经取代的氨基异噁唑啉衍生物及其作为抗抑郁药的用途.pdf

本发明涉及经取代的通式(I)的氨基异噁唑啉衍生物，其中X＝CH2、N－R7、S或O，R1、R2及R3是某些特定的取代基，条件是R1及R2中至少一个是式N－R10R11的氨基，其中R10及R11各是多种基团，Pir是经取代的或未取代的哌啶基或哌嗪基且R3代表经取代的或未取代的芳族碳环或杂环系统；涉及含这种化合物的医药组合物及其作为药剂的用途，尤其是用于治疗抑郁症和/或焦虑症以及体重障碍病。根据本发明的化合物警异地显示具有血清素(5－HT)再摄取抑制剂活性并结合额外的α2－肾上腺素能受体拮抗剂活性这种化合物。

1.  一种根据通式(I)的化合物

其药学上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中：
X是CH₂、N-R⁷、S或O；
R⁷是选自包括氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷羰基、烷氧羰基及单-与二(烷基)氨基羰基；
R¹及R²各选自氢、羟基、氰基、卤素、OSO₂H、OSO₂CH₃、N-R¹⁰R¹¹、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃氧基、烷硫基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基及单-或二(烷基)氨基烷氧基；
条件是R¹及R²中至少一个是式N-R¹⁰R¹¹，其中：
R¹⁰及R¹¹彼此各独立地选自氢、烷基、Het、Ar、Ar-烷基、Het-烷基、单-或二(烷基)氨基烷基、单-或二(烯基)氨基烷基、烷羰基、烯羰基、Ar-羰基、Het-羰基、烷氧羰基、氨基羰基、单-或二(烷基)氨基羰基、单-或二(Ar)氨基羰基、单-或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基、烷羰氧基烷基、烯羰氧基烷基、单-或二(烷基)氨基羰氧基烷基、氨基亚氨基甲基、烷氨基亚氨基甲基、N-苄基哌嗪基亚氨基甲基、烷基磺酰基及Ar-磺酰基；或
R¹⁰及R¹¹可与N一起形成选自下列的单价基

和
其中：
R¹²选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧基烷羰基及单-或二(烷基)氨基羰基；
以上各环可以含1、2或3个双键且各环可以经q个R¹³基取代，各R¹³基独立地选自烷基、氧代、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基及烷氧羰基且q是从0至6的整数；
或
R¹及R²可一起形成二价基-R¹-R²-，其选自-O-CH₂-NR¹⁴-、-NR¹⁴-CH₂-O-、-NR¹⁵-CH₂-NR¹⁴-、-NR¹⁴-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-NR¹⁴-、-NR¹⁵-CH₂-CH₂-NR¹⁴-，其中R¹⁴及R¹⁵彼此独立地选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧基烷羰基及单-或二(烷基)氨基羰基；
a及b是不对称中心；
(CH₂)_m是含m个碳原子的直链烃链，m是从1至4的整数；
Pir是式(IIa)、(IIb)或(IIc)中的一个基

视需要经n个R⁸基取代，其中：
R⁸彼此独立地选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素及烷基；
n是从0至5的整数；
R⁹选自氢、烷基及甲酰基；
R³代表视需要经取代的芳族碳环或杂环系统并含视需要经取代且部分或全部氢化的含1至6个原子的烃链，该环系统连接至Pir基且其可含一或多个选自O、N及S的杂原子；
烷基代表含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3至6个碳原子的环状饱和烃基，视需要经一或多个甲基、卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基或氨基取代；
烯基代表含一或多个双键的直链或支链不饱和烃基，视需要经一或多个甲基、卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基或氨基取代；
Ar代表苯基或萘基，视需要经一或多个选自烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基及氨基的基取代；
Het是单环杂环基且选自氮杂环丁烷基、吡咯啶基、间二氧杂环茂烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、高哌啶基、二氧基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基及三嗪基；
各基视需要经一或多个选自烷基、Ar、Ar-烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基及氨基的基取代。

2.  权利要求1的化合物，其特征是
X是O；
R¹及R²各选自氢、N-R¹⁰R¹¹及烷氧基；
条件是R¹及R²中至少一个是N-R¹⁰R¹¹，其中：
R¹⁰及R¹¹各独立地选自氢、烷基、Het、Ar、Ar-烷基、Het-烷基、单-或二(烷基)氨基烷基、单-或二(烯基)氨基烷基、烷羰基、烯羰基、Ar-羰基、Het-羰基、烷氧羰基、氨基羰基、单-或二(烷基)氨基羰基、单-或二(Ar)氨基羰基、单-或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基、烷羰氧基烷基、烯羰氧基烷基、单-或二(烷基)氨基羰氧基烷基、N-苄基哌嗪基亚氨基甲基、烷基磺酰基及Ar-磺酰基；或
R¹⁰及R¹¹可与N一起形成选自下列的单价基

和
其中：
R¹²选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基及Ar-烯基；
各环视需要含一个双键且各环视需要经q个R¹³基取代，各R¹³基独立地选自烷基、氧代及烷氧羰基且q是从0至2的整数；或
R¹及R²可一起形成二价基-O-CH₂-CH₂-NR¹⁴-，其中R¹⁴选自氢、烷基、烷羰基、烷氧基烷羰基及单-或二(烷基)氨基羰基；
a及b是不对称中心；
(CH₂)_m是含m个碳原子的直链烃链，m是等于1的整数；
Pir是根据式(IIa)的基
R³代表视需要经取代的芳族碳环或杂环系统并含视需要经取代且部分或全部氢化的含1至6个原子的烃链，该环系统连接至Pir基且其可含一或多个选自O、N及S的杂原子；
烷基代表含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3至6个碳原子的环状饱和烃基，视需要经一或多个甲基或氨基取代；
烯基代表含一或多个双键的直链或支链不饱和烃基，视需要经一或多个甲基取代；
Ar代表苯基，视需要经一或多个选自烷基、卤素、氰基、羟基及烷氧基的基取代；
Het是单环杂环基且选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-苄基哌嗪基、四氢呋喃基及吡啶基。

3.  权利要求1-2中任何一项的化合物，其特征是其中R³是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)中的任何一个基

其中：
d是单键而Z是二价基且选自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-C(＝N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-NH-及-SH-；或Z是三价CH-部分，其与等于烷基的R⁴形成一个共价键，因而形成环烷基部分；或d是双键而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三价基；或Z是三价CH-部分，其与等于烷基的R⁴形成一个共价键，因而形成环烯基部分；
A是5-或6-元芳族碳环或杂环，其选自苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁二唑基及异噁唑基；
p是从0至6的整数；
R⁴及R⁵彼此独立地选自氢、烷基、Ar、联苯基、卤素及氰基；或
R⁴及R⁵可一起形成二价基-R⁴-R⁵-且选自-CH₂-、＝CH-、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-O-、-NH-、＝N-、-S-、-CH₂N(烷基)-、-N(烷基)CH₂-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH₂O-及-OCH₂-；
各R⁶彼此独立地选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、羧基、烷基、Ar、烷氧基、芳氧基、烷羰氧基、烷氧羰基、烷硫基、单-及二(烷基)氨基、烷羰基氨基、单-及二(烷基)氨基羰基、单-及二(烷基)氨基羰氧基、单-及二(烷基)氨基烷氧基；或
两个相邻的R⁶基可一起形成二价基-R⁶-R⁶-且选自-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-C(＝O)-、-C(＝O)-CH₂-O-、-O-CH₂-O-、-CH₂-O-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(＝O)-、-C(＝O)-CH₂-CH₂-、-CH₂-C(＝O)-CH₂-及-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；且
R¹⁶选自氢、烷基、Ar及芳烷基。

