催产素激动药.pdf

如通式1所示的新型化合物，其中G1是NR6R7或如通式3所示的基团，G2是NR24R25或稠合的多环基团。它们是选择性和有效的催产素激动药。这种化合物的药物组合物对于治疗勃起功能障碍尤其有效。

1.  如通式1所示的化合物，或其药学上可接受的盐

其中：
G¹选自如通式2所示的基团以及如通式3所示的基团；

G²选自如通式4所示的基团，如通式5所示的基团，如通式6所示的基团，如通式7所示的基团，如通式8所示的基团以及如通式9所示的基团；

A¹选自CH₂，CH(OH)，NH，N-烷基，N-(CH₂)_n-R²⁷，O和S；
A²选自CH₂，CH(OH)，C(＝O)和NH；
A³选自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-；
A⁴和A⁵分别选自CH和N；
A⁶选自CH₂，NH，N-烷基和O；
A⁷和A¹¹选自C和N；
A⁸和A⁹选自CH，N，NH，N(CH₂)_mR²⁶和S；
A¹⁰选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N(CH₂)_mR²⁶和S；
A¹²和A¹³选自N和C；
A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶选自NH，N-CH₃，S，N和CH；
X¹选自O和NH；
X²选自NR¹⁶，CH-NR¹⁷R¹⁸，CH-CH₂NR¹⁷R¹⁸，N⁺R¹⁹R²⁰，CH-N⁺R²¹R²²R²³和CH-CH₂N⁺R²¹R²²R²³；
Y选自O和S；
R¹，R²和R³分别选自H，烷基，O-烷基，F，Cl和Br；
R⁴和R⁵分别选自H，O-烷基，O-苄基和F，或R⁴和R⁵一起是＝O，-O(CH₂)_aO-或-S(CH₂)_aS-；
R⁶选自如通式10所示的基团，如通式11所示的基团，如通式12所示的基团，如通式13所示的基团，如通式14所示的基团，如通式15所示的基团，如通式16所示的基团，如通式17所示的基团，如通式18所示的基团，如通式19所示的基团，如通式20所示的基团，如通式21所示的基团，如通式22所示的基团，如通式23所示的基团，如通式24所示的基团和如通式25所示的基团；


R⁷选自H，烷基和任何上述对R⁶定义的基团；
R⁸，R⁹和R¹⁰分别选自H和烷基，或R⁸和R⁹一起可以是-(CH₂)_g-；
R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴和R¹⁵都是烷基，或R¹¹和R¹²一起或R¹⁴和R¹⁵一起可以是-(CH₂)_g-；
R¹⁶，R¹⁷和R¹⁸分别选自H和烷基，或R¹⁷和R¹⁸一起可以是-(CH₂)_j-；
R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²和R²³都是烷基，或R¹⁹和R²⁰一起或R²¹和R²²一起可以是-(CH₂)_j-；
R²⁴和R²⁵分别选自烷基，Ar和-(CH₂)_k-Ar；
R²⁶选自H，烷基，任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基，OH，O-烷基，NH₂，NH-烷基，N(烷基)₂，CO₂H，CO₂-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CON(烷基)₂，CN和CF₃；
R²⁷选自OH，O-烷基，O-CO-烷基，NH₂，NH-烷基和N(烷基)₂；
Ar选自噻吩基和任选取代的苯基；
a是2或3，b是1，2或3；c是1或2，d是1，2或3；e是1或2；f是1，2或3；g是4，5或6；h是1，2或3；i是1，2，3或4；j是4，5或6；k是1，2或3；1是1或2；m是1，2或3；和n是2，3或4；
条件是：
A⁸，A⁹和A¹⁰中至多有一个是NH，N(CH₂)_mR²⁶或S；
A⁷和A¹¹不同时为N；
如果A⁸，A⁹和A¹⁰之一是NH，N(CH₂)_mR²⁶或S，则A⁷或A¹¹都不是N；
如果A¹⁰是-CH＝CH-，则A⁸是N，A⁹是CH，且A⁷和A¹¹都是C；
如果A¹⁰不是-CH＝CH-，则A⁸，A⁹和A¹⁰之一是NH，N(CH₂)_mR²⁶或S，或A⁷和A¹¹之一是N；
A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶中至多有一个是NH，N-CH₃或S；
A¹²和A¹³不同时为N；
如果A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶之一是NH，N-CH₃或S，则A¹²和A¹³都是C；以及
A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶之一是NH，N-CH₃或S，或A¹²和A¹³之一是N。

2.  如权利要求1所述的化合物，其中，R¹，R²和R³中至少有一个是H，且有一个不是H。

3.  如上述任一权利要求所述的化合物，其中，R¹，R²和R³之一选自烷基，F，Cl和Br，其它是H。

4.  如上述任一权利要求所述的化合物，其中，R¹是甲基或Cl，R²和R³是H。

5.  如上述任一权利要求所述的化合物，其中，R⁴和R⁵之一是H，其它是O-烷基。

6.  如上述任一权利要求所述的化合物，其中，R⁴和R⁵之一是H，其它是O-甲基。

7.  如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R⁴和R⁵都是H。

8.  如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R⁴和R⁵都是F。

9.  如上述任一权利要求所述的化合物，其中，X¹是NH。

10.  如上述任一权利要求所述的化合物，其中，G¹是如通式2所示的基团。

11.  如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，G¹是如通式3所示的基团。

12.  如上述任一权利要求所述的化合物，其中，G²是如通式4所示的基团。

13.  如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，G²是如通式5，6，7，8或9所示的基团。

14.  如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，G²是如通式5所示的基团，A¹是CH₂，A²是NH。

15.  如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，G²是如通式5所示的基团，A¹是NH或N-烷基，A²是C(＝O)。

16.  如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，G²是如通式5，6或9所示的基团，A³是S，A⁴和A⁵都是CH。

17.  如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，G²是如通式5，6或9所示的基团，A³是-CH＝CH-，A⁴和A⁵都是CH。

18.  如权利要求1所述的化合物，其中，R¹是甲基或Cl，R²和R³都是H，R⁴是H或O-甲基，R⁵是H，X¹是NH，Y是S。

19.  如权利要求1所述的化合物，其中，R¹是甲基或Cl，R²和R³都是H，R⁴是H或O-甲基，R⁵是H，X¹是NH，Y是O。

20.  如权利要求1所述的化合物，其中，R²和R³都是H，X¹是NH和G¹是


21.  如权利要求1所述的化合物，其中，R¹是甲基或Cl，R²和R³都是H，R⁴是H或O-甲基，R⁵是H，X¹是NH，G²是


22.  如权利要求1所述的化合物，其中，R¹是甲基或Cl，R²和R³都是H，R⁴是H或O-甲基，R⁵是H，X¹是NH，G¹是

G²是


23.  如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草，
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草，

4，  4-二甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂鎓碘化物，
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基-氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草，
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草，
(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺，和
1-((4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶。

24.  一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1-23中任一项所述的化合物作为活性剂。

25.  如权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，它是口服施用的片剂或胶囊。

26.  如权利要求24或25所述的药物组合物，其特征在于，它用来治疗男性勃起功能障碍。

27.  如权利要求1-23中任一项所述的化合物的应用，其特征在于，它作为制造药物组合物的成分。

28.  如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述药物组合物用来治疗男性勃起功能障碍。

29.  治疗男性或女性性功能障碍的方法，其特征在于，所述方法包括对由此需要的人施用治疗有效量的如权利要求1-23中任一项所述的化合物。

30.  一种或多种如权利要求1-22中任一项所述化合物的光学异构体。

催产素激动药
发明领域
本发明涉及一系列非肽催产素激动药并涉及含有这种化合物的药物组合物。这种组合物可有效治疗某些生理疾病，如勃起功能障碍。
发明背景
神经生长(Neurophyseal)激素
神经生长激素催产素(OT)和加压素(VP)是垂体脲后叶分泌的环状非肽类物质。催产素的结构如下所示。

