苯并咪唑衍生物 本发明涉及通式I的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物，
其中
D是未被取代的或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、或CON(R2)2单基取代的或多取代的具有0-4个N、O和/或S原子的芳族碳环或杂环，
X或X′各自是(彼此无关)H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、或CON(R2)2，
R1是H或A，
R2是H、A、-[C(R1)2]n-Ar′、-[C(R1)2]n-Het′、-[C(R1)2]n-环烷基、-[C(R1)2]n-N(R1)2或-[C(R1)2]n-OR1，
W是-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n-或
-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
Y是亚烷基、亚环烷基、Het-二基或Ar-二基，
T是未被取代的或被＝O、＝S、＝NR2、＝N-CN、＝N-NO2、＝NOR2、＝NCOR2、＝NCOOR2、＝NOCOR2、R2、Hal、-[C(R1)2]n-Ar、-[C(R1)2]n-Het、-[C(R1)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2和/或S(O)mA单基取代、双基取代或三基取代的具有0-4个N、O和/或S原子的单环或双环的、饱和的、不饱和的或芳族的碳环或杂环，
A是具有1-10个碳原子的无支链的或有支链的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或-CH＝CH-基团取代，和/或其它1-7个H原子被F取代，
Ar是苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2、S(O)mA、-[C(R1)2]n-COOR2或-O-[C(R1)2]o-COOR2单基取代、双基取代或三基取代，
Ar′是未被取代的或被Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1、CON(R1)2、NR1COA、NR1SO2A、COR1、SO2N(R1)2、S(O)mA、-[C(R1)2]n-COOR1或-O-[C(R1)2]o-COOR1单基取代、双基取代或三基取代的苯基，
Het是未被取代的或被羰基氧、＝S、＝N(R1)2、Hal、A、-[C(R1)2]n-Ar、-[C(R1)2]n-Het1，-[C(R1)2]n-环烷基、-[C(R1)2]n-OR2、-[C(R1)2]n-N(R2)2、NO2、CN、-[C(R1)2]n-COOR2、-[C(R1)2]n-CON(R2)2、-[C(R1)2]n-NR2COA、NR2CON(R2)2、-[C(R1)2]n-NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2和/或S(O)mA单基取代、双基取代或三基取代的具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和地、不饱和的或芳族杂环，
Het1是未被取代的或被羰基氧、＝S、＝N(R1)2、Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1、CON(R1)2、NR1COA、NR1SO2A、COR1、SO2N(R1)2和/或S(O)mA单基取代或双基取代的具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和的、不饱和的或芳族杂环，
Hal是F、Cl、Br或I，
m是0、1或2，
n是0、1或2，
o是1、2或3。
本发明的目的是发现新的有价值的新化合物，特别是可以用于制药的化合物。
已经发现，通式I的化合物及其盐具有很有价值的药理学特性和好的耐药力。特别是，它们具有凝血因子Xa抑制特性，因此可以用于抗击和防止血栓栓塞症，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
本发明的通式I的化合物还是血液凝固连锁过程中的凝血因子VIIa、IXa和凝血酶的抑制剂。
例如，在EP0540051B1、WO98/28269、WO00/71508、WO00/71511、WO00/71493、WO00/71507、WO00/71509、WO00/71512、WO00/71515和WO00/71516中公开了具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物。例如在WO97/08165中描述了治疗血栓栓塞症的环状胍。例如，在WO96/10022中公开了具有凝血因子Xa抑制作用的芳族杂环化合物。在WO96/40679中描述了取代的N-[(氨基亚胺甲基)苯烷基]氮杂杂环酰胺作为凝血因子Xa抑制剂。在WO01/29006和WO02/24690中公开了吡唑衍生物。
本发明化合物的抗血栓形成的和抗凝血的效果归因于对称为凝血因子Xa的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或归因于对其它的活化丝氨酸蛋白酶(例如因子VIIa、因子IXa或凝血酶)的抑制作用。
凝血因子Xa是参与复杂的凝血过程的蛋白酶之一。凝血因子Xa催化凝血酶原转化成凝血酶。凝血将血纤蛋白原裂解成血纤蛋白单体，这些单体在交联后构成对血栓形成的基本贡献。凝血酶的活化可导致血栓栓塞的发生。然而，凝血酶的抑制可抑制参与血栓形成的血纤蛋白的形成。
可以通过例如在Circulation 1996，94，1705-1712中G.F.Cousins等人的方法测量对凝血酶的抑制作用。
凝血因子Xa的抑制因此可以防止凝血酶的形成。本发明通式I的化合物及其盐通过抑制凝血因子Xa而参与血液凝固过程，因此抑制血栓的形成。
本发明化合物的抑制凝血因子Xa的作用和抗凝血剂和抗血栓活性的测量可以通过常规的活体外或活体内方法来确定。例如J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了合适的方法。
例如可以通过在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的T.Hara等人的方法测量凝血因子Xa的抑制作用。
凝血因子VIIa在与组织因子结合后引发凝血连锁过程的外源部分，有助于凝血因子X的活化而产生凝血因子Xa。因此抑制凝血因子VIIa防止了凝血因子Xa的形成，以及后来的凝血酶形成。
本发明化合物对凝血因子VIIa的抑制作用和抗凝血剂和抗血栓活性的测量可以由常规的活体外或活体内方法确定。例如在ThrombosisResearch 1996，84，73-81中由H.F.Ronning等人描述了一种常规的测量对凝血因子VIIa的抑制作用的方法。
在内源性凝血连锁过程中产生凝血因子IXa，它也参与凝血因子X活化产生凝血因子Xa的过程。因此，抑制因子IXa可以以不同的方式防止凝血因子Xa的形成。
本发明化合物对凝血因子IXa的抑制作用和抗凝血剂和抗血栓活性的测量可以由常规的活体外或活体内方法确定。例如，在Journal ofBiological Chemistry 1998，273，12089-12094中由J.Chang等人描述的合适方法。
本发明的化合物还可以用于治疗肿瘤、肿瘤病和/或肿瘤转移。在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis ofPancreatic Cancer)，57-59中T.Taniguchi和N.R.Lemoine已经指出了组织因子TF/因子VI1a和各种类型癌症发展之间的相关性。
下列的出版物描述了TF-VII和凝血因子Xa抑制剂对各种类型肿瘤的抗肿瘤作用：
K.M.Donnelly等人，Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Fischer等人，J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller等人，J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg等人，Thromb.Haemost.1999；82：88-92。
通式I的化合物可以用作人类用药和兽医用药的药物活性成分，特别用于治疗和预防血栓栓塞症，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术之后的再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌局部缺血、不规则绞痛和基于血栓形成的中风(strokes)。
本发明的化合物也用于治疗或预防动脉粥样硬化病，例如冠状动脉疾病、大脑动脉疾病或外周动脉疾病。本发明化合物也与其它的溶解血栓剂结合用于心肌梗塞、预防血栓溶解之后的再闭塞、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和冠状动脉架桥术中。
本发明的化合物还用于预防显微外科术中的血栓再形成，还用作与人工脏器有关的抗凝血剂或血液透析中。
化合物还用于清除病人活体内的导管和医用工具，或用作保存活体外的血液、血浆及其他血液制品的抗凝血剂。本发明化合物还用于血液凝结对疾病病程起决定性作用或代表继发病源的疾病中，例如癌症，包括转移，炎症，包括关节炎和糖尿病。
本发明的化合物还用于治疗偏头痛(F.Morales-Asin等人，Headache，40，2000，45-47)。
在治疗所述的病症时，本发明化合物也与其它的溶解血栓的活性化合物结合使用，例如与“组织纤溶酶原激活物”t-PA、改性t-PA、链激酶或尿激酶结合使用。本发明的化合物或者与提到的另一种物质同时服药或者在提到的另一种物质之前或之后服药。
特别优选的是同时与阿斯匹林给药，以免血块再形成。
本发明的化合物也与血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗药(抑制血小板聚集)结合使用。
