF3 O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XIIa-13 H H 4-Cl O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XIIa-14 H H 4-CF3 O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XIIa-15 H H H O 2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基) R/S XIIa-16 4-Cl H 3-Cl O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S XIIa-17 4-Cl H 3-CF3 O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S XIIa-18 4-Cl H 4-Cl O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S XIIa-19 4-Cl H 4-CF3 O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S XIIa-20 4-Cl H H O 2-(5-氯-苯并呋喃-2-基) R/S
17.2-杂-芳基-苯酚
J.Amer.Chem.Soc.； Can.J.Chem.；63； J.Chem.Res. J.Org.Chem.；55；
55；1933；3040，3047 1985；632-635 Miniprint；8；1981； 1990；1240-1248 2756-2771
J.Org.Chem.；55； J.Chem.Soc.；1959； J.Org.Chem.；63； J.heterocycl.chem.；
1990；1240-1248 1579，1585 1998；5031-5041 22；1985；1667-1669
按照引证文献的方法制备PhOH-48至PhOH-55。
18. 2-杂-芳基苯胺
Comcercially available Comcercially available J.Chem.Soc.Perkin
Trans.1；1972；2023-2030
Synth.Commum.；29； J.Amer.Chem.Soc.；73； J.Amer.Chem.Soc.；75；
22；1999；3959-3970 1951；2626，2629 1953；6335
PhNH2-2至PhNH2-7可从不同商业来源购得，或按照引证文献的方法制备。
19.合成表12中的化合物XII和XIIa
按照对合成化合物I-X和Ia-X所述的相同方式，由SBr-X和PhOH-48至PhOH-55以及由SBr-X和PhNH2-2至PhNH2-7制备XII-X和XIIa-X。
表13
氮杂-苯并噁唑和氮杂-苯并噻唑类似物
化合物XIII 化合物 R1 R2 R3 X Y T，U，V，W， XIII-1 H H 3-Cl O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-2 H H 3-CF3 O O T＝N U＝V＝W＝CH
XIII-3 H H 4-Cl O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-4 H H 4-CF3 O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-5 H H H O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-6 H H 3-Cl O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-7 H H 3-CF3 O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-8 H H 4-Cl O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-9 H H 4-CF3 O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-10 H H H O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-11 H H 3-Cl O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-12 H H 3-CF3 O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-13 H H 4-Cl O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-14 H H 4-CF3 O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-15 H H H O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-16 4’-Cl H 3-Cl O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-17 4’-Cl H 3-CF3 O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-18 4’-Cl H 4-Cl O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-19 4’-Cl H 4-CF3 O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-20 4’-Cl H H O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-21 4’-Cl H 3-Cl O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-22 4’-Cl H 3-CF3 O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-23 4’-Cl H 4-Cl O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-24 4’-Cl H 4-CF3 O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-25 4’-Cl H H O O W＝N T＝U＝V＝CH
XIII-26 4’-Cl H 3-Cl O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-27 4’-Cl H 3-CF3 O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-28 4’-Cl H 4-Cl O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-29 4’-Cl H 4-CF3 O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-30 4’-Cl H H O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-31 4’-CF3 H 3-Cl O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-32 4’-CF3 H 3-CF3 O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-33 4’-CF3 H 4-Cl O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-34 4’-CF3 H 4-CF3 O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-35 4’-CF3 H H O O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-36 4’-CF3 H 3-Cl O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-37 4’-CF3 H 3-CF3 O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-38 4’-CF3 H 4-Cl O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-39 4’-CF3 H 4-CF3 O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-40 4’-CF3 H H O O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-41 4’-CF3 H 3-Cl O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-42 4’-CF3 H 3-CF3 O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-43 4’-CF3 H 4-Cl O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-44 4’-CF3 H 4-CF3 O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-45 4’-CF3 H H O O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-46 4’-Cl H 3-Cl O S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-47 4’-Cl H 3-CF3 O S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-48 4’-Cl H 4-Cl O S W＝N T＝U＝V＝CH
XIII-49 4’-Cl H 4-CF3 O S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-50 4’-Cl H H O S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-51 4’-CF3 H 3-Cl O S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-52 4’-CF3 H 3-CF3 O S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-53 4’-CF3 H 4-Cl O S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-54 4’-CF3 H 4-CF3 O S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-55 4’-CF3 H H O S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-56 H H 3-Cl NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-57 H H 3-CF3 NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-58 H H 4-Cl NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-59 H H 4-CF3 NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-60 H H H NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-61 H H 3-Cl NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-62 H H 3-CF3 NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-63 H H 4-Cl NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-64 H H 4-CF3 NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-65 H H H NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-66 H H 3-Cl NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-67 H H 3-CF3 NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-68 H H 4-Cl NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-69 H H 4-CF3 NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-70 H H H NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-71 4’-Cl H 3-Cl NH O T＝N U＝V＝W＝CH
XIII-72 4’-Cl H 3-CF3 NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-73 4’-Cl H 4-Cl NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-74 4’-Cl H 4-CF3 NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-75 4’-Cl H H NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-76 4’-Cl H 3-Cl NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-77 4’-Cl H 3-CF3 NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-78 4’-Cl H 4-Cl NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-79 4’-Cl H 4-CF3 NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-80 4’-Cl H H NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-81 4’-Cl H 3-Cl NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-82 4’-Cl H 3-CF3 NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-83 4’-Cl H 4-Cl NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-84 4’-Cl H 4-CF3 NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-85 4’-Cl H H NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-86 4’-CF3 H 3-Cl NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-87 4’-CF3 H 3-CF3 NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-88 4’-CF3 H 4-Cl NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-89 4’-CF3 H 4-CF3 NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-90 4’-CF3 H H NH O T＝N U＝V＝W＝CH XIII-91 4’-CF3 H 3-Cl NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-92 4’-CF3 H 3-CF3 NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-93 4’-CF3 H 4-Cl NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-94 4’-CF3 H 4-CF3 NH O W＝N T＝U＝V＝CH
XIII-95 4’-CF3 H H NH O W＝N T＝U＝V＝CH XIII-96 4’-CF3 H 3-Cl NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-97 4’-CF3 H 3-CF3 NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-98 4’-CF3 H 4-Cl NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-99 4’-CF3 H 4-CF3 NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-100 4’-CF3 H H NH O U＝N T＝V＝W＝CH XIII-101 4’-Cl H 3-Cl NH S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-102 4’-Cl H 3-CF3 NH S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-103 4’-Cl H 4-Cl NH S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-104 4’-Cl H 4-CF3 NH S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-105 4’-Cl H H NH S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-106 4’-CF3 H 3-Cl NH S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-107 4’-CF3 H 3-CF3 NH S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-108 4’-CF3 H 4-Cl NH S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-109 4’-CF3 H 4-CF3 NH S W＝N T＝U＝V＝CH XIII-110 4’-CF3 H H NH S W＝N T＝U＝V＝CH
20.合成氮杂-苯并噁唑和氮杂-苯并噻唑苯酚和苯胺
用于制备化合物XIII的氮杂-苯并噁唑和氮杂-苯并噻唑苯酚和苯胺可按照在过程II说明的合成2-苯并噁唑-2-基-苯酚的相同方式制备，或由本领域技术人员制备。
过程7
合成氮杂-苯并噁唑和氮杂-苯并噻唑苯酚和苯胺
Y＝O，S
T＝CR4，CH，N；U＝CR4，CH，N；V＝CR4，CH，N；W＝CR4，CH，N；
R1＝H，4′-Cl，4′-Me，4′-OMe，4′-Br，4′-F，3′，4′-diF，3′，4′-diOMe，′4-CF3
R4＝H，halo，haloalkyl，alkyl，Oalkyl etc.
PhOH-56至PhOH-66可按照过程7，由易得的氮杂-2-氨基-苯酚和氮杂-2-氨基-苯硫酚制备。
PhNH2-8到PhNH2-18可按照过程7，由易得的氮杂-2-氨基-苯酚和氮杂-2-氨基-苯硫酚制备。
21.合成表13的化合物XIII
化合物XIII可按对合成化合物I-X和Ia-x所述的相同方式，用SBr-X和PhOH-56到PhOH-66和用SBr-X和PhNH2-8到PhNH2-18制备。
表14：前药
化合物XIV
化合物 R1 R2 R3 HAr外消旋体或对映体 R XIV-1 4’-CF3 H 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-2 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-3 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噁唑 + CH2CH2NHAc XIV-4 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噁唑 - CH2CH2NHAc XIV-5 4’-CF3 H 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-6 4’-CF3 H 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-7 4’-CF3 H H 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-8 4’-CF3 H H 2-苯并噁唑 + CH2CH2NHAc XIV-9 4’-CF3 H H 2-苯并噁唑 - CH2CH2NHAc XIV-10 4’-Cl H 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-11 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-12 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噁唑 + CH2CH2NHAc XIV-13 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噁唑 - CH2CH2NHAc XIV-14 4’-Cl H 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-15 4’-Cl H 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-16 4’-Cl H H 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-17 4’-CF3 Me 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-18 4’-CF3 Me 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-19 4’-CF3 Me 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-20 4’-CF3 Me 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-21 4’-CF3 Me H 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-22 4’-Cl Me 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-23 4’-Cl Me 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-24 4’-Cl Me 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-25 4’-Cl Me 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc
XIV-26 4’-Cl Me H 2-苯并噁唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-27 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-28 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-29 4’-CF3 H 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-30 4’-Cl H 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-31 4’-CF3 Me 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-32 4’-Cl Me 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-33 4’-CF3 Me 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-34 4’-Cl Me 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-35 4’-CF3 H 4-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-36 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-37 4’-CF3 H 3-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-38 4’-CF3 H 4-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-39 4’-CF3 H H 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-40 4’-Cl H 4-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-41 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-42 4’-Cl H 3-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-43 4’-Cl H 4-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-44 4’-Cl H H 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-45 4’-CF3 Me 4-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-46 4’-CF3 Me 3-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-47 4’-CF3 Me 3-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-48 4’-CF3 Me 4-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-49 4’-CF3 Me H 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-50 4’-Cl Me 4-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-51 4’-Cl Me 3-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-52 4’-Cl Me 3-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc
XIV-53 4’-Cl Me 4-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-54 4’-Cl Me H 2-苯并三唑 +/- CH2CH2NHAc XIV-55 4’-CF3 H 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-56 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-57 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噁唑 + CH2COOEt XIV-58 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噁唑 - CH2COOEt XIV-59 4’-CF3 H 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-60 4’-CF3 H 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-61 4’-CF3 H H 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-62 4’-CF3 H H 2-苯并噁唑 + CH2COOEt XIV-63 4’-CF3 H H 2-苯并噁唑 - CH2COOEt XIV-64 4’-Cl H 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-65 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-66 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噁唑 + CH2COOEt XIV-67 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噁唑 - CH2COOEt XIV-68 4’-Cl H 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-69 4’-Cl H 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-70 4’-Cl H H 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-71 4’-CF3 Me 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-72 4’-CF3 Me 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-73 4’-CF3 Me 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-74 4’-CF3 Me 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-75 4’-CF3 Me H 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-76 4’-Cl Me 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-77 4’-Cl Me 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-78 4’-Cl Me 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-79 4’-Cl Me 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt
XIV-80 4’-Cl Me H 2-苯并噁唑 +/- CH2COOEt XIV-81 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- CH2COOEt XIV-82 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- CH2COOEt XIV-83 4’-CF3 H 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- CH2COOEt XIV-84 4’-Cl H 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- CH2COOEt XIV-85 4’-CF3 Me 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- CH2COOEt XIV-86 4’-Cl Me 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- CH2COOEt XIV-87 4’-CF3 Me 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- CH2COOEt XIV-88 4’-Cl Me 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- CH2COOEt XIV-89 4’-CF3 H 4-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-90 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-91 4’-CF3 H 3-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-92 4’-CF3 H 4-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-93 4’-CF3 H H 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-94 4’-Cl H 4-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-95 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-96 4’-Cl H 3-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-97 4’-Cl H 4-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-98 4’-Cl H H 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-99 4’-CF3 Me 4-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-100 4’-CF3 Me 3-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-101 4’-CF3 Me 3-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-102 4’-CF3 Me 4-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-103 4’-CF3 Me H 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-104 4’-Cl Me 4-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-105 4’-Cl Me 3-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-106 4’-Cl Me 3-Cl 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt
XIV-107 4’-Cl Me 4-CF3 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-108 4’-Cl Me H 2-苯并三唑 +/- CH2COOEt XIV-109 4’-CF3 H 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-110 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-111 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噁唑 + Et XIV-112 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噁唑 - Et XIV-113 4’-CF3 H 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-114 4’-CF3 H 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-115 4’-CF3 H H 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-116 4’-CF3 H H 2-苯并噁唑 + Et XIV-117 4’-CF3 H H 2-苯并噁唑 - Et XIV-118 4’-Cl H 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-119 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-120 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噁唑 + Et XIV-121 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噁唑 - Et XIV-122 4’-Cl H 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-123 4’-Cl H 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-124 4’-Cl H H 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-125 4’-CF3 Me 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-126 4’-CF3 Me 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-127 4’-CF3 Me 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-128 4’-CF3 Me 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-129 4’-CF3 Me H 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-130 4’-Cl Me 4-Cl 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-131 4’-Cl Me 3-CF3 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-132 4’-Cl Me 3-Cl 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-133 4’-Cl Me 4-CF3 2-苯并噁唑 +/- Et
XIV-134 4’-Cl Me H 2-苯并噁唑 +/- Et XIV-135 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- Et XIV-136 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- Et XIV-137 4’-CF3 H 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- Et XIV-138 4’-Cl H 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- Et XIV-139 4’-CF3 Me 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- Et XIV-140 4’-Cl Me 3-CF3 2-苯并噻唑 +/- Et XIV-141 4’-CF3 Me 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- Et XIV-142 4’-Cl Me 4-Cl 2-苯并噻唑 +/- Et XIV-143 4’-CF3 H 4-Cl 2-苯并三唑 +/- Et XIV-144 4’-CF3 H 3-CF3 2-苯并三唑 +/- Et XIV-145 4’-CF3 H 3-Cl 2-苯并三唑 +/- Et XIV-146 4’-CF3 H 4-CF3 2-苯并三唑 +/- Et XIV-147 4’-CF3 H H 2-苯并三唑 +/- Et XIV-148 4’-Cl H 4-Cl 2-苯并三唑 +/- Et XIV-149 4’-Cl H 3-CF3 2-苯并三唑 +/- Et XIV-150 4’-Cl H 3-Cl 2-苯并三唑 +/- Et XIV-151 4’-Cl H 4-CF3 2-苯并三唑 +/- Et XIV-152 4’-Cl H H 2-苯并三唑 +/- Et XIV-153 4’-CF3 Me 4-Cl 2-苯并三唑 +/- Et XIV-154 4’-CF3 Me 3-CF3 2-苯并三唑 +/- Et XIV-155 4’-CF3 Me 3-Cl 2-苯并三唑 +/- Et XIV-156 4’-CF3 Me 4-CF3 2-苯并三唑 +/- Et XIV-157 4’-CF3 Me H 2-苯并三唑 +/- Et XIV-158 4’-Cl Me 4-Cl 2-苯并三唑 +/- Et XIV-159 4’-Cl Me 3-CF3 2-苯并三唑 +/- Et XIV-160 4’-Cl Me 3-Cl 2-苯并三唑 +/- Et
XIV-161 4’-Cl Me 4-CF3 2-苯并三唑 +/- Et XIV-162 4’-Cl Me H 2-苯并三唑 +/- Et
22.合成表14列出的化合物XIV-X
按照与实施例28步骤A中所述的相同方式，由SBr-14，15，16，17和18以及PhOH-X制备表14列出的化合物XIV-X。或者，按照与实施例136至138所述的相同方式，由相应的酸的酯化制备。
实施例131
500mL三口圆底烧瓶配备连接到酸涤气器的高效冷凝器，机械搅拌棒，置于氩气下。投入4-氯苯基乙酸SI-5(99.9g，0.50mole)，随后加入亚硫酰氯(50.0mL(81.6g)，0.68mole)。冷凝器用4℃水冷却。混合物加热至内部温度为55-60℃。当内部温度在45分钟内上升到55-60℃时，观察到气体放出，固体溶解。混合物于55-60℃搅拌45分钟。加入溴(33.0mL(102.4g)，0.65mole)，混合物保持在55-60℃达18小时。然后，内部温度在1.5小时内上升到80-85℃，继续加热18小时(根据其他操作，6-7小时后反应完全)。混合物冷却至20-25℃，加入无水二氯甲烷(500mL)。在另一个烧瓶中，于氩气氛中投入2-乙酰基乙醇胺(190mL(213g)，2.07mole)和无水二氯甲烷(500mL)，混合物冷却至2.8℃。在该混合物中加入酰卤溶液，加入速度为能保持内部温度低于21℃(注意：放热)。加入完毕(约20分钟)，混合物在冷却浴中搅拌0.5小时，此时，内部温度为4.8℃。将该混合物小心加入到1.5L含碳酸氢钠(148g，1.8mole)的水中，加入速度应使起泡沫和缓。加入终点时(15分钟)pH为7，由pH纸测定。分批加入硫代硫酸钠(18.7g，0.12mole)，观察到气体放出。通用Pexoxid 100(quantifix)试纸测试，发现此时不存在溴。然后，将两层在分液漏斗中进行分配(100mL二氯甲烷用于转移)，有机相用250mL水萃取，用硫酸镁(17g)干燥，过滤。滤饼用二氯甲烷(150mL)洗涤。旋转蒸发和高真空抽吸，提供一种油，在100mL己烷∶乙酸乙酯(70∶30)中形成浆状物。再加入己烷(300mL)直到在两相混合物的上层形成白色。激烈搅拌提供固体，从上清液过滤出该固体，得到粗(2-乙酰胺基乙基)-4-氯苯基溴乙酸酯SBr-14(147g)，为淡褐色固体。
实施例132
按照与实施例131所述相同的方式制备SBr-15，16，17和18。
实施例133
按照与实施例28步骤A所述相同的方式，由SBr-14和PhOH-6制备化合物XIV-1。
实施例134
按照与实施例28步骤A所述相同的方式，由SBr-15和PhOH-6制备化合物XIV-2。
实施例135
按照与实施例28步骤A所述相同的方式，由SBr-15和PhOH-2制备化合物XIV-11。
23.制备对映体
按照实施例136，实施例137和实施例138，由相应的对映体纯的酸，经酯化获得化合物XIV-X的对映体。或者，按第4部分所述手性HPLC分离，由(+/-)外消旋混合物获得。
实施例136
I-367(11.74g，ee＞99.9％)，N-乙酰基乙醇胺(13.51g)和TsOH一水合物(0.25g)在甲苯(200mL)中的混合物用Dean-Stark装置回流过夜。反应混合物浓缩至干，加入水，产生的混合物于室温搅拌0.5小时。过滤，用水洗涤，得到灰白色固体，从iPrOH-己烷中重结晶，得到对映体1，为白色固体。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.33(s，1H)，8.13(d，1H)，8.01(d，1H)，7.82-7.65(m，6H)，7.48(m，2H)，7.30(d，1H)，6.48(s，1H)，4.16(m，1H)，4.02(m，1H)，3.27(m，1H)，3.18(m，1H)，1.69(s，3H)。
实施例137
I-367(5.87g，ee＞99.9％)，EtOH(150mL)和TsOH一水合物(0.125g)的混合物回流过夜。反应混合物浓缩，得到对映体2，为白色固体。1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ8.32(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01(d，1H)，7.82-7.65(m，5H)，7.48(m，2H)，7.30(d，1H)，6.48(s，1H)，4.08(m，2H)，1.02(m，3H)。
实施例138
于0℃，向(+)-I-367(1.1546g，2.58mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.3597g，2.60mmol)，然后加入溴乙酸乙酯(0.30mL，2.70mmol)。于0℃搅拌40分钟，反应混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀释。有机层用NH4Cl水溶液/H2O，然后盐水/水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过色谱用EtOAc/己烷(10％至30％)纯化，得到对映体3(1.0211g，74％)，为白色固体。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL样品溶液注入25cm×4.6mmRegis Technologies(R，R)Whelk-O 1 5μm柱，以1.5mL/min流速的(3/97/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，对映体3在12.3分钟洗脱，I-368(-异构体)的相应前药酯在13.1分钟洗脱(近似保留时间)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(1H，s)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.81(1H，m)，7.69(1H，d，J＝7.2Hz)，7.56(2H，m)，7.46(1H，m)，7.39(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，5.98(1H，s)，4.93(1H，d，J＝15.6Hz)，4.58(1H，d，J＝15.6Hz)，4.14(2H，m)，1.67(3H，t，J＝7.2Hz)ppm。