催产素-环^1，6-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂加压素与催产素的不同之处在于它在3位有苯丙氨酸代替异亮氨酸，在8位有精氨酸代替亮氨酸。这两种激素在体内都作为较大前体—神经垂体素运载蛋白合成，它需经过翻译后加工以释放成熟的肽。OT和VP通过一类七螺旋受体发挥作用。迄今，只有一种OT受体已良好定性，同时已知三种VP受体。它们被称为V_1a，V_1b和V₂受体。
OT鉴别的第一个靶器官是子宫，这里它与分娩的阵痛发作和进展有关，以及乳腺，这里它参与乳汁分泌的调节。其它器官也表达OT受体，清楚的是OT的许多生理作用还没有详细描述。特别地，已提示作用于CNS的OT与男性的勃起反应有关，以及与女性性觉醒(sexual arousal)的调节有关。例如，当对雄性大鼠脑室内施用OT时它可产生勃起。当静脉注射时也产生勃起作用，但所需剂量大达两个数量级，这与作用的主要模式相符合。
加压素作用于血管，这里它是强的血管收缩药，并作用于肾脏，这里它可促进水的再摄取从而产生抗利尿的作用。
神经生长激素
文献中已知许多OT的肽类似物。这些包括激动药和拮抗药。例如，OT及其激动药用于促进分娩和增加子宫肌紧张性(muscle tone)以控制产后出血，一种拮抗药-阿托西班(atosiban)，最近被注册用于治疗早产(pre-term labour)。然而，这些化合物的肽类性质使它们在口服后不可能被生物利用或进入CNS。为得到可口服的药物以及能开发OT的主要作用，人们把注意力越来越多地转向开发非肽类物质。其结果是，最近有许多出版物描述了处于早期开发的非肽OT拮抗药。然而，迄今没有提到非肽OT激动药。这是意料之中的，因为发现受体拮抗药要比发现激动药容易。
因此仍需要非肽OT受体激动药。这种化合物对OT受体的选择性应优于VP受体。它们对男性和女性性功能障碍，尤其是男性勃起功能障碍，促进分娩，控制产后出血；促进乳汁分泌以及许多其它适应症有疗效。
发明概述
我们在这里描述了一系列有效且特异的OT受体激动药。在第一个方面，本发明包括如通式1所述的新型化合物，以及其药学上可接受的盐。

在通式1中，G¹是如通式2或3所示的基团。

G²是如通式4、5、6、7、8或9所示的基团；

A¹是CH₂，CH(OH)，NH，N-烷基，N-(CH₂)_n-R²⁷，O和S；A²是CH₂，CH(OH)，C(＝O)和NH；A³是S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-；A⁴和A⁵分别是CH或N；A⁶是CH₂，NH，N-烷基和O；A⁷和A¹¹是C或N；A⁸和A⁹是CH，N，NH，N(CH₂)_mR²⁶或S；A¹⁰是-CH＝CH-，CH，N，NH，N(CH₂)_mR²⁶或S；A¹²和A¹³是N或C；以及A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶是NH，N-CH₃，S，N或CH；条件是：A⁸，A⁹和A¹⁰中至多有一个是NH，N(CH₂)_mR²⁶或S；A⁷和A¹¹不同时为N；如果A⁸，A⁹和A¹⁰之一是NH，N(CH₂)_mR²⁶或S，则A⁷或A¹¹都不是N；如果A¹⁰是-CH＝CH-，则A⁸是N，A⁹是CH，且A⁷和A¹¹都是C；如果A¹⁰不是-CH＝CH-，则A⁸，A⁹和A¹⁰之一是NH，N(CH₂)_mR²⁶或S，或A⁷和A¹¹之一是N；A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶中至多有一个是NH，N-CH₃或^S；A¹²和A¹³不同时为N；如果A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶之一是NH，N-CH₃或S，则A¹²和A¹³都是C；以及A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶之一是NH，N-CH₃或S，或A¹²和A¹³之一是N。
X¹是O或NH；X²是NR¹⁶，CH-NR¹⁷R¹⁸，CH-CH₂NR¹⁷R¹⁸，N⁺R¹⁹R²⁰，CH-N⁺R²¹R²²R²³或CH-CH₂N⁺R²¹R²²R²³；Y是O或S。
R¹，R²和R³分别是H，烷基，O-烷基，F，Cl或Br；R⁴和R⁵分别是H，O-烷基，O-苄基或F，或R⁴和R⁵一起是＝O，-O(CH₂)_aO-或-S(CH₂)_aS-；以及R⁶是如通式10-25之一所示的基团。
          -(CH₂)_b-NR⁸R⁹                      -(CH₂)_b-N⁺R¹¹R¹²R¹³
                  10                                            11


R⁷是H，烷基和上述对R³定义的任何基团；R⁸，R⁹和R¹⁰分别是H或烷基，或R⁸和R⁹一起可以是-(CH₂)_g-；R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴和R¹⁵都是烷基，或R¹¹和R¹²一起或R¹⁴和R¹⁵一起可以是-(CH₂)_g-；R¹⁶，R¹⁷和R¹⁸分别是H或烷基，或R¹⁷和R¹⁸一起可以是-(CH₂)_j-；R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²和R²³都是烷基，或R¹⁹和R²⁰一起或R²¹和R²²一起可以是-(CH₂)_j-；R²⁴和R²⁵分别是烷基，Ar或-(CH₂)_k-Ar；R²⁶是H，烷基，任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基，OH，O-烷基，NH₂，NH-烷基，N(烷基)₂，CO₂H，CO₂-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CON(烷基)₂，CN或CF₃；R²⁷是OH，O-烷基，O-CO-烷基，NH₂，NH-烷基或N(烷基)₂。
Ar选自噻吩基和任选取代的苯基。
a是2或3，b是1，2或3；c是1或2，d是1，2或3；e是1或2；f是1，2或3；g是4，5或6；h是1，2或3；i是1，2，3或4；j是4，5或6；k是1，2或3；l是1或2；m是1，2或3；和n是2，3或4。
第二方面，本发明包括这些新型化合物的药物组合物，所述组合物对于治疗男性勃起功能障碍尤其有效。再一方面，本发明包括这种组合物在治疗中的应用以及采用这种组合物的治疗方法。
发明详述
在第一个方面，本发明包括如通式1所示的新型苄基氨基甲酸酯和尿素。

在此通式中，取代基R¹，R²和R³分别选自氢(H)，烷基，烷氧基(O-烷基)，以及卤代氟(F)，氯(Cl)和溴(Br)。优选的是，R¹，R²和R³中至少有一个是H且至少有一个不是H。更优选的，R¹，R²和R³之一是烷基或卤素，且其余为H。最优选的是，R¹是甲基或Cl，R²和R³都是H。
取代基R⁴和R⁵可以独立选自H，O-烷基，O-苄基和F。或者，R⁴和R⁵一起可以是＝O以形成(与它们所附的碳原子一起)酮的羰基。最后，R⁴和R⁵一起可以是-O(CH₂)_aO-或-S(CH₂)_aS-，其中a是2或3，以形成(与它们所附的碳原子一起)1，3-二氧戊环，1，3-二硫戊环，1，3-二噁烷或1，3-二噻烷。优选的是，R⁴和R⁵都是H或一个是H，另一个是O-烷基。更优选的是，R⁴和R⁵都是H或一个是H，另一个是甲氧基。此外，在一些实施方案中，R⁴和R⁵中有一个是F，则优选另一个也应是F。
连接基X¹选自氧(O)和和未取代的氮(NH)。优选的是，X¹是NH。
Y选自O和硫(S)。
基团G¹是单取代或双取代的氮原子，这样C(＝Y)-G¹键就是酰胺键或硫代酰胺键。基团G¹中至少有一个碱性氮原子或衍生自基团内，碱性氮原子的季盐。碱性氮原子可以伯胺、仲胺或叔氨基或吡啶基氮的形式存在。当G¹包含一个以上这种碱性氮原子时，它们可以是相同或不同的。因此，G¹选自如通式2所示的无环基团以及如通式3所示的环状基团。

