(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷的制备 本发明涉及一种简单的技术上易于实施的制备(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷的方法。这些化合物作为安定药的前体很重要(DE4219973,4427647,4427648)。
6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷可以通过双烯丙基铵盐1的光致环化而合成。在光致环化中，产生四个立体异构体2(图1)。
不希望生成的内型异构体通过马来酸盐沉淀成3而被分离掉，然后(+)-外型异构体作为二甲苯酰酒石酸盐4被分离(杂环40(1995)319)。以实验室规模，本方法很容易实施，用以制备纯的6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。但是，在工业制备过程中却有严重的问题：
分离异构体混合物2需要多个工艺步骤：
中和来自光致环化的粗溶液；
用醚萃取出异构体混合物；
用硫酸钠干燥溶液；
过滤掉硫酸钠；
浓缩溶液；
将残余物溶解在异丙醇中；
用马来酸析出马来酸盐；
过滤掉马来酸盐；
将马来酸盐悬浮在水中并加入碱；
用醚萃取出外型胺；
蒸发溶剂；
将外型异构体溶解在乙醇中；
用(-)-二甲苯酰酒石酸析出二甲苯酰酒石酸盐；以及
二甲苯酰酒石酸盐从丙醇/水中再结晶。
此合成产生了大量必须处理掉的残余物。此外，光致环化必须在一个石英装置中进行。但是，尤其是大的石英装置难以生产，极其易碎，并且只能付出很大的技术上的努力才能修理。
此外，当实验室方法转换成工业规模时，干扰沉积物会出现在石英光源上。反应因此而减慢，在多数情况下反应是不完全的。
为了析出二甲苯酰酒石酸盐4，一种由各一当量(-)-二甲苯酰酒石酸(=DTW)和6-苯基-3-氮杂双环庚烷构成的一种盐，昂贵的(-)-二甲苯酰酒石酸以130％地比例被过量应用。这也产生了大量昂贵的残余物。
在最后进行的4从丙醇/水中再结晶过程中，在大型搅拌罐的工业操作中，二甲苯酰酒石酸盐4在较长时间的加热和冷却过程中发生部分分解，这样就没有获得实验室中发现的产率。
本发明的目的是解决当实验室合成转换成工业规模时所发生的问题。
我们发现此目的可以通过用于制备式Ⅰ的(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷的一种方法来实现：
此处R是氢、氯、溴、氟或甲氧基，此方法包括将式Ⅱ的双烯丙基铵盐在玻璃装置中，在惰性溶剂中，加在入敏化剂条件下，进行光致环化，
此处R与上面所给的意义相同，X-是一个阴离子，以及用(-)-二甲苯酰酒石酸将所希望得到的(+)-外型异构体Ⅰ作为二甲苯酰酒石酸盐从生成的混合物中析出，此酒石酸盐任选地从醇/水混合物中再结晶。
X-是卤阴离子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或其它合适的阴离子；优选氯离子和磷酸根。
反应在一种惰性溶剂中进行，例如水，一种醇例如甲醇、乙醇、丙醇，一种酮例如丙酮、甲基乙基酮或者一种酰胺例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选丙酮。
进行光致环化时宜加入敏化剂例如苯酮、苯乙酮，在芳香族部分有取代基的苯酮类，或苯乙酮类(优选苯乙酮)，在0～80℃的温度下，尤其在15～30℃的温度下进行。便利地，光致环化在一个玻璃装置中进行。合适的光源是高压汞灯或类似的光源。
正如在文献中所揭示的在石英装置中的环化过程中，获得异构体混合物，其中化合物Ⅰ以约45％的比例出现。剩余物为约45％的(-)-外型异构体以及各约5％的生成的(+)-和(-)-内型异构体。