4.  权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征是其中R³是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)中的任何一个基，其中：
d是双键而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三价基；
A是苯基；
p是0或1的整数；
R⁴及R⁵彼此独立地选自氢及烷基；且
各R⁶是卤素；且
R¹⁶是氢。

5.  权利要求1-4中任何一项的化合物，其特征是其中X＝O，R¹及R²中一个是氢、甲氧基或乙氧基；m＝1；pir是式(IIa)的基，其中n＝0；R³是式(IIIb)的基，其中Z是＝CH-，d是一个双键，A是苯基，R⁴是甲基且R⁵及R⁶各是氢。

6.  权利要求1-5中任何一项的化合物，其特征是其中R¹是氢或甲氧基，且R²是氨基NR¹⁰R¹¹，X＝O，m＝1；Pir是式(IIa)的基，其中n＝0；R³是式(IIIb)的基，其中Z是＝CH-，d是一个双键，A是苯基，R⁴是甲基且R⁵及R¹⁶各是氢。

7.  权利要求1-6中任何一项的化合物，其是作为药剂使用。

8.  一种化合物，其可在活体内分解而产生权利要求1-6中任何一项的化合物。

9.  一种医药组合物，其含药学上可接受的载体及治疗有效量的作为活性成分的权利要求1-6中任何一项的化合物或权利要求7的化合物。

10.  一种用于制造权利要求9的医药组合物的方法，其包括混合权利要求1-6中任何一项的化合物或权利要求8的化合物及药学上可接受的载体。

11.  权利要求1-6中任何一项的化合物或权利要求8的化合物的用途，其用于制造治疗抑郁症、焦虑症及体重障碍的药剂。

12.  一种医药组合物，其含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量权利要求1-6中任何一项的化合物或权利要求7的化合物及一或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂及精神抑制剂的其他化合物。

13.  权利要求12的医药组合物的用途，其用于制造在抑郁症、焦虑症及体重障碍病的治疗中改善功效和/或作用的药剂。

14.  权利要求1-6中任何一项的化合物或权利要求8的化合物的用途，其用于制造药剂供治疗抑郁症、焦虑症及体重障碍，该治疗包括同时或依次用药权利要求1-6中任何一项的化合物或权利要求8的化合物及一或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂及精神抑制剂的其他化合物。

15.  一或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂及精神抑制剂的化合物用于制造药剂供治疗抑郁症、焦虑症及体重障碍的用途，该治疗包括同时或依次用药一或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂及精神抑制剂的化合物及权利要求1-6中任何一项的化合物或权利要求8的化合物。

16.  权利要求12的医药组合物的用途，其用于在抑郁症、焦虑症及体重障碍的治疗中改善功效和/或作用开始。

17.  一种制造权利要求12医药组合物的方法，其包括混合权利要求1-6中任何一项的化合物或权利要求8的化合物及选自抗抑郁剂、抗焦虑剂及精神抑制剂的化合物及药学上可接受的载体。

18.  一种制备式(I)化合物的方法，其特征是使式(IV)的化合物与式(V)的胺根据下式反应，

其中除了R¹及R²以外的全部变数具有在式(I)中的相同定义，R¹及R²中至少一个是卤素且R¹及R²中至多一个选自氢、羟基、氰基、卤素、OSO₂H、OSO₂CH₃、N-R¹⁰R¹¹、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃氧基、烷基羰氧基、烷硫基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基及单-或二(烷基)氨基烷氧基。

经取代的氨基异噁唑啉衍生 物及其作为抗抑郁药的用途
本发明涉及经取代的氨基异噁唑啉衍生物，更确定地说，是在含伯、仲和/或叔氨基的三环部分的苯基部分经取代的三环二氢苯并吡喃基异噁唑啉、二氢喹啉基异噁唑啉、二氢萘基异噁唑啉及二氢苯并硫吡喃基异噁唑啉衍生物，其制法、含其的医药组合物及其作为药剂的用途，尤其是用于治疗抑郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、精神分裂症及体重障碍包括神经性厌食症及贪食症。
本发明也涉及该经取代的氨基异噁唑啉衍生物与抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂及抗帕金森氏症药剂的新颖组合。
从EP-361 577 B1已知四氢萘及二氢化茚衍生物显现抗抑郁剂活性。这些化合物是典型的单胺再摄取阻滞剂且另外具有α₂-肾上腺素能受体拮抗剂活性且其显现出无镇静作用的抗抑郁剂活性。
WO 97/25317揭示三环4，5-二氢萘[1，2-c]异噁唑衍生物，其具有血清素5-HT₃拮抗剂活性且可用于治疗焦虑症、精神病、恶心、呕吐及药物依赖，其化学结构不同于本发明化合物是在于异噁唑部分的饱和性及其取代模式。
EP 885 883 A1揭示二环稠合的杂环化合物，其具有多巴胺D₄活性及血清素5-HT₂拮抗剂活性且可作为中枢神经剂使用，尤其是作为抗精神病剂，其化学结构不同于本发明化合物是在于稠合的杂环的本质及其取代模式。
与先有技术的化合物相关的问题是，这些化合物造成相当大的副作用，例如恶心、兴奋、心跳增加及性功能下降，而且，其需要长期特别是3-4周后才开始有回应。
本发明的目的是提供新颖的化合物衍生物用于治疗抑郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、精神分裂症及体重障碍，尤其是不显现上述缺点的化合物。
本发明是关于通式(I)新颖经取代地氨基异噁唑啉衍生物

及其药学上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中：
X是CH₂、N-R⁷、S或O；
R⁷选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷酰基、烷氧羰基及单-与二(烷基)氨基羰基；
R¹及R²各选自包括氢、羟基、氰基、卤素、OSO₂H、OSO₂CH₃、N-R¹⁰R¹¹、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃氧基、烷硫基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基及单-或二(烷基)氨基烷氧基；
条件是一个R¹及R²中至少一个是式N-R¹⁰R¹¹，其中：
R¹⁰及R¹¹彼此各独立地选自氢、烷基、Het、Ar、Ar-烷基、Het-烷基、单-或二(烷基)氨基烷基、单-或二(烯基)氨基烷基、烷羰基、烯羰基、Ar-羰基、Het-羰基、烷氧羰基、氨基羰基、单-或二(烷基)氨基羰基、单-或二(Ar)氨基羰基、单-或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基、烷羰氧基烷基、烯羰氧基烷基、单-或二(烷基)氨基羰氧基烷基、氨基亚氨基甲基、烷氨基亚氨基甲基、N-苄基哌嗪基亚氨基甲基、烷基磺酰基及Ar-磺酰基；或
R¹⁰及R¹¹可一起与N形成选自下列的单价基

和
其中：
R¹²选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧基烷羰基及单-或二(烷基)氨基羰基；
以上各环可以含1、2或3个双键且各环可以经q个R¹³基取代，各R¹³基独立地选自烷基、氧代、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基及烷氧羰基且q是从0至6的整数；
或
R¹及R²可一起形成二价基-R¹-R²-，其选自包括-O-CH₂-NR¹⁴-、-NR¹⁴-CH₂-O-、-NR¹⁵-CH₂-NR¹⁴-、-NR¹⁴-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-NR¹⁴-、-NR¹⁵-CH₂-CH₂-NR¹⁴-，其中R¹⁴及R¹⁵彼此独立地选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧基烷羰基及单-或二(烷基)氨基羰基；
a及b是不对称中心；
(CH₂)_m是含m个碳原子的直链烃链，m是从1至4的整数；
Pir是式(IIa)、(IIb)或(IIc)中的一个基