在通式2中，R⁶和R⁷可以相同或不同。R⁶选自如通式10-25所示的基团。
        -(CH₂)b-NR⁸R⁹                    -(CH₂)b-N+R¹¹R¹²R¹³
               10                                        11

值得一提的是，对上述含有碱性氮原子的基团(即通式10，12，14，16，18，20，22和24)有相应的季衍生物(即分别为11，13，15，17，19，21，23和25)。对聚亚甲基间隔基团，b是1，2或3；c是1或2，d是1，2或3；e是1或2和f是1，2或3。R⁸，R⁹和R¹⁰分别选自H和烷基。或者R⁸和R⁹一起可以是聚亚甲基链-(CH₂)_g-，其中g是4，5或6，以和它们所附的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或全氢氮杂环。R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴和R¹⁵都是烷基，或R¹¹和R¹²一起或R¹⁴和R¹⁵一起可以是-(CH₂)_g-，也可以形成吡咯烷，哌啶和全氢氮杂环。
对于通式12和13所示的基团，可在2-、3-或4-位附加到吡啶环上。
R⁷可以是任何以上对R⁶描述的基团，或者它可以是选自H和烷基的非碱性基团。
在如通式3所示的基团中，h是1，2或3，i是1，2，3或4。X²选自碱性基团NR¹⁶，CH-NR¹⁷R¹⁸和CH-CH₂NR¹⁷R¹⁸以及相应的季铵基团N⁺R¹⁹R²⁰，CH-N⁺R²¹R²²R²³和CH-CH₂N⁺R²¹R²²R²³。R¹⁶，R¹⁷和R¹⁸分别选自H和烷基，或R¹⁷和R¹⁸一起可以是-(CH₂)_j-，其中j是4，5或6，这样R¹⁷，R¹⁸以及它们所附的氮原子可形成吡咯烷，哌啶或全氢氮杂环。R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²和R²³都是烷基，或R¹⁹和R²⁰一起或R²¹和R²²一起可以是-(CH₂)_j-。
G²基团是二取代的氮，这样C(＝O)-G²键则为酰胺键。G²选自如通式4所示的无环基团，如通式5、7和8所示的稠合的二环基团，以及如通式6和9所示的稠合的三环基团。

在通式4中，R²⁴和R²⁵分别选自烷基，Ar和-(CH₂)_k-Ar，其中k是1，2或3，Ar选自噻吩基和任选取代的苯基。苯基地合适取代基是烷基，OH，烷氧基，卤素，NH₂，NH-烷基和N(烷基)₂。苯基最多可被三个这种取代基取代，这些取代基可以是相同或不同的。
在通式5中，A¹选自CH₂，CH(OH)，NH，N-烷基，N-(CH₂)_n-R²⁷，O和S，其中n是2，3或4，R²⁷选自OH，烷氧基，酰氧基(O-CO-烷基)，NH₂，NH-烷基和N(烷基)₂。A²选自CH₂，CH(OH)，C(＝O)和NH，1是1或更优选为2。优选当A²是NH时A¹是CH₂。还优选当A²是C(＝O)时A¹是NH或N-烷基。
在通式5，6和9中，A³选自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-，A⁴和A⁵分别选自CH和N。在优选的实施方案中，A³是S，A⁴和A⁵都是CH，以形成噻吩环。在另一个优选的实施方案中，A³是-CH＝CH-，A⁴和A⁵都是CH，以形成苯环。在另一个优选的实施方案中，A³是-CH＝N-，A⁴和A⁵都是CH，以形成吡啶环。在另一个优选的实施方案中，A³是-CH＝CH-，A⁴是CH，A⁵是N，也形成吡啶环。
在通式6和7中，A⁶选自CH₂，NH，N-烷基和O，A⁷和A¹¹选自C和N，A⁸和A⁹选自CH，N，NH，N-(CH₂)_m-R²⁶和S，A¹⁰选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH₂)_m-R²⁶和S，其中m是1，2或3，R²⁶选自H，烷基，任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基，OH，O-烷基，NH₂，NH-烷基，N(烷基)₂，CO₂H，CO₂-烷基，CONH₂，CONH-烷基，CON(烷基)₂，CN和CF₃。苯基的合适取代基是烷基，OH，烷氧基，卤素，NH₂，NH-烷基和N(烷基)₂。苯基最多可被三个这种取代基取代，这些取代基可以是相同或不同的。
由A⁷，A⁸，A⁹，A¹⁰和A¹¹构成的环是芳族的，因此这些基团必须满足某些条件。当A¹⁰是-CH＝CH-时，该环是六元环。这样，它只能含有-C(R)＝和-N＝类型的原子。因此A⁷和A¹¹必须都是C，A⁸和A⁹必须是CH或N。我们发现只有当A⁸是N和A⁹是CH时，才能得到合适的活性。当A¹⁰不是-CH＝CH-时，则该环是五元环。此时，该环中仅有一个原子必须是S或三角形氮。文中，“三角形氮”是指与三个不同原子共价连接的氮原子。这些原子中有两个在五元环上与氮原子紧密相邻。第三个是氢、碳或其它与五元环连接的原子。因此，当A¹⁰不是-CH＝CH-时，A⁷，A⁸，A⁹，A¹⁰和A¹¹中仅由一个必须是S或三角形氮。因此，对A⁷，A⁸，A⁹，A¹⁰和A¹¹的选择受到以下限制。
1)如果A¹⁰不是-CH＝CH-，则A⁸，A⁹和A¹⁰之一是NH，N-(CH₂)_m-R²⁶或S，或A⁷和A¹¹之一是N。
2)A⁸，A⁹和A¹⁰中至多有一个可以是NH，N-(CH₂)_m-R²⁶或S。
3)A⁷和A¹¹不同时为N。
4)如果A⁸，A⁹和A¹⁰之一是NH，N(CH₂)_mR²⁶或S，则A⁷或A¹¹都不是N。
在优选的实施方案中，A⁶是NH。在另一个优选的实施方案中，A⁸是NH或N-(CH₂)_m-R²⁶。在更优选的实施方案中，A⁸是NH或N-(CH₂)_m-R²⁶，A⁹是N，A¹⁰是CH。
在通式8和9中，A¹²和A¹³选自N和C，A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶选自NH，N-CH₃，S，N和CH。这些原子同样构成芳族五元环且其中必须有一个且仅由一个是S或三角形氮。因此对A¹²，A¹³，A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶的选择受到以下限制。
1)A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶之一是NH，N-CH₃或S，或A¹²和A¹³之一是N。
2)A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶中至多有一个是NH，N-CH₃或S。
3)A¹²和A¹³不同时为N。
4)如果A¹⁴，A¹⁵和A¹⁶之一是NH，N-CH₃或S，则A¹²和A¹³都是C
当用在这里时，术语“烷基”是指低级烷基，即饱和的含有1-6个碳原子的烃基，包括直链、支链或环状烷基。“烷基”的例子包括但不限于：C₁-甲基，C₂-乙基，C₃-丙基，异丙基，环丙基，C₄-正-丁基，仲-丁基，异丁基，叔-丁基，环丁基，环丙基甲基，甲基环丙基，C₅-正-戊基，新戊基，环戊基，环丙基乙基，二甲基环丙基，以及C₆-正-己基，环己基，二环[3.1.0]己基。
本发明的那些含有碱性氮原子的化合物能够与质子酸形成加成盐，质子酸如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、马来酸、柠檬酸、延胡索酸、甲磺酸等。那些含有季氮原子的化合物可作为具有适当抗衡离子的盐的形式存在，如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐等。本发明的化合物可含有酸性基团，如R²⁶上的羧酸基。这些化合物可作为内盐(两性离子)或盐，如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或四烷基铵盐存在。只要这些盐是药学上可接受的，它们都包括在本
发明的范围内。
本发明所述的化合物都至少有一个产生立体的中心(stereogenic centre)(“不对称碳原子”)因此有光学异构现象。本发明包括通式1所示化合物所有的差向异构体，对映异构体和非对映异构体，包括单一的异构体、混合物和外消旋物。
本发明特别优选的实施方案是那些具有两个或多个上述优选特征的化合物。一种特别优选的实施方案是如通式26所示的硫代酰胺。

