因此，本发明是有关式I化合物与其有生理上可耐受酸的盐：
![]()
其中
Ar1是苯基、萘基或含有1、2、3个或4个分别选自O、S和N杂原子的
5-或6-元杂环的芳香环，其中Ar1可有1、2、3或4个取代基，其彼
此分别选自C1-C6-烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取
代，C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、
卤素、CN、COOR2、NR2R2、NO2、SO2R2、SO2NR2R2、或苯基，其任意被C1
-C6-烷基、OC1-C6-烷基、NR2R2、CN、CF3、CHF2、或卤素取代，而其
中提及的杂环，芳香环可任选地与苯环稠合。
A是直链或支链C4-C10-亚烷基或直链或支链C3-C10-亚烷基，其包
含至少一个选自O、S、NR2、CONR2、COO、CO、或双键或参链的基团
的Z基，
B是下基团：
![]()
或
![]()
或者，假若Ar1代表5或6元杂环或芳香环，其任意被所示取代，则B
亦可为下式基团
![]()
或
![]()
Ar2是苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其中Ar2可含有1至4个取代
基，其彼此分别选自OR2、C1-C6烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、
C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、卤素-C1-C6
-烷氧基、卤素、CN、NO2、SO2R2、NR2R2、SO2NR2R2、5或6元碳环，
芳香或非芳香环与含有1或2个选自O、S或N的杂原子的5-或6
-元杂环芳香或非芳香环，其中的碳环或杂环任意被C1-C6-烷基、
苯基、苯氧基、卤素、OC1-C6-烷基、OH、NO2或CF3取代和/或与苯
环稠合，而其中Ar2可稠合至上文定义的碳环或杂环，
R1是H、C3-C6-环烷基或C1-C6烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基
或苯基取代；
R2基团可相同或相异为H或C1-C6-烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷
基或苯基取代：
及其生理上可耐受酸的盐。
本发明的化合物为选择性的多巴胺D3受体配体，其以区域选择性方
式作用在边缘系统，而且由于其对D2受体的低亲和性使其较D2受体拮
抗剂的传统致类神经病症药剂有较少的副作用。因此，此化合物可用于
治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3受体激动剂反应的疾病，例如，
治疗中枢神经系统的疾病，特别是精神分裂症、忧郁症、神经病、神经
病、帕金森症和焦虑症。以下叙述的意义与本发明内容有关。
烷基(亦含例如烷氧基、烷氨基等)为直链或支链烷基，其含1至
6个碳原子，且特别是1至4个碳原子。烷基可含有一或多个彼此分别
选自OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基的取代基。
烷基的范例为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁
基、叔丁基等。
环烷基特别是指C3-C6-环烷基，就如环丙基、环丁基、环丙基和
环己基。
烯基为直链或支链。假若A不含任何基团Z，则A含4至10个碳原
子，较佳为4至8个碳原子。因此三唑的核和基团B之间的链至少有4
个碳原子。假若A含至少一个该Z基团，则A含3至10个碳原子，较
佳为3至8个碳原子。
假若亚烷基至少含一个Z基团，则其可排列于亚烷链中以任意点或
基团A的位置1或2(由Ar1基团看起)。CONR2和COO较佳者是以羰基
面对三唑环的方式排列。式I化合物特别佳者为其中A为-Z-C3-C6-
亚烷，特别是-Z-CH2CH2CH2-、Z-CH2CH2CH2CH2-、-Z-CH2CH＝CHCH2-
、-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-、-Z-CH2C(＝CH2)CH2-、-Z-CH2CH
(CH3)CH2-或直线型-Z-C7-C10-亚烷基，而Z连于三唑环。Z较佳
为CH2、O而特别是S。另外较佳为A-(CH2)4-、-(CH2)5、
-CH2CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-、-CH2C(CH2)CH2-、或
-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
卤素为F、Cl、Br或I。
卤烷基可含一或多个，特别是1、2、3或4个卤原子，其可位在一
或多个C原子上，较佳为在α或ω位置。特别佳者为CF3、CHF2、CF2Cl或
CH2F。
酰基较佳为HCO或C1-C6-烷基-CO，特别是乙酰基。当Ar1为经
取代时，取代基亦可位于氮杂原子上。
Ar1较佳为
![]()
其中
R3至R6为H或上述基团Ar1的取代基，
R7为H、C1-C6-烷基或苯基，而
X是N或CN。假若苯基为经取代时，则取代基较佳在间位或对位。
Ar1特别佳者为
![]()
其中R3和R4有如上的意义。特别佳者为提及的苯基、吡嗪基和吡咯基。
基团R3至R6较佳为H、C1-C6-烷基、OR2、CN、任意被C1-C6-烷基、
C1-C6-烷氧基或卤素取代的苯基、CF3和卤素，与特别是H、C1-C6-
烷基、OR2和卤素。本文中，R2有如上述的意义。
基团B较佳为
![]()
与
![]()
