制备氟代喹诺酮羧酸的改进方法 【技术领域】
本发明涉及一种通过酸解相应的氟代喹诺酮羧酸酯制备氟代喹诺酮羧酸的便利方法。
背景技术
氟代喹诺酮羧酸是制备已知的喹诺酮类药物活性化合物的重要中间体。
已知，在酸性或碱性条件下水解环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉羧酸酯可得到相应的喹诺酮羧酸(参见EP-A 169993第10页，第4-7行)。其中，更具体地描述了，通过加入水、冰醋酸和70ml浓硫酸(＝128.8g浓硫酸，相当于每摩尔氟代喹诺酮羧酸酯有硫酸约420g)，水解94g 1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，将反应混合物加热回流1.5小时，然后将悬浮液倾到冰上，抽滤出沉淀物，洗涤并干燥(参见上述引文的第28页，最后一段)。收率为理论收率的96％。
上述方法的缺点在于需要使用大量硫酸，从而带来大量废水和废水处理问题。由于使用大量了硫酸(最后得到的是稀酸)和冰，并且为了除去粘附的硫酸残余物，还需要多次洗涤所分离的产物，因而会产生大量废水和废水处理问题。
【发明内容】
现已发现了一种通过加入水、乙酸和硫酸水解相应的C1-C4烷基酯来制备氟代喹诺酮羧酸的方法，该方法的特征在于，对于1摩尔氟代喹诺酮羧酸C1-C4烷基酯，使用少于30g的硫酸，加热回流反应混合物0.5-8小时，然后蒸馏出乙酸、乙酸C1-C4烷基酯、C1-C4烷基醇和任选水的混合物，最后分离出所制得的氟代喹啉羧酸。
例如，适用的氟代喹诺酮羧酸C1-C4烷基酯如下式(I)所示：其中，R1表示C1-C4烷基，R2表示氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基或氰基，R3和R4各自表示卤素，R5表示氢、C1-C4烷基、卤素或硝基，和Y表示C1-C6烷基、环丙基或苯基，并且各基团任选被卤素取代，其中，R2和Y也可表示通过碳原子与氮原子连接的-CH2-CH2-O-或-CH(CH3)-CH2-O-桥，并且其中至少基团R2-R5中一个是氟。
例如，使用式(I)所示的氟代喹诺酮羧酸C1-C4烷基酯，可制得相应的式(II)所示的氟代喹诺酮羧酸，其中，基团R2-R5和Y与式(I)中的定义相同。
在式(I)和(II)中，优选：R2表示氢、甲基、甲氧基、氟、氯、硝基或氰基，R3表示氟或氯，R4表示氟，R5表示氢、甲基、氟、氯或硝基，和Y表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟代环丙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基。
在式(I)中，优选R1表示甲基或乙基。
在本发明方法中，可使用含水或无水乙酸和硫酸。所述的定量参数对应于100％乙酸和100％硫酸。如果使用含水乙酸和/或含水硫酸，根据其含水量，必须使用较少量水。乙酸优选使用冰醋酸，硫酸优选使用浓度为96-100％地硫酸。
在本发明方法中，相对于1摩尔氟代喹诺酮羧酸C1-C4烷基酯，可使用例如20-250ml水、200-2000ml乙酸和2-25g硫酸。优选用量分别为100-200ml水、300-1000ml乙酸和3-15g硫酸。
水，乙酸和硫酸的加入优选这样进行：先加入氟代喹诺酮羧酸C1-C4烷基酯、水和乙酸，然后再加入硫酸。
优选将反应混合物加热回流1-5小时。
加热回流结束后，从反应混合物中蒸馏出乙酸、乙酸C1-C4烷基酯、C1-C4烷基醇和水。例如，进行蒸馏，直至塔底温度为107-113℃。优选蒸馏至塔底温度为108-110℃。所述温度是常压下的温度。如果反应在其它压力下进行，则将上述温度相应地设置在更低或更高温度。
尤其是，蒸馏出的3-4种组份是以共沸物的形式被蒸馏出来，在蒸馏过程中所述共沸物的组成可发生变化。
加热反应混合物至回流以及随后的蒸馏可以在减压、常压或加压条件下进行。例如，可在0.5-3巴的压力下进行。优选在常压条件下进行上述两步操作。
例如通过用水稀释蒸馏后所得的混合物，并抽滤出沉淀物，用水洗涤沉淀物并进行干燥，可从蒸馏后所得的混合物中分离出所制得的氟代喹诺酮羧酸。在这种情况下，为了得到充分游离的并基本上没有粘附硫酸的产物，将分离出产物进行多次洗涤是有利的。
优选，通过在蒸馏后的混合物中加入碱，使得混合物的pH为2-5，优选为3-4，从而分离出制得的氟代喹诺酮羧酸。例如，通过加入适量的氢氧化钠溶液或乙酸钠调节混合物的pH来分离出氟代喹诺酮羧酸。本发明中优选使用1-20重量％的乙酸钠水溶液。通过简单滴定法可测得分离具体氟代喹诺酮羧酸的最佳pH。因此，由滴定法确定的pH一方面要尽可能地高，另一方面又不会导致相应的氟代喹诺酮羧酸盐的沉淀。设定pH后，冷却混合物，例如，将混合物冷却至0-35℃，滤出沉淀物，用水洗涤沉淀并干燥。优选在升温和减压条件下进行干燥。通常，即使只进行一次洗涤，也能得到足够纯的产物。