在通式26中，R^1A是甲基或Cl，R^4A是H或O-甲基。G¹和G²如前面定义的。
另一个特别优选的实施方案是如通式27所示的酰胺。

在通式27中，R^1A，R^4A，G¹和G²如前面定义的。
另一个特别优选的实施方案是如通式28所示的化合物。

在通式28中，R¹，R⁴，R⁵，R¹⁶，G²和Y如前面定义的。
另一个特别优选的实施方案是如通式29所示的化合物。

在通式29中，R^1A，R^4A，R²⁶，A³，G¹和Y如前面定义的。
最优选的实施方案是如通式30所示的化合物。

在通式30中，R^1A，R^4A，R¹⁶，R²⁶，A³和Y如前面定义的。
本发明各个优选的化合物包括：
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草(4-methyl-1-(N-(2-methyl-4-(2，3，4，5-tetrahydro-1，5-benzodiazepin-4-on-1-ylcarbonyl)-benzylcarbamoyl)-L-thioprolyl)perhydro-1，4-diazepine)，
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草，
4，4-二甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂鎓碘化物，
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基-氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草，
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草，
(4R)-N^α-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺，和
1-((4R)-N^α-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶
本发明的化合物可用标准化学方法制备。通常，如通式1所示的化合物被认为由以下四部分构成：
·成分C¹，相当于G²
·成分C²，相当于取代的苯甲酰基单元
·成分C³，相当于吡咯烷单元
·成分C⁴，相当于G¹。

制备与这些成分相应的中间体，然后将它们装配成最终化合物。这四种化合物是：
(i)C¹，仲胺                                           G²-H
(ii)C²，取代的苯甲酸

(iii)C³，脯氨酸衍生物

(iv)C⁴，伯胺或仲胺                                    H-G¹
已知C²的取代的苯甲酸和C³的脯氨酸衍生物都有两个在装配最终化合物时需要暂时保护的官能团。官能团保护的原则是此领域熟知的并描述在，例如，J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基》(Protective Groups in OrganicChemistry)，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第二版，John Wiley，1991；和P.J.Kocienski，《保护基》(Protecting groups)，Georg Thieme Verlag，1994。羧酸基团通常作为酯来保护，如甲酯、苄酯或叔-丁酯。脯氨酸的仲胺和苯甲酸的伯胺(当X¹＝NH时)通常被作为氨基甲酸酯衍生物保护，如叔-丁基氨基甲酸酯(BOC衍生物)、苄基氨基甲酸酯(CBZ或更简单的Z衍生物)或9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc衍生物)。当X¹＝O时，所得乙醇官能通常作为酯如乙酸酯保护，或作为醚如甲氧基甲基醚，四氢吡喃基醚或三烷基甲硅烷基醚保护。其它官能团可能也需要包括。例如，G¹基团可以包含一个或多个它需要保护的伯胺或仲胺基团。在以下合成方法的一般描述中，假设在需要时采取了这种保护。
(i)制备C¹的仲胺
与HNR²⁴R²⁵相应的无环仲胺是熟知的。许多都是商业产品。可用公布的方法或通过简单修改这些方法来制备其余的那些。一些特别有效的方法如下。
a)烷基化

(只有当无需进一步烷基化时才可使用这种方法。)
b)还原性胺化

(其中R^aCHR^b相当于R²⁵)
c)酰胺还原

(其中R^aCH₂相当于R²⁵)
可用熟知的方法制备起始的酰胺本身。

与C¹相应的仲胺，其中G²是如通式5-9所示的基团，通常是商业上无法获得的。它们可按照公布的方法或通过简单修饰这些方法来制备。特别有用的方法描述在：Aranapakam等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico等，Farmaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico等，Farmaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti等，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirri等，Heterocycles36，1993，601；Grunewald等，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder等，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegéois等，J.Med.Chem.37，1994，519；Olagbemiro等，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright等，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto 等，Tet.Lett.24，1983，4711；以及国际专利申请公开号WO99/06403中。
(ii)制备C²的取代的苯甲酸
相应于C²的取代的苯甲酸通常不是商业产品，但它们可用公布的方法或通过这些方法的简单变化来制备。主要的困难通常是在4-位建立-CH₂X¹H官能度。一些有效的转化方法如下。
a)溴化/取代

b)山德梅耶反应/还原

(iii)制备C³的脯氨酸衍生物
脯氨酸和羟脯氨酸衍生物是商业产品。可按照Dugave等，Tet.Lett.39，1998，1169；Petrillo等，J.Med.Chem.31，1988，1148；和Smith等，J.Med.Chem.31，1988，875中列出的方法来制备与C³相应的其它脯氨酸衍生物。
(iv)制备C⁴的伯胺或仲胺
如上面(i)中所述，许多胺类是商业上可获得的，其它胺类用完好建立的化学方法是容易得到的。通常可用过量的烷基化剂处理伯胺、仲胺或叔胺以制备季铵盐。
对于在处理中的四种成分，需要的话应适当保护，最终化合物的装配需要形成三个键：C¹和C²之间，C²和C³之间，和C³和C⁴之间。这些成键步骤可以任何顺序进行。因此，可以提出以下顺序：
C¹+C²→C¹C²→C¹C²C³→C¹C²C³C⁴
C³+C⁴→C³C⁴→C²C³C⁴→C¹C²C³C⁴
C²+C³→C²C³→C²C³C⁴→C¹C²C³C⁴
C²+C³→C²C³→C¹C²C³→C¹C²C³C⁴
C¹+C²→C¹C²；C³+C⁴→C³C⁴；C¹C²+C³C⁴→C¹C²C³C⁴
(i)C¹-C²键的形成
C¹和C²之间的键是简单的酰胺键。从羧酸和仲胺制造这种键的化学方法是有机合成领域，尤其是肽合成领域熟知的。羧酸可被转化成更具反应性的种类，如酸性氯化物(例如用草酰氯或亚硫酰氯)或混合的酐(用氯甲酸异丁酯)。然后将这种反应物加到溶于合适溶剂的仲胺中，通常是非质子溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺，存在有碱如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶，然后在-20℃和该溶剂沸点之间的温度下进行反应。反应温度和反应时间的选择取决于这两种化合物的反应性。
或者，可将羧酸和仲胺在上述合适的溶剂中混合，任选有碱存在，然后加入冷凝剂。合适的冷凝剂包括碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)和N-乙基-N’-二甲基氨丙基碳二亚胺(EDC，对水溶性碳二亚胺也称WSCDI)，磷试剂(phosphorusreagent)如(苯并三唑-1-基氧代)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，(苯并三唑-1-基氧代)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP^)和溴三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBroP^)，以及尿素类如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(HBTU)。
(ii)C²-C³键的形成
C²和C³之间的键是氨基甲酸酯(当X¹＝O时)或尿素(当X¹＝NH时)。形成这种键的第一个步骤通常是使脯氨酸衍生物与光气或a光气等价物反应，光气等价物如三氯甲基氯甲酸酯，二(三氯甲基)碳酸酯或羰基二咪唑。然后，通常要使用非质子溶剂和叔胺碱。此步骤形成的中间体通常不分离。加入醇(X¹＝O)或胺(X¹＝NH)并使反应继续进行，直接形成氨基甲酸酯或尿素。或者，当X¹＝NH时反应中间体可由C²和光气等价物反应形成，并在合成的第二部分加入脯氨酸。
(iii)C³-C⁴键的形成
当Y＝O时，C³和C²之间的键是简单的酰胺键，它可用上述形成C¹-C²键的方法形成。当When Y＝S时，此键是硫代酰胺。这通常是通过先形成简单的酰胺，然后用Lawesson试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)处理制得的。
本发明所述的化合物可有效治疗人和动物。当用于此用途时，它们通常被制成合适的形式。本发明的第二个方面是包含上述化合物作为活性成分的药物制剂。本发明第三个方面是如本发明第一方面所述的化合物在制造这种组合物中的应用。
本发明所述的组合物可以此领域已知的任何形式存在。例如，所述制剂可以是片剂、胶囊剂、粉末剂、栓剂、霜剂、溶液或悬液，或以更加复杂的形式如粘合贴剂。所述制剂通常包括一种或多种赋形剂，如稀释剂、填充剂、粘合剂、分散剂、溶剂、防腐剂、调味剂等。当制剂是片剂或胶囊剂时，所述赋形剂可任选包含一种或多种用于控制活性成分释放的试剂，如聚合物涂层，这种聚合物在低pH下不溶解但在中性或高pH下可溶解。这种涂层(称为“肠溶衣”)可防止活性成分在胃中释放，但使其在肠内释放。所述制剂还可包含一种或多种其它药物活性成分。优选的制剂不含其它活性剂。
再一方面，本发明包括这种组合物以及本发明的化合物在治疗人和动物中的应用，以及使用这种组合物和化合物的治疗方法。本发明的化合物是有效和选择性的催产素受体激动药，因此这种组合物可有效治疗病理生理学中涉及的催产素样活性不足症状。这种病症包括但不限于：性功能障碍，如男性勃起功能障碍和射精障碍、女性性功能障碍、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和骨癌、骨质疏松症、良性前列腺增生，产后出血和产后抑郁症。所述组合物还可用于诱导胎盘分娩(labouror delivery of the placenta)，降低动脉血压，减少对应激的过大反应以及提高伤害感受的阈值。
在优选的实施方案中，所述组合物用来治疗男性或女性性功能障碍，更优选治疗勃起功能障碍。
当用作治疗剂时，本发明的组合物可以本领域已知的任何适当途径施用。例如，可通过口服、含服、舌下、直肠、阴道内，鼻、肺或经皮途径用药。或者，可通过注射给药，包括静脉内、皮下和肌肉内注射。用药量将由主治医生根据所有适当因素决定。通常单剂量包含0.1mg-1000mg，优选1mg-250mg活性化合物。该剂量可一次性给予或多次给予。当多次给药时，可以每隔一定时间给予，如每天一次、两次或三次，或提出要求时，根据治疗的情况。
对于长期治疗，多次给药可以储存剂量(depot dose)的方式给予。对这种用药方法，活性剂通常被加到生物可降解聚合物的基质中，如乳酸和乙醇酸的共聚物，且此制剂以s.c.(皮下)或i.m.(肌肉内)的方式给予以形成沉积，这样活性剂就可随聚合物的降解而释放。
在以下实施例中进一步阐述了上面的描述，这些实施例只是为了证实本发明的应用而不是限制其范围。
实施例
这里使用了以下缩写：
Bu          丁基-烷基残基还可进一步表示为n(正，即无支链的)，i(异)和t(叔)
DIEA        N，N-二异丙基乙胺
DMF         二甲基甲酰胺
Et          乙基
HOBt        1-羟基苯并三唑
HPLC        高压液相色谱
hr          小时(s)
Me          甲基
MS          质谱
NMR         核磁共振光谱
OVA         鸟氨酸加压催产素类似物
pet.醚      沸点在60-80℃之间的石油醚
Ph          苯基
Pn          戊基
Pr          丙基
RT          室温
THF         四氢呋喃
WSCD        水溶性盐酸碳二亚胺(N-乙基-N-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺
实施例1-10描述了中间体的合成。本发明所述的化合物描述在实施例11-105。
实施例1
1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草(1-Benzyl-4，10-dihydropyrazolo[5，4-b][1，5]benzodiazepine)