而特别是
![]()
基团Ar2可含有一、二、三或四个取代基，较佳为一或二个取代基，特
别是其位于间位和/或对位。其较佳为彼此分别选自C1-C6-烷基、卤
烷基、NO2、卤素，特别是氯、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、
环戊基和环己基。当取代基中的一为C1-C6-烷基时，则较佳为支链基
团与特别是异丙基或叔丁基。
Ar2较佳为未经取代或经取代苯基、2-、3-或4-吡啶基或2-、4(6)
-或5-嘧啶基。
当基团Ar2的取代基中的一为5或6元杂环时，则此环为例如吡咯烷、
哌啶、吗啉、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩或吡唑基，而较佳为吡咯、
吡咯烷、吡唑或噻吩基。当Ar2基的取代其中的一为碳环基时，则后者
的基团特别是为苯基、环戊基或环己基。
当Ar2稠合至碳环基时，则后者基团特别是为萘或二氢或四氢萘基。
根据本发明的具体实施例，其是有关式I化合物，其中Ar1为如上
定义的杂环芳香环，B是
![]()
或
![]()
而A和Ar2意义如上。
本发明亦包括含有生理上可耐受的酸的式I化合物的酸加成盐。适
合的生理上可耐受的有机和无机酸的范例为氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫
酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸或苯甲酸。其它有
用的酸描述于Fortschritte der Arzneimittelforschung(高等药剂
研究)，卷10，224页等等，贝克赫索(Birkhauser)维雷格(Verlag)，
贝索(Basle)与史达特革得(Stuttgart)，1966。
式I化合物可含一或多个不对称中心。因此本发明除了消旋物外亦
包括相关的镜像异构物和非镜像异构物。各自的互变异构型亦包括在本
发明中。
制备化合物(I)的方法包括
a)将式(II)化合物
![]()
其中Y1为习用的脱离基，就如Hal、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基，与
式(III)化合物反应
![]()
或
b)将式(IV)化合物
![]()
其中Z1是O、NR2、或S而A1是C1-C10-亚烷基或键，与式(V)化合物
反应
Y1-A2-B-Ar2 (V)
其中Y1如上述的意义而A2是C2-C10-亚烷基，其中A1和A2一起含3至
10个C原子而A1和/或A2视需要含至少一个基团Z：或
c)将式(VI)化合物
![]()
其中Y1和A1如上意义，与式(VII)化合物反应
H-Z1-A-B-Ar2 (VII)
其中Z1如上意义：
或d)将式(VIII)化合物
![]()
利用文献中已知药剂，例如1，3-丙二硫醇、KCN/水、TMSCN或KCN/
吗啉，以例如
阿布莱特(Albright)的四面体(Tetrahedron)，1983，39，3207或
D.西贝奇(Seebach)的合成学(Synthesis)1969，17和1979，19或
H.史特得(Stetter)的Angew.Chem.Int.Ed，1976，15，639或
凡尼尔(Van Niel)等人的四面体，1989，45，7643
马丁(Martin)等人的合成学1979，633
所描述的法反向式(VIII)化合物的极性
以产生产物(VIIIa)(以范例法使用1，3-丙二硫醇)
![]()
再与式(IX)化合物链延伸
Y1-A3-B-Ar2 (IX)
其中Y1如上意义而A3为C3-C9-亚烷基，其可含基团Z去保护与还原后，
产生式(Ia)化合物
![]()
其中Z2是CO、或亚甲基，而Z2和A2一起含4至10个C原子：
e)将式(VIII)化合物与式X化合物反应
Y2-A-B-Ar2 (X)
其中Y2是正磷或膦酸酯，其是通过类似由例如赫本魏尔(Houben Weyl)
的“Handbuch der Organischen Chemie“〔有机化学手册〕，4版，
沁(Thieme)维雷格史达特革得，5/16卷，383页等等或5/1c卷，575
页等等所描述的类似法。
制备其中A包括基团COO或CONR2的式I化合物的方法包含将式
(XI)化合物
![]()
其中Y3是OH、OC1-C4-、C1与CO一起为活化羧基，而A4为C0-C9-亚
烷基，与式(XII)化合物反应
Z3-A-B-Ar2 (XII)
其中Z3是OH或NH2。
式(III)化合物为制备式(V)、(VII)和(XII)化合物的起始
物质，其任意被由例如J.A.奇瑞斯帝(Kiristy)等人，J.Med.Chem，
1978，21，1303或C.B.波朗(Pollard)，J.Am.Chem.Soc.1934，56，2199
所描述的标准法制备，或通过a)以已知法将式(XIII)化合物
![]()
其中Q是H或一般的胺保护基，与式(XIV)化合物反应
Y1-Ar2 (XIV)
其中Y4是B(OH)2、-SnR3(R3＝丁基或苯基)、三氟甲烷磺酰氧基，或有
如Y1的意义，而R是C1-C4-烷基：
或
b)将式(XV)化合物
Q-B1 (XV)
其中B1是
![]()
或
![]()
其中Q是H或一般的氨基保护基，例如丁氧基羰基、苄基，或甲基，而
Y4是脱离基，例如OTf、SnBu3、B(OH)2或卤素，与式(XIVa)化合物反
应
Y5-Ar2 (XIVa)
其中假若Y4是卤素或三氟甲基磺酰氧基则Y5是硼衍生物，就如B(OH)2，
或含金属脱离基，例如SnR3(R3＝丁基或苯基)或卤化锌，或者假若Y4
是硼衍生物，就如B(OH)2，或含金属脱离基，例如SnR3或卤化锌则Y5
为卤素或三氟甲基磺酰氧基，就如同描述于