使用本发明方法，一般能以理论收率的98％和更高的收率得到氟代喹诺酮羧酸。
在本发明方法中，尤其能以有利的方式制得下述氟代喹诺酮羧酸：1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-6，7-二氟-8-氰基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-(2-氟)环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-8-氯-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
与现有技术相比，本发明方法的优点在于，本发明方法使用少得多的硫酸(仅约为现有技术用量的1-10％)，从而显著降低了所形成的稀酸的量。在便利的情况下，如果进一步使用PH控制法分离所制得的氟代喹诺酮羧酸，则可避免洗涤操作，并进而减少废水的产生。最后，所需产物的收率高于现有技术的收率。
本发明的优点是非常令人惊奇的，因为，与现有技术相比，如果仅减少硫酸用量而不进行蒸馏，或者减少硫酸用量并且仅将混合物简单地加热回流，则水解反应几乎不再定量进行，而是水解非常不完全，这就导致了收率降低并产生杂质(参加对比实施例)。
具体实施方式实施例实施例1
导入300g 1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、106.8g水和426g乙酸，然后加入3.8g硫酸。加热回流反应混合物3小时。然后蒸馏出310ml馏出液，直至塔底温度为109℃。冷却混合物至80℃，滴加157.5g浓度为4.8重量％的乙酸钠溶液。使得pH为3-4。冷却混合物至20℃，抽滤得到固体。将所得固体用200ml水洗涤，并在50℃真空干燥。分离出270.3g 1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，相当于理论收率的99％。实施例2
导入1500g 1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、128.4g水和4500g乙酸，然后加入53g硫酸。加热回流反应混合物4小时。然后蒸馏出2020ml馏出液，直至塔底温度为109℃。冷却悬浮物至80℃，滴加2204g浓度为4重量％的乙酸钠溶液。使得pH为3-4。冷却混合物至20℃，抽滤得到固体。将所得固体用2000ml水洗涤，并在50℃真空干燥。分离出1329g 1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，相当于收率为98％。对比实施例1
导入300g 1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、106.8g水和426g乙酸，然后加入3.8g硫酸。加热反应混合物至回流，并立即蒸馏出310ml馏出液。然后冷却所得的悬浮液至80℃，滴加157.5g浓度为4.8％的乙酸钠水溶液。然后冷却反应混合物至20℃，抽滤得到固体。将所得固体用200ml水洗涤，并在50℃真空干燥。所得固体由1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(8％)和1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(92％)的混合物组成。
对比实施例1表明，使用少量硫酸并简单地加热至回流，则产物收率低于现有技术。对比实施例2
导入300g 1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、106.8g水和426g乙酸，然后加入3.8g硫酸。加热回流反应混合物1.5小时，然后冷却至80℃，滴加157.5g浓度为4.8％的乙酸钠水溶液。然后冷却反应混合物至20℃，抽滤得到固体。将所得固体用200ml水洗涤，并在50℃真空干燥。所得固体由1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(11％)和1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(89％)的混合物组成。
对比实施例2表明，使用少量硫酸而不进行本发明方法中进行的蒸馏，则产物收率低于现有技术。