本发明涉及通式I的化合物及其盐，并涉及权利要求1-22的通式I化合物的制备方法，以及可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，其特征在于：
a)制备通式I的化合物，其中
W是-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
通式II的化合物与通式I11的化合物进行反应，接着除去任何保护基，
通式II中
L是Cl、Br、I或自由的或反应性官能改性的OH基团，且R1、R2、D、X、X′和n同权利要求1定义，附带条件是存在的任何更多的OH和/或氨基均受到保护，
Z′-Y-T III
其中Z′是NHR2[C(R2)2]n-，且R2、Y、T和n与权利要求1定义相同，
b)和/或通过例如，i)将烷基硫化合物转变成亚氨基化合物，ii)除去氨基保护基，将通式I化合物的基团T变为另一种基团T
和/或
通式I的碱或酸转变为其盐之一。
本发明也涉及旋光体(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体及其这些化合物的水合物和溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”是指惰性溶剂分子加合到化合物(由于它们相互的吸引力而形成的)上。例如，溶剂化物是单水合物或二水合物或醇化物。
例如，术语“可药用的衍生物”是指本发明化合物和所谓的前体药物化合物的盐。
术语“前体药物衍生物”是指用烷基或酰基基团，糖类或低聚肽改性的通式I的化合物，它们在有机体内迅速裂解，形成本发明的活性化合物。
这些也包括例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物。
本发明也涉及本发明通式I的化合物的混合物，例如两个非对映体以01∶01、01∶02、01∶03、01∶04 01∶05、01∶10、1∶100或1∶1000比率的混合物。
这些混合物特别优选是立体异构化合物的混合物。
对于出现不止一次的所有基团来说，例如A，它们的含义彼此无关。
在上下文中，除清楚地另外说明之外，基团和参数D、W、X、X′、Y、T和R1与通式I定义相同。
使用下面的缩写：
Ac：乙酰基
BOC：叔丁氧基羰基
CBZ或Z：苄氧基羰基
DCCI：二环己基碳二亚胺
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
EDCI：N-乙基-N，N′-(二甲氨基丙基)碳二亚胺
EA：乙酸乙酯
Et：乙基
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
HOBt：1-羟基苯并三唑
Me：甲基
MBHA：4-甲基二苯甲基胺
Mtr：4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基
HONSu：正羟基琥珀酰亚胺
OBut：叔丁基酯
Oct：辛酰基
OMe：甲酯
OEt：乙酯
POA：苯氧基乙酰基
TFA：三氟乙酸
Trt：三苯甲基
A是烷基，是无支链的(直线型的)或有支链的，且有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。A优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，而且优选三氟甲基。
A特别优选具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基，丙基、异丙基、丁基，异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
烷氧基优选是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基或环戊氧基。
环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
亚烷基优选是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，以及有支链的亚烷基。
R1是H或A，而A优选是具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基。R1特别是H。
COR2是例如CHO或-COA。
-COA(酰基)优选是乙酰基、丙酰基，以及丁酰基、戊酰基、己酰或苯甲酰基。
Hal优选是F、Cl或Br，但是也可以是I。
“多”取代的意思是单取代、双取代、三取代、四取代或五取代。
Ar优选是苯基、萘基，它们均是未被取代的或被Hal、A、OH、NH2、NO2、ON、COOH、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、COH、SO2NH2、S(O)mA、-(CH2)n-COOR2或-O-(CH2)o-COOR2单取代、双取代或三取代。
R2优选是H、A或-[C(R1)2]n-Ar′；特别优选H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、苯基或苯甲基。
Ar优选是苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1、CON(R1)2、NR1COA、NR1CON(R1)2、NR1SO2A、COR1、SO2N(R1)2、S(O)mA、-[C(R1)2]n-COOR1或-O-[C(R1)2]o-COOR1单基取代、二基取代或三基取代，例如未被取代的苯基、萘基或联苯基，且优选苯基、萘基或二苯基，它们各自被A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、苄氧基、亚磺酰氨基、甲基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基、丙基亚磺酰氨基、丁基亚磺酰氨基、二甲基亚磺酰氨基、苯基亚磺酰氨基、羧基、甲酯基、乙酯基或甲酰胺基单基取代、二基取代、或三基取代。
Ar′与Ar具有相同的优选含义。Ar′特别优选苯基。
Het是例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，而且优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-.苯基异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，而且优选1，3-苯并-二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环戊烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
该杂环基还可以部分或完全地被氢化。例如，Het也可以是2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或5-呋喃基，四氢化-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢化-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧六环基，1，3-二氧六环-2-，-4-或-5-基，六氢化-1-，-3-或-4-哒嗪基，六氢化-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢化-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢化-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，而且优选2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟-亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代-亚甲基二氧基)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，而且优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het′具有与例如Het相同的优选含义。
T优选是具有1或2个N和/或O原子的单环的饱和或不饱和的碳环或杂环，其未被取代或被＝O、＝S、＝NR1、＝NOR1、＝N-CN、＝N-NO2、＝NCOR1、＝NCOOR1或＝NOCOR1、A、Hal和/或S(O)mA单基取代或二基取代，其中，术语碳环(heterocyclic)是指例如苯基或环己基，而且杂环同Het定义相同。
T特别是具有1或2个N和/或O原子的单环的饱和或不饱和的杂环，其未被取代或被＝O、＝S、＝NR1或＝NOR1单基取代或二基取代。
T特别优选是例如哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡嗪-1-基、噁唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、吡唑-2-基、1，2-二氢吡唑-2-基或苯基，其可以被A、Hal或S(O)mA单基取代，二基取代或三基取代。