S.布区瓦得(Buchwald)等人，Angew.Chem.1995，107，1456或J.F.哈
特微格(Hartwig)等人，J.Am.Chem.Soc.1996，118，7217或
S.布区瓦得J.Org.Chem.1997，62，1264或F.凯若根(Kerrigan)等人，
Tetrah。Lett。1998，39，2219与在文章中所引述的文献，或
J.K.史提尔(Stille)，Angew.Chem.1986，98，504或
J.K.史提尔等人，J.Org.Chem.1990，55，3014或
M.派瑞尔(Pereyre)等人“有机合成中的锡”(“Tin in Organic
Synthesis”)，布得瓦(Butterworth)1987，或
C)将式(XVI)化合物
![]()
或
![]()
其中Q如上意义，与M-Ar2化合物反应，其中M是金属，就如Li或MgY6，
而Y6是Br，Cl或I。M-Ar2可以文献中已知法由式(XIV)化合物而得，
或
d)通过文献中已知法还原，例如氢化通式Q-B3-Ar2(IIIa)化合
物，其中B3是上述不饱和基B中的一以制备式(XVII)化合物
Q-B2-Ar2 (XVII)
其中B2是
![]()
或
![]()
型B化合物为已知或通过已知法而得，例如1，4-二氮杂环烷：L.波杰
森(Borjeson)等人，Acta Chem.Scand.1991，45，621；麻乔瑞何
(Majahrzabl)等人，Acta Pol.Pharm，1975，32，145：1-氮杂环庚
酮：A.耀古(Yokoo)等人，Bull Chem.Soc.Jpn.1956，29，631和WO
97/25324。
上式中Ar1、R1、A、B、Z和Ar2如上定义。
Ar1-三唑化合物，Ar2，Ar1型为已知或使用已知法制备，例如S.古柏
塔(Kubota)等人，Chem.Pharm.Bull 1975，23，955或A.R.卡卓兹奇
(Katritzky)，C.W.瑞斯(Rees)(编辑)“广泛杂环化学”，柏革
曼(Pergamon)发行，或“杂环化合物化学”J.威利(Wiley)与其子
公司，纽约与文中所引述的文献。
式VIII化合物为新颖的，且同样地是本发明主题的一部分。
制备(VIII)和(XI)型化合物，其中A和Co-亚烷基，任意被由
金属取代3-芳基-5-H-1，2，4(4H)-三唑
![]()
并通过在T.克夫曼(Kauffman)等人，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1972，
11，846或通过A.R.卡卓兹奇，C.W.瑞斯(编辑)的“广泛杂环化学”，
柏格曼发行，Vol.5,753页中所描述的类似法。
制备新颖化合物和起始物质与中间物亦任意被由开始引述的专利公
告中所描述的类似法。
上述反应一般是在溶剂中于室温与所使用溶剂的沸点之间进行。可
用的溶剂范例为酸，就如乙酸乙酯，醚，就如二乙醚或四氢呋喃，二甲
基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，酮，就如乙酮
或甲基乙基酮，或醇，就如乙醇或丁醇。
若需要，可在含有酸结合剂中进行反应。适当的酸结合剂为无机硷，
例如碳酸钠或钾、碳酸氢钠或钾、乙醇钠或氢化钠、或有机金属化合物，
就如丁基锂，或烷基镁化合物，或有机硷，例如三乙胺或吡啶。后者可
同时当为溶剂。
反应进行可使用催化剂，例如过渡金属与其配合物，如Pd(PPh3)4、
Pd(OAc)2或Pd(P(oTol)3)4，或使用相转移催化剂，例如四丁铵化氯或
四丙铵化溴。
粗产物可以习用法分离，例如，经过滤法，经蒸馏除去溶剂或由反
应混合物萃取等等。所得化合物可以习用法纯化，例如通过溶剂再结晶，
经层析术或经转化成酸加成化合物。
制备酸加成盐是以习用法，通过混合游离硷与适当的酸，其适于在
有机溶剂溶液中，例如低级醇，就如甲醇、乙醇或丙醇，醚，就如甲基
叔丁基醚，酮，就如丙酮或甲基乙基酮，或酯，就如乙酸乙酯。
当用于治疗上述疾病时，新颖化合物是以习用法经口或非经肠(皮
下、静脉内、肌肉内、或腹膜内)投药。其亦可以蒸气或喷雾经鼻/喉
投药。
剂量依赖于患者年龄、病况和重量与投药模式。通常活性化合物的
每日剂量在经口投药的情况下为每患者每天药10至1000毫克，而非经
肠投药的情况下为每患者每天约1至500毫克。
本发明亦有关含新颖化合物的药剂。此些药剂是以一般医药投药型
出现，以固体或液体型，例如片剂、薄膜片剂、胶囊、粉剂、粒剂、被
膜片剂、栓剂、溶液或喷雾剂。本文中，活性化合物可与习用的医药辅
佐物质一起处理，就如片剂组合剂、填充剂、防腐剂、片剂或崩散剂、
流动剂、润滑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、阻滞剂、抗氧化
剂和/或推进气体(比较H沙克(Sucker)等人，Pharmazeutische
Technologie〔医药技术〕，沁-维雷格，史达特革得，1978)。所得
投药型一般含活性化合物量为1至99重量％。
以下范例用以解释本发明而非限定的。
例1
3-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]
丙巯基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑
A.制备起始化合物：
A.1.以已知法将2-叔丁基-4-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基]-
6-三氟甲基嘧啶和2，2-二甲基丙酰亚胺与三氟乙酸乙酯反应以
产生2-(2，2-二甲基乙基)-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶。见