用新方法生成的(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷可以用(-)-二甲苯酰酒石酸(=DTW)将其从粗光致环化混合物中直接析出。在此情况下，(-)-外型对映异构体和内型立体异构体令人惊奇地留在溶液中。分离出所希望得到的(+)-外型异构体的新方法因此仅含有几个步骤。没有耗费时间的萃取步骤。
关于双烯丙基胺的光致环化知道得很少(杂环40(1995)319和其中所引用的参考文献)。令人惊奇地，已经发现如果加入一种合适的敏化剂的话，例如优选三态敏化剂，光致环化也能在简单的玻璃装置中进行。苯乙酮是一种特别好的敏化剂。在玻璃装置中，就不会有干扰沉积物在光源上形成。
还发现DTW的数量可以从130％减少到20～30％摩尔，以所应用的粗双环庚烷为基础计。由一当量的DTW和两当量的双环庚烷组成的盐而非由一当量的双环庚烷和一当量的DTW组成的盐析出。此处所希望得到的立体异构体Ⅰ的产率和纯度保持不变。
完成光致环化后，如果光致环化溶剂不是醇，则进行溶剂的交换，也就是说，所应用的溶剂被蒸发掉，并且被一种合适的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊烷或一种醇的混合物所取代。优选的溶剂是乙醇。然后加入水，通过应用一种合适的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或者胺例如氨、二乙胺或者三乙胺，将pH设定为6.5～7.5，优选7。优选三乙胺。
然后，应用(-)-二甲苯酰酒石酸的一种醇(优选乙醇)溶液，将所希望得到的式Ⅲ的(+)-外型对映异构体作为二甲苯酰酒石酸盐从粗溶液中析出：
一个当量的DTW伴随两个当量的双环胺结晶出来。如果应用20～35％摩尔的(-)-DTW，以所用的异构体混合物Ⅰ为基础计，可以获得最好的产率和产物纯度。优选25-30％摩尔。双环胺以二甲苯酰酒石酸盐Ⅲ形式获得，化学纯度＞99％，光学纯度＞96％，为(+)-外型异构体。
为了进一步提高光学纯度，这些盐可以再结晶。
用于再结晶的合适的溶剂最好是醇/水混合物。优选应用丙醇/水混合物。再结晶获得优良的化学和光学纯度(均＞99.5％)。如果少量(约为总量的1～5％)叔胺，优选三乙胺在再结晶过程中加入，这就避免了二甲苯酰酒石酸盐Ⅲ在更大的工业装置中在较长时间的加热和冷却过程中分解。
以下实施例用以说明本发明。
实施例1
a)光致环化
335.7千克N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基)烯丙基]胺×磷酸(Ⅱa)悬浮在225.6千克苯乙酮和4300升丙酮中。加入71.7千克磷酸(纯度85％)和609.6升水后形成均相溶液，用40千瓦高压汞灯照射5天后完全反应。形成6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷的立体异构体混合物。外型异构体∶内型异构体的比率为从90.6∶9.4到95.8∶4.2。
b)用(-)-二甲苯酰酒石酸进行的外消旋酒石酸盐的分离
加热按照a)获得的光致环化的产物至回流。丙酮然后被蒸馏掉直至获得60℃的内部温度。加入680升乙醇和470升水，用三乙胺将pH值调节至7。在40℃下，加入490.8千克25％的(-)-二甲苯酰酒石酸的乙醇溶液。将溶液冷却至-5℃，固体(Ⅲa)被离心掉。在离心中剩下的固体用250升水和250升乙醇的混合物洗涤。产物在50℃下，在一个真空干燥柜中进行干燥。产率：145千克二甲苯酰酒石酸盐(65％)，光学纯度：97.3％，化学纯度：99.3％。
c)酒石酸盐的再结晶
将225千克二甲苯酰酒石酸盐(Ⅲa)在1020升正丙醇、1020升水和144升三乙胺中加热至回流。将混合物冷却至-5℃，产物被离心机分离。在50℃下在真空干燥柜中干燥后，获得175.8千克(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷(78.4％)。化学纯度：99.8％，光学纯度：99.8％。