实施例139
按照与实施例28所述相同的方式，由139-S1和139-S2制备化合物139。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ8.20-7.22(m，12H)，6.50(s，1H)。
实施例140
按照与实施例28所述相同的方式，由140-S1和140-S2制备化合物140。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81-6.92(m，11H)，5.95(s，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)。
140的两种对映体通过手性HPLC分离。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O2 10/100，25cm×21.1mm.流动相：30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例141
按照与实施例28所述相同的方式，由141-S1和141-S2制备化合物141。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.40(br，1H)，8.08-6.93(m，11H)，6.11(s，1H)，3.75(s，3H)。
141的两种对映体通过手性HPLC分离。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O2 10/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例142
按照与实施例28所述相同的方式，由142-S1和142-S2制备化合物142。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20-6.93(m，11H)，6.11(s，1H)，3.75(s，3H)。
两种对映体通过手性HPLC分离。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例143
按照与实施例28所述相同的方式，由143-S1和143-S2制备化合物143。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38-6.95(m，11H)，6.26(s，1H)，3.75(s，3H)。
两种对映体通过手性HPLC分离。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例144
按照与实施例28所述相同的方式，由144-S1和144-S2制备化合物144。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25-7.16(m，11H)，6.23(s，1H)。
两种对映体通过手性HPLC分离。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，50％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例145
按照与实施例28所述相同的方式，由145-S1和145-S2制备化合物145。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.6(1H，br，COOH)，8.25(1H，d，J＝2.8Hz)，8.21(1H，t，J＝2.0Hz)，7.88-7.90(1H，m)，7.79-7.83(2H，m)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.60-7.62(1H，m)，7.41-7.50(3H，m)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，6.24(1H，s)ppm。
实施例146
按照与实施例28所述相同的方式，由146-S1和146-S2制备化合物146。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.7(1H，br，COOH)，8.42(1H，s)，8.25(1H，s)，8.02(1H，d，J＝9.2Hz)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.2Hz)，7.73(1H，d，J＝7.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.51(4H，m)，6.38(1H，s)ppm。
实施例147
按照与实施例28所述相同的方式，由147-S1和147-S2制备化合物147。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ13.5(1H，br，COOH)，8.16(1H，s)，7.85-7.87(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝3.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.39-7.49(3H，m)，7.13-7.21(2H，m)，6.08(1H，s)，3.80(3H，s)ppm。
实施例148
按照与实施例28所述相同的方式，由148-S1和148-S2制备化合物148。NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.5(1H，br，COOH)，8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，7.86-7.88(1H，m)，7.81-7.83(1H，m)，7.65-7.75(5H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.23(1H，d，J＝9.6Hz)，6.18(1H，s)ppm。
实施例149
按照与实施例28所述相同的方式，由149-S1和149-S2制备化合物149。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ13.7(1H，br，COOH)，8.41(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝7.2Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39-7.51(3H，m)，6.33(1H，s)ppm。
实施例150
按照与实施例28所述相同的方式，由150-S1和150-S2制备化合物150。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 13.5(1H，br，COOH)，8.23(1H，d，J＝2.8Hz)，7.69-7.88(7H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.2Hz)，6.17(1H，s)ppm。
实施例151
按照与实施例28所述相同的方式，由151-S1和151-S2制备化合物151。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.4(1H，br，COOH)，7.83-7.85(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.66-7.72(4H，m)，7.62(1H，d，J＝3.2Hz)，7.40-7.47(2H，m)，7.11-7.19(2H，m)，6.01(1H，s)，3.81(3H，s)ppm。
实施例152
按照与实施例28所述相同的方式，由152-S1和152-S2制备化合物152。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.6(1H，br，COOH)，8.22(1H，s)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.88-7.90(1H，m)，7.81-7.83(1H，m)，7.67-7.71(2H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.41-7.49(3H，m)，7.23(1H，d，J＝9.2Hz)，6.24(1H，s)ppm。
实施例153
按照与实施例28所述相同的方式，由153-S1和153-S2制备化合物153。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.78(m，1H)，7.67(m，3H)，7.45-7.42(m，4H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，1.28(s，9H)。
实施例154
按照与实施例28所述相同的方式，由154-S1和154-S2制备化合物154。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(m，1H)，7.73(m，3H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44(m，4H)，7.38(m，1H)，7.15(m，2H)，5.96(s，1H)。
实施例155
按照与实施例28所述相同的方式，由155-S1和155-S2制备化合物155。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.85(m，1H)，7.76(m，3H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.44(m，2H)，7.17(m，2H)，6.03(s，1H)。
实施例156
按照与实施例28所述相同的方式，由156-S1和156-S2制备化合物156。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.71(m，2H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.20(m，2H)，6.26(s，1H)。
实施例157
按照与实施例28所述相同的方式，由157-S1和157-S2制备化合物157。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.40(s，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.79-7.74(m，4H)，7.48-7.38(m，5H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，6.14(s，1H)。
实施例158
按照与实施例28所述相同的方式，由158-S1和158-S2制备化合物158。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.79(m，4H)，7.58(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，6.20(s，1H)。
实施例159
按照与实施例28所述相同的方式，由159-S1和159-S2制备化合物159。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，8.25(d，J＝2.4 Hz，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.83-7.71(m，5H)，7.48(m，2H)，7.26(d，J＝9.6Hz，1H)，6.38(s，1H)。
实施例160
按照与实施例28所述相同的方式，由160-S1和160-S2制备化合物160。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.20(s，1H)，7.84(m，1H)，7.76(m，1H)，7.63(m，3H)，7.47-7.40(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，7.01(m，2H)，5.89(s，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)。
实施例161
按照与实施例28所述相同的方式，由161-S1和161-S2制备化合物161。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(m，1H)，7.85(m1H)，7.77(m，1H)，7.65(m，2H)，7.50-7.41(m，4H)，7.21(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝9.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.80(s，3H)。
实施例162
酯162-S1(205mg，0.42mmol)，4-氟苯基硼酸(71mg，0.51mmol)，Pd(OAc)2(19mg，0.084mmol)，2M Na2CO3(0.42mL)在DMF(9mL)中的混合物于室温在氮气下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，过滤，用盐水洗涤，干燥，浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 5∶1)，得到酯162-S3，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.83(m，3H)，7.74(m，2H)，7.59(m，2H)，7.45(m，2H)，7.28(m，3H)，6.38(s，1H)，4.13(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。
在上述酯(90mg)的THF/MeOH(3mL/3mL)溶液中加入1M LiOH溶液(1mL)。产生的混合物于室温搅拌0.5小时，用1N HCl水溶液终止反应，浓缩除去有机溶剂。在残余物中加入水。将形成的固体滤出，用水洗涤，干燥，得到酸162(82mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90-7.78(m，5H)，7.74(m，2H)，7.57(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.32-7.26(m，3H)，6.23(s，1H)。
实施例163
按照与实施例162所述相同的方式，由163-S1和163-S2制备化合物163。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.79-7.74(m，5H)，7.49-7.36(m，5H)，7.29(m，3H)，6.16(s，1H)。
实施例164
164-S1(0.7g)，2-氨基-3-羟基-吡啶(0.45g)和PPA(9.0g)的混合物于175℃在氮气下加热1小时。然后将混合物倒入水中，通过加入饱和NaHCO3水溶液碱化。产生的混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到苯酚164-S2，为淡黄色固体(265mg)。通过从MeOH重结晶获得纯产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(s，1H)，8.58(m，1H)，8.29(m，1H)，8.01((d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)。
上述苯酚164-S2(109mg)，溴化物164-S3(121mg)，Cs2CO3(172mg)在DMF中的混合物于室温搅拌3小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液终止反应，用Et2O萃取。有机层干燥和浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 5∶1)，得到酯164-S4，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(m，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.76(m，2H)，7.47-7.42(m，4H)，7.38(m，1H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，5.78(s，1H)，3.72(s，3H)。
于0℃向上述酯(40mg)在THF/MeOH(3mL/3mL)中的溶液加入0.08MLiOH溶液(1.5mL)。产生的混合物于0℃搅拌4小时，用0.5 N HCl水溶液终止反应，浓缩。残余物用EtOAc萃取，将有机层干燥和浓缩。通过快速柱纯化(5％至20％的iPrOH的己烷溶液，含0.1％TFA)，得到酸164，为白色固体(22mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(m，1H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.57(m，2H)，7.45-7.38(m，5H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.75(s，1H)。
实施例165
按照与实施例42所述相同的方式，由165-S1制备化合物165。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32-7.22(m，11H)，1.80(s，3H)。
实施例166
按照与实施例42所述相同的方式，由166-S1制备化合物166。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.79(m，1H)，7.74(m，2H)，7.69(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.51-7.32(m，5H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，1.95(s，3H)。
实施例167
按照与实施例42所述相同的方式，由167-S1制备化合物167。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，8.12(m，H)，7.99(m，1H)，7.81(m，1H)，7.73-7.63(m，4H)，7.46(m，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，1.92(s，3H)。
实施例168
按照与实施例42所述相同的方式，由168-S1制备化合物168。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.85(m，1H)，7.79(m，1H)，7.74(m，1H)，7.67(m，1H)，7.59(m，1H)，7.48(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.40(m，1H)，0.59(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例169
按照与实施例42所述相同的方式，由169-S1制备化合物169。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.97(d，J＝2.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.65(m，1H)，7.49(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.17(d，J＝9.6Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.72(m，2H)，6.54(m，2H)，3.75(d，J＝15.2Hz，1H)，3.54(d，J＝14.4Hz，1H)。
实施例170
两种对映体通过手性HPLC分离，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。柱用(50/50/0.1)iPrOH/己烷/0.1％TFA，以30mL/min的流速洗脱。
实施例171
两种对映体通过手性HPLC分离，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：25％iPrOH-75％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。
实施例172
两种对映体通过手性HPLC分离，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：25％iPrOH-75％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。
实施例173
两种对映体通过手性HPLC分离，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。
实施例174
(+)-174(1.80g，4.02mol)在约100mL CH3CN中的悬浮液加热直到变为透明溶液，然后冷却至室温。加入NaOH(2N，2.01mL，4.02mmol)水溶液，真空下除去溶剂。残余物溶解于水，冻干，得到要求的钠盐(1.87g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(1H，s)，8.04-8.07(2H，m)，7.81(1H，m)，7.72(1H，m)，7.59(3H，m)，7.45(2H，m)，7.12(1H，d，J＝9.2Hz)，5.51(1H，s)ppm。
实施例174A
向2-氨基苯酚(10.64g，0.0975mol)和Et3N(14.24mL，0.102mol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液于0℃滴加2，5-二氟-苯甲酰氯174A-S1(16.39g，0.093mol)。产生的混合物于0℃至室温搅拌过夜，用EtOAc洗涤，用1N HCl和水稀释。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗174A-S2，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，9.52(d，J＝8.0Hz)，8.0-6.79(m，7H)。
在上述粗产物174A-S2在甲苯(300mL)中的悬浮液中加入pTsOH一水合物(5.0g)。产生的悬浮液于120℃用Dean-Stark冷凝器回流16小时。反应物冷却至室温。真空浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到174A-S3(18.73g，两步87％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(m，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.56(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)。