在另一个特别优选的实施方案中，T是例如2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代吡咯烷基-1-基，2-氧代-1H-吡啶-1-基，3-氧代吗啉-4-基，4-氧代-1H-吡啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，2-氧代哌嗪-1-基，2-氧代吡嗪-1-基，2，6-二氧代哌嗪-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基，3-氧代-2H-哒嗪-2-基，2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)，2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基，2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基，5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基，2-亚氨基哌啶-1-基，2-亚氨基吡咯烷-1-基，2-亚氨基-1H-吡啶-1-基，3-亚氨基吗啉-4-基，4-亚氨基-1H-吡啶-1-基，2，6-二亚氨基哌啶-1-基，2-亚氨基哌嗪-1-基，2，6-二亚氨基哌嗪-1-基，2，5-二亚氨基吡咯烷-1-基，2-亚氨基-1，3-噁唑烷-3-基，3-亚氨基-2H-哒嗪-2-基，2-亚氨基氮杂环庚烷-1-基，2-羟基-6-亚氨基哌嗪-1-基，2-甲氧基-6-亚氨基哌嗪-1-基或吡啶基，以及相应的肟基、烷氧基亚氨基和硫代衍生物，或苯基，其可以被A、Hal和/或S(O)mA单基取代，二基取代或三基取代。
在另一个特别优选的实施方案中，T是例如2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代吡嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基或吡啶基或苯基，其可以被A、Hal和/或S(O)mA单基取代二基取代或三基取代。
在又一个实施方案中，T优选是具有1或2个N和/或O原子的单环的饱和或不饱和的碳环或杂环，其被＝O、＝S、＝NR1、＝NOR1、＝N-CN、＝N-NO2、＝NCOR1、＝NCOOR1或＝NOCOR1单基取代或二基取代，其中术语碳环是指例如苯基或环己基，而杂环与Het定义相同。
在又一个实施方案中，T特别是被＝O、＝S、＝NR1或＝NOR1单基取代或二基取代的具有1或2个N和/或O原子的单环的饱和或不饱和的杂环。
T特别优选是例如哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、吡唑-2-基或1，2-二氢吡唑-2-基，各自是被＝O、＝NR1、＝S或＝NOR1单基取代或二基取代。
在另一个优选的实施方案中，
W是-(CH2)nCONH(CH2)n-或-(CH2)nS(O)m(CH2)nCONH(CH2)n-
Y是1，4-哌啶基，
T是吡啶基，
m是0、1或2，和
n是0、1或2。
D优选是未被取代的或被Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1或CON(R1)2单基取代或多基取代的具有0-4个N、O和/或S原子的芳族碳环或杂环，其中芳族碳环是例如苯基或萘基，而芳族杂环与Het定义的芳基相同。
D特别是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基(thiophenyl)、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基或三嗪基，各自是未被取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单基取代或多基取代。
D特别优选是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基或三嗪基，各自是未被取代或被Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1或CON(R1)2单基取代或多基取代。
在又一个实施方案中，D优选是被Hal单基取代或多基取代的具有0-4个N、O和/或S原子的芳族碳环或杂环，其中碳环例如是苯基或萘基，而芳族杂环例如与Het定义的芳基相同。
在又一个实施方案中，D特别优选是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或三嗪基，各自是被Hal单基取代或多基取代。
D特别优选是苯基、苯硫基或吡啶基，各自是被Hal单基取代或多基取代。
X和X′彼此独立地优选是例如H、F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、CN、羧基、甲酯基或甲酰胺基。
X和X′特别是H。
Het-二基优选是呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡咯烷二基或哌啶二基，各自是未被取代的或被R2′单基取代或二基取代，其中R2′优选是H或具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基。
在又一个实施方案中，Y优选是亚苯基或哌啶二基，各自是未被取代或被A、Br、CI或F单基取代或二基取代。
通式I的化合物可以有一个或多个中手性中心，因此存在各种立体异构形式。通式I包括所有的这些形式。
因此，本发明特别涉及通式I的化合物，其中所述基团中的至少一个有如上所述的一种含义。化合物的一些优选基团可以用以下亚通式Ia到Iac表示，其与通式I相符，而且其中未详细表明的基团与通式I定义相同，但是其中
在Ia中，D是未被取代的或被Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1或CON(R1)2单基取代或多基取代的具有0-4个N、O和/或S原子的芳族碳环或杂环；
在Ib中，D是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基或三嗪基，各自是未被取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单基取代或多基取代；
在Ic中，D是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基或三嗪基，各自是未被取代或被Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1或CON(R1)2单基取代或多基取代。
在Id中，D是被Hal单基取代或多基取代的具有0-4个N、O和/或S原子的芳族碳环或杂环；
在le中，D是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或三嗪基，各自是被Hal单基取代或多基取代；
在If中，D是苯基、苯硫基或吡啶基，各自是被Hal单基取代或多基取代；
在Ig中，X和X′是H；
在Ih中，R2是H、A或-[C(R1)2]n-Ar′；
在Ii中，Y是未被取代或被A、Br、Cl或F单基取代或二基取代的亚苯基；
在Ij中，Ar是未被取代的或被Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1、CON(R1)2、NR1COA、NR1CON(R1)2、NR1SO2A、COR1、SO2N(R1)2、S(O)mA、-[C(R1)2]n-COOR1或-O-[C(R1)2]o-COOR1单基取代、二基取代或三基取代的苯基、萘基或联苯基；
在Ik中，T是未被取代的或被＝O、＝S、＝NR1、＝NOR1、＝N-CN、＝N-NO2、＝NCOR1、＝NCOOR1、＝NOCOR1、A、Hal和/或S(O)mA单基取代或二基取代的具有1或2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和的碳环或杂环；
在Il中，T是未被取代的或被＝O、＝S、＝NR1或＝NOR1单基取代或二基取代的具有1或2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和的杂环；
在Im中，T是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、吡唑-2-基或1，2-二氢吡唑-2-基，各自是未被取代的或被＝O、＝NR1、＝S、＝NOR1、A、Hal和/或S(O)mA单基取代或二基取代，或能够被A、Hal和/或S(O)mA单基取代，二基取代或三基取代的苯基；
在In中，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基[＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基]、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡啶-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、4-亚氨基-1H-吡啶-1-基、2，6-二亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基哌嗪-1-基、2，6-二亚氨基哌嗪-1-基、2，5-二亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1，3-噁唑烷-3-基、3-亚氨基-2H-哒嗪-2-基、2-亚氨基氮杂环庚烷-1-基、2-羟基-6-亚氨基哌嗪-1-基、2-甲氧基-6-亚氨基哌嗪-1-基或吡啶基，以及相应的肟基、烷氧基亚氨基和硫代衍生物，
或能够被A、Hal和/或S(O)mA单基取代，二基取代或三基取代的苯基；
在Io中，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2-氧代吡嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基[＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基]、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基或吡啶基，或可以被A、Hal和/或S(O)mA单基取代，二基取代或三基取代的苯基；
在Ip中，Ar是未被取代的或被Hal或A单基取代或二基取代的苯基；
在Iq中，Het-二基是未被取代的或被R2′单基取代或二基取代的呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡咯烷二基或哌啶二基；
R2′是H或具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；