亲环化合物(约翰威利与其子，1994，Vol.52.D.J.布朗(编辑))。
C9H11F3N2O 熔点187-188℃
A.2.以亚硫酰氯氯化后，将粗产物以过量无水哌嗪处理，可得2-
叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基嘧啶。
C13H19F3N4 熔点70-80℃
A.3.所得化合物以1-溴基-3-氯丙烷在四氢呋喃中烷基化，可得
2-叔丁基-4-[4-(2-氯丙基)哌嗪-1-基]-6-三氟甲基嘧啶。
C16H24ClF3N4 熔点83-84℃。
根据丘伯塔(Kubota)等人，Chem.Pharm.Bull，1975，23，955的方法，
在吡啶中将相对应酰基氯与烷基硫基半卡巴肼反应，再在碳酸氢钠水溶
液中环化，或通过在适当溶剂中将相对应酰基肼与硫异氰酸烷基酯加
成。若与另外说明，则可得到指定的三唑。
A.4 4-甲基-3-巯基-5-(苯硫-3-基-)1，2，4-(4H)-三
唑
分离钠盐
1H-NMR(DMSO-d6)：3.7(3H)；.7.5(m，2H)；7.8(m，1H)
熔点：146℃
C7H6N3S2Na(219)
A.5 4-甲基-3-巯基-5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)1，2，4-
(4H)-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：2.3(s，3H)；.2.5(s，3H)；3.7
(s，3H)：6.1(s，1H)。
28710/30
A.6 4-甲基-3-巯基-5-(2，6-二氯苯基)1，2，4-(4H)-三唑
分离钠盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.7(s，3H)；7.4(dd，1H)；7.6
(d，1H)：8.2(d，1H)。
熔点：220-225℃。
A.7 4-甲基-3-巯基-5-(4-甲磺酰基-苯基)1，2，4-(4H)
-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.7(s，3H)；.7.4(dd，1H)；7.6
(d，1H)：8.2(d，1H)。
熔点：238-239℃
A.8 4-甲基-3-巯基-5-(3-溴吡啶基-5)1，2，4-(4H)-三
唑
分离钠盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.7(s，3H)；8.2(m，1H)；8.9(m，2H).
A.9 4-甲基-3-巯基-5-(吡咯-2-基)1，2，4-(4H)-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.7(s，3H)；6.2(m，1H)；6.8(1，2H)；
7.0(m，1H)；11.8(S.1H)；14.0(S，1H)。
A.10 4-甲基-3-巯基-5-(3-苄噻吩基)1，2，4-(4H)-三唑
分离钠盐
1H-NMR(DMSO-d6)：3.8(s，3H)；7.5(m，2H)；8.0(m，3H).
A.11 4-甲基3-巯基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)1，2，4-(4H)
-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；9.2
(s，1H)：14.1(s，1H)。
A.12 4-甲基-3-巯基-5-(6-氯-二苯基)1，2，4-(4H)-三
唑
1H-NMR(DMSO-d6)：3.8(s，3H)；7.6(m，1H)；7.9(m，1H)；
8.1(m，3H)；8.4(s，1H)。
A.13 4-甲基-3-巯基-5-(2，4-二硝苯基-)1，2，4-(4H)
-三唑
熔点：250-251℃
MS：m/z：281[M+]
A.14 4-甲基-3-巯基-5-(4-CF3-苯基)1，2，4-(4H)-三
唑
MS：m/z：259[M+]
A.15 4-丙基-3-巯基-5-(2-甲基噁唑-4-基)1，2，4-(4H)
-三唑
分离钾盐。
在60毫升乙醇含4.9克(22.5毫摩尔)2-甲基噁唑-4-酰基嗪
-双盐酸盐(在甲醇溶液中通过嗪解相对应甲酯而得)溶液中连续加入6.22
克(95毫摩尔)碳酸钾与2.4毫升(23毫摩尔)异硫氰酸丙酯并加热4
小时至沸腾。
过滤所得悬浮液并浓缩，再经管柱层析术纯化残留物(6.5克)(硅
凝胶，二氯甲烷-甲醇96∶4)。
产量：2.3克(39％理论值)
1H-NMR(CDCl3)：δ：1.0(t，3H)；1.7(m，2H)；2.6
(s，3H)：4.2(sm，2H)；8.1(s，1H)；12.6(s，1H)。
A.16 4-丙基-3-巯基-5-(2-氨基-噻唑-4-基)1，2，4-(4H)
-三唑
分离钾盐
1H-NMR(DMSO-d6)：0.8(t，3H)；1.6(m，2H)；3.4(s，2H)；4.3
(m，2H)，7.4(s，1H)；13.8。
A.17 4-甲基-3-巯基-5-(5-甲基咪唑-4-基)1，2，4-(4H)
-三唑
分离钾盐
1H-NMR(DMSO-d6)：2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；7.5(s，1H)。
A.18 4-甲基-3-巯基-5-(羧酰氨基)1，2，4-(4H)-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：3.7(s，3H)；7.95(s，1H)；8.25(s，1H)；
14.2(s，1H).