视需要经n个R⁸基取代，其中：
R⁸彼此独立地选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素及烷基；
n是从0至5的整数；
R⁹选自氢、烷基及甲酰基；
R³代表视需要经取代的芳族碳环或杂环系统并含视需要经取代且部分或全部氢化的含1至6个原子的烃链，该环系统连接至Pir基且其可含一或多个选自O、N及S的杂原子；
烷基代表含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3至6个碳原子的环状饱和烃基，视需要经一个或多个甲基、卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基或氨基取代；
烯基代表含一或多个双键的直链或支链不饱和烃基，视需要经一或多个甲基、卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基或氨基取代；
Ar代表苯基或萘基，视需要经一或多个选自烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基及氨基的基取代；
Het是单环杂环基且选自氮杂环丁烷基、吡咯啶基、间二氮杂环茂烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、高哌啶基、二氧基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基及三嗪基；
各基视需要经一或多个选自包括烷基、Ar、Ar-烷基、卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基及氨基的基取代。
较宜本发明是关于根据式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中
X是O；
R¹及R²各选自氢、N-R¹⁰R¹¹及烷氧基；
条件是R¹及R²中至少一个是N-R¹⁰R¹¹，其中：
R¹⁰及R¹¹各独立地选自氢、烷基、Het、Ar、Ar-烷基、Het-烷基、单-或二(烷基)氨基烷基、单-或二(烯基)氨基烷基、烷羰基、烯羰基、Ar-羰基、Het-羰基、烷氧羰基、氨基羰基、单-或二(烷基)氨基羰基、单-或二(Ar)氨基羰基、单-或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基、烷羰氧基烷基、烯羰氧基烷基、单-或二(烷基)氨基羰氧基烷基、N-苄基哌嗪基亚氨基甲基、烷基磺酰基及Ar-磺酰基；或
R¹⁰及R¹¹可一起与N形成选自下列的单价基

和
其中：
R¹²选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基及Ar-烯基；
以上各环可以含一个双键且各环可以经q个R¹³基取代，各R¹³基独立地选自烷基、氧代及烷氧羰基且q是从0至2的整数；或
R¹及R²可一起形成二价基-O-CH₂-CH₂-NR¹⁴-，其中R¹⁴选自氢、烷基、烷羰基、烷氧基烷羰基及单-或二(烷基)氨基羰基；
a及b是不对称中心；
(CH₂)_m是含m个碳原子的直链烃链，m是等于1的整数；
Pir是根据式(IIa)的基
R³代表视需要经取代的芳族碳环或杂环系统并含视需要经取代且部分或全部氢化的含1至6个原子的烃链，该环系统连接至Pir基且其可含一或多个选自O、N及S的杂原子；
烷基代表含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3至6个碳原子的环状饱和烃基，视需要经一或多个甲基或氨基取代；
烯基代表含一或多个双键的直链或支链不饱和烃基，视需要经一或多个甲基取代；
Ar代表苯基，视需要经一或多个选自包括烷基、卤素、氰基、羟基及烷氧基的基取代；
Het是单环杂环基且选自包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-苄基哌嗪基、四氢呋喃基及吡啶基。
更具体地说，本发明是关于根据式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中R³是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)中的任何一个基

其中：
d是单键而Z是二价基且选自-CH₂-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-C(＝N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-NH-及-SH-；或Z是三价CH-部分，其与等于烷基的R⁴形成一个共价键，因而形成环烷基部分；或d是双键而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三价基；或Z是三价CH-部分，其与等于烷基的R⁴形成一个共价键，因而形成环烯基部分；
A是5-或6-元芳族碳环或杂环，其选自苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁二唑基及异噁唑基；
p是从0至6的整数；
R⁴及R⁵彼此独立地选自氢、烷基、Ar、联苯基、卤素及氰基；或
R⁴及R⁵可一起形成二价基-R⁴-R⁵-且选自-CH₂-、＝CH-、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-O、-O-、-NH-、＝N-、-S-、-CH₂N(烷基)-、-N(烷基)CH₂-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH₂O-及-OCH₂-；
各R⁶彼此独立地选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、羧基、烷基、Ar、烷氧基、芳氧基、烷羰氧基、烷氧羰基、烷硫基、单-或二(烷基)氨基、烷羰基氨基、单-及二(烷基)氨基羰基、单-及二(烷基)氨基羰氧基、单-及二(烷基)氨基烷氧基；或
两个相邻的R⁶基可一起形成二价基-R⁶-R⁶-且选自-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-C(＝O)-、-C(＝O)-CH₂-O-、-O-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(＝O)-、-C(＝O)-CH₂-CH₂-、-CH₂-C(＝O)-CH_2-及-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；且
R¹⁶选自氢、烷基、Ar及芳烷基。
优选本发明是关于根据式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中R³是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)中的任何一个基，其中
d是双键而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三价基；
A是苯基；
p是0或1的整数；
R⁴及R⁵彼此独立地选自氢及烷基；且
各R⁶是卤素；且
R¹⁶是氢。
更优选本发明是关于根据式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中X＝O，R¹及R²中一个是氢、甲氧基或乙氧基；m＝1；Pir是式(IIa)的基，其中n＝0；R³是式(IIIb)的基，其中Z是＝CH-，d是一个双键，A是苯基，R⁴是甲基且R⁵及R⁶各是氢。
特别有价值的化合物是式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中R¹是氢或甲氧基且R²是氨基NR¹⁰R¹¹，X＝O，m＝1；Pir是式(IIa)的基，其中n＝0；R³是式(IIIb)的基，其中Z是＝CH-，d是一个双键，A是苯基，R⁴是甲基且R⁵及R⁶各是氢。
特别有价值的化合物是其中A是未经取代的苯基或经卤原子，特别是经F、Cl或Br取代的苯基的化合物。
在本申请中，烷基定义为含从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；或烷基定义为含从3至6个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基及环己基，烷基可视需要经一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基或氨基取代，例如多卤代烷基，特别是二氟甲基及三氟甲基。
在本申请中，卤素是通指氟、氯、溴及碘。
在本申请中，烯基代表含一或多个双键的直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及1，3-丁二烯基，烯基可视需要经一或多个卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基或氨基取代，例如羟基乙烯基。
药学上可接受的盐类定义为包括式(I)化合物可以形成的医疗活性无毒的酸加成盐形式，该盐类可得自将式(I)化合物的碱形式用适当的酸处理，例如无机酸例如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸及磷酸，有机酸例如醋酸、羟基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸及巴莫酸。
含酸性质子的式(I)化合物用适当的有机及无机碱处理后，也可以转化成其医疗活性无毒金属或胺加成盐类形式，适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁及钙盐，与有机碱的盐类，例如N，N′双苄基-乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、羟胺盐及与氨基酸例如精胺酸及赖氨酸的盐类。
相反地，该盐类形式可经由用适当的碱或酸处理而转化成游离态形式。
在本申请中使用的名词加成盐也包括式(I)化合物以及其盐类可形成的溶剂化物，此溶剂化物例如是水合物及醇盐。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指式(I)化合物中一或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物，特别是其中哌嗪基的一或多个氮经N-氧化的N-氧化物。
在本文中使用的名词“立体化学异构物形式”是定义式(I)化合物可具有的全部可能的异构物形式。除非另外提到或指出，化合物的化学命名代表全部可能的立体化学异构物形式的混合物，该混合物含基本分子结构的全部非对映异构物及对映异构物，更确定地说，立体中心可有R-或S-构型，在二价环状(部分)饱和基上的取代基可以是顺-或反-构型，含双键的化合物在该双键可有E或Z-立体化学，式(I)化合物的立体化学异构物形式明显地是包含在本发明的范围内。
根据CAS命名法规，当已知绝对构型的两个立体中心存在于一个分子中时，R或S记述指定(根据Cahn-Ingold-Prelog顺序原则)至最低编号的手性中心即参考中心，第二个立体中心的构型是使用相对记述〔R^*，R^*〕或〔R^*，S^*〕描述，其中R^*永远是特指参考中心且〔R^*，R^*〕是表示相对手性的中心且〔R^*，S^*〕是表示不同手性的中心，例如，如果分子中最低编号的对映中心具有S构型且第二个中心是R，立体记述是指定为S-〔R^*，S^*〕，如果使用“α”及“β”：在最低环编号的环系统中的不对称碳原子上的最高优先取代基的位置，随意地永远是在环系统决定的平均平面的“α”位置，相对于在参考原子上的最高优先取代基的位置，在环系统中的其他不对称碳原子上的最高优先取代基(式(I)化合物中的氢原子)的位置，如果其是在环系统决定的平均平面的相同侧则是指定为“α”，如果其是在环系统决定的平均平面的另一侧则是指定为“β”。
式(I)化合物及部分中间物在其结构中含至少两个立体中心，在式(I)中分别称为a及b，因为根据用于合成三环系统的合成途径，预先决定这两个不对称中心a及b的构型，使得中心a的相对构型是S^*且中心b是R^*。
本发明也包括本发明的药理活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，其可在活体内分解而产生本发明的化合物，前药在标的受体的功效通常(但不是永远)不如其分解的化合物，当所要的化合物的物理或化学性质使其用药困难或无效时，前药特别有用，例如，所要的化合物可能只是不良的溶解性，其可能不良地输送通过粘膜上皮，或其可能有不欲的短血浆半衰期，前药的其它讨论可见于Stella，V.J.et al.，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176及Drugs，1985，29，pp.455-473。
本发明的药理活性化合物的前药形式通常是含酸性基的式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式经酯化或酰胺化，这种酯化酸基包括式-COOR^x基，其中R^x是C_1-6烷基、苯基、苄基或一个下式基：