在174A-S4(1.88g，12.32mmol)的DMF(30mL)溶液中于0℃加入NaH(0.96g，24.03mmol)。产生的混合物温热至室温，于室温搅拌1小时。在反应混合物中加入174A-S3(2.85g，12.32mmol)的DMF(20mL)溶液，产生的混合物于50℃加热12小时。冷却至室温后，反应混合物用冷的2N HCl溶液终止反应，用EtOAc萃取。有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物从Et2O重结晶，得到174A，为绿色固体(1.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.38(br，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.77-7.72(m，3H)，7.48-7.37(m，6H)，7.24(m，1H)，6.19(s，1H)。
两种对映体通过手性HPLC分离，柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例174B
按照与实施例174A所述相同的方式，由174A-S3和174B-S1制备化合物174B。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.38(br，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.81-7.78(m，3H)，7.48-7.41(m，5H)，7.24(m，1H)，6.15(s，1H)。
两种对映体通过手性HPLC分离，柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例174C
按照与实施例174A所述相同的方式，由174A-S3和174C-S1制备化合物174C。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(m，1H)，7.86(m，1H)，7.67(m，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，3H)，7.38(m，2H)，7.13(m，1H)，6.81(m，1H)，5.62(s，1H)。
两种对映体通过手性HPLC分离，柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例174D
按照与实施例174A所述相同的方式，由174A-S3和174D-S1制备化合物化174D。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93-7.86(m，2H)，7.66(m，1H)，7.55-7.46(m，4H)，7.37-7.33(m，2H)，7.15(m，1H)，6.82(m，1H)，6.18(s，1H)。
两种对映体通过手性HPLC分离，柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例174E
按照与实施例174A所述相同的方式，由174A-S3和174F-S1制备化合物174F。
实施例175
按照与实施例28所述相同的方式，由175-S1和175-S2制备化合物175。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.4(1H，br，COOH)，8.80(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86-7.88(2H，m)，7.78-7.82(3H，m)，7.60(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.55(1H，s)，7.43-7.75(5h，m)，7.39(1H，tt，J＝7.2，1.2Hz)，6.21(1H，s)ppm。
实施例176
按照与实施例28所述相同的方式，由176-S1和176-S2制备化合物176。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(1H，s)，8.41(1H，s)，8.09(2H，t，J＝8.2Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.83-7.86(1H，m)，7.77-7.80(2H，m)，7.73(1H，t，J＝7.6Hz)，7.61(1H，td，J＝6.8，1.2Hz)，7.58(1H，s)，7.45-7.52(3H，m)，6.43(1H，s)ppm。
实施例177
按照与实施例28所述相同的方式，由177-S1和177-S2制备化合物177。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.5(1H，br，COOH)，8.00-8.06(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.51-7.54(4h，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，6.07(1H，s)ppm。
实施例178
按照与实施例28所述相同的方式，由178-S1和178-S2制备化合物178。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01-8.06(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.47(1H，m)，7.35-7.37(3H，m)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，6.13(1H，s)ppm。
实施例179
按照与实施例28所述相同的方式，由179-S1和179-S2制备化合物179。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-8.06(2H，m)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.62(1H，m)，7.48-7.54(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26-7.32(2H，m)，6.13(1H，s)ppm。
实施例180
按照与实施例28所述相同的方式，由180-S1和180-S2制备化合物180。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.97-8.02(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.71-7.73(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2 Hz)，7.51-7.55(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，6.28(1H，s)ppm。
实施例181
按照与实施例28所述相同的方式，由181-S1和181-S2制备化合物181。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98-8.06(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.27-7.31(3H，m)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，6.03(1H，s)ppm。两种对映体通过手性HPLC分离，于室温使用25cm×21.1mmRegis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。柱用(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA，以30mL/min的流速洗脱。在220nm检测。(+)-181在4.0-5.3分钟洗脱，(-)-181在5.8-7.1分钟洗脱。
实施例182
按照与实施例28所述相同的方式，由182-S1和182-S2制备化合物182。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.5(1H，br，COOH)，8.04(2H，q，J＝3.2Hz)，7.91(1H，d，J＝2.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝9.2，2.8 Hz)，7.52-7.54(4h，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，d，J＝9.6Hz)，6.09(1H，s)ppm。
实施例183
按照与实施例28所述相同的方式，由183-S1和183-S2制备化合物183。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.3(1H，br，COOH)，8.02(2H，q，J＝3.2Hz)，7.48-7.52(4h，m)，7.32-7.35(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，5.86(1H，s)，3.77(3H，s)ppm。
实施例184
按照与实施例28所述相同的方式，由184-S1和184-S2制备化合物184。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(m，2H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.38(m，2H)，7.29(m，4H)，6.04(s，1H)。
实施例185
按照与实施例28所述相同的方式，由185-S1和185-S2制备化合物185。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(m，2H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74-7.66(m，4H)，7.60-7.51(m，3H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(s，1H)。
实施例186
按照与实施例28所述相同的方式，由186-S1和186-S2制备化合物186。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(m，2H)，7.94(d，J＝2.8 Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.48(s，1H)，7.39-7.30(m，4H)，6.15(s，1H)。
实施例187
按照与实施例28所述相同的方式，由187-S1和187-S2制备化合物187。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(m，2H)，7.67(m，1 H)，7.57(m，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.28(m，3H)，7.17(m，1H)，5.94(s，1H)，1.30(s，9H)。
实施例188
按照与实施例28所述相同的方式，由188-S1和188-S2制备化合物188。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.69(m，4H)，7.54(m，2H)，7.44(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，5.91(s，1H)，1.39(s，9H)。
实施例189
按照与实施例28所述相同的方式，由189-S1和189-S2制备化合物189。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.0(m，2H)，7.94(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.34(m，4H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，5.97(s，1H)。
实施例190
按照与实施例28所述相同的方式，由190-S1和190-S2制备化合物190。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(m，2H)，7.52(m，2H)，7.36(m，2H)，7.33(d，J＝3.2Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝3.2和9.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，3.79(s，3H)。
实施例191
按照与实施例28所述相同的方式，由191-S1和191-S2制备化合物191。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.54(m，2H)，7.42(m，3H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.82(s，1H)，3.79(s，3H)，1.38(s，9H)。
实施例192
按照与实施例28所述相同的方式，由192-S1和192-S2制备化合物192。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(m，2H)，7.69(d，J＝2.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.51(m，4H)，7.36(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，5.97(s，1H)，1.30(s，9H)。
实施例193
按照与实施例28所述相同的方式，由193-S1和193-S2制备化合物193。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(m，2H)，7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.31(m，5H)，5.99(s，1H)，1.21(s，9H)。
实施例194
按照与实施例28所述相同的方式，由194-S1和142-S2制备化合物194。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(m，2H)，7.65(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.30(m，4H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，5.89(s，1H)，1.30(s，9H)，1.23(s，9H)。
实施例195
按照与实施例28所述相同的方式，由195-S1和195-S2制备化合物195。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03(m，2H)，7.52(m，2H)，7.38(m，5H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.8和9.6Hz，1H)，5.87(s，1H)，3.77(s，3H)。
实施例196
按照与实施例28所述相同的方式，由196-S1和196-S2制备化合物196。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(m，2H)，7.97(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.36(m，2H)，7.31(m，4H)，7.24(d，J＝3.2Hz，1H)，5.99(s，1H)，1.22(s，9H)。
实施例197
按照与实施例28所述相同的方式，由197-S1和197-S2制备化合物197。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(m，1H)，7.98(m，2H)，7.67(m，4H)，7.55(m，2H)，7.48(m，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(s，1H)。
实施例198
按照与实施例28所述相同的方式，由198-S1和198-S2制备化合物198。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.0-7.0(m，16H)，6.0(s，1H)，2.26(s，3H)。
实施例199
按照与实施例28所述相同的方式，由199-S1和199-S2制备化合物199。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06-7.33(m，11H)，6.24(s，1H)。
通过手性HPLC分离两种对映体。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，8％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例200
按照与实施例28所述相同的方式，由200-S1和200-S2制备化合物200。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05-7.28(m，16H)，6.09(s，1H)。
通过手性HPLC分离两种对映体。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例201
按照与实施例28所述相同的方式，由201-S1和201-S2制备化合物201。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.16(m，11H)，5.94(s，1H)，3.78(s，3H)。
通过手性HPLC分离两种对映体。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例202
按照与实施例28所述相同的方式，由202-S1和202-S2制备化合物202。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99-7.16(m，11H)，6.08(s，1H)，3.78(s，3H)。
通过手性HPLC分离两种对映体。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，8％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例203
按照与实施例28所述相同的方式，由203-S1和203-S2制备化合物203。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-7.16(m，11H)，5.94(s，1H)，3.78(s，3H)。
通过手性HPLC分离两种对映体。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例204
按照与实施例28所述相同的方式，由204-S1和204-S2制备化合物204。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17-7.29(m，12H)，6.20(s，1H)。
通过手性HPLC分离两种对映体。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，10％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例205
按照与实施例28所述相同的方式，由205-S1和205-S2制备化合物205。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-7.27(m，12H)，5.96(s，1H)。
通过手性HPLC分离两种对映体。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 210/100，25cm×21.1mm。流动相：30ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例206
按照与实施例28所述相同的方式，由206-S1和206-S2制备化合物206。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.29(m，11H)，6.01(s，1H)。
实施例206A
按照与实施例28所述相同的方式，由206 A-S1和206A-S2制备化合物206A。
实施例207
按照与实施例42相同的方式，由207-S1制备化合物207。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05-7.08(m，11H)，1.76(s，3H)。
通过手性HPLC分离207的两种对映体。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流动相：8ml/min，15％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例208
按照与实施例42相同的方式，由208-S1制备化合物208。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06-7.03(m，16H)，1.72(s，3H)。
由HPLC分离两种对映体。柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流动相：30ml/min，8％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例209
按照与实施例42相同的方式，由209-S1制备化合物209。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.7(1H，br，COOH)，8.05(2H，q，J＝2.8Hz)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.40-7.42(2H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，1.72(3H，s)ppm。
实施例210
按照与实施例42相同的方式，由210-S1制备化合物210。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.4(1H，br，COOH)，8.01(2H，q，J＝2.8Hz)，7.49-7.52(2H，m)，7.35-7.37(3H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，3.79(3H，s)，1.56(3H，s)ppm。
实施例211
按照与实施例42相同的方式，由211-S1制备化合物211。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.7(1H，br，COOH)，8.03-8.06(3H，m)，7.75(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.40-7.42(2H，m)，7.32-7.35(2H，m)，6.98(1H，d，J＝9.2Hz)，1.72(3H，s)ppm。
实施例212
按照与实施例42相同的方式，由212-S1制备化合物212。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.0(m，2H)，7.81(m，1H)，7.54(m，3H)，7.34(m，2H)，7.15(d，J＝9.2Hz，1H)，7.08(m，3H)，1.62(s，3H)。
实施例213
按照与实施例42相同的方式，由213-S1制备化合物213。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.0(m，2H)，7.95(m，1H)，7.69-7.61(m，5H)，7.53(m，3H)，1.82(s，3H)。
实施例214
按照与实施例42相同的方式，由214-S1制备化合物214。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(m，2H)，7.76(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.41(m，2H)，7.26(m，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，1.72(s，3H)。