在Ir中，D是未被取代的或被Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、CO0R1或CON(R1)2单基取代或多基取代的具有0-4个N、O和/或S原子的芳族碳环或杂环；
X和X′是H，
W是-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n-或-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
R2是H、A或-[C(R1)2]n-Ar′；
Y是亚烷基、亚环烷基、Het-二基或Ar-二基，
Ar-二基是未被取代的或被R2′单基取代或二基取代的亚苯基或亚联苯基，
Het-二基是未被取代的或被R2′单基取代或二基取代的呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡咯烷二基或哌啶二基；
R2是H或具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，
Ar′是苯基，
T是未被取代的或被＝O、＝S、＝NR1、＝NOR1、＝N-CN、＝N-NO2、＝NCOR1、＝NCOOR1、＝NOCOR1、A、Hal和/或S(O)mA单基取代或二基取代的具有1或2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和的碳环或杂环；
R1是H或A，
A是具有1-10个碳原子且1-7个H原子能够被F替代的无支链或有支链的烷基；
在Is中，D是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或三嗪基，它们均都被Hal单基取代或多基取代；
X和X′是H，
W是-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]o-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n-或-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
R2是H、A或-[C(R1)2]n-Ar′；
Ar′是苯基，
Y是未被取代或被A、Br、Cl或F单基取代或二基取代亚苯基或哌啶二基；
T是未被取代的或被＝O、＝S、＝NR1、＝NOR1、＝N-CN、＝N-NO2、＝NCOR1、＝NCOOR1、＝NOCOR1、A、Hal和/或S(O)mA单基取代或二基取代的具有1或2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和的碳环或杂环；
R1是H或A；
A是具有1-10个碳原子且1-7个H原子能够被F替代的无支链或有支链的烷基；
在It中，D是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或三嗪基，其每个都被Hal单基取代或多基取代；
X和X′是H；
W是-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n-或-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
R2是H、A或-[C(R1)2]n-Ar′；
Ar′是苯基，
Y是未被取代或被A、Br、Cl或F单基取代或二基取代亚苯基或哌啶二基；
T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2-氧代吡嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基[＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基]、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基或吡啶基，或能够被A、Hal和/或S(O)mA单基取代、二基取代或三基取代的苯基；
R1是H或A；
A是具有1-10个碳原子且1-7个H原子能够被F替代的无支链或有支链的烷基；
在lu中，D是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或三嗪基，其每个都被Hal单基取代或多基取代；
X和X′是H，
W是-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-或
-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
R2是H、A或-[C(R1)2]n-Ar′；
Ar′是苯基；
Y是未被取代的或被A、Br、Cl或F单基取代或二基取代的亚苯基或哌啶二基；
T是吡啶基，
R1是H或A；
A是具有1-10个碳原子，且1-7H原子能够被F替代的无支链的或有支链的烷基；
在Iv中，T是未被取代的或被＝O、＝S、＝NR1或＝NOR1单基取代或二基取代的具有1或2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和的杂环；
在Iw中，T是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、吡唑-2-基或1，2-二氢吡唑-2-基，其每个都被＝O、＝NR1、＝S或＝NOR1单基取代或二基取代；
在Ix中，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基[＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基]、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡啶-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、4-亚氨基-1H-吡啶-1-基、2，6-二亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基哌嗪-1-基、2，6-二亚氨基哌嗪-1-基、2，5-二亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1，3-噁唑烷-3-基、3-亚氨基-2H-哒嗪-2-基、2-亚氨基氮杂环庚烷-1-基、2-羟基-6-亚氨基哌嗪-1-基或2-甲氧基-6-亚氨基哌嗪-1-基，以及相应的肟基、烷氧基亚氨基和硫代衍生物；
在ly中，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2-氧代吡嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基[＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基]、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基或2-亚氨基吡咯烷-1-基；
在Iz中，D是未被取代的或被Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1或CON(R1)2单基取代或多基取代的具有0-4个N、O和/或S原子的芳族碳环或杂环；
X和X′是H；
W是-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n-或
-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-；
R2是H、A或-[C(R1)2]n-Ar′；
Y是亚烷基、环烷基、Het-二基或Ar-二基，
Ar-二基是未被取代的或被R2’单基取代或二基取代的亚苯基或亚联苯基；
Het-二基是未被取代的或被R2′单基取代或二基取代的呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡咯烷二基或哌啶二基；
R2′是H或具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；
Ar′是苯基，
T是被＝O、＝S、＝NR1、＝NOR1、＝N-CN、＝N-NO2、＝NCOR1、＝NCOOR1或＝NOCOR1单基取代或二基取代的具有1或2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和的碳环或杂环；
R1是H或A，
A是具有1-10个碳原子，且1-7H原子能够被F替代的无支链的或有支链的烷基；
在Iab中，D是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或三嗪基，各自是被Hal单基取代或多基取代；
X和X′是H，
W是-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n-或
-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
R2是H、A或-[C(R1)2]n-Ar′；
Ar′是苯基，
Y是未被取代的或被A、Br、Cl或F单基取代或二基取代的亚苯基或哌啶二基；
T是被＝O、＝S、＝NR1、＝NOR1、＝N-CN、＝N-NO2、＝NCOR1、＝NCOOR1或＝NOCOR1单基取代或二基取代的具有1或2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和的碳环或杂环；
R1是H或A；
A是具有1-10个碳原子，且1-7H原子能够被F替代的无支链的或有支链的烷基；
在lac中，D是苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或三嗪基，各自是被Hal单基取代或多基取代；
X和X′是H，
W是-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n-