酰胺化的基包括式-CONR^yR^z基，其中R^y是H、C_1-6烷基、苯基或苄基且R^z是-OH、H、C_1-6烷基、苯基或苄基。
含氨基的本发明的化合物可用酮或醛例如甲醛衍生成曼尼希碱，此碱在水溶液中可用一级动力学水解。
在下述方法中制备的式(I)化合物可以在对映异构物的外消旋混合物形式合成，可根据本领域技术中已知的拆分方法将其彼此分离，式(I)的外消旋化合物可经由与合适的手性酸反应而转化成对应的非对映异构物盐形式，随后将该非对映异构物盐形式分离，例如经由选择性或分级结晶并经由碱释出对映异构物，分离式(I)化合物对映异构物形式的替代方法包括使用手性固定相的液体层析法。该纯的立体化学异构物形式也可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构物形式，条件是反应是立体有择性进行，优选如果需要特定立体异构物时，该化合物可经由立体有择性的制备方法合成，这些方法适宜使用对映异构纯的起始物质。
本发明的化合物，尤其是式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，讶异地显现具有选择性血清素(5-HT)再摄取抑制剂活性并结合额外的α₂-肾上腺素能受体拮抗剂活性且显现无镇静作用的强烈的抗抑郁剂和/或抗焦虑剂活性和/或抗精神病剂和/或体重控制活性，而且鉴于其选择性血清素(5-HT)再摄取抑制剂以及α₂-肾上腺素能受体拮抗剂活性，根据本发明的化合物也合适用于治疗和/或预防其中单独一种活性或该活性的组合具有医疗用途的疾病，具体地说，本发明的化合物合适用于治疗和/或预防下列疾病：
·中枢神经系统疾病，包括：
·情绪障碍，包括特别主要的抑郁性障碍、有或无精神病特征、紧张型精神分裂症特征、抑郁质特征、产后开始的非典型特征及在复发性发作情形有或无季节模式的抑郁症、心情沮丧障碍、双相性I情感障碍、双相性II情感障碍、循环情感性精神障碍、复发性短暂抑郁障碍、混合的情感障碍、无特别指定的双相性情感障碍、由于一般健康情形的情绪障碍、物质引发的情绪障碍、无特别指定的情绪障碍、季节性情感障碍及经前烦躁不安的障碍。
·焦虑症障碍，包括恐慌发作、广场恐怖症、无广场恐怖症的恐慌障碍、无恐慌障碍历史的广场恐怖症、特定的恐惧症、社交恐惧症、强迫观念与强迫行为的障碍、创伤后的应激障碍、急性应激障碍、一般化的焦虑症、由于一般健康情形的焦虑症、物质引发的焦虑症及无特别指定的焦虑症。
·与抑郁和/或焦虑症有关的应激相关障碍，包括急性应激反应、调整障碍(短暂抑郁性反应、长期抑郁性反应、混合的焦虑及抑郁性反应、显著干扰其它情绪的适应失调、显著干扰行为的适应失调、混合干扰情绪及行为的适应失调、有其他特定显著症状的适应失调)及使应激严重的其他反应。
·痴呆症、健忘症及无特别指定的辨识障碍，尤其是退化性障碍、损伤、创伤、感染、血管障碍、毒素、缺氧、维他命缺乏或内分泌障碍引起的痴呆症、或酒精或硫胺缺乏、单纯性疱疹脑炎及其它边缘脑炎造成的两则叶伤害、缺氧/低血糖/严重警厥及手术后的神经元损失、退化障碍、血管障碍或室III周围的病理的其他原因造成的痴呆症。
·因为其它健康情形引起的辨识受损的辨识障碍。
·人格障碍，包括偏执妄想的人格障碍、精神分裂的人格障碍、精神分裂型人格障碍、孤僻的人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避性人格障碍、依赖性人格障碍、强迫观念与强迫行为的人格障碍及无特别指定的人格障碍。
·不同原因引起的分裂情感性精神障碍，包括狂躁型、抑郁型、混合型、偏执妄想、错乱、紧张、未分化及残留型精神分裂症的分裂情感性精神障碍，精神分裂症样的障碍、分裂情感性精神障碍、妄想性精神障碍、短暂的精神病障碍、感应性精神病障碍、物质引发的精神病障碍及无特别指定的精神病障碍。
·不能运动、不能运动-僵硬征候群、运动困难及药物引发的帕金森氏症、Gilles de la Tourette征候群及其症状、震颤、舞蹈病、肌阵挛、抽搐及组织张力障碍。
·注意力缺乏/活动过度障碍(ADHD)。
·帕金森氏症、药物引发的帕金森氏症、脑炎后的帕金森氏症、进行性核上麻痹、多重系统萎缩、皮质基底变性、帕金森氏症-ALS痴呆并发症及基底神经节钙化。
·早期或末期开始且有抑郁情绪的阿尔兹海默氏症型痴呆。
·在痴呆及心智迟滞的行为干扰及行为障碍，包括不宁及精神活动。
·锥体外运动障碍。
·唐氏征候群。
·不能静坐。
·饮食障碍，包括神经性厌食、非典型的神经性厌食、神经性暴食症、非典型的神经性暴食症、与其他心理干扰相关的过度饮食、与其他心理干扰相关的呕吐及没有指定的饮食障碍。
·AIDS-相关的痴呆症。
·慢性痛情形，包括神经病性痛、发炎性痛、癌症痛及手术包括牙齿手术后的手术后痛，这些适应症也包括急性痛、骨骼肌肉痛、下背痛、上肢体痛、纤维肌痛急面肌痛征候群、口面痛、腹痛、假性痛、抽搐痛及非典型面痛、神经根受伤及蛛网膜炎、老人病痛、中枢神经痛及发炎痛。
·神经变性疾病，包括阿尔兹海默氏症、汉丁顿氏舞蹈病、Creutzfeld-Jacob症、Pick氏症、脱髓鞘障碍例如多发性硬化及ALS、其他神经变性病及神经痛、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、中风及头创伤。
·上瘾障碍，包括：
·有或无生理依赖的物质依赖或滥用，特别是其中物质是酒精、安非他命、类似安非他命的物质、咖啡因、大麻、古柯碱、迷幻药、吸入剂、尼古丁、鸦片、苯环己哌啶、类似苯环己哌啶的化合物、镇静剂-催眠药、苯并二氮杂类和/或其他物质，特别是用于处理戒除上述物质及酒精戒除妄想。
·特别是经由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯碱、迷幻药、吸入剂、尼古丁、鸦片、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、抗焦虑剂及其他物质引起的情绪障碍。
·特别是经由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯碱、迷幻药、吸入剂、尼古丁、鸦片、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、抗焦虑剂及其它物质引起的焦虑症及有焦虑症的适应障碍。
·戒烟。
·体重控制，包括肥胖症。
·睡眠障碍及干扰，包括
·睡眠异常和/或异常睡眠行为的主要睡眠障碍、与其他心智障碍相关的睡眠障碍、因为一般健康情形的睡眠障碍及物质引发的睡眠障碍。
·昼夜节律障碍。
·改进睡眠品质。
·性功能障碍，包括性欲障碍、性勃起障碍、性高潮障碍、性疼痛障碍、因为一般健康情形的性功能障碍、物质引发的性功能障碍及无特别指定的性功能障碍。
因此，本发明也涉及式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式，其N-氧化物形式以及其前药作为药剂使用，尤其是用于治疗抑郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、帕金森氏症及体重障碍。
本发明也涉及一种医药组合物，其含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的本发明的化合物，特别是式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式，其N-氧化物形式或上述定义的前药。
本发明的化合物，特别是式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式及前药，或其任何亚群，可调制成多种医药形式供用药目的。可以列举的合适组合物通常是全身性用药的药剂。制备本发明的医药组合物时，是将作为活性成分的有效量特定化合物，(视需要使用其加成盐形式)，与药学上可接受的载体密切混合，决定所要用药的制剂形式，该载体可有多种不同的形式。这些医药组合物适宜是单元给药的形式，特别是合适供口服、直肠、经皮、经静脉内注射或经吸入用药。例如在制备口服给药形式的组合物时，在口服液体制剂例如悬浮液、浆剂、酏剂、乳液及溶液的情形下，可以使用任何常用的医药介质例如水、二元醇类、油类、醇类等，或在粉剂、丸剂、胶囊剂及片剂的情形下，可以使用固体载体例如淀粉类、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘着剂、崩解剂等。因为用药方便，片剂及胶囊剂代表最有利的口服给药单元形式，在此情形下显然是使用固体医药载体。对于静脉注射的组合物，载体通常包括无菌水，至少是大部分，虽然可使用其它成分例如包括助溶。制备注射溶液的载体可包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物，也可制备注射的悬浮液，在此情形下可以使用适合的液体载体、悬浮剂等，也包括固体形式的制剂，其是在使用前将其转化成液体形式的制剂，在合适供经皮用药的组合物中，载体视需要含强化穿透剂和/或合适的湿化剂，视需要混合少量任何本质的适当添加剂，此添加剂在皮肤上不会引起明显的恶化效应，该添加剂可促进用药至皮肤和/或有助于制备所要的组合物，这些组合物可在多种方式下用药，例如经皮贴布、点剂、软膏。
特别有利于将上述医药组合物调制成单元给药形式，便于供药及剂量的一致性。在本文使用的单元给药形式是指单元剂量的形体上分离的单元，各单元含预先决定量的活性成分，其经计算使得与所需的医药载体结合后产生所要的医疗效应，此单元给药形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液或悬浮液等，及其分离的多重物。
本发明的化合物也适合结合目前已供应或研发中或近期将可供应的选自抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂和/或抗帕金森氏症药剂的任何组合的化合物作为添加治疗和/或预防上列疾病，以改进功效和/或作用的开始。这在啮齿动物模式抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂和/或抗帕金森氏症药剂评估中显现有活性，例如经评估化合物结合抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂和/或抗帕金森氏症药剂用于减轻高热引发的应激。
因此，本发明也涉及一种医药组合物，其含有本发明的化合物，特别是式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，及前药与一或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂和/或抗帕金森氏症药剂的其他化合物。
本发明还涉及一种制备医药组合物的方法，其包括混合本发明的化合物，特别是式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，和前药，或其任何亚群，与选自抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂和抗帕金森氏症药剂的化合物及药学上可接受的载体。
本发明还涉及本发明化合物的用途，特别是式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，和前药，用于制备治疗抑郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、精神分裂症和体重障碍的药物。
试管内受体及神经递质输送体结合及信号转导研究可用于评估本发明化合物的α₂-肾上腺素能受体拮抗活性及血清素(5-HT)再摄取抑制剂活性，作为分别用于中断α₂-肾上腺素能受体及血清素输送体的中枢穿透及功效的指标，可以使用活体外的α₂-肾上腺素能受体及血清素输送体的存留时间。作为活体内的α₂-肾上腺素能受体拮抗作用的指标，在大鼠观察到的正位反射丧失的逆转，可以使用在皮下注射或口服给药化合物后在静脉用药美托咪定前的大鼠(美地蜜丁测试)。作为血清素(5-HT)再摄取抑制活性的指标，在大鼠观察到的抑制头扭转及兴奋，可以使用在皮下注射或口服给药化合物后皮下对-氯苯丙胺用药前的大鼠(pCA-测试)。
本发明的化合物通常可经由一系列的步骤制备，其各步骤为本领域的技术人员已知。
具体地说，式(I)的化合物可经由式(V)的胺与式(IV)的中间体化合物的反应(通常称为亲核性芳族取代反应)制备，