1A：乙基5-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸酯
在乙基(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯(3.38g，20mmol)和三乙胺(6.15ml，44mmol，2当量)的乙醇溶液(40ml)中加入二盐酸苄基肼(4.29g，22mmol)并将此混合物加热回流18hr。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：60％pet.醚/40％乙酸乙酯)，产生一种淡黄色固体，经鉴定为乙基5-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸酯(4.3g，88％)。
1B：乙基1-苄基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸酯
0℃下将氢化钠(60％分散在油中，520mg，13mmol)分批加入乙基5-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸酯(2.2g，9mmol)的无水THF悬液(30ml)。使混合物回复室温并搅拌2hr，然后加入1-氟-2-硝基苯(1.26g，9mmol)，将所得深紫色悬液在RT下搅拌18hr。加入1M KHSO₄以结束反应并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用0.3M KHSO₄、饱和NaHCO₃和盐水洗涤此溶液，通过Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：75％pet.醚/25％乙酸乙酯)产生乙基1-苄基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸酯(2.5g，76％)。
MS[M+H]⁺366.8
1C：乙基5-(2′-氨基苯基氨基)-1-苄基吡唑-4-羧酸酯
将乙基1-苄基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸酯(2.5g，6.8mmol)溶于乙酸乙酯/乙醇(1∶1，100ml)并在10％Pd/C催化剂上氢化70分钟。混合物通过Celite^过滤剂(filter agent)过滤，在真空下浓缩滤液以得到白色固体乙基5-(2′-氨基苯基氨基)-1-苄基吡唑-4-羧酸酯(1.5g，86％)。
MS[M+H]⁺337.2
1D：1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-4(5H)-酮
将溶于乙酸/2-丙醇(1∶9，40ml)的乙基5-(2′-氨基苯基氨基)-1-苄基吡唑-4-羧酸酯(1.75g，5.2mmol)溶液加热回流3天。在真空下除去溶剂，并将残余物与甲苯共沸以得到米色固体，将此固体在硅胶上通过急骤层析纯化(洗脱液：35％pet.醚/65％乙酸乙酯)产生白色固体1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-4(5H)-酮(780mg，52％)。
MS[M+H]⁺291.1
1E：1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
0℃下，用10分钟将LiAlH₄(365mg，10mmol)分批加入1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-4(5H)-酮(780mg，2.7mmol)的无水THF悬液(15ml)。将所得悬液加热回流18hr，然后使其冷却至室温。加入一份LiAlH₄(90mg，2.5mmol)并将混合物加热回流3hr。将混合物冷却至0℃，用10分钟逐滴加入35％的氨溶液(1ml)并将混合物在RT下搅拌1hr。通过Celite^过滤剂过滤所得悬液并在真空下浓缩滤液以得到白色固体1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草(450mg，60％)。
MS[M+H]⁺276.9
实施例2
1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂草

2A：乙基1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸酯
0℃下，将氢化钠(60％分散在油中，600mg，15mmol)分批加入乙基5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸酯(1.69g，10mmol)的无水THF悬液(15ml)。将此混合物在RT下搅拌2hr，然后加入2-氯-3-硝基吡啶(1.58g，10mmol)并将所得深红色悬液在RT下搅拌18hr。加入1M KHSO₄以终止反应并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用0.3M KHSO₄、饱和NaHCO₃和盐水洗涤此溶液，通过Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：30％pet.醚/70％乙酸乙酯)产生乙基1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸酯(1.95g，67％)。
MS[M+H]⁺292.0
2B：乙基2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸酯
将溶于乙醇(100ml)的乙基1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸酯(1.95g，6.7mmol)溶液在10％Pd/C催化剂上氢化3hr。将反应混合物通过Celite^过滤剂过滤并在真空下浓缩滤液以得到白色固体乙基2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸酯(1.5g，86％)。
2C：1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂草-4(5H)-酮
将溶于乙酸/2-丙醇(1∶9，50ml)的乙基2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸酯(1.5g，5.75mmol)溶液加热回流3天。在真空下除去溶剂并将残余物与甲苯共沸。通过从乙醇中重结晶纯化残余物，然后在硅胶上进行急骤层析(洗脱液：95％氯仿/4％甲醇/1％乙酸)以得到白色固体1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂草-4(5H)-酮(560mg，45％)。
2D：1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂草
0℃下，用10分钟将LiAlH₄(365mg，10mmol)分批加入1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂草-4(5H)-酮(560mg，2.6mmol)的无水THF悬液(30ml)。将所得悬液加热回流18hr。将反应物冷却至0℃并用10分钟逐滴加入35％氨溶液(1ml)，然后在RT下将混合物搅拌1hr。通过Celite^过滤剂过滤所得悬液并在真空下浓缩滤液以得到白色固体1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂草(410mg，78％)。
MS[M+H]⁺202.1。
实施例3
叔-丁基N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基甲酸酯