MS：m/z：158[M+]
A.19 4-甲基-3-巯基-5-(N-甲基吡咯-2-基)1，2，4-(4H)
-三唑
将10.6(101.1毫摩尔)4-甲基-3-硫半卡巴肼与催化量的二甲
氨基吡啶加入含于DMF中的10.2克(45.1毫摩尔)2-三氯乙酰氧基
-N-甲基吡咯(根据瑞帕柏(Rappoport)等人，
J.Org.Chem，1972，37，3618而得)并加热至90℃ 18小时。在室温将77
毫升水加入所得产物，以10％ HCl酸化并在0℃搅拌1小时，由不溶物
中滤出，再以乙酸乙酯萃取原液。干燥有机层，蒸发，而所得粗产物与
427毫升1M碳酸氢钠溶液加热至沸腾。反应完成后，滤出原液的不溶物，
以浓HCl中止反应并酸化，分离沉淀固体。
产量：2.3克(27％理论值)
MS：m/z：194[M+]
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.6(s，3H)；3.9(s，3H)；6.2
(m，1H)：6.6(m，1H)；7.1(m，1H)；14.0(1H)。
B.制备终产物：
在100℃加热576毫克(3毫摩尔)4-巯基-3-甲基-5-苯基-
1，2，4-(4H)-三唑(根据S.丘伯塔(Kubota)与M.尤达(Uda)，
Chem，Pharm.Bull.(1975)，23，955-966的方法制备，其是通过苯
酰氯与N-甲基硫半卡巴肼反应，再续而环化)与1.1克(3毫摩尔)
在A.3描述的氯丙基化合物6小时，搅拌时，其与含于10毫升无水DMF
的7.2毫克(3毫摩尔)氢氧化锂一起。冷却混合物后，将50毫升水加
入，再以叔丁基甲基醚萃取全部物质3次。以硫酸钠干燥有机相并通过
蒸发浓缩：经管柱层析术(硅凝胶)纯化残留物。续而利用醚的氢氯酸
将所得纯物质(920毫克＝59％)转化成其盐酸盐。
C25H33ClF3N7S(556)熔点191-193℃
列于下表的式(I)物质是以类似法而得。
表1
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
c＝环，例如cProp＝环丙基
例20-25和65的化合物是以下法获得。
例20
3-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]
丙氧基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑
在60℃，将855毫克(3毫摩尔)3-碘-4-甲基-5-苯基-1，
2，4-(4H)-三唑(以类似于Izv，Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim(1975)，
616-619的法碘化4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑而制备)
与1.04克(3毫摩尔)2-叔丁基-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-
6-三氟甲基嘧啶(以类似于例1，A.3的法而制备，其是通过将描述于
例1，A.2所得产物与3-氯丙醇反应)和含于DMF的氢化钠搅拌6小时。
在逐渐完成时，将冰水加入混合物中，再以甲基叔丁基醚萃取所有
物质数次。以硫酸钠干燥并移除溶剂所得的残留物经管柱层析术(硅凝
胶，二氯甲烷/甲醇)纯化。产生140毫克(9％理论值)油物C25H32F3N7O
(503)。
1H-NMR(CDCl3)：
1.3(s，9H)；2.1(m，2H)；2.6-2.8(m，6H)；3.5(s，3H)；3.8(mbr，4H)；
4.6(t，2H)；6.5(s，1H)；7.6(m，3H)；7.8(m，2H)。
例21
3-{4-[4-(2，6-二-第三嘧啶-4基-)哌嗪-1-基]丁-1-烯
基}-4-甲基-5苯基-1，2，4-(4H)-三唑
a.3-甲酰基-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑
将18.5克(116毫摩尔)4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-
三唑溶在235毫升无水THF中，再将溶液冷却至-70℃：在此温度将含
于己烷中的85毫升(139毫摩尔)15％强度的丁基锂溶液以15分钟期
间加入。45分钟后，将72毫升(1.16毫摩尔)甲酸甲酯以5分钟加入，
其会造成温度升至-50℃，再续而在-50至-70℃将混合物再搅拌2小
时并在-25℃搅拌30分钟：再将固体氯化铵加入，之后再加入冰水并
以二氯甲烷萃取3次。干燥并蒸发溶剂后，余下22.8克残留物，以急
骤层析术(硅凝胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化残留物。
产量：10.9克(46％理论值)
C10H9N3O(187)。
1H-NMR(CDCl3)：
3.9(s，9H)；7.6(m，3H)；7.7(m，2H)；10.2(s，1H)。
b.3-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙基-氯
化三苯鏻
将3.52克(10毫摩尔)1-氯基-3-[4-(2，6-二-叔丁基嘧
啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙烷(以类似于例1，A.3法制备)与1.8
克碘化钠(12毫摩尔)和3.41克(13毫摩尔)三苯基膦溶于75毫升
丙酮中，再回流溶液24小时。
混合物冷却后，以吸滤法滤除沉淀物，在减压下经蒸发而浓缩，
残留物经管柱层析术(硅凝胶，二氯甲烷含3.5％甲醇)。产量：6.25
克(88％理论值)。
C37H48IN4P(706)。
1H-NMR(CDCl3)：
1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；1.9(m，2H)；2.4(m，4H)；2.7(m，2H)；
3.6(m，4H)；3.9(mbr，2H)；6.3(s，1H)；7.6-7.9(m，15H)。
c.将在b制备的5.88克鏻盐溶在15毫升乙二醇二甲基醚中并将溶液冷
却至0℃：混合物在室温搅拌15分钟后，将280毫克(9.2毫摩尔)
氢化钠加入，再将溶在10毫升乙二醇二甲醚中的1.56克在a.中描述
的醛在0℃滴加入。
在室温搅拌混合物1.5小时与40℃搅拌另外2小时后，以甲苯和
水处理，再以过滤法将不溶物移除。在干燥与蒸发后由甲苯相得2.6
克油状物。产量：粗产物，65％理论值。
以层析术(硅凝胶，二氯甲烷/甲醇)纯化产物。
C29H41N7(487)。
1H-NMR(CDCl3)：
1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；2.6(m，8H)；3.7(m，7H)；6.2(s，1H)；
6.4(d，1H)；7.0(td，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。
例22
3-{4-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丁基}-
4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑
a.2-[4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑-3-基]-1，
3-二噻烷
将例21a所描述制备的6.12克(32.6毫摩尔)醛溶在16毫升氯
仿中，之后在0℃将16毫升醋酸、3.28毫升(32.6毫摩尔)1，3-二
巯基丙烷与160微升三氟化硼醚化物加入。将混合物回流2.5小时后，
缓缓加入另外2.4毫升二巯基丙烷与三氟化硼醚化物再加热混合物另外
6小时至醛完全反应。