其中除了R¹及R²以外的全部变数具有相同于式(I)中的定义，至少
其中一个R¹及R²是卤素且至多其中一个R¹及R²是选自氢、羟基、氰基、卤素、OSO₂H、OSO₂CH₃、N-R¹⁰R¹¹、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃氧基、烷基羰氧基、烷硫基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基及单一或二(烷基)氨基烷氧基。
此反应也可表示为

或

或

该反应可以在反应惰性溶剂例如吡啶中，在合适的碱例如KF存在下，在温度介于室温及回流温度间进行。
取代基R¹及R²可以经由本技术领域中已知的方法改变或彼此转化，例如去甲基化、酰基化、酯化、胺化及酰胺化。具体地说，可以用已知用于还原二级胺类的反应，例如使用例如HBr及醋酸将苄基氨基还原成为对应的氨基或经与异氰酸盐或酰基卤化物在适当的反应惰性溶剂例如三氯甲烷中，在合适的碱例如三乙胺存在下反应，从一级胺合成二级胺。
起始物质及部分中间体化合物或是商业化供应的或是可根据本技术中一般已知的惯用反应方法制备的化合物。
中间体化合物，尤其是式(IV)的化合物，更尤其是式(IVa)、(IVb)及(IVc)的化合物，可根据不同的方法制备。
具体地说，式(IV^IIa)的化合物，也就是含式(IIa)的Pir基的式(IV)化合物，可经由式(VI)经取代的哌嗪与式(VII)的中间体化合物的亲核性取代反应制备。这些反应可以在反应惰性溶剂例如二噁烷、甲基异丁基酮或N，N′-二甲基甲酰胺中，在合适的碱例如碳酸钾、碳酸钠或三乙胺存在下进行，或甚至不使用碱，在一情形下使用过量式(VI)的试剂。方便地反应温度范围是介于100℃及150℃。