将二-叔-丁基二碳酸酯(546mg，2.5mmol)加入冰冷的含二氯甲烷(10ml)的2-(氨基甲基)吡啶(260mg，2.4mmol)和三乙胺(340μl，2.4mmol)溶液。将此溶液在RT下搅拌2hr并在真空下除去溶剂。将残余物溶于无水THF(10ml)并冷却至0℃。加入氢化钠(60％分散在油中，200mg，3mmol)，将混合物搅拌30分钟，然后加入碘代甲烷(186μl，3mmol)。将所得悬液在RT下搅拌18hr。用水终止反应并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，然后通过Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：98％氯仿/2％甲醇)以得到黄色胶状物叔-丁基N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基甲酸酯(100mg，19％)。
实施例4
叔-丁基4-氨基甲基-3-氯苯甲酸盐

4A：叔-丁基3-氯-4-甲基苯甲酸盐
将亚硫酰氯(11ml，150mmol)加入3-氯-4-甲基苯甲酸(5.12g，30mmol)的甲苯悬液(25ml)并将混合物加热回流2hr。在真空下除去溶剂并将残余物和甲苯共沸三次，然后溶于无水THF(40ml)并冷却至0℃。加入叔-丁氧锂(2.4g，30mmol)并将混合物在室温下搅拌3天。加入水(5ml)并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯。用0.3M KHSO₄，饱和NaHCO₃和盐水洗涤溶液，通过Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到淡黄色胶状物叔-丁基3-氯-4-甲基苯甲酸盐(5.4g，79％)。
4B：叔-丁基4-溴甲基-3-氯苯甲酸盐
将N-溴代琥珀酰亚胺(4.27g，24mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(394mg，2.4mmol)加入叔-丁基3-氯-4-甲基苯甲酸盐(5.4g，23.8mmol)的四氯化碳溶液(75ml)，并将混合物加热回流18hr。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：95％pet.醚/5％乙酸乙酯)产生白色固体叔-丁基4-溴甲基-3-氯苯甲酸盐(5.7g，78％)。
4C：叔-丁基4-氨基甲基-3-氯苯甲酸盐
用氨水将乙醇(100ml)饱和，然后加入叔-丁基4-溴甲基-3-氯苯甲酸盐(5.7g，18.7mmol)并将混合物在室温下搅拌2hr。在真空下除去溶剂并用二乙醚将残余物捣碎以得到白色固体叔-丁基4-氨基甲基-3-氯苯甲酸盐(4.1g，91％)。
实施例5
4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸

5A.甲基4-溴甲基-3-氯苯甲酸盐
在甲基3-氯-4-甲基苯甲酸盐(5.0g，27.1mmol)的四氯化碳溶液(50ml)中加入N-溴琥珀酰亚胺(5.8g，32.0mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(0.442g，2.70mmol)。将混合物加热回流18hr，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物在二氧化硅上通过急骤层析纯化(洗脱液：pet.醚→5％乙酸乙酯/95％pet.醚)以得到油状的甲基4-溴甲基-3-氯苯甲酸盐(5.96g，84％)。
5B.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸
在饱和的溶于乙醇的氨水溶液(170ml)中加入实施例5A的甲基4-溴甲基-3-氯苯甲酸盐(5.5g，20.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1hr然后在真空下浓缩。用二乙醚将残余物捣碎，滤去所得白色晶体并用更多的二乙醚洗涤。在此固体的水溶液(100ml)中加入二-叔-丁基二碳酸酯(5.0g，23.0mmol)的二噁烷液(100ml)和氢氧化钠(1.86g，46.0mmol)的水溶液(100ml)。将混合物在室温下搅拌18hr，然后在真空下浓缩。用柠檬酸将含水残余物酸化并用氯仿/2-丙醇萃取。用水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并在真空下浓缩以得到白色固体4-(叔-丁氧基-羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸(2.8g，67％)。
实施例6
4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸

按实施例5B所述方法使4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(4.75g，18.2mmol)发生反应以得到黄色固体4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸(2.6g，49％)。
实施例7
4-氰基-3-甲基苯甲酸

在-78℃的氮气下，在4-溴-2-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)的THF溶液(100ml)中逐滴加入2.5M正-丁基锂溶液(4.48ml，11.2mmol)。将此混合物在-78℃下搅拌1hr然后倒进溶于THF(50ml)的固体二氧化碳(5g)。使混合物回复室温。加入水(200ml)并用二乙醚提取混合物(3次)。加入浓HCl酸化含水层并用氯仿提取(3次)。用水洗涤合并的氯仿提取物，在MgSO₄上干燥，并在真空下浓缩以得到白色固体4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.2g，73％)。
实施例8
4-氰基-2-甲基苯甲酸

按实施例7所述方法使4-溴-3-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)发生反应。用己烷将产物捣碎以得到黄色固体4-氰基-2-甲基苯甲酸(0.96g，59％)。
实施例9
4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸

9A.2-氟-4-甲基苯甲酸
按实施例7所述方法使4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)发生反应以得到白色固体2-氟-4-甲基苯甲酸(4.89g，72％)。
9B.甲基2-氟-4-甲基苯甲酸盐
在2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)的甲苯溶液(80ml)中加入亚硫酰氯(65ml，89.11mmol)。将混合物加热回流2.5hr，冷却并在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)并加入甲醇(50ml)。将混合物在室温下搅拌2.5hr，然后在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩以得到褐色固体甲基2-氟-4-甲基苯甲酸盐(5.07g，77％)。
9C.甲基4-溴甲基-2-氟苯甲酸盐
按实施例5A所述方法使甲基2-氟-4-甲基苯甲酸盐(5.07g，30.16mmol)发生反应。将产物在二氧化硅上通过急骤层析纯化(洗脱液：20％乙酸乙酯/80％pet.醚)以得到油状物甲基4-溴甲基-2-氟苯甲酸盐(5.9g，80％)。
9D.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸
按实施例5B所述方法使甲基4-溴甲基-2-氟苯甲酸盐(5.9g，24.13mmol)发生反应。从二噁烷/pet.醚中重结晶产物以得到白色晶体4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸(2.46g，38％)。
实施例10
4-氰基-3，5-二甲基苄酸

10A.4-溴-2，6-二甲基苄腈
将4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49g，22.4mmol)溶于水(25ml)并加入浓缩的盐酸(8.0ml)。将混合物超声以形成精细的悬液，然后冷却至0℃。逐滴加入亚硝酸钠(1.67g，24.2mmol)的水溶液(5ml)以将反应物的温度保持在0-5℃。将混合物在0-5℃搅拌30分钟，然后加入固体碳酸氢钠进行中和。将所得溶液分批加到70℃的氰化铜(2.42g，27.0mmol)和氰化钾(3.65g，56.1mmol)的水溶液(25ml)。将混合物在70℃搅拌30分钟，冷却然后用甲苯提取(2次)。用水和盐水洗涤合并的提取物，用MgSO₄干燥，并在真空下浓缩。将残余物在二氧化硅上通过急骤层析纯化(洗脱液：5％乙酸乙酯/95％pet.醚)以得到橙色固体4-溴-2，6-二甲基苄腈(3.2g，68％)。
10B.4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸
按实施例7所述方法使4-溴-2，6-二甲基苄腈(3.20g，15.2mmol)发生反应以得到棕褐色固体4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸(1.5g，56％)。
实施例11
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草