实施例215
按照与实施例42相同的方式，由215-S1制备化合物215。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(m，2H)，7.51(m，1H)，7.32(d，J＝2.8Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.14(m，4H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(s，3H)，1.57(s，3H)。
实施例216
按照与实施例42相同的方式，216-S1制备化合物216。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(m，1H)，8.09(m，2H)，7.95(m，1H)，7.56(m，2H)，7.45(m，4H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，1.82(s，3H)。
实施例217
按照与实施例42相同的方式，由217-S1制备化合物217。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(m，2H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.22(m，2H)，7.17(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.30(s，9H)，1.19(s，9H)。
实施例218
按照与实施例42相同的方式由218-S1制备化合物218。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(m，2H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.48(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(m，2H)，1.60(s，3H)，1.21(s，9H)。
实施例219
按照与实施例42相同的方式，由219-S1制备化合物219。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(m，2H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.18(m，2H)，7.04(m，3H)，1.58(s，3H)，1.12(s，9H)。
实施例220
通过手性HPLC分离220的两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。该柱用iPrOH/己烷/TFA(15/85/0.1)以30mL/min流速洗脱。在220nm进行检测。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解在流动相的约0.5mg/mL的样品溶液注入到25cm×4.6mm RegisTechnologies(R，R)Whelk-O 1 5μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。
实施例221
按照与实施例220相同的方式，由221制备220化合物(+)-221和(-)-221。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18-7.25(m，11H)，1.72(s，3H)。
实施例222
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。该柱用iPrOH/己烷/TFA(15/85/0.1)以30mL/min流速洗脱。于220nm进行检测。一种对映体在3.8-4.7分钟洗脱，另一种对映体在5.1-6.1分钟洗脱。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL的样品溶液注入25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 1 5μm柱，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，一种对映体在4.7分钟洗脱，另一种对映体在6.6分钟洗脱。
实施例223
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。该柱用(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速洗脱。在220nm进行检测。一种对映体在3.6-4.8分钟洗脱，另一种对映体在5.5-6.9分钟洗脱。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL的样品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 1 5μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，一种对映体在5.0分钟洗脱，另一种对映体在7.1分钟洗脱。
实施例224
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。该柱用(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速洗脱。在220nm进行检测。一种对映体在3.6-4.6分钟洗脱，另一种对映体在5.1-6.0分钟洗脱。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL的样品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以有1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，一种对映体在4.6分钟洗脱，另一种对映体在6.4分钟洗脱。
实施例225
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。该柱用(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速洗脱。在220nm进行检测。一种对映体在4.8-6.2分钟洗脱，另一种对映体在7.3-9.2分钟洗脱。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL的样品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，一种对映体在6.0分钟洗脱，另一种对映体在9.5分钟洗脱。
实施例226
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。该柱用(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速进行洗脱。在220nm进行检测。一种对映体在4.5-5.5分钟洗脱，另一种对映体在6.6-7.3分钟洗脱。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL的样品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(25/75/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，一种对映体在5.7分钟洗脱，另一种对映体在8.6分钟洗脱。
实施例227
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。该柱用(10/90/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速进行洗脱。在220nm进行检测。一种对映体在4.8-5.5分钟洗脱，另一种对映体在6.1-6.9分钟洗脱。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL的样品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，一种对映体在4.9分钟洗脱，另一种对映体在6.5分钟洗脱。
实施例228
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。该柱用(10/90/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速进行洗脱。在220nm进行检测。一种对映体在4.7-5.3分钟洗脱，另一种对映体在6.2-6.9分钟洗脱。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL的样品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，一种对映体在4.9分钟洗脱，另一种对映体在6.8分钟洗脱。
实施例229
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。该柱用(5/95/0.1)iPrOH/己烷/TFA以30mL/min的流速进行洗脱。在220nm进行检测。一种对映体在6.2-7.2分钟洗脱，另一种对映体在7.6-8.6分钟洗脱。对映体的手性HPLC分析在λ＝220nm进行，通过将10μL溶解于流动相的约0.5mg/mL的样品溶液注射到25cm×4.6mm Regis Technologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，以1.5mL/min流速的(15/85/0.1)iPrOH/己烷/TFA作流动相。这些条件下，一种对映体在4.1分钟洗脱，另一种对映体在5.0分钟洗脱。
实施例230
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm Regis Technologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。(+)-对映体：RT 3.92min.[α]d＝+7.9，丙酮中。(-)-对映体：RT 5.0min。
实施例231
搅拌下，向231(1.05g，2.77mol，98％ee)在约10mL的THF中的溶液加入2N NaOH水溶液(1.384mL，2.77mmol)，然后用庚烷(50mL)稀释。真空除去溶剂后，残余物溶解于5mL THF，然后用30mL庚烷稀释。真空除去THF和大部分庚烷后，过滤出产生的白色沉淀，并用庚烷洗涤两次，得到需要的钠盐(1.06g，96％，98+％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.79(1H，d，J＝2.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.51(2H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，7.34-7.37(2H，m)，7.17(1H，d，J＝9.2Hz)，7.11(3H，m)，5.26(1H，s)ppm。
实施例232
按照与实施例231相同的方式，制备化合物232M的不同的盐。
实施例233
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：15％iPrOH-85％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一种对映体：RT4.0分钟。另一种对映体：RT 4.8分钟。
实施例234
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：8％iPrOH-92％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一种对映体：RT5.8分钟。另一种对映体：RT6.4分钟。
实施例235
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：15％iPrOH-85％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一种对映体：RT4.5分钟。另一种对映体：RT 5.3分钟。
实施例236
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：15％iPrOH-85％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一种对映体：RT4.0分钟。另一种对映体：RT 5.0分钟。
实施例237
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：25％iPrOH-75％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一种对映体：RT 3.5分钟。另一种对映体：RT 4.2分钟。
实施例238
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：20％iPrOH-80％己烷-0.1％TFA，30mL/min，λ＝220nm。一种对映体：RT 4.2分钟。另一种对映体：RT 5.3分钟。
实施例239
搅拌239-S1(6.6g)，239-S2(5.06g)与Cs2CO3(12g)在CH3CN中的混合物12小时。过滤出盐。滤液浓缩，用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到239-S3(3.2g)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01-7.26(m，11H)，6.11(s，1H)，3.49(d，2H)。
239-S3(2.0g)，Bu3SnN3(1.7mL)在THF中的溶液回流过夜，然后浓缩，并用1N HCl处理。该溶液用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。用色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到239(0.64g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08-7.15(m，11H)，6.86(s，1H)。
实施例240
于60℃搅拌240-S1(1.1g)，CDI(0.56g)在THF中的溶液0.5小时。冷却后，加入磺酰胺(0.33g)和DBU(0.65mL)。反应混合物搅拌过夜，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用HCl(0.5N)洗涤，干燥。除去溶剂，残余物通过色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到240(1.16g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.92(s，1H)，8.23-6.88(m，12H)，5.85(s，1H)，3.32(s，3H)。
实施例241
按照与实施例240相同的方式，由241-S1制备化合物241。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.57(s，1H)，8.24-6.93(m，12H)，5.89(s，1H)，4.22(m，2H)。
实施例242
按照与实施例240相同的方式，由242-S1制备化合物242。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.77(s，1H)，8.23-6.90(m，12H)，5.89(s，1H)，3.46(m，2H)，1.32(t，3H)。
实施例243
按照与实施例240相同的方式，由243-S1制备化合物243。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.77(s，1H)，8.23-6.90(m，12H)，5.85(s，1H)，3.42(m，2H)，1.80(m，2H)，0.98(t，3H)。
实施例244
酸244-S1(3.0g)，SOCl2在甲苯中的混合物回流2小时，浓缩。残余物用THF稀释，于0℃将该溶液滴加到铵溶液(28N，60mL)中。过滤收集白色沉淀物，为需要的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.95(br，1H)，8.05-6.96(m，12H)，5.71(s，1H)，5.63(br，1H)。
实施例245
按照与实施例28相同的方式，由245-S1和245-S2制备化合物245。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52-7.35(m，7H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.21(s，1H)。
过程8.合成2-吡唑苯酚
实施例246
6-氯色酮246-S1(5.57g，29.91mmol)，草酸乙基肼(4.58g，29.91mmol)和Et3N(10.40mL，74.77mmol)在EtOH(60mL)中的溶液回流过夜。将混合物浓缩，溶解于EtOAc，用1N HCl和盐水洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 10∶1至3∶1)，得到246A(1.3g)和246B(5.13g)，分别为白色固体。246A：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。246B：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.90(s，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.54(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例247
按照与实施例246相同的方式，由247-S1制备化合物247A和247B。247A：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.36(d，J＝2.0Hz，1H)，3.80(s，3H)。247B：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.80(s，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4和8.8 Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，3.98(s，3H)。
实施例248
按照与实施例246相同的方式，由248-S1制备化合物248A和248B。248A：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.26(m，5H)，7.20(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(d，J＝2.0Hz，1H)，5.90(s，1H)。248B：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.90(s，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例249
按照与实施例246相同的方式，由249-S1制备化合物249A和249B。249A：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.0Hz，1H)，5.64(s，1H)，4.70(m，2H)。249B：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.38(s，1H)，7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝2.4Hz，1H)，4.78(m，2H)。
实施例250
按照与实施例246相同的方式，由250-S1制备化合物250A和250B。250A：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.32(d，J＝1.6Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。250B：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 210.95(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.54(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例251
按照与实施例246相同的方式，由251-S1制备化合物251A和251B。251A：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ27.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，2H)，1.75(m，2H)，1.22(m，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。251B：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ210.92(s，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝2.8 Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，4.17(m，2H)，1.88(m，2H)，1.39(m，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例252
252-S1(0.76g，2.76mmol)，草酸乙基肼(0.414g，2.76mmol)和Et3N(0.96mL，6.9mmol)在EtOH(10mL)中的溶液回流过夜。混合物浓缩，溶解于EtOAc，用1N HCl和盐水洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 10∶1)，得到252A(0.28g)和252B(0.23g)，分别为白色固体。252A：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(m，2H)，7.35-7.22(m，5H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.90(s，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。252B：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.05(s，1H)，7.55(m，6H)，7.20(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例.253
253-S1(5.116g，26.29mmol)，TBSCl(4.36g，28.92mmol)和咪唑(2.68g，39.44mmol)在DMF(100mL)中的混合物于室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 10∶1)，得到253-S2，为无色油(7.8g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(m，2H)，7.15(m，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，6.60(m，1H)，0.98(s，9H)，0.22(s，3H)，0.21(s，3H)。