在式(VII)的中间体化合物中，L代表任何合适的反应性离去基，特别是卤素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。
式(IV^IIa)的化合物也可经由2-前反应式制备，其中式(VII)的中间体化合物先与式(VIII)经取代的哌嗪反应(步骤1)，然后将R³-基引入所得的式(IX)的中间体化合物(步骤2)，反应条件类似于上述式(IV^IIa)的中间体化合物。
(步骤1)
在式(VII)的中间体化合物中，L代表任何合适的反应性离去基，特别是卤素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。
式(VIII)经取代的哌嗪的氮官能基之一个也可经由例如叔丁氧羰基保护。
(步骤2)
在式(X)的化合物中，L代表任何合适的反应性离去基，特别是卤素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基，而且可使用R³CHO替换式(X)的化合物，其中R³具有相同于式(I)中的定义。
式(IV^IIa)的化合物也可经由2-前反应式制备，其中式(IX)的中间体化合物与式(XI)的酸反应(步骤1)，然后使式(XII)的中间体化合物的羰基官能基还原(步骤2)。步骤1的反应可以在反应惰性溶剂例如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中，使用本领域的技术人员已知的任何方法，使用缩合试剂例如1，1′-羰基二咪唑、N，N′-二环己基羰基二咪唑或经由先转化式(XI)的羧酸成为其对应的酰基氯的方法进行，步骤2显示的反应可以使用合适的还原剂例如氢化铝锂或氢化铝，在合适的溶剂例如四氢呋喃中进行。通常，这些反应在-20℃和室温间的温度下进行。
(步骤1)
(步骤2)
在式(XI)、(XII)及(XIII)的中间体化合物中，A基代表视需要经取代的芳族碳环或杂环系统，包括部分或完全氢化的最多5个原子链长的烃链，其中一或多个碳原子可经一或多个选自氧、氮及硫的原子替换，环系统用此连接至上述定义的Pir基。
其中X＝O的式(VII)的中间体化合物可以根据下列反应式制备：
(步骤1a)
在式(XV)的中间体化合物中，L代表任何合适的反应性离去基，特别是卤素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。在式(XV)的中间体化合物中Alk代表任何C_1-6烷基，特别是乙基且m相同于式(I)中的定义。
其中X＝NH的式(VII)的中间体化合物也可在相当于上述步骤1a的方法中制备，条件是式(XIV)的中间体化合物用其式(XVII)的胺同系物代替，优选用例如COCF₃-基保护氨基。烷基化步骤可在反应惰性溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在强碱例如氢化钠或氢化钾存在下，加入冠醚例如18-冠-6或15-冠-5进行。合适的反应温度范围是介于室温及60℃。
(步骤1b)
使用本领域中已知的技术将式(XVIII)的中间物转化成式(XIX)的肟类，例如在反应惰性溶剂例如乙醇中，在NaHCO₃或吡啶存在下，使用羟胺盐酸盐(步骤2)。
(步骤2)
式(XIX)的中间体化合物氧化成其腈氧化物并当场进行分子内环加成，得到式(XX)的中间体化合物。此氧化作用可以在室温及惰性溶剂例如二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使用次氯酸钠溶液进行。氧化作用也可以在溶剂例如回流的乙醇中，使用氯胺-T(N-氯-4-甲基-苯磺酰胺钠盐)搅拌并加热进行。在此阶段形成式(IV)的两个立体中心a及b。
(步骤3)
制备式(XXI)的中间体化合物可经由使用本领域中已知的方法达成，例如通常在室温下，在合适的溶剂例如水、醇、四氢呋喃或其混合物中，在合适的还原剂例如氢硼化钠存在下，还原式(XX)的羰基化合物。
(步骤4)
式(VII)的中间体化合物可使用标准技术从式(XXI)的中间体化合物制备。在反应温度范围介于0℃及室温下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺存在下与甲磺酰氯或4-甲基苯磺酰氯反应，得到式(VII)的磺酰氧基衍生物中间体化合物。也可制备对应的卤素衍生物，例如在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在四氯甲烷存在下，将式(XXI)的中间体化合物用三苯基膦处理，搅拌并回流混合物。
(步骤5)
显然地，在上述及以下列反应中，反应产物可从反应介质中分离，且如果需要时，可根据本领域普遍熟知的方法进一步纯化，例如萃取法、结晶法及层析法。另外，存在一个以上的对映异构物形式的反应产物时，可经由已知技术从其混合物分离，特别是制备性层析法例如制备性HPLC。通常，中间体化合物(VII)及(IV)及式(I)的最终化合物可分离成其对映异构物形式。
其中X＝CH₂的本发明的化合物可根据下列反应式(图式1)制备，其中在有或无碱存在下且在惰性反应溶剂例如氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，并在反应温度范围介于室温及80℃下，使用标准技术将式(VI)的中间体化合物先用式(XXII)的二卤代衍生物进行N-烷基化，得到式(XXIII)的中间体化合物。使式(XXIV)的醛与叔丁胺(XXV)在非质子溶剂例如甲苯中反应，搅拌并在回流加热且使用标准装置例如Dean-Stark水分离器将水去除，得到式(XXVI)的亚胺。式(XXVI)的中间体化合物与式(XXIII)的中间体化合物的C-烷基化可在烷基-锂衍生物例如正丁基锂存在下，在惰性气氛中及无水惰性溶剂例如四氢呋喃中，在-78℃及0℃的低温范围达成，得到式(XXVII)的中间体化合物。制备式(XXVIII)的中间体化合物可经由使式(XXVII)的中间体化合物与羟胺在碱例如碳酸氢钠存在下，在溶剂例如低碳烷基醇例如乙醇中，通常在室温下反应。最后，式(XXVIII)的肟衍生物氧化成其腈氧化物且随后当场环加成而得到式(XXIX)的中间体化合物，可经由上述用于式(XIX)的中间体化合物的类似标准技术，得到式(XX)的中间体化合物。
反应式1
(步骤1)
(步骤2)
(步骤3)
(步骤4)
(步骤5)
上述反应步骤可以适用于特定的反应产物。公开的反应步骤可以在本领域已知的任何方式下进行，包括在溶液中或是固相反应，后者的反应产物是连结至树脂物质且在最终分离步骤中从此树脂物质释出。这些实施方案及改进的实例在本申请中以实施例进一步说明。
下列实施例是说明本发明但不对其作限制。
实验部分
在本申请中使用的式(I)化合物的碳原子标号系统如下：

部分化合物立体中心碳原子的绝对立体化学构型未经实验测定，在这些情形中，先分离的立体化学异构物形式称为“A”且后者称为“B”，没有进一步指出实际的立体化学构型，但是本领域的技术人员使用熟知的方法，可以不会混淆地鉴定该“A”及“B”异构物形式，例如用X-光绕射法，在式(I)化合物中的立体中心a及b分别是环编号3a及3。
在本文中，“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”为二异丙醚，且“THF”为四氢呋喃。
A.中间体化合物的制备
实例A.1
a.中间体化合物1的制备

将(3-氯-2-甲基-1-丙烯基)苯(0.0506摩尔)、1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.076摩尔)及NaHCO₃(0.0506摩尔)于CHCl₃(150毫升)的混合物搅拌并回流9小时。将反应混合物用水处理并将此混合物用CH₂Cl₂萃取。将残留物在经短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1)，收集纯的流份并将溶剂蒸发，产量：16.7克中间体化合物1(98％)。
b.中间体化合物2的制备