-[C(R2)2]nO[C(R2)2]n-，-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nO[C(R2)＝]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
-[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n-或
-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-，
R2是H、A或-[C(R1)2]n-Ar′；
Ar′是苯基，
Y是各自未被取代的或被A、Br、Cl或F单基取代或二基取代的苯撑或哌啶二基；
T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代吡嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基[＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基]、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基或2-亚氨基吡咯烷-1-基；
R1是H或A，
A是具有1-10个碳原子，且1-7H原子能够被F替代的无支链的或有支链的烷基；
以及可药用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括它们所有比例的混合物
本发明特别涉及通式I的下列化合物：
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-亚氨基哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，
2-(5-氯噻吩-2-基)-5-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基甲基]-1H-苯并咪唑，
2-(5-氯噻吩-2-基)-5-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]-1H-苯并咪唑，
2-(5-氯噻吩-2-基)-5-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]-1H-苯并咪唑，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]戊酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
2-[2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]戊酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲基]乙酰胺，
1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]甲酰胺，
N-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺，
N-[2-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氨基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-(2′-甲磺酸联苯-4-基)乙酰胺，
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-(3，4，5，6-四氢化-2H-[1，4′]联吡啶基-4-基甲基)乙酰胺，
及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
此外，如文献(例如在权威作品，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的，通式I的化合物及其制备用的起始材料是由本身已知的方法制备，确切地说是在已知并适合于该反应的条件下制备的。还可以使用本身已知但这里没有详细提及的各种变化形式。
如果需要，该起始原料也能够就地形成，这样它们不从反应混合物中分离，而是紧接着进一步转变成通式I的化合物。
通式II和III的原料化合物通常是已知的。如果它们是新的，那么它们可以用本身已知的方法制备。
下列通式V1的所有化合物(其中R＝H或甲基；n＝3、4或5)可以按照下列方案人工合成：
例如，合成1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-硫酮：
另一种合成法：
不带甲基的苯基哌啶硫酮单元的合成法：
可以优选地通过通式II的化合物与通式III的化合物反应而获得通式I的化合物。
该反应通常是在惰性溶剂中进行。
适合的惰性溶剂的例子是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；乙二醇醚，例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物
在通式II的化合物中，L优选是Cl、Br、I或自由的或反应改性的OH基团，例如活化酯、酰咪唑胺(imidazolide)或具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基或对甲苯磺酰氧基)。在文献(例如权威作品如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述了在一般的酰化反应中用于活化羧基的这种类型的基团。活化的酯可方便地就地形成，例如通过添加HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺形成。
通常在酸结合剂(优选有机碱如DIPEA、三乙胺，二甲苯胺、吡啶、N-甲基吗啉或喹啉)，或过量的通式II羧基组分存在下，在惰性溶剂中进行反应。添加碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯的另一种弱酸盐也可能有利。
取决于使用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在大约-30°和140°之间，通常在-10°和90°之间，特别在大约0°和大约70°之间。
适合的惰性溶剂是如上所述的那些溶剂。
还可以通过用溶剂分解剂或氢解剂处理，从通式I化合物的官能衍生物释放出通式I的化合物而获得通式I的化合物。
用于溶剂分解或氢解的优选起始材料是与通式I相符，但包含相应的被保护的氨基和/或羟基而不是一个或多个自由氨基和/或羟基的那些起始材料，优选用氨基-保护基代替H原子连接到N原子的那些起始材料，特别是R′-N基团代替HN基团的那些起始材料，其中R′是氨基-保护基，和/或用羟基-保护基代替羟基的H原子的那些起始材料，例如与通式I相符，但用COOR″基团代替COOH基团的那些起始材料，其中R″是羟基-保护基。
可以转变为眯基化合物的噁二唑衍生物也是优选的起始材料。
在起始材料的分子中也可能存在许多相同的或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基团彼此不同，在很多情况下它们能够选择性地裂解。
术语“氨基-保护基团”一般地说是已知的，涉及适合于保护(封闭)氨基以防止化学反应，但在分子的别处进行了所要求的化学反应后容易除去的基团。典型的此类基团特别是未被取代的或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为在进行要求的反应(或反应序列)后除去氨基-保护基团，所以它们的类型和大小并非关键；然而，优选那些具有1-20个，特别是1-8个碳原子的基团。在与本发明方法相关的广义上理解术语“酰基”。它包括从脂肪族，芳脂族，芳族或杂环羧酸类或磺酸类衍生的酰基，特别是烷氧基-羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。这样的酰基例子是烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲酯基、乙酯基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧苄氧基羰基和FMOC；以及芳基磺酰，如Mtr。优选的氨基-保护基团是BOC和Mtr，更优选CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基-保护基团”一般地说也是已知的，涉及适合于保护羟基以防止化学反应，但在分子的别处进行所要求的化学反应后容易除去的基团。典型的此类基团是上述未被取代的或被取代的芳基、芳烷基或酰基，而且也可以是烷基。羟基-保护基团的种类和大小不是关键，因为它们在进行所要求的化学反应或反应序列后又被除去；优选具有1-20个，特别是1-10个碳原子的基团。羟基-保护基团的例子尤其是苯甲基、4-甲氧苯甲基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苯甲基和叔丁基。
通式I的化合物从它们的官能衍生物中释放出的方法取决于使用的保护基团，例如使用强酸类，最好是使用TFA或高氯酸；但也可以使用其它的强无机酸类，如盐酸或硫酸；强有机羧酸类，如三氯乙酸；或磺酸类，如苯磺酸或对甲苯磺酸。可以存在另加的惰性溶剂，但并不是必需的。适合的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如羧酸类，如乙酸；醚，如四氢呋喃或二氧杂环己烷；酰胺，如DMF；卤代烃，如二氯甲烷，而且也可以是醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。上述溶剂的混合物也是适合的。优选使用过量的TFA而不另加溶剂，而且优选以乙酸和70％高氯酸以比例9∶1的混合物形式使用高氯酸。用于裂解的反应温度宜在大约0和大约50°之间，优选在15和30°(室温)之间。
例如，可以优选在15-30°下在二氯甲烷中使用TFA或在二氧杂环己烷中使用大约3到5N的HCl裂解掉BOC、OBut和Mtr基团，而且可以在15-30°下在DMF中使用二甲胺、二乙胺或哌啶的大约5到50％的溶液裂解掉FMOC基团。