于0℃，在253-S2(0.6g，1.94mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaHMDS(1.0M，THF溶液，2.14mL，2.14mmol)。于0℃经5分钟后，加入BnBr(242μL，2.04mmol)。混合物温热至室温，保持此温度2小时。反应用盐水终止，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 30∶1)，得到253-S3，为无色油(0.4g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(m，1H)，7.36-7.22(m，6H)，7.14(m，1H)，6.81(m，1H)，6.71(m，1H)，5.37(s，2H)，0.92(s，9H)，0.13(s，3H)，0.01(s，3H)。
于0℃，在253-S3(0.4g，1.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入TBAF(1.0M THF溶液，1.5mL，1.5mmol)。混合物温热至室温，保持此温度0.5小时。反应用盐水终止，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到253，为白色固体(0.28g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(m，1H)，7.44(m，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.24(m，2H)，7.15(m，1H)，6.93(m，1H)，6.62(m，1H)，5.34(s，2H)。
实施例254
4-溴吡唑254-S1(0.47g，3.20mmol)，碘乙烷(2.5g，16.0mmol)和K2CO3(0.88g，6.4mmol)在DMF(5mL)中的混合物于80℃加热过夜。混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤，干燥和浓缩.通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 10∶1)，得到254-S2，为无色油(0.45g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(s，1H)，7.41(s，1H)，4.18(q，2H)，1.45(t，3H)。
于-78℃，在254-S2(0.45g，2.57mmol)的Et2O(5mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.13ml，2.83mmol)。于-78℃保持20分钟后，滴加Bu3SnCl(852μL，2.83mmol)。反应混合物在5小时内缓慢加热至室温，然后，用饱和NH4Cl水溶液终止反应，用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到254-S3，为粗产物，但无需进一步纯化可用于下一反应。
2-溴-4-Cl-苯酚254-S4(8.57g，41.31mmol)，MOMCl(3.99g，49.57mmol)和K2CO3(11.4g，82.62mmol)在DMF(60mL)中的混合物搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3水溶液终止反应，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 20∶1)，得到254-S5，为无色油(10.0g)。
254-S3(约1.8mmol)，254-S5(407mg，1.62mmol)和Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)在二甲苯(4mL)中的混合物在氮气中于140℃加热3小时。混合物浓缩，残余物通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 8∶1)，得到254-S6，为无色油(249mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(s，1H)，δ7.84(s，1H)，7.47(m，1H)，7.11(m，2H)，5.24(s，2H)，4.22(q，2H)，3.50(s，3H)，1.53(t，3H)。
254-S6(249mg)，1N HCl水溶液(5mL)，THF(5mL)和MeOH(3mL)的混合物于100℃加热3小时。混合物浓缩，用乙醚萃取，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到254，为淡黄色固体(208mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.80(s，1H)，7.36(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.84(d，1H)，4.23(q，2H)，1.56(t，3H)。
实施例255
按照与实施例28相同的方式，由255-S1和255-S2制备化合物255。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.47(m，2H)，7.21(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.18(m，2H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例256
按照与实施例28相同的方式，由256-S1和256-S2制备化合物256。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.26(m，3H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(m，5H)，6.95(d，J＝9.6Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，5.75(s，1H)。
实施例257
按照与实施例28相同的方式，由257-S1和257-S2制备化合物257。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.48(m，2H)，7.43(m，2H)，7.33(m，3H)，7.08(d，J＝9.6Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0 Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.02(m，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例258
按照与实施例28相同的方式，由258-S1和258-S2制备化合物258。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.36(m，3H)，7.22(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.0(d，J＝9.2Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例259
按照与实施例28相同的方式，由259-S1和259-S2制备化合物259。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(m，2H)，7.80(m，2H)，7.74(m，1H)，7.65(m，1H)，7.25(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.25(s，1H)，4.19(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例260
按照与实施例28相同的方式，由260-S1和260-S2制备化合物260。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.48(m，2H)，7.33(m，7H)，7.09(d，J＝9.6Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.05(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例261
按照与实施例28相同的方式，由261-S1和261-S2制备化合物261。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59-7.20(m，12H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.20(m，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例262
按照与实施例28相同的方式，由262-S1和262-S2制备化合物262。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(m，2H)，7.54(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.44-7.29(m，9H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.96(s，1H)，4.08(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例263
按照与实施例28相同的方式，由263-S1和263-S2制备化合物263。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69(m，2H)，7.56(m，2H)，7.42(m，3H)，7.1 8(m，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.86(m，2H)。
实施例264
按照与实施例28相同的方式，由264-S1和264-S2制备化合物264。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.06(d，J＝3.2Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.56-7.45(m，5H)，7.40(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.14(s，1H)。
实施例265
按照与实施例28相同的方式，由265-S1和265-S2制备化合物265。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，7.23(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.90(s，2H)。
实施例266
按照与实施例28相同的方式，由266-S1和266-S2制备化合物266。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.45(m，2H)，7.22(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.0(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.95(s，3H)。
实施例267
按照与实施例28相同的方式，由267-S1和267-S2制备化合物267。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.24(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.21(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例268
按照与实施例28相同的方式，由268-S1和268-S2制备化合物268。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.56(m，1H)，7.49(m，1H)，7.37(m，1H)，7.24(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.19(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例269
按照与实施例28相同的方式，由269-S1和269-S2制备化合物269。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(s，1H)，7.88(d，J＝2.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.65(m，1H)，7.24(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.25(s，1H)，4.14(m，2H)，1.78(m，2H)，1.25(m，2H)，0.88(m，3H)。
实施例270
按照与实施例28相同的方式，由270-S1和270-S2制备化合物270。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.39(m，3H)，7.22(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.15(t，J＝7.2Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.27(m，2H)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例271
按照与实施例28相同的方式，由271-S1和271-S2制备化合物271。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(m，4H)，7.23(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.o9(d，J＝2.0Hz，1H)，7.0(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.14(m，2H)，1.78(m，2H)，1.27(m，2H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例272
按照与实施例28相同的方式，由272-S1和272-S2制备化合物272。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(m，2H)，7.53(m，2H)，7.39-7.33(m，5H)，7.30(m，3H)，7.22(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.38(s，2H)。
实施例273
按照与实施例28相同的方式，由273-S1和273-S2制备化合物273。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.47(m，2H)，7.33(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.19(t，J＝7.6Hz，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例274
按照与实施例28相同的方式，由274-S1和274-S2制备化合物274。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.41-7.32(m，4H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.19(m，2H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例275
按照与实施例28相同的方式，由275-S1和275-S2制备化合物275。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.80(m，2H)，7.73(m，1H)，7.64(m，1H)，7.37(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.19(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例276
按照与实施例42相同的方式，由276-S1和276-S2制备化合物276。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，7.10(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20(m，2H)，1.88(s，3H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例277
按照与实施例42相同的方式，由277-S1和277-S2制备化合物277。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.08(dd，J＝2.4和9.2Hz，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.41(d，J＝9.2Hz，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.61(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例278
按照与实施例28相同的方式，由278-S1和278-S2制备化合物278。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.14(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.14(q，J＝7.6Hz，2H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例279
按照与实施例28相同的方式，由279-S1和279-S2制备化合物279。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，8.12(s，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.40-7.34(m，3H)，7.09(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.14(q，J＝7.6Hz，2H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例280
按照与实施例28相同的方式，由280-S1和280-S2制备化合物280。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50-7.42(m，6H)，7.19(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.21(s，1H)。
实施例281
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一种对映体：RT 6.85分钟。另一种对映体：RT 9.6分钟。
实施例282
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一种对映体：RT 6.70分钟。另一种对映体：RT 8.5分钟。
实施例283
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：50％iPrOH-50％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一种对映体：RT 6.19分钟。另一种对映体：RT 8.2分钟。
实施例284
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一种对映体：RT 7.15分钟。另一种对映体：RT 10.0分钟。
实施例285
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，50mL/min.，λ＝220nm。一种对映体：RT 6.0分钟。另一种对映体：RT 8.7分钟。
实施例286
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，30mL/min.，λ＝220nm。一种对映体：RT 6.7分钟。另一种对映体：RT 8.30分钟。
实施例287
通过手性HPLC分离两种对映体，于室温使用25cm×21.1mm RegisTechnologies(R，R)WHELK-O 2 10/100柱。HPLC方法和条件：40％iPrOH-60％己烷-0.1％TFA，40mL/min.，λ＝220nm。一种对映体：RT 11.2分钟。另一种对映体：RT 14.0分钟。
实施例288
5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯288(24.9g，0.133mol)和水合肼(11.33mL，0.20mol)在甲苯中的混合物在一封管中于120℃加热过夜。冷却至室温，过滤收集固体，用MeOH洗涤，并经空气干燥，得到白色固体(21.38g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)。
上述产物(21.38g)和原甲酸三甲酯(150mL)的混合物于110℃加热过夜。反应混合物浓缩，除去约100mL原甲酸三甲酯。然后加入300mL甲苯，混合物回流过夜。过滤混合物，滤液浓缩。残余物从MeOH重结晶，得到288，为淡黄色固体(9.0g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)。
实施例289
按照与实施例28相同的方式，由289-S1和289-S2制备化合物289。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，7.94(d，J＝2.8Hz，1H)，7.71(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.52(m，2H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，6.21(s，1H)。
实施例290
按照与实施例28相同的方式，由290-S1和290-S2制备化合物290。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.39(m，3H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15(s，1H)。
过程10.合成2-吡咯酚
实施例291
2-氨基-4-氯苯酚(5.69g，39.63mmol)和2，5-二甲氧基-四氢呋喃(5.24g，39.63mmol)在AcOH/H2O(9∶1，200mL)中的混合物在氮气下于110℃加热30分钟。混合物浓缩，用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(0-5％EtOAc/己烷)，得到291，为红色油(6.37g，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(m，2H)，6.41(m，2H)，5.26(s，1H)。
实施例292
按照与实施例28相同的方式，由292-S1和292-S2制备化合物292。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(m，2H)，7.36(m，3H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(m，2H)，5.44(s，1H)。
实施例293
按照与实施例28相同的方式，由293-S1和293-S2制备化合物293。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.62(m，2H)，7.48(m，1H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(m，2H)，5.46(s，1H).