混合物冷却至0℃后，以10％强度的氢氧化钠溶液调整至pH9-10，
在0℃搅拌1小时再以二氯甲烷萃取3次。由干燥且蒸发过的溶剂相可
得13.2克黄色油状物，再经管柱层析术(硅凝胶，乙酸乙酯)纯化。
产量：4.3克(48％理论值)无色固体。
C13H15N3S2(277)。
1H-NMR(CDCl3)：
2.1(m，2H)；2.9(m，2H)；3.3(m，2H)；3.7(s，3H)；5.3(s，1H)；
7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。
b.将上述831毫克(3毫摩尔)二噻烷溶在7.5毫升无水THF中，在-
70℃将溶液以含于正-己烷中的2.2毫升(3.6毫摩尔)的15％强度丁
基锂溶液处理。混合物在-70℃至-50℃搅拌60分钟后，滴加溶在5
毫升THF的1.06克(3毫摩尔)1-氯基-3-[4-(2，6-二-叔丁基
嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙烷(由类似于例1，A.3的法制备)。再
徐徐加温混合物至室温并在30-50℃另外加热60分钟以使反应完成。
以固体氯化铵处理冷却的混合物并将后者加至冰块/水中：以二氯甲烷
和甲基-叔丁基醚萃取混合物数次。干燥并浓缩余留1.74克残留物经
取代二噻烷，其在40℃与超过12小时，使用阮内镍和氢在四氢呋喃中
氢化。离去催化剂后，以层析术(硅凝胶，二氯甲烷/甲醇)纯化残留
物。产量：700毫克(49％理论值)。无色固体，熔点144-145℃。
C29H43N7(489)。
例23
3-{4-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]
丁基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑盐酸盐
制备此化合物是通过类似于例22的法，使用由例1，A.3所得含氯
化合物。
C29H34F3N7(502)。
1H-NMR(CDCl3)：
1.3(s，9H)；1.7(m，2H)；1.9(q，2H)；2.4(t，2H)；2.5(t，4H)；
2.8(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(m，4H)；6.6(s，1H)；7.4(m，3H)；
7.6(m，2H)。
例24
3-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-
基]丙巯基}-5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-4-甲基三唑盐酸盐
获得2，5-二甲基呋喃-3-基-3-巯基-4-甲基-1，2，4-
(4H)-三唑是通过2.5-二甲基呋喃-3-羰基氯化物与N-甲基硫半
卡巴嗪反应再续而根据丘伯塔和尤达，Chem，Pharm，Bull(1975)，23，
955-966的法环化。
C9H11N3OS(209)。
1H-NMR(CDCl3)：
2.2(s，3H)；2.3(s，3H)；3.5(s，3H)；6.5(1H).
上示化合物是经类似于例1B的法反应而得。熔点190-192℃。
C25H34F3N7OSHCl(574)。
例25
3-{3-[4-2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-]哌嗪-1-基]
丙巯基}-5-(吡嗪-2-基)-4-甲基三唑盐酸盐
获得3-巯基-4-甲基-5-吡嗪-2-基-1，2，4-(4H)-三
唑是通过例24丘伯塔和尤达的类似法反应吡嗪-2-羰基氯化物。
上示化合物同样是以类似于例1B的法制备。熔点164-169℃。
C24H31F3N9(522)。
例65
3-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)
丙基巯基-4-甲基-5-((1H)-四唑基-5)-1，2，4-(4H)-三
唑。
a)3-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)
丙基巯基-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑-5-羧酰胺
950毫克(6.0毫摩尔)5-巯基-4-甲基-1，2，4-(4H)-三
唑-3-羧酰胺与2.2克(6.0毫摩尔)得自根据1.A3的氯硷和144毫
克氢氧化钾(6.0毫摩尔)在17毫升DMF中加热至100℃并搅拌3小时。
将混合物冷却并加入100毫升水，以甲基-叔丁基醚萃取混合物。将溶
剂层干燥并蒸发。以层析术(硅凝胶，二氯甲烷甲醇95∶5)纯化。
产量：1.65克(57％理论值)
熔点：141-143℃
C20H29F3N8OS(MG 486)。
b)3-(3-(4-2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)
丙基巯基-5-氰基-4-甲基-1，2，4，(4H)-三唑将1.15克(24.0
毫摩尔)上述化合物溶在20毫升二氯甲烷和2毫升(12.0毫摩尔)二
丙基乙基胺中，冷却至0℃，另外再徐徐加入0.5毫升三氟乙酰酐。在
室温搅拌3小时后，以水洗涤混合物两次，再以20％强度的NaHSO4溶
液，再以饱和HaHCO3溶液，再以盐水洗涤：将有机层干燥并蒸发。残留
物为0.9克油状物(81％理论论)。样品以含醚氯化氢转换成盐酸盐。
熔点：220-222℃
C20H27F3N8S(MG 468)。
C20H28ClF3N8S(MG 503.5)。
c)5-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)
丙基巯基-4-甲基-3-((1H)-四唑-5)-1，2，4-(4H)-三唑
将0.8克(1.7毫摩尔)上述物质溶于1毫升DMF中，再将122毫
克(1.9毫摩尔)叠氮化钠与100毫克(1.9毫摩尔)氯化铵加入，将
混合物加热至85℃并搅拌2小时。反应完成时，将一些水加入，以NaOH
将溶液调至pH7并以二氯甲烷萃取。干燥并浓缩剩余Ca.1克，其经层
析术(硅凝胶，二氯甲烷甲醇8∶2)纯化。
产量：0.38克(43％理论值)
冰点：133°(分解)
C20H28F3N11S(MG511)
列于表2至9的化合物是以类似法而得。
表2
![]()
Ar1 R1 T R7 Z R9 R10 X-Y A
N-甲基-2-吡咯基 Et N tBut N 4-MeOPh H CH2-N COO-(CH2)4-
2-甲基-4-恶唑基 But N tBut N H OMe CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-
N-甲基-2-吡咯基 But N iProp CH tBut H CH2-CH S-(CH2)3-
4-咪唑基 Me N tBut CH iProp H CH2-N S-(CH2)7-
2，5-二-甲基呋喃基-3- cBut N 吡咯基 N Me H CH＝C NH-(CH2)4
N-甲基-2-吡咯基 Me N tBut N tBut H CH2-CH S-(CH2)3-
2-吡咯基 Me N 2，4 OMe-Ph N Cl H CH2-N O-(CH2)3-
2-吡嗪基 (CH2)4-OMe N tBut N 1-吡咯基 H CH2-N -(CH2)8-
2-甲基-吡啶基-3-基 CH2Ph CH iProp N H OMe CH2-N -(CH2)4-
2-吡嗪基- cProp CH H N CH3 OMe CH＝C O-(CH2)3-
3-Br-嘧啶-5-基 Et N Prop N cHex H CH＝C O-(CH2)4-
嘧啶-3-基 Et N tBut N nHex H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