可以通过氢化裂解除去的保护基团(例如CBZ、苯甲基或从其噁二唑衍生物中释放出脒基基团)是可以通过例如在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯，最好是在载体如碳上)存在的情况下用氢处理来分裂掉。这里适合的溶剂特别是如上所述的那些溶剂，例如醇类，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。通常是在0和100°之间的温度和大约1和200巴之间的压力下，优选在20-30°和1-10巴下，进行氢解。例如，在20-30°下在5到10％Pd/C上于甲醇中或在Pd/C上于甲醇/DMF中使用甲酸铵(代替氢)成功地进行了CBZ基团的氢解。
适合的惰性溶剂的例子是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、三氯甲烷或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；乙二醇醚，例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物
酯类可以使用例如乙酸或在水、水/THF或水/二氧杂环己烷中使用NaOH或KOH，在0和100°之间的温度下将其皂化。
而且可以以使用酰基氯或酸酐按常规的方式使自由氨基酰化，或使用未被取代的或取代的烷基卤或者与CH3-C(＝N)-OEt反应使自由氨基烷基化，最好是在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶存在的情况下，在-60和+30°之间的温度下反应。
通式I的碱能够使用酸，例如由当量数的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发，转化成缔合的酸加合盐。用于此反应的适合的酸类特别是那些产生生理上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸，氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，磷酸，如正磷酸，或氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸，以及十二烷基硫酸。与生理上无法接受的酸类形成的盐，例如苦味酸盐，可用用于通式I的化合物的分离和/或提纯。
另一方面，通式I的化合物能够用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的金属盐(尤其碱金属盐或碱土金属盐)，或转化成相应的铵盐。还可以使用生理上可接受的有机碱，如乙醇胺。
本发明通式I的化合物由于它们的分子结构可以具有手性，因此可以存在各种对映异构形式。因此，它们可以外消旋体或旋光体的形式存在。
因为本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，所以使用对映异构体可能更为理想。这样的话，通过所属技术领域的专业人员所知乃至合成中同样使用的化学或物理方法可以将最终产物以至中间产品分离成对映异构化合物。
至于外消旋胺，通过该混合物与旋光活性的拆解试剂反应形成非对映体。适合的拆解试剂的例子是旋光活性酸，如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适合的N-保护氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或各种旋光活性的樟脑磺酸。借助于旋光活性拆解试剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其它衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸脂聚合物)的色谱法拆解对映异构体也是有效的。用于此目的的适合的洗脱液是含水或含醇的溶剂混合物，如己烷/异丙醇/乙腈以82∶15∶3比例的溶剂混合物。
本发明还涉及通式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐用于制备药物，特别是通过非化学方法制备药物(药物制剂)的用途。这里它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅助物(如果需要，与一种或多种另外的活性成分结合)一起转变成适合的剂型。
本发明还涉及药物，该药物包括至少一种通式I的化合物和/或它的可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)，和任选存在的赋形剂和/或助剂。
这些制剂能够用作人或兽医用途的药物。适合的赋形剂是适合于肠内(例如口服)、胃肠外或局部给药且不与该新型化合物反应的有机或无机物，例如水，植物油，苯甲醇，亚烷基二醇、聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明胶，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石或凡士林。适合口服的尤其是药片、药丸、糖衣片剂、胶囊剂、药粉、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂，适合直肠给药的是栓剂，适合肠胃外投药的是溶液，优选油基溶液或水溶液，和悬浮液、乳剂或植入物，适合局部施用的是药膏、乳膏剂或药粉，还有经鼻喷入剂。该新型化合物还可以冻干，所获得的冻干物能够用于例如生产注射制剂。以上提及的制剂能够是消毒的和/或包括助剂，如润滑剂，防腐剂，稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，用于改性渗透压的盐，缓冲物质，着色剂和调味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素类。
通式I的化合物和它们的生理上可接受的盐能够用作抗血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
通常，本发明的物质优选以每剂量单元大约1-500毫克之间，尤其是5-100毫克之间的剂量用药。日剂量优选是在大约0.02-10mg/kg体重之间。然而，每一个病人的特定剂量取决于多种因素，例如取决于所使用特定化合物的效力，取决于年龄、体重、一般健康状况、性别，取决于饮食，取决于给药时间和方法，取决于排泄速率，药物的联合应用和需要治疗的具体疾病的严重性。优选口服。
本发明还涉及药物，该药物包括至少一种通式I的化合物和/或它的可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)，和至少一种其它药物活性成分。
本发明还涉及由独立的包装(packs)组成的的装置(试剂盒)：
(a)有效量的通式I的化合物和/或它的可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
和
(b)有效量的另外一种药物活性成分。
该装置包括适合的容器，如盒子、专用瓶子、袋或安瓿。该装置例如可以包括独立的安瓿，其每个包含有效量的通式I的化合物和/或它的可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)，和有效量的溶解形式或冻干形式的另一种药物活性成分。
本发明还涉及通式I化合物的用途和/或它们的可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)，与至少一种其它药物活性成分结合，用于治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的药物制剂。
在上下文中，所有的温度都是℃。在以下的实施例中，‘常规的后处理’意思是，如有必要，加入水，必要时，根据终产物的成分，调整pH到2和10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，在硫酸钠上干燥有机相并蒸发，然后通过硅胶上色谱法和/或通过结晶法纯化该产品。Rf为在硅毅然上的数值。洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱测量法(MS)：
El(电子撞击电离作用)M+
FAB(快原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射电离作用)(M+H)+(除非另有说明)
实施例1
胺单元的制备：
在70毫升的无水甲苯中将10克(48.95mMol)的1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮与9.9克(24.48mMol)的2，4-双(4-甲基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson试剂)一起加热至沸腾。40分钟后，除去溶剂，然后将残余物吸收在二氯甲烷(DCM)/1M含水的盐酸中。用DCM反复洗涤后，使用浓氢氧化钠溶液调整pH为12。用DCM萃取，在Na2SO4上干燥并蒸发溶剂，产生9.25克(41.98mMol)的1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-硫酮。
实施例2
胺单元的制备：
2.1 在100毫升的无水甲苯中将15克(78.8mMol)的1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮与16.0克(39.5mMol)的2，4-双(4-甲基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson试剂)一起加热至沸腾。45分钟后，蒸发掉溶剂，并在二氯甲烷和2N的HCl中吸收残留物。用二氯甲烷萃取水相三次，并使用浓NaOH调节pH为12。用二氯甲烷萃取，在硫酸钠上干燥并蒸发掉溶剂，产生无色固体的1-(4-氨基苯基)哌啶-2-硫酮，ESI 207。