将三氟醋酸(81毫升)逐滴添加至中间体化合物1(0.0496摩尔)于CH₂Cl₂(350毫升)的溶液中并将所得的反应混合物在室温搅拌4小时，使反应混合物冷却并用50％NaOH碱化，将此混合物萃取并将有机溶剂蒸发，产量：9.6克中间体化合物2。
实例A.2
a.中间体化合物3的制备

将K₂CO₃(0.0265摩尔)及(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯(0.02145摩尔)添加至4-氟-2-羟基苯甲醛(0.0143摩尔)于DMF(16毫升)在0℃搅拌的溶液，将反应混合物在室温搅拌5小时，加入水并将此混合物用CH₂Cl₂萃取，将分离的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/己烷1/1及2/1)，收集所要的流份并将溶剂蒸发，产量：3.47克中间体化合物3。
b.中间体化合物4的制备

将NaOAc(0.0207摩尔)及羟胺(0.0165摩尔)添加至中间体化合物3(0.0138摩尔)于乙醇(35毫升)在0℃搅拌的溶液，将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后加入CH₂Cl₂及水，将混合物用饱和的NaHCO₃水溶液中和化，将有机层分离，干燥(Ns₂SO₄)，过滤并将溶剂蒸发，产量：4.65克中间体化合物4。
c.中间体化合物5的制备

将4％的NaClO(0.0348摩尔)逐滴添加至中间体化合物4(0.0174摩尔)于CH₂Cl₂(70毫升)在0℃的溶液，将反应混合物在室温搅拌2小时，在0℃逐滴加入Et₃N(0.0261摩尔)并将所得的反应混合物在室温搅拌24小时，将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc100/0，随后90/10)，收集产物流份并将溶液蒸发，产量：1.2克中间体化合物5(26％)。
d.中间体化合物6的制备

将NaBH₄(0.0105摩尔)逐份添加至中间体化合物5(0.0042摩尔)于THF(32毫升)及H₂O(3毫升)在0℃的溶液，将反应混合物在室温搅拌24小时，加入饱和的NH₄Cl水溶液并将此混合物用CH₂Cl₂萃取，将分离的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 9/1及CH₂Cl₂/2-丙酮4/1)，收集所要的流份并将溶剂蒸发，产量：0.76克中间体化合物6(81％)。
e.中间体化合物7的制备

在0℃将甲磺酰氯(0.003696摩尔)添加至中间体化合物6(0.00336摩尔)及Et₃N(0.00504摩尔)于CH₂Cl₂(15毫升)的溶液，将反应混合物在0℃搅拌60分钟，加入CH₂Cl₂，加入饱和的NaHCO₃水溶液，将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂蒸发，产量：0.890克中间体化合物7(88％)。
实例A.3
中间体化合物8的制备

将中间体化合物7(0.0029摩尔)、中间体化合物2(0.0035摩尔)及NaHCO₃(0.0043摩尔)于1，4-二噁烷(15毫升)的混合物搅拌并回流24小时，加入水，将此混合物用CH₂Cl₂萃取，将分离的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 9/1，随后纯的EtOAc)，收集所要的流洗份并将溶剂蒸发，将此残留物用DIPE清洗后干燥，产量：0.170克中间体化合物8(14％)。
实例A.4
中间体化合物13的制备

将4-乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-醇(0.085摩尔)、MgCl₂(0.1278摩尔)、Et₃N(0.3197摩尔)及CH₂O(1.023摩尔)于CH₃CN(320毫升)的混合物在回流搅拌过夜，将粗反应用HCl(5％)清洗并用AcOEt萃取，将有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并蒸干，将残留物经由短开口硅胶柱层析法用CH₂Cl₂及CH₂Cl₂∶MeOH(1、2、4、10％)作为洗脱液纯化，得到1.13克中间体化合物13及14.99克起始物质与预期产物的混合物，用此混合物(0.077摩尔)、MgCl₂(0.1164摩尔)、Et₃N(0.2909摩尔)及CH₂O(0.5237摩尔)于CH₃CN(320摩尔)重量反应，经由短开口硅胶管柱层析法用CH₂Cl₂∶MeOH(1、2、4、10％)作为洗脱液纯化，产量：9.34克中间体化合物13，总产量：10.47克中间体化合物13(55％)。
B.最终化合物的制备
实例B.1
最终化合物1的制备

将N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.0028469摩尔)添加至中间体化合物8(根据A.3制备)(0.0002372摩尔)于吡啶(2毫升)在N₂气压下搅拌的溶液，将反应混合物在密封试管内搅拌并回流23小时，再度加入N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.0028469摩尔)并将反应混合物在120℃搅拌3天，将溶剂蒸发，将残留物经由短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2及95/5)，收集产物流份并将溶剂蒸发，产量：0.090克(76％，自由态碱)，将残留物溶解在2-丙醇并用HCl/2-丙醇将其转化成盐酸盐(1∶2)，将沉淀物过滤并干燥，产量：0.045克最终化合物1(33％)。
实例B.2
最终化合物2的制备

将中间体化合物8(根据A.3制备)(0.0024摩尔)、苯甲胺(0.0288摩尔)及KF(0.0024摩尔)的混合物在密封试管内在150℃加热5天，再度加入苯甲胺(0.0288摩尔)并将反应混合物在150℃加热18小时，加入水，将混合物用CH₂Cl₂萃取，将分离的有机层干燥(Ns₂SO₄)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 2/1)，收集产物流份并将溶剂蒸发，将残留物用DIPE清洗后干燥，产量：0.890克最终化合物2(73％)。
实例B.3
最终化合物3的制备

在N₂气氛下反应，在密封试管内装填中间体化合物9

(根据A.3制备)(0.0003997摩尔)、4-甲基苯磺酰胺(0.0004796摩尔)、Pd(OAc)₂(0.000004摩尔)、Xantphos(0.000006摩尔)及Cs₂CO₃(0.0005996摩尔)于1，4-二噁烷(2毫升)并预先除氧，将反应混合物在100℃加热24小时，再度加入Pd(OAc)₂(0.000012摩尔)及Xantphos(0.000018摩尔)并将反应混合物在100℃加热24小时，使反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，经由Celite过滤并将过滤液蒸发，将残留物经由Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)100/0及99/1)，收集产物流洗份并将溶剂蒸发，将残留物用DIPE清洗后干燥，产量：0.100克最终化合物3(42％)(Xantphos＝9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双〔二苯基膦〕＝CAS 161265-03-8)。
实例B.4
最终化合物4的制备

将中间体化合物10

根据(A.3制备)(0.0003626摩尔)、Pd(dba)₂(0.00001摩尔)、三丁基膦(0.000008摩尔)、t-BuONa(0.0004945摩尔)及吗啉(0.0003296摩尔)于甲苯(q.s.)的混合物在N₂气氛下的密封试管内搅拌24小时，再度加入吗啉(0.0003296摩尔)并将反应混合物在100℃搅拌24小时，然后加入水并将此混合物用CH₂Cl₂萃取，将分离的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由Sep-Pak SilicaCartridge层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)100/0及99/1)，用DIPE清洗，产量：0.040克最终化合物4(23％)。
实例B.5
最终化合物5的制备

将最终化合物2(根据B.2制备)(0.002949摩尔)于HBr(25毫升)及AcOH(50毫升)的混合物在80℃温热15天，使反应混合物冷却并加入Na₂CO₃直到pH 7-8，用CH₂Cl₂萃取并将溶剂干燥，将残留物经由短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 99/1，98/2)，收集产物流份并将溶剂蒸发，将残留物用DIPE清洗，产量：0.5克最终化合物5(41％)。
实例B.6
最终化合物6的制备