N-丙基-四唑基 CH2Ph N iProp N H OMe CH2-N S-(CH2)4-
2-甲基-吡啶-3-基 cProp N H N CH3 OMe CH＝C O-(CH2)3-
N-乙基-吲哚-3-基 Me N H N iProp OMe CH2-N S-(CH2)3-
四唑基- Et N tBut N H CH3 CH2-N -(CH2)4-
6-氯基-二苯基-2 Me CH tBut N tBut OMe CH2-N CONH-(CH2)4-
4-甲基噻唑 Me N 4-OMePh N Me Me CH2-N S-(CH2)7-
四氮腙基- iProp N tBut N Ph H CH2-N CO-(CH2)3-
N-甲基-2-吡咯基 Prop N Me CH 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
4-咪唑基 cProp N n-丙基 N tBut H CH＝C NH-(CH2)3-
2-吡咯基 Me N 4-OMePh N Me Me CH＝C S-(CH2)8-
3-噻吩基 Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-
2-甲基-4-恶唑基 Et N tBut N 吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
2-甲基-4-恶唑基 cProp N tBut CH Me H CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-
N-吡咯基-四唑基 Me N CF3 CH Me 丁基 CH＝C CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
3-噻吩基 cProp N CF3 N Me 丁基 CH＝C CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
N-丙基-四唑基 Me N CF3 N H H CH2-N -(CH2)4-
3-噻吩基 cBut N CHF2 CH H H CH2-N -(CH2)4-
2，5-二甲基-呋喃-3- Me N 吡咯基 CH Me H CH＝C NH-(CH2)4-
恶二唑-2-基 Prop N Me N 吡咯基 H CH2-N -(CH2)4-
N-丙基-2-吡咯基 Prop N Me N 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
3-苯噻吩基 iProp N tBut N Ph H CH2-N CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
5-甲基咪唑-4基 Me N 2，4 OMe-Ph CH Cl H CH2-N O-(CH2)3-
2-胺基噻唑-4基 Prop N Cl CH iProp H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
N-甲基-2-吡咯基 iProp CH tBut N tBut H CH2-CH S-(CH2)3-
N-丙基-2-吡咯基 Prop N Me CH tBut H CH＝C CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
3-苯噻吩基 iProp N tBut CH H Ne CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
2-吡咯基 Me CH iProp N Me H CH2-CH NH-(CH2)3-
2-苯基-呋喃-3-基 cProp N CF3 CH CH CH CH＝C S-(CH2)3
3-Br-嘧啶-5-基 Me CH iProp N tBut H CH2-N CO-(CH2)7-
2-胺基噻唑-4基 Et N CH Cl CH CH CH2-N CONH-(CH2)4-
6-甲基-苯并吲哚-3-基 Me N iProp CH 呋喃 H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
2，5-二甲基-呋喃基-3- cBut CH 吡咯基 N Me H CH＝C NH-(CH2)4-
四唑基- iProp N tBut CH H Cl CH2-N CO-(CH2)8-
4-咪唑基 (CH2)4-OMe CH tBut N H H CH2-N -(CH2)8-
嘧啶-3-基 Et CH 吡咯基 N cHex H CH＝C S-(CH2)4-
4-咪唑基 Me N iProp N iProp H CH2-N S-(CH2)7-
N-丙基-四唑基 Et CH tBut N nHex H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
表3
![]()
R1 R2 R3 R4 R5 T R7 Z R9 R10 X-Y A
Me H CN H CN N tBut N tBut H CH2-CH S-(CH2)3-
Me OMe H OMe H N iProp N iProp H CH2-N S-(CH2)7-
Me H H MeSO2 H N H N CF2Cl H CH2-N O-(CH2)3-
Me H Me CN H CH tBut N tBut H CH2-N CONH-(CH2)4-
cProp H Me CN H N 丙基 N tBut H CH＝C NH-(CH2)3-
Me OMe H tBut H N 4-OMePh N Me Me CH＝C S-(CH2)8-
Me H iProp H Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N S-(CH2)7-
Et H H H H N Me N 吡咯基 H CH2-N -(CH2)4-
iProp H H H H N 吡咯基 N Me H CH2-N CO-(CH2)8-
Et Me H Br Br CH tBut N 吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
Et H H 4-MePh H N tBut N 2-萘基 H CH2-N COO-(CH2)4-
-(CH2)4-OMe H Cl Cl H N tBut N 1-吡咯基 H CH2-N -(CH2)8-
Prop Me H Br H CH Me N 吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
Et H MeSO2 Me MeSO2 N Prop N cHex H CH＝C O-(CH2)4-
Et Me H Br H N tBut N nHex H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
But H OMe H OMe N tBut N H OMe CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-
CH2Ph I OMe H H N iProp N H OMe CH2-N S-(CH2)4-
cProp H Me CN H N n-丙基 CH tBut Me CH＝C S-(CH2)7-
cProp F H F H N H N CH3 OMe CH＝C O-(CH2)3-
Me H iProp H H N 4-OMePh N Me Me CH2-N S-(CH2)7-
Me OMe H tBut H N 4-OMePh N Me Me CH2-N CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-