实施例294
2-Br-4-Cl-苯酚(8.57g，41.31mmol)，MOMCl(3.99g，49.57mmol)和K2CO3(11.4g，82.62mmol)在DMF(60mL)中的混合物搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3水溶液终止，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 20∶1)，得到294-S2，为无色油(10.0g)。
于-78℃，在294-S2(1.683g，6.69mmol)的THF(20mL)溶液中加入正-BuLi(2.5M己烷溶液，2.94mL，7.36mmol)。-78℃保持20分钟后，滴加硼酸三甲酯(1.15mL，10.04mmol)。混合物在2小时内缓慢加热至室温。室温下经0.5小时后，反应混合物用1N HCl水溶液终止反应，并搅拌10分钟。混合物用Et2O萃取，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到淡黄色油。从Et2O/己烷重结晶，得到294-S3，为白色固体(1.0g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.0(br，2H)，5.27(s，2H)，3.50(s，3H)。
294-S3(171mg，0.97mmol)，5-溴嘧啶(138mg，0.87mmol)，Pd(OAc)2和2M Na2CO3(0.97mL，1.58mmol)在DMF(5mL)中的混合物在氮气下于室温搅拌过夜。反应混合物用盐水终止反应，用Et2O萃取，用盐水洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc10∶1至5∶1)，得到294-S4，为白色固体(31mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.90(s，2H)，7.36(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.42(s，3H)。
294-S4(31mg)，MeOH(5mL)和1 N HCl(5mL)的混合物于100℃加热2小时。混合物浓缩，溶解于EtOAc，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到294-S5，为白色固体(18mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.97(s，2H)，7.32-7.25(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)。
按照与实施例28相同的方式，由294-S5和294-S6制备294。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，9.07(s，2H)，7.61(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.8和8.4Hz，1H)，7.48-7.39(m，5H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10(s，1H)。
实施例295
295-S1(500mg)和苄胺(3mL)的混合物在一封管内，在氮气下于150℃加热过夜。混合物用EtOAc稀释，用2N HCl和盐水洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(己烷/EtOAc 10∶1至5∶1)，得到295-S2，为白色固体(0.25g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，9.37(m，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.30(m，4H)，7.22(m，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，4.49(d，J＝6Hz，2H)。
按照与实施例28相同的方式，由295-S2和295-S3制备295。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.34-7.23(m，9H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.55(m，2H)。
实施例296
在5-氯水杨酸(2.07g)于CH2Cl2(50mL)中的悬浮液中加入2.63mL SOCl2，回流0.5小时。将反应混合物浓缩。残余物溶解于CH2Cl2(60mL)，向其中加入3g氨基酮，随后于0℃加入5mL三乙胺。反应溶液于室温搅拌2小时，用NaHCO3溶液洗涤，干燥。除去溶剂，得到296-S3，为琥珀色油。
296-S3和pTsOH(0.5g)在甲苯(200mL)中的混合物用Dean-Stark阱回流过夜。除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯。溶液用NaHCO3水溶液洗涤，干燥和浓缩。用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯5/1)，得到0.35g的296-S4，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.06(s，1H)，7.87-7.01(m，8H)。
酚296-S4与0.5g 296-S5和800mg Cs2CO3在CH3CN(60mL)中反应过夜。过滤除去盐，取出滤液。用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯5/1)，得到酯产物，该产物用LiOH(1N，30mL)水解，得到296(0.21g)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01-7.13(m，12H)，6.14(s，1H)。
实施例297
按照与实施例296相同的方式，由297-S1制备化合物297-S3。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.17(s，1H)，7.34-6.91(m，3H)，6.51(br，1H)，4.49(m，1H)，3.57(m，2H)，3.44(ss，6H)。
297-S2(1.5g)，297-S3(1.32g)和Cs2CO3(1.88g)的混合物搅拌数小时。过滤出盐。溶液浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤和干燥。除去溶剂，残余物用80％AcOH处理数小时，浓缩，并用乙酸乙酯萃取。用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯5/1)，得到醛化合物(2.2g)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.73(s，1H)，9.29(br.1H)，8.19-6.66(m，8H)，5.75(s，1H)，4.36(d，2H)，3.76(s，3H)。
醛的甲苯溶液与5mL AcOH回流过夜，浓缩。用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯5/1)，得酯产物。用LiOH(1N，20mL)水解，得到297(0.13g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35-7.15(m，10H)，6.26(s，1H)。
实施例298
按照与实施例297相同的方式，由298-S1和298-S2制备298。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.86-6.86(m，9H)，5.95(s，1H)。
实施例299
299-S1，二氯丙酮的混合物在压力容器中，于120℃搅拌数小时。产生的固体溶解于乙酸乙酯。用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯10/1)，得到299-S2(6.2g)，为白色固体。
按照与实施例28相同的方式，由299-S3和299-S2制备299。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94-6.72(m，9H)，5.62(s，1H)，4.60(s，2H)。
实施例300
300-S1(0.26g)在DMF中的溶液和0.5g NaOMe搅拌1小时，用HCl溶液(1N)终止反应，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，残余物用色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到酸产物(0.23g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-6.50(m，9H)，5.62(s，1H)，4.54(s，2H)，3.50(s，3H)。
实施例301
按照与实施例28相同的方式，由301-S1和301-S2制备化合物301。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ13.48(br，1H)，8.23-7.12(m，8H)，6.12(s，1H)，4.39(s，2H)，3.25(s，3H)。
实施例302
按照与实施例28相同的方式，由302-S1和302-S2制备化合物302。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.17-7.16(m，8H)，6.29(s，1H)，4.39(s，2H)，3.45(s，3H)。
实施例303
303-S1，二氯丙酮在1-丁醇中的混合物回流过夜。溶液浓缩，用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到303-S2(7.0g)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.02(s，1H)，7.80-7.01(m，4H)，4.50(s，2H)，3.58(t，2H)，1.57(m，2H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H)。
按照与实施例28相同的方式，由303-S2和303-S3制备化合物303。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.17-7.02(m，8H)，5.32(s，1H)，4.42(s，2H)，3.58(m，2H)，2.47(m，2H)，1.72(m，2H)，1.32(m，2H)，0.85(t，3H)。
实施例304
于0℃，在NaH(2.09g，60％)于DMF中的悬浮液中滴加异丙醇(4mL)。混合物搅拌0.5小时，然后加入304-S1(6g)的DMF溶液。溶液搅拌数小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。除去溶剂，残余物用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到304(2.9g)，为淡黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.07(s，1H)，7.79-6.99(m，4H)，4.51(s，2H)，3.78(m，1H)，1.24(m，6H)。
实施例305
按照与实施例28相同的方式，由305-S1和305-S2制备化合物305。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.18-7.12(m，8H)，6.11(s，1H)，4.42(s，2H)，3.71(m，1H)，1.14(d，6H)。
实施例306
按照与实施例28相同的方式，由306-S1和306-S2制备化合物306。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.15-7.13(m，8H)，6.15(s，1H)，4.45(s，2H)，3.71(m，1H)，1.13(d，6H)。
实施例307
按照与实施例28相同的方式，由307-S1和307-S2制备化合物307。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98-6.66(m，8H)，5.64(s，1H)，4.57(s，2H)，3.81(m，1H)，1.26(d，6H)。
实施例308
按照与实施例28相同的方式，由308-S1和308-S2制备化合物308。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-6.70(m，9H)，5.61(s，1H)，4.57(s，2H)，3.81(m，1H)，1.27(d，6H)。
实施例309
按照与实施例304相同的方式，由309-S1制备化合物309。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.03(s，1H)，7.79-6.99(m，4H)，4.50(s，2H)，3.64(q，2H)，1.25(t，3H)。
实施例310
按照与实施例28相同的方式，由310-S1和310-S2制备化合物310。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ13.37(br，1H)，8.21-7.14(m，9 H)，6.07(s，1H)，4.41(s，2H)，3.54(q，2H)，1.13(t，3H)。
实施例311
按照与实施例28相同的方式，由311-S1和311-S2制备化合物311。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-6.69(m，8H)，5.57(s，1H)，4.56(s，2H)，3.68(q，2H)，1.27(t，3H)。
实施例312
按照与实施例28相同的方式，由312-S1和312-S2制备化合物312。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97-6.69(m，8H)，5.56(s，1H)，4.57(s，2H)，3.68(q，2H)，1.28(t，3H)。
实施例313
按照与实施例28相同的方式，由313-S1和313-S2制备化合物313。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.15-7.16(m，8H)，6.29(s，1H)，4.42(s，2H)，3.53(q，2H)，1.12(t，3H)。
实施例314
按照与实施例28相同的方式，由314-S1和314-S2制备化合物314。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-6.71(m，9H)，5.61(s，1H)，4.57(s，2H)，3.61(t，2H)，1.63(m，2H)，1.39(m，2H)，0.95(t，3H)。
实施例315
按照与实施例28相同的方式，由315-S1和315-S2制备化合物315。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97-6.69(m，8H)，5.55(s，1H)，4.56(s，2H)，3.60(t，2H)，1.63(m，2H)，1.39(m，2H)，0.93(t，3H)。
实施例316
酸316-S1(5g)，氯丙酮(2.3mL)在DMF中的混合物与K2CO3(3.32g)搅拌数小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥。除去溶剂，残余物溶解于甲苯。溶液与NH4Ac(4.6g)，AcOH(50mL)回流过夜。除去溶剂。用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯10∶1)得到316-S2(0.45g)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35-7.26(m，4H)，2.28(s，3H)。
于0℃，向NaH(0.13g)在DMF(20mL)中的悬浮液滴加316-S3(0.48g)的DMF(20mL)溶液。混合物搅拌1.5小时，加入316-S2(0.43g)的DMF(10mL)溶液。溶液搅拌1小时，用水终止反应，用乙酸乙酯萃取，浓缩。用色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到酸(0.13g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28-6.92(m，9H)，5.73(s，1H)，2.37(s，3H)。
实施例317
317-S1(6.0g)，氯丙酮(10mL)的混合物在压力容器内于120℃搅拌数小时。该混合物转变为暗色浆状物，将其溶解于乙酸乙酯。过滤出留下的固体。将溶液浓缩，用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯20∶3)，得到317-S2。
317-S2与1.5g的317-S3和1g的Cs2CO3在CH3CN中反应。搅拌混合物2小时。过滤出固体。将溶液浓缩，用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到酯。用1N LiOH(20mL)水解，得到317(0.25g)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95-6.72(m，9H)，5.61(s，1H)，2.33(s，3H)。
实施例318
按照与实施例28相同的方式，由318-S1和318-S2制备化合物318。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01-7.26(m，11H)，6.11(s，1H)。
实施例319
318(0.73g)，Bu3SnN3(0.7mL)的THF溶液回流过夜，然后浓缩，用1N HCl处理。溶液用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。用色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到319(0.43g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.37-7.42(m，12H)。
实施例320
于120℃搅拌在压力容器中的320-S1(5.0g)，氯丁酮(20mL)混合物数小时。该混合物转变为暗色浆状物，将其溶解于乙酸乙酯。过滤出留下的固体。将溶液浓缩，用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯20∶3)，得到320-S2(0.19g)为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.36(s，1H)，7.73-6.96(m，3H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H)。
按照与实施例28相同的方式，由320-S3和320-S2制备化合物320。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90-6.68(m，8H)，5.57(s，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)。
由HPLC分离两种对映体.柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流动相：30ml/min，40％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例321
按照与实施例299相同的方式，由321-S1制备化合物321-S2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.84(s，1H)，7.93-6.96(m，4H)，4.56(s，2H)。