2.2 将1.25毫升(20.0mMol)的碘代甲烷加入到3.74克(18.1mMol)的1-(4-氨基苯基)哌啶-2-硫酮在30毫升丙酮中的溶液中，并在室温下搅拌混合物48小时。蒸发反应混合物，产生淡褐色固体的1-(4-氨基苯基)-6-甲基硫烷基-2，3，4，5-四氢吡啶碘化物；ESI221。
2.3 将3.5毫升(25mMol)的三乙胺加入到在30毫升乙醇中的2.68克(12.1mMol)的碘化1-(4-氨基苯基)-6-甲基硫基-2，3，4，5-四氢-吡啶鎓和1.01克(12.1mMol)的O-甲基羟铵氯化物的溶液中，并在室温下搅拌混合物20小时。蒸发该反应混合物，然后溶解在水中，滤出所得到的沉淀物，得到无色固体的1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮O-甲基肟；ES 220。
实施例3
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺(“AA”)的制备，
3.1 将3.89克(20.5mMol)的焦亚硫酸钠加入到在30毫升1-甲基-吡咯烷酮中的3.00克(20.5mMol)2-氯噻吩-5-甲醛和3.98克(20.5mMol)3，4-二氨基苯乙酸乙酯的溶液中，然后在110℃下搅拌混合物18小时。将水加入到反应混合物中，用二氯甲烷萃取。使用硫酸钠干燥该有机相并蒸发，产生棕色油状的[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸乙酯(ESI 321)，将其不提纯用于接下来的反应。
3.2 将34.7毫升1N的氢氧化钠水溶液加入到在70毫升甲醇中的10.1克(大约20.5mMol)[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸乙酯的溶液中，并在室温下搅拌混合物3天。蒸发该反应混合物，并将残留物溶解在25毫升的水中。通过添加浓盐酸调节pH为4.5。滤出所得到的沉淀物，用水洗并干燥，得到淡黄色固体的[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸；ESI 293。
3.3 将139毫克(0.445mMol)的四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(TBTU)加入到在2毫升二甲基甲酰胺(DMF)中的100毫克(0.342mMol)[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸和65.7毫克(0.342mMol)4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，然后滤出所得到的沉淀物，用水洗并干燥，得到淡褐色固体的2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺；ESI 467。
类似的反应产生化合物
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 465。
[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-羧酸与4-(4-氨基-2-甲基苯基)吗啉-3-酮、4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的类似反应产生下列化合物：
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，ESI 467；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，ESI 453。
类似的反应产生下列化合物：
2-[2-(5-溴噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，熔点250°(分解)，ESI 511，513；
2-[2-(5-溴噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，熔点260°(分解)，ESI 509，511；
2-[2-(5-溴噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]乙酰胺，熔点250°(分解)，ESI 505，507；
2-[2-(5-溴噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，熔点200°(分解)，ESI 525，527；
实施例4
4.1 类似于实施例3，2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基乙酸与4-(4-氨基-2-甲基苯基)吗啉-3-酮，1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮，1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)吡嗪-2-酮，1-(4-氨基苯基)-2-亚氨基吡硌烷，1-(4-氨基苯基)-2-亚氨基哌啶，2′-甲磺酰联苯-4-基胺，1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基胺，4-(3-氧代吗啉-4-基)苄胺，4-(2-氧代哌啶-1-基)苄胺进行反应，产生下列化合物：
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺(“AB”)，ESI 481；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]乙酰胺(“AC”)，ESI 461；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 451；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 465；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 462。
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺，甲酸盐，ESI 450。
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-亚氨基哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，甲酸盐，ESI 464。
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-(2′-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺，ESI 522；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-4-基甲基)乙酰胺(“AX”)，ESI 466；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲基]乙酰胺，ESI 481；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]乙酰胺。
在丙醇中使用HCl通过标准方法使“AX”转变为氢氯化物。
4.2 与下列反应图解类似，2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基戊酸与4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮进行反应，产生化合物：
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]戊酰胺，ESI 509。
4.3 类似于实施例3，2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基-3-苯基丙酸与4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮进行反应，产生化合物：
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 557。
4.4 2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基戊酸与1-(4-氨基苯基)-2-亚氨基哌啶进行类似的反应，产生化合物：
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-亚氨基哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，甲酸盐，ESI 506。
4.5 类似的反应产生下列化合物：
2-[2-(5-溴噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]乙酰胺，熔点200°(分解)，ESI 523，525；
2-[2-(5-溴噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-4-基甲基)乙酰胺，熔点200℃，ESI 510，512；
实施例5
5.1 类似于实施例3，2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基乙酸与4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮、4-(4-氨基-2-甲基苯基)吗啉-3-酮进行反应，产生化合物：
2-[2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，ESI 461；
2-[2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺。