iProp H CN CN H N tBut CH H Me CH＝C S-CH2-CH(CH3)-CH2-
Et Me H Br H N tBut N 吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
Me H OMe H Prop N iProp N 呋喃基 H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
Me H CN H H N tBut CH tBut H CH2-CH S-(CH2)3-
Me OMe H OMe H N iProp CH iProp H CH2-N -(CH2)4-
Me H H MeSO2 H N H C-Me CF3 H CH2-N CONH-(CH2)4
Me H iProp H H N Me CH Me H CH2-N S-(CH2)7-
Prop SO2Me H SO2Me H N 4-OMePh CH 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
Me OMe H tBut H N 4-OMePh CH Me Me CH2-N CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-
Prop SO2Me H SO2Me H N Me N 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
iProp OMe Ph H H N tBut N Ph H CH2-N CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
H H Br H NH2 N Cl CH tBut H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
Prop H C≡CH H H CH tBut N H CH3 CH2-N CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
cProp SO2Me H SO2Me H CH Me N 吡咯基 H CH＝C CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
iProp OMe Ph H H CH tBut N 4-OMePh H CH2-N -(CH2)4-
Me H H H H N Me N H But CH＝C -(CH2)8-
Prop NO2 H H Me N Me N 吡咯基 H CH2-N -(CH2)4-
iProp H iProp H Me N tBut N Ph H CH2-N CO-(CH2)3-
Me OMe H tBut H CH 4-OMePh N Me Me CH2-CH CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-
表4
![]()
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 X-Y A
Me OMe H tBut H H tBut H tBut H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
cProp H H MeSO2 H H tBut F Ph H CH2-N O-(CH2)4-
Me H iProp H H H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
Prop SO2Me H SO2Me H H n-丙基 H tBut H CH＝C S-CH2-CH＝CH-CH2-
Me H Me CN H H CF3 H tBut H CH2-N S-(CH2)4-
Me OMe H tBut H Me Me H iProp H CH2-N S-CH2-CH(CH3)-CH2
Me H H Cl Cl H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N O-(CH2)3-
cProp H Me CN H OMe tBut CN CF3 H CH＝C S-(CH2)7-
Et Me H Br Br H iProp H Me Me CH＝C CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-
Et H H 4-MePh H H iProp H F OMe CH2-N S-(CH2)7-
-(CH2)4-OMe H Cl Cl H H CHF2 H But H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
Prop SO2Me H SO2Me H H Ph C≡CH tBut H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
iProp OMe Ph H H H CHF2 H H H CH＝C S-(CH2)3-
cProp F H F H H CF3 H H H CH2-CH -(CH2)4-
表5
![]()
Ar1 R1 R6 R7 R8 R9 R10 X-Y A
4-咪唑基 Me H tBut H tBut H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
2-吡嗪基 cProp H tBut F Ph H CH2-N O-(CH2)4-
2-甲基-4恶唑基 Me H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
2-吡咯基 Prop H 吡咯基 H tBut H CH＝C S-CH2-CH＝CH-CH2-
3-Br-嘧啶-5-基- Me H CF3 H tBut H CH2-N S-(CH2)4-
嘧啶-3-基- Me Me Me H iProp H CH2-N S-CH2-CH(CH3)-CH2
6-氯-二苯基-2- Me H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N O-(CH2)3-
2，5-二-甲基-呋喃基-3- cProp OMe tBut CN CF3 H CH＝C S-(CH2)7-
N-丙基-四唑基 Et H iProp H Me Me CH＝C CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-
N-甲基-2-吡咯基- Et H iProp H F OMe CH2-N S-(CH2)7-
3-噻吩基 -(CH2)4-OMe H CHF2 H But H CH2-N S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
3-苯噻吩基- Prop H Ph C≡CH tBut H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
2-甲基-4恶唑基 iProp H CHF2 H H H CH＝C S-(CH2)3-
4-甲基噻唑基- Et H CHF2 H But H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
3-苯噻吩基- iProp H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N NH-(CH2)4-
5-甲基咪唑-4基- Me But Me H H H CH2-N O-(CH2)3-
2-胺基-噻唑-4基- Prop H H C≡CH But H CH2-N -(CH2)4-
N-甲基-2-吡咯基 