于-78℃，在321-S2(1.2g)的THF溶液中滴加6.2mL MeLi(1.5M)。搅拌溶液30分钟，用NH4Cl水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，干燥。用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯5∶1)得到321(0.72g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.35(s，1H)，7.90-6.93(m，4H)，2.62(q，2H)，1.27(t，3H)。
实施例322
按照与实施例28相同的方式，由322-S1和322-S2制备化合物322。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10-6.67(m，9H)，5.62(s，1H)，2.72(q，2H)，1.33(t，3H)。
实施例323
按照与实施例28相同的方式，由323-S1和323-S2制备化合物323。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83-6.96(m，7H)，6.07(s，1H)，2.31(s，3H)，2.10(s，3H)。
实施例324
按照与实施例28相同的方式，由324-S1和324-S2制备化合物324。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12-6.65(m，7H)，5.63(s，1H)，2.36(s，2H)，2.22(s，3H)。
实施例325
于0℃，在重氮化合物325-S1(0.826g，3.02mmol)于1.5N HCl(36mL)中的溶液中缓慢加入固体Na2S2O4(619mg，3.02mmol)。混合物于0℃搅拌20分钟，用饱和NaHCO3水溶液小心终止反应。混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到苯基肼衍生物325-S2，为棕色油(156mg)，此衍生物无需进一步纯化就可用于下一反应。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)。
上述肼衍生物(177mg，1.03mmol)和丁二酮单-肟(104mg，1.03mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物于室温搅拌过夜。混合物用己烷稀释，形成白色固体。过滤和用己烷洗涤后，获得白色固体(138mg)(325-S3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(bs，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.22(s，3H)，2.08(s，3H)。
上述白色固体(130mg)，乙酐(1mL)和NaOAc(42mg)在DMF(3mL)中的混合物于100℃加热过夜。混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥和浓缩。通过快速柱纯化(5％至30％EtOAc/己烷)，得到三唑化合物325-S4，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.33(s，6H)。
于-78℃，在上述三唑化合物(90mg)的CH2Cl2(5mL)溶液中滴加BBr3(0.15mL)。混合物在2小时内加热至-20℃，用饱和NaHCO3水溶液终止反应。混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到三唑苯酚化合物325-S5，为灰白色固体(80mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.75(s，1H)，8.0(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，2.38(s，6H)。
按照与实施例28相同的方式，由325-S5和325-S6制备目标化合物325。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.36-7.32(m，3H)，7.08(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，5.63(s，1H)，2.33(s，6H)。
由HPLC分离两种对映体.柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流动相：30ml/min，25％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例325A
按照与实施例28相同的方式，由325A-S1和325A-S2制备化合物325A。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.60(d，J＝2.8Hz，1H)，7.54-7.44(m，5H)，7.15(d，J＝9.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，2.26(s，6H)。
由HPLC分离两种对映体.柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流动相：30ml/min，30％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例325B
按照与实施例28相同的方式，由325B-S1和325B-S2制备目标化合物325B。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79-7.55(m，5H)，7.20(dd，J＝2.8和9.2hz，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，1H)，5.78(s，1H)，2.42(s，6H)。
由HPLC分离两种对映体.柱：PIRKLE COVALENT，(R，R)Whelk-O 2 10/100，25cm×21.1mm.流动相：30ml/min，30％iPrOH/己烷-0.1％TFA。
实施例325C
按照与实施例28相同的方式，由325C-S1和325CA-S2制备目标化合物325C。
实施例326
制备溴化物326-S2的方法为，溴乙酰溴(1.0eq.)和吗啉(1.0eq.)与三乙胺(1.02eq.)在CH2Cl2中于0℃反应1.5小时。在326-S1(1.99g，4.44mmol)的DMF(10mL)溶液中于室温加入K2CO3(0.64g，9.30mmol)，随后加入326-S2(1.55g，7.45mmol)。于室温搅拌40分钟，反应混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀释。有机层用NH4Cl水溶液/H2O洗涤，然后用盐水/水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过用EtOAc/己烷(30％至50％)的色谱法纯化，得到326(1.34g，52％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(1H，s)，8.25(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.2Hz)，7.81(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.2Hz)，7.56(2H，m)，7.48(1H，m)，7.38(2H，m)，7.28(1H，m)，6.02(1H，s)，4.92(1H，d，J＝14.0Hz)，4.64(1H，d，J＝14.0Hz)，3.60-3.66(6H，m)，3.27(2H，m)ppm。
实施例327
于室温，在327-S1(2.16g，4.82mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.50g，3.62mmol)，随后加入327-S2(1.42 g，7.32mmol)。于室温搅拌30分钟后，反应混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀释。有机层用NH4Cl水溶液/H2O洗涤，然后用盐水/水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过用EtOAc/己烷(30％至50％)的色谱法纯化，得到327(2.05g，76％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(1H，s)，8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46-7.59(3H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，6.03(1H，s)，4.97(1H，d，J＝14.2Hz)，4.59(1H，d，J＝14.2Hz)，3.45(1H，m)，3.32(1H，m)，3.15-3.31(2H，m)，1.15(6H，m)ppm。
实施例328
制备溴化物328-S2的方法为，溴乙酰溴(1.0eq.)和吡咯烷(1.0eq.)与三乙胺(1.01eq.)在CH2Cl2中于-5℃反应1.5小时。在328-S1(2.19g，4.90mmol)的DMF(20mL)溶液中于室温加入K2CO3(0.66g，4.78mmol)，随后加入溴化物(1.41g，7.39mmol)。于室温搅拌1小时，反应混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀释。有机层用NH4Cl水溶液/H2O洗涤，然后用盐水/水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过用EtOAc/己烷(30％至50％)的色谱法纯化，得到328(1.91g，70％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(1H，s)，8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(1H，d，J＝7.4Hz)，7.81(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.4Hz)，7.50-7.59(3H，m)，7.37-7.39(2H，m)，7.30(1H，d，J＝9.2Hz)，6.04(1H，s)，4.86(1H，d，J＝14.4Hz)，4.53(1H，d，J＝14.4Hz)，3.49(2H，m)，3.28(2H，m)，1.94(2H，m)，1.84(2H，m)ppm。
实施例329
按照与实施例328相同的方式由329-S1和329-S2制备化合物329。(m.p.80-82℃)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.31(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.4)，8.04(d，1H，J＝7.6)，7.66-7.82(m，5H)，7.43-7.49(m，2H)，7.34(d，1H，J＝9.2)，6.65(s，1H)，4.61(s，2H)，1.23(s，9H)。手性HPLC条件：4.6×250mm Regis Whelk-O-1柱；970∶30∶1己烷/IPA/TFA@1.5mL/min@室温；在220nm检测。主要对映体保留时间：7.8分钟。次要对映体保留时间：8.2分钟。
实施例330
按照与实施例329相同的方式，由330-S1和329-S2制备化合物330。熔点：93-95℃。
实施例331
在空气下向烧瓶中加入15.2g(33.9mmol)331-S1，80mL的CH2Cl2和80mL的TFA(1040mmol；30.6equiv.)后，于室温搅拌2小时，将500mL庚烷加入反应混合物，通过室温下旋转蒸发除去挥发物。产生的白色固体在真空下进一步干燥，得到13.9g的331，为白色固体(m.p.200-202℃)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.2(br，1H)，831(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.8)，8.03(d，1H，J＝8.0)，7.63-7.81(m，5H)，7.42-7.49(m，2H)，7.36(d，1H，J＝9.2)，6.65(s，1H)，4.66(s，2H)。
实施例332
除了使用332-S1(外消旋化合物)作为原料，此化合物通过和制备331类似的方法合成。产率：89％。熔点：208-210℃。
实施例333
在烧瓶中加入3.08g(22.3mmol；1.00equiv.)的K2CO3，50mL的DMF，10.0g(22.3mmol)的333-S1和5.0mL(48.4mmol；2.17equiv.)的2-氯-N，N-二甲基乙酰胺。于室温搅拌6小时后，将该反应混合物倒入300mL的EtOAc中，用水2×200mL洗涤。在有机层中加入300mL庚烷。通过旋转蒸发，将有机相浓缩至约300mL，在过滤漏斗中收集产生的沉淀。空气干燥后，获得10.6g(89％产率)白色固体(m.p.145-147℃)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.13(d，1H，J＝2.4)，8.06(d，1H，J＝8.4)，7.67-7.76(m，5H)，7.43-7.47(m，3H)，6.62(s，1H)，4.92(d，1H，J＝14.8)，4.85(d，1H，J＝14.8)，2.83(s，3H)，2.77(s，3H)。
实施例334
按照与实施例136相同的方式，由340-S1制备化合物340。
实施例335
向空气下向烧瓶中加入8.96g(20.0mmol)335-S1，100mL无水DMF和4.05g(25.0mmol；1.25equiv.)1，1’-羰基二咪唑。于室温搅拌30分钟后，加入6.6mL(49.9mmol；2.50equiv.)的2-二甲基氨基-乙醇。于室温再搅拌2小时后，反应混合物倒入500mL的EtOAc中，并用水(3×250mL)洗涤。相分离后，在有机相中加入500mL庚烷。用旋转蒸发器将有机相浓缩至约200mL。在过滤漏斗中收集产生的沉淀，并用庚烷2×50mL漂洗。空气干燥后，获得6.62g(产率：61％)的白色固体(m.p.78-80℃)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.4)，8.02(d，1H，J＝8.0)，7.66-7.83(m，5H)，7.43-7.49(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，6.52(s，1H)，4.09(m，2H)，2.46(m，2H)，2.27(q，4H，J＝7.2)，0.71(t，6H，J＝7.2)。
实施例336
通过与制备335类似的方法制备此化合物，不同之处是使用2.50当量2-吡咯烷-1-基-乙醇。产率：77％。熔点：97-99℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.13(d，1H，J＝2.4)，8.02(d，1H，J＝7.6)，7.65-7.83(m，5H)，7.45-7.48(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，6.55(s，1H)，4.13(m，2H)，2.46(m，2H)，2.21(m，4H)，1.46(m，4H)。
实施例337
通过与制备335类似的方法制备此化合物，不同之处是使用2.50当量2-吗啉-1-基-乙醇。产率：82％。熔点：93-95℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.13(d，1H，J＝2.4)，8.02(d，1H，J＝8.0)，7.67-7.82(m，5H)，7.45-7.50(m，2H)，7.31(d，1H，J＝9.2)，6.55(s，1H)，4.19(m，1H)，4.11(m，1H)，2.46(m，2H)，3.28(m，4H)，2.32(m，2H)，2.10(m，4H)。
实施例338
于室温，向338-S1(2.35g，5.25mmol)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(1.06g，7.67mmol)，然后加入新戊酸氯甲酯(2.0mL，13.5mmol)。于40℃搅拌1小时后，反应混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液/H2O稀释。有机层用NH4Cl水溶液/H2O洗涤，然后用盐水/水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过用EtOAc/己烷(10％至20％)的色谱法纯化，获得338(1.19g，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(1H，s)，8.27(1H，d，J＝2.8Hz)，7.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.82(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.2Hz)，7.54-7.58(2H，m)，7.38-7.43(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，5.89(1H，s)，5.81(1H，d，J＝5.4Hz)，5.72(1H，d，J＝5.4Hz)，1.04(9H，s)ppm。
体内活性
以C57BL/6j ob/ob小鼠模型评价化合物的抗糖尿病活性。
A.材料和方法
7-9周龄的雄性C57BL/6J ob/ob小鼠购自The Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME，USA)。动物在标准实验室条件下饲养(4-5只小鼠/笼)，温度为22±3℃，相对湿度为50±20％，并以Purina啮齿动物食料为食物，让其任意饮水。治疗之前，从各动物的尾静脉采集血液。采用非空腹的血糖水平在250-500mg/dl之间的小鼠。每一治疗组包括8-10只小鼠，其分配应使研究开始时各组的平均葡萄糖水平相当。通过每天一次管饲，小鼠口服赋形剂和一种或多种剂量的试验化合物1-4天，剂量范围为5-125mg/kg。以液体制剂给予化合物，该制剂包含5％(v/v)二甲基亚砜(DMSO)，1％(v/v)吐温80_和0.9％(w/v)甲基纤维素。管饲体积为10ml/kg。每次给药后6小时采取血样，并分析血糖。每天测定食物摄入和体重。使用商业上的葡萄糖氧化酶法(SigmaChemical Co，St.Louis，MO，USA)比色测定血糖浓度。采用Student不成对的t-检验评价组间的显著差异(比较药物治疗和赋形剂治疗小鼠)。
B.结果
图6表明本发明的一些选出的化合物的抗糖尿病效果。表15提供某些选出的化合物的相对强度。对≥125mg/kg剂量能有效降低葡萄糖的化合物评价其强度为+；对＞25mg/kg但＜125mg/kg剂量能有效降低葡萄糖的化合物评价其强度为++；对≤25mg/kg能有效降低葡萄糖的化合物评价其强度为+++。例如，化合物以25mg/kg将动物葡萄糖水平从400mg/dL(赋形剂组值)降低至250mg/dL，评价其强度为+++。
表13.本发明化合物的强度 编号 化合物1 强度 与赋形剂相比的 胰岛素水平 1 I-1 ++ 低 2 I-3 + 低 3 I-89 +++ 低 4 I-92 +++ 低 5 I-190 +++ 低 6 I-191 +++ 低 7 I-193 +++ 低 8 I-194 +++ 低 9 I-369 +++ 低 10 I-372 +++ 低 11 Ia-365 低 12 Ia-366 +++ 低 13 IX-2 ++ 低 14 IX-5 ++ 低 15 XI-2 +++ 低 16 XI-6 +++ 低 17 XI-24 +++ 低 18 XI-47 +++ 低 19 XI-51 +++ 低 20 XIa-5 +++ 低 21 XIa-51 +++ 低
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