将甲酰氯(0.0006451摩尔)加入最终化合物5(根据B.5制备)(0.0004301摩尔)及Et₃N(0.0012903摩尔)于CHCl₃(7毫升)在0℃搅拌的混合物，将反应混合物在室温搅拌2小时，加入饱和的NaHCO₃水溶液，将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3，96/4)，收集所要的流份并将溶剂蒸发，产量：0.100克最终化合物6(51％)。
实例B.7
最终化合物7的制备

将4-异氰基-1，2-二甲氧基苯(0.0007646摩尔)加入最终化合物5(根据B.5制备)(0.0004779摩尔)于THF(3毫升)的溶液，将反应混合物在室温搅拌24小时，将溶液蒸发，将残留物经由Sep-PakSilica Cartridge层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)99/1及98/2)，收集所要的流份并将溶剂蒸发，将残留物用DIPE清洗后干燥，产量：0.210克最终化合物7(73％)。
实例B.8
最终化合物8的制备

在中间体化合物11

(根据A.3制备)(0.014981摩尔)于CH₂Cl₂(20毫升)的溶液中逐滴加入TFA(4毫升)，将反应混合物在室温搅拌5小时，将混合物用Na₂CO₃(饱和溶液)碱化，用CH₂Cl₂萃取并干燥，将固体用DIPE清洗，产量：500毫克最终化合物8(76％)。
实例B.9
最终化合物9的制备

在N₂气氛下反应，在密封试管内装填粉碎并在干燥器中干燥的Cs₂CO₃(0.0008196摩尔)，然后在试管内填入预先在去氧甲苯(3毫升)中混合的Pd(OAc)₂(0.0391毫摩尔)及R-BINAP(0.0000527摩尔)，然后加入中间体化合物12

(根据A.3制备)(0.0005854摩尔)及N，N-二甲基-1，4-乙二胺(0.0007025摩尔)并将混合物在100℃加热24小时，再度加入N，N-二甲基-1，4-乙二胺(0.0007025摩尔)并将混合物在100℃加热24小时，使混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，经由Celite过滤并浓缩，将残留物经由Sep-Pak硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂及CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)1％及2％)并用DIPE清洗，产量：107毫克最终化合物9(35％)。
实例B.10
最终化合物10的制备

将连结在聚合物上的DIEA用CHCl₃(4毫升)清洗，然后在试管内填入最终化合物8(根据B.8制备)(0.0002229摩尔)、在CHCl₃(4毫升)中的DIEA(0.0004458摩尔)且随后在0℃加入乙酰氯(0.0002675摩尔)。将混合物在室温搅拌3小时，然后加入连结在聚合物上的三(2-氨基乙基)胺(0.0002229摩尔)并将混合物在室温搅拌过夜，将混合物过滤，浓缩并将残留物用DIPE清洗，产量：75毫克最终化合物10(69％)。
实例B.11
最终化合物11的制备

在最终化合物9(根据B.9制备)(0.0002886摩尔)及CH₂O(0.0008658摩尔)于MeOH(4毫升)的混合物中加入ZnBr₂(0.0001443摩尔)，将其在室温搅拌15分钟后加入NaCNBH₃(0.0004329摩尔)，将所得的反应混合物在回流搅拌24小时，然后再加入CH₂O(0.0002886摩尔)、ZnBr₂(0.0001443摩尔)及NaCNBH₃(0.0004329摩尔)，在混合物中加入NH₄Cl(10％)并用CH₂Cl₂萃取，将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)并将溶剂蒸发，将残留物经由Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂及CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)1％)并冷冻干燥，产量：28毫克最终化合物11(18％)。
实例B.12
最终化合物12的制备

将中间体化合物14

(根据A2.e制备)(0.0099摩尔)，中间体化合物2(根据A1.b制备)(0.0149摩尔)、KI(0.0099摩尔)及K₂CO₃(0.0099摩尔)于MIK(35毫升)的混合物在回流下搅拌，将粗反应蒸干并将残留物用水清洗，然后用AcOEt萃取，经由Na₂SO₄干燥，过滤并蒸干，将残留物经由短开口硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH，4％)，产量：3.1克最终化合物12(62％)。
实例B.13
最终化合物13的制备

将最终化合物12

(根据B.12制备)用起始物中间体化合物13(根据A.4制备)代替4-氟-2-羟基苯甲醛(A2.a)(0.0046摩尔)、15％NaSMe/H₂O(4.41毫升)及MeOH(42毫升)的混合物在回流下搅拌2小时并在室温下搅拌过夜，将粗反应在真空浓缩并将残留物用水清洗并用AcOEt萃取，将有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并蒸干，将残留物在硅胶上用CH₂Cl₂∶MeOH(1、2、4％)作为洗脱液经由短开口管柱层析法纯化，最后使产物从DIPE结晶，产量：0.85克最终化合物13(39％)。
实例B.14
最终化合物14的制备

在最终化合物13(根据B.13制备)(0.000217摩尔)及CH₂O(0.000217摩尔)在95％氰基硼氢化钠(0.00032摩尔)于密封试管内的混合物中加入ZnBr₂(0.0001摩尔)，将其在室温搅拌15分钟后加入MeOH(3毫升)，将所得的反应混合物在回流下搅拌2天，将粗反应用10％NH₄Cl溶液清洗并用AcOEt萃取，将有机层经由Na₂SO₄干燥，过滤并蒸干，将残留物在真空下先经由sep-pak硅胶柱(5克)纯化(洗脱液＝CH₂Cl₂及CH₂Cl₂∶MeOH(1、2％))，随后用CH₂Cl₂∶MeOH(2％)作为洗脱液经由HPLC纯化，产量：0.03克最终化合物14(29％)。
实例B.15
最终化合物15的制备

在最终化合物13(根据B.13制备)(0.00043摩尔)及Et₃N(0.00065摩尔)在CHCl₃(4毫升)用冰水浴冷却的混合物中加入甲氧基乙酰氯(0.00043摩尔)并将所得的反应混合物在室温搅拌过夜，将粗反应用饱和的NaHCO₃溶液清洗并用CH₂Cl₂萃取，将有机层经由Ns₂SO₄干燥，过滤并蒸干，将残留物在真空下先经由sep-pak硅胶柱(5克)纯化(洗脱液＝CH₂Cl₂∶丙酮(10％)及CH₂Cl₂∶MeOH(2％)，最后使产物从DIPE结晶，产量：0.6782克最终化合物15(34％)。
实例B.16
最终化合物16的制备

在最终化合物13(根据B.13制备)(0.00026摩尔)、EtNCO(0.00041摩尔)及甲苯(3毫升)的混合物在密封试管内在75℃搅拌过夜，将溶剂蒸发并将残留物在真空下先经由sep-pak硅胶柱(5克)纯化(洗脱液：CH₂Cl₂、CH₂Cl₂∶丙酮10％及CH₂Cl₂∶MeOH 2％，最后使稠浆的产物从DIPE结晶，产量：0.0595克最终化合物16(43％)。
在下表(表1-4)中列出多种化合物其是根据任何一个上述实例制备，全部化合物都经测试其药理活性。
表1














表2






表3：




表4：


对于选择的50种化合物，用Büchi熔点装置B-545得到熔点，加热介质是金属块，样本的熔化是经由放大镜及大光对比目视观察，用3度Celsius/分钟的温度梯度测量熔点，结果总结在表5。
表5：熔点