11A：1-(N-苄氧基羰基-L-脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氢-1，4-二氮杂草
0℃下，将HOBt(3.04g，20mmol)，WSCD(5.3g，26mmol)和N-苄氧基羰基-L-脯氨酸(4.7g，18.8mmol)加入溶于二氯甲烷(100ml)的叔-丁基高哌嗪-1-羧酸酯(3.8g，18.8mmol)和三乙胺(5.4ml，37.6mmol)溶液。所得溶液在RT下搅拌18hr。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。用饱和NaHCO₃和盐水洗涤此溶液，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到淡黄色胶状物1-(N-苄氧基羰基-L-脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氢-1，4-二氮杂草(8.1g，100％)。
11B：1-(N-苄氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氢-1，4-二氮杂草
在1-(N-苄氧基羰基-L-脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氢-1，4-二氮杂草(12g，28mmol)的甲苯溶液(200ml)中加入Lawesson试剂(6.79g，16.8mmol)并在90℃下搅拌1hr，然后在85℃下搅拌18hr。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：98％氯仿/2％甲醇)以得到1-(N-苄氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氢-1，4-二氮杂草(8.4g，67％)。
MS[M+H]⁺447.3
11C：1-(N-苄氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-甲基全氢-1，4-二氮杂草
将1-(N-苄氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-(叔-丁氧基羰基)全氢-1，4-二氮杂草(8.4g，18.1mmol)的4N HCl/二噁烷溶液(20ml)在RT下搅拌35分钟。在真空下除去溶剂并将残余物和甲苯共沸。将所得胶状物溶于乙酸/甲醇(1∶9，100ml)并在0℃搅拌。加入甲醛(20％的溶液，8.4ml，56mmol)，将溶液搅拌20分钟，然后加入氰基硼氢化钠(2.35g，37mmol)并将此溶液在RT下搅拌18hr。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：96％氯仿/3％甲醇/1％三乙胺)以得到无色胶状物(6.56g，97％)。
MS[M+H]⁺362.2
11D：4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氢-1，4-二氮杂草
将1-(N-苄氧基羰基-L-硫代脯氨酰基)-4-甲基全氢-1，4-二氮杂草(3g，8.3mmol)溶于冰冷的30％HBr/乙酸(20ml)。将所得棕色溶液在RT下搅拌3hr，在真空下除去溶剂并将残余物和甲苯共沸。加入饱和NaHCO₃(100ml)直至溶液的pH大于8。用二乙醚洗涤此溶液(2×40ml)然后在真空下蒸发并和甲苯共沸。用热的氯仿提取所得固体(3×100ml)并在真空下除去溶剂以得到棕色胶状物4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氢-1，4-二氮杂草(1.72g，91％)。
MS[M+H]⁺228.1
11E：1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮
将亚硫酰氯(0.4ml，6.0mmol)加入4-氰基-3-甲基-苯甲酸(322mg，2.0mmol)的甲苯(10ml)悬液并将混合物加热回流90分钟，然后冷却至RT并在真空下浓缩。将残余物和甲苯共沸，然后溶于二氯甲烷(5ml)并加入2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-2-酮(324mg，2.0mmol)和三乙胺(280μl，2.0mmol)的二氯甲烷悬液(3ml)。将混合物在RT下搅拌过夜然后在真空下浓缩。将残余物在二氯甲烷和0.3M KHSO₄之间分配。用饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到红色固体1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮(600mg，98％)。
11F：1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮
将硼氢化钠(734mg，19.3mmol)分批加到冰冷的1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮(590mg，1.93mmol)和CoCl₂·6H₂O(920mg，3.86mmol)的甲醇(10ml)悬液。将混合物在室温下搅拌1hr，然后用1M HCl终止反应并在真空下浓缩。用1M HCl(50ml)稀释含水残余物并通过Celite^过滤剂过滤。用二乙醚洗涤滤液(2×50ml)，然后用4M NaOH碱化并用氯仿提取(3×50ml)。用Na₂SO₄干燥合并的有机相并在真空下浓缩以得到淡黄色固体1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮(300mg，50％)。
11G：4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草
氮气下，将1，1’-羰基二咪唑(18mg，0.11mmol)加入1-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮(31mg，0.1mmol)和DIEA(54μl，0.3mmol)的DMF溶液(2ml)并将此溶液在RT下搅拌1hr。加入4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氢-1，4-二氮杂草(22.7mg，0.1mmol)和DIEA(54μl，0.3mmol)的DMF溶液(2ml)并将此溶液在氮气下在RT下搅拌。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：97％氯仿/2％甲醇/1％三乙胺)以得到白色固体4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂草-4-酮-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草(17mg，30％)。
MS[M+H]⁺563.2
实施例12
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草

12A：5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
将亚硫酰氯(1.8ml，27mmol)加入4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.29g，8.0mmol)的甲苯(25ml)悬液并将混合物加热回流2hr，然后冷却至RT并在真空下浓缩。将残余物和甲苯共沸，然后溶于二氯甲烷(10ml)并加到1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草(1.6g，8mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)二氯甲烷悬液(15ml)悬液中。将混合物在RT下搅拌过夜然后在真空下浓缩。使残余物在氯仿和0.3M KHSO₄之间分配。用氯仿/2-丙醇(80∶20)提取含水相。用饱和NaHCO₃和盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：95％氯仿/5％甲醇)以得到淡黄色固体5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草(2.4g，87％)。
12B：5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草
将硼氢化钠(1.27g，33.5mmol)分批加入冰冷的5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草(1.15g，3.35mmol)和CoCl₂·6H₂O(1.59g，6.7mmol)的甲醇(35ml)悬液。将混合物在室温下搅拌1hr，然后用1M KHSO₄终止反应并在真空下浓缩。用1M KHSO₄(40ml)洗涤含水残余物并通过Celite^过滤剂过滤。用二乙醚洗涤滤液(2×50ml)，然后用2M NaOH碱化并用氯仿提取。用Na₂SO₄干燥有机相并在真空下浓缩以得到淡棕色固体5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草(745mg，64％)。
12C：4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草
氮气下，将1，1’-羰基二咪唑(267mg，1.65mmol)加入溶于DMF(10ml)的5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草(520mg，1.5mmol)和DIEA(276μl，1.5mmol)溶液并将此溶液在RT下搅拌1hr。加入4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氢-1，4-二氮杂草(374mg，1.65mmol)和DIEA(276μl，1.5mmol)的DMF(10ml)溶液并在氮气下将所得溶液在RT下搅拌18hr。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：96％氯仿/3％甲醇/1％三乙胺然后92％氯仿/6％甲醇/2％三乙胺)以得到奶油色固体4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草(568mg，63％)。
NMR(270MHz，CDCl₃)δ1.91-2.77(18H，m)，3.33-3.43(2H，m)，3.62-3.64(1H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.95(3H，m)，4.11-4.29(2H，m)，4.55-4.57(1H，m)，5.05-5.06(1H，m)，5.85-5.91(1H，m)，6.65-6.77(3H，m)，6.94-6.98(4H，m)，7.21-7.24(1H，m)ppm。
MS[M+H]⁺600.7
实施例13
4，4-二甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂鎓碘化物

将碘代甲烷(13.9mg，6.1μl，0.098mmol)加入4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草(30mg，0.049mmol)的THF溶液(10ml)并将混合物在室温下搅拌4hr。收集所得固体并溶于水(5ml)。用乙酸乙酯洗涤此溶液(2×10ml)并冻干以得到白色固体4，4-二甲基-1-(N-(2-甲基-4-(1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂草-5-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂鎓碘化物(29mg，79.6％)。
MS[M]⁺615.3
实施例14
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草

氮气下，将1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(36mg，0.1mmol)和DIEA(50μl，0.3mmol)的DMF(10ml)溶液并将此溶液在RT下搅拌1hr。加入4-甲基-1-L-硫代脯氨酰全氢-1，4-二氮杂草(34mg，0.15mmol)和DIEA(50μl，0.3mmol)的DMF(10ml)溶液并将所得溶液在氮气中在RT下搅拌18hr。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：96％氯仿/3％甲醇/1％三乙胺)，然后进行半制备型HPLC(Vydac C₁₈柱；30％→80％0.1％TFA/乙腈，溶于0.1％TFA/水，40分钟以上，流速为6ml/分钟)。收集含有产物的级分并冻干以得到白色固体4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草三氟醋酸酯(17mg，25％)。
NMR(270MHz，CD₃OD)δ1.79-2.32(10H，m)，2.71-2.99(5H，m)，3.40-3.91(10H，m)，4.26-4.53(3H，m)，4.86-5.10(2H，m)，6.27-6.28(1H，m)，6.79-6.81(1H，m)，7.13-7.41(3H，m)ppm。
MS[M+H]⁺574.2
实施例15
4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草