5.2 类似于实施例3，2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基乙酸与4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮、4-(4-氨基-2-甲基苯基)吗啉-3-酮进行反应，产生化合物：
2-[2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺。
实施例6
6.1 类似于实施例3，2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基乙酸与1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮O-甲基肟、1-(4-氨基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-酮O-甲基肟进行反应，产生化合物：
2-[2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(N-甲氧基-2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺，
2-[2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(N-甲氧基-2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺。
6.2 将300毫克雷内镍(Raney nickel)和5毫克乙酸加入到在10毫升甲醇中的50毫克2-[2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-N-甲氧基-2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺的溶液中，在室温和大气压力下使该混合物氢化。滤出该催化剂，并蒸发掉滤液，得到
2-[2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺。
实施例7
2-(5-氯噻吩-2-基)-5-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯氧基甲基]-1H-苯并咪唑的制备按照类似于下列图解进行：
实施例8
2-(5-氯噻吩-2-基)-5-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯氧基]-1H-苯并咪唑(ESI 424)的制备按照类似于下列图解进行：
实施例9
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺[ESI 483]的制备按照类似于下列图解进行：
类似的反应产生以下化合物：
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]戊酰胺，ESI 525
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]乙酰胺，ESI 495；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 478；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 481；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[4-(2-亚氨基哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 480；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，盐酸盐，ESI 497；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-N-[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]戊酰胺，ESI 501。
实施例10
N-[2-(5-氯噻吩--2-基)-1H-苯并咪唑-5-基-甲基]-4-(2-氧代哌啶-1-基苯甲酰胺[ESI 465]的制备按照类似于下列图解进行：
类似的反应产生化合物：
N-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，ESI 481；
N-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，ESI 467；
实施例11
N-[2-(5-氯噻吩--2-基)-1H-苯并咪唑-5-基-甲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]胺[ESI 451]的制备按照类似于下列图解进行：
实施例12
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基氨基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺的制备按照类似于下列图解进行：
实施例13
1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]甲酰胺[ESI 465]的制备按照类似于下列图解进行：
实施例14
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺的制备按照类似于下列图解进行：
14.1 将4.25克(30.7mMol)的碳酸钾加入到在14毫升DMF中的2.65克(15.4mMol)5-氯基2-硝基苯胺和1.66克(15.4mMol)巯基乙酸甲酯的溶液中，并在室温下搅拌该混合物18小时。将反应混合物加入到水中，并滤出所得到的沉淀物，得到黄色固体的(3-氨基-4-硝基苯基硫烷基)乙酸甲酯；ESI 243。
14.2 将11.0克过硫酸氢钾制剂(oxone)加入到在25毫升水和50毫升甲醇的混合物中的2.89克(11.9mMol)(3-氨基-4-硝基苯基硫烷基)乙酸甲酯的悬浮液中，并在室温下搅拌该混合物40小时。将水加入到反应混合物中，并滤出沉淀物，得到黄色固体的(3-氨基-4-硝基苯磺酰基)乙酸甲酯；ESI 275。
14.3 将500毫克雷内镍(Raney nickel)加入到在50毫升甲醇中的2.40克(8.76mMol)基(3-氨基-4-硝基苯磺酰基)乙酸甲酯的溶液中，然后在室温和大气压力下使该混合物氢化。滤出催化剂，并蒸发掉滤液，得到黄色固体的(3，4-二氨基苯磺酰基)乙酸甲酯；ESI245。
14.4 将747毫克(3.93mMol)的焦亚硫酸钠加入到在25毫升1-甲基吡咯烷酮中的1.15克(7.86mMol)2-氯噻吩-5-甲醛和1.92克(7.86mMol)(3，4-二氨基苯磺酰基)乙酸甲酯的溶液中，然后在110℃下搅拌该混合物18小时。将水加入到反应混合物中，用二氯甲烷萃取。有机相在硫酸钠上干燥和蒸干。将残留物与水一起搅拌，并滤出所形成的沉淀物，得到褐色固体的[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基])乙酸甲酯；ESI 371。
14.5 将5毫升1N氢氧化钠水溶液加入到在50毫升甲醇中的1.04克(2.81mMol)[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰]乙酸甲酯的溶液中，并在室温下搅拌该混合物3天。蒸干该反应混合物，并将残留物溶解在水中。加入浓盐酸调节pH为2。滤出所得到的沉淀物，用水洗并干燥，得到淡褐色固体的[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]乙酸；ESI 357。
14.6 按照如实施例3描述的方法与苯胺衍生物进行反应，产生最终产物：
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，ESI 545。
类似地获得下列化合物：
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，ESI 531；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 525；
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲基]乙酰胺，ESI 543。
实施例15
用3-(3，4-二氨基-苯基)丙酸乙酯(代替3，4-二氨基苯基乙酸乙酯)按照类似于实施例3进行反应，产生下列化合物：
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺和
2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]丙酰胺。
药理学的数据
与受体的亲合性
表1化合物编号FXa-IC50[M]TF/FVIIa-IC50[M]“AA”2.3×10-71.9×10-7“AB”1.2×10-71.3×10-7“AC”1.8×10-71.3×10-7
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射小瓶
使用2N盐酸将在3升重蒸馏水中的100克通式I的活性成分和5克磷酸氢二钠的溶液的pH调节到6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶，在无菌的条件下冻干，然后在无菌的条件下密封。每个注射小瓶包含5毫克活性成分。
实施例B：栓剂
将20克具有通式I的活性成分与100克大豆磷脂和1400克可可脂的混合物熔化，倾倒入模具中并让其冷却。各栓剂含有20毫克活性成分。
实施例C：溶液
用1克具有通式I的活性成分、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g洁尔灭在940ml的重蒸馏水中制备溶液。调节pH为6.8，使溶液补足至1升，辐射消毒。这一溶液剂能够以滴眼剂形式使用。
实施例D：药膏
500毫克具有通式I的活性成分与99.5克凡士林在无菌条件下混合。