15A：4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂
将存在于浓硫酸/水(1∶1，30ml)中的4-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(1g，3.3mmol)悬液加热回流5hr。将所得溶液冷却至RT，用水(20ml)稀释并用氯仿提取(3×20ml)。用饱和NaHCO₃提取合并的有机相(2×20ml)。用1M KHSO₄酸化合并的含水提取物并用氯仿提取(3×20ml)。将这些氯仿提取物合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到淡棕色固体4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂.(225mg，23％)。
15B：4-(4-羟甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂
0℃下，将氯甲酸异丁酯(250μl，2mmol)加入4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(470mg，1.48mmol)和N-甲基吗啉(230μl，2.1mmol)的THF(15ml)溶液并将混合物搅拌1hr。过滤所得悬液并将滤液加入0℃的硼氢化钠(131mg，3.45mmol)的水溶液(15ml)。将此溶液在RT下搅拌2hr，然后加入饱和NH₄Cl(5ml)并在真空下除去THF。用水稀释所得溶液并用氯仿提取(3×20ml)。用盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到淡棕色固体4-(4-羟甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(330mg，74％)。
15C：4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂
氮气下，将1，1’-羰基二咪唑(36mg，0.22mmol)加入4-(4-羟甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(60mg，0.17mmol)的DMF(2ml)溶液，并将此溶液在RT下搅拌18hr。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：97％氯仿/3％甲醇)以得到无色胶状物4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(60mg，45％)。
15D：4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草
将4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(27.24mg，0.12mmol)，4-甲基-1-L-脯氨酰全氢-1，4-二氮杂草(47mg，0.12mmol)和DIEA(45μl，0.125mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液加热回流48小时。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：96％氯仿/3％甲醇/1％三乙胺)，然后进行半制备型HPLC(Vydac C₁₈柱；25％→65％0.1％TFA/乙腈溶于0.1％TFA/水，40分钟，流速为6ml/分钟)。收集含有产物的级分并将其冻干以得到白色固体4-甲基-1-(N-(2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄氧基羰基)-L-脯氨酰基)全氢-1，4-二氮杂草三氟乙酸酯(11mg，13％)。
NMR(270MHz，CD₃OD)δ1.80-2.46(15H，m)，2.92-2.98(5H，m)，3.29-3.79(11H，m)，4.07-4.15(1H，m)，4.84-5.13(3H，m)，6.21-6.25(1H，m)，6.75-6.78(1H，m)，7.02-7.21(3H，m)ppm。
MS[M+H]⁺585.3。
实施例16
(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺

16A：(4R)-Nα-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯
氮气下，将1，1’-羰基二咪唑(800mg，4.8mmol)加入叔-丁基4-(氨基甲基)-3-氯苯甲酸盐(967mg，4mmol)和DIEA(1ml，6mmol)的DMF(30ml)溶液，并将此溶液在氧气下RT搅拌1hr。加入(4R)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(663mg，4.17mmol)的DMF(10ml)溶液并将此溶液在RT下搅拌18hr。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。用0.3M KHSO₄，饱和NaHCO₃和盐水洗涤溶液，用Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：80％pet.醚/20％乙酸乙酯)产生白色固体(940mg，55％)。
16B：(4R)-Nα-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸
将氢氧化锂(139mg，3.3mmol)加入溶于二噁烷/水(1∶1，30ml)的(4R)-N^α-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(930mg，2.18mg)溶液并将混合物在室温下搅拌1hr。在真空下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和0.3M KHSO₄之间分配。用乙酸乙酯提取含水层(2×30ml)。合并有机相并用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到白色固体(4R)-N^α(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸(890mg，99％)。
16C：(4R)-Nα-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺
叔-丁基N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.45mmol)溶于4N HCl/二噁烷(10ml)并将此溶液在RT下搅拌1hr。在真空下除去溶剂并将残余物和甲苯共沸。将所得胶状物溶于二氯甲烷(5ml)并加入三乙胺(140μl，1mmol)以得到N-甲基-2-吡啶甲胺溶液。
在第二个烧瓶中，将HOBt(107mg，0.7mmol)和WSCD(106mg，0.55mmol)加入0℃的(4R)-N^α(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸(185mg，0.45mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。使所得溶液回复室温并搅拌30分钟。在此溶液中加入N-甲基-2-吡啶甲胺溶液并将反应混合物在RT下搅拌18hr。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。用0.3M KHSO₄，饱和NaHCO₃和盐水洗涤该溶液，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：96％氯仿/4％甲醇)以得到白色胶状物(4R)-N^α-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺(170mg，73％)。
16D：(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺
将(4R)-N^α-(4-(叔-丁氧基羰基)-2-氯苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺(60mg，0.12mmol)溶于60％TFA/DCM(10ml)并将此溶液在RT下搅拌90分钟。在真空下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(10ml)然后冷却至0℃。加入5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(20mg，0.12mmol)，WCSD(48mg，0.25mmol)，4-二甲基氨基吡啶(15mg，0.12mmol)和三乙胺(56μl，0.4mmol)并将此溶液加热回流1hr。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。用0.3M KHSO₄，饱和NaHCO₃和盐水洗涤该溶液，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：97％氯仿/3％甲醇)以得到白色固体(4R)-N^α-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-N-甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺(32mg，45％)
NMR(270MHz CDCl₃)δ1.74-2.26(8H，m)，2.86-2.89(3H，m)，3.07-3.32(4H，m)，3.44-4.97(10H，m)，6.12-6.16(1H，m)，6.58-6.65(1H，m)，6.99-7.28(4H，m)，7.53-7.70(2H，m)，8.17-8.44(1H，m)ppm。
MS[M+H]⁺596.2
实施例17
1-((4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶

17A：(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯
氮气下，将1，1’-羰基二咪唑(197.8mg，1.22mmol)加入4-(4-氨基甲基-3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂(400mg，1.11mmol)和DIEA(306μl，1.66mmol)的DMF(10ml)溶液并将此溶液在RT下搅拌1hr。加入(4R)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(176mg，1.11mmol)的DMF(10ml)溶液并将混合物在氮气下室温搅拌18hr。在真空下除去溶剂并在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：98％氯仿/1％甲醇/1％乙酸)以得到白色固体(4R)-N^α(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(550mg，98％)。
17B：(4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸
将溶于THF/水(1∶1，40ml)的氢氧化锂(68.5mg，1.63mmol)和(4R)-N^α-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸甲酯(555mg，1.08mmol)溶液在RT下搅拌1hr。在真空下除去二噁烷，用1NHCl酸化含水残余物并用乙酸乙酯提取(3×50ml)。合并有机提取物并用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以得到白色固体(4R)-N^α(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸(490mg，92％)。
17C：1-((4R)-Nα-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶
将HOBt(14.8mg，0.097mmol)，WSCD(22.68mg，0.11mmol)和4-(吡咯烷基)哌啶(13.7mg，0.089mmol)加入冰冷的(4R)-N^α-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸(40mg，0.081mmol)和三乙胺(18μl，0.12mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。所得溶液在RT下搅拌18hr。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。用饱和NaHCO₃和盐水洗涤此溶液，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过急骤层析纯化残余物(洗脱液：94％氯仿/4％甲醇/2％三乙胺)以得到白色固体1-((4R)-N^α-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基羰基)苄基氨基甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶(40.9mg，80％)。
NMR(270MHz CDCl₃)δ1.11-1.33(7H，m)，1.76-2.15(12H，m)，2.60-2.73(3H，m)，2.88-2.92(2H，m)，3.28(3H，s)，3.29-3.32(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.95-4.23(3H，m)，4.61-4.83(2H，m)，4.76-4.78(1H，m)，4.86-4.89(1H，m)，6.16-6.17(1H，m)，6.65-6.67(1H，m)，7.02-7.05(1H，m)，7.24-7.26(3H，m)ppm。
MS[M+H]⁺628.3
以下化合物是用类似的方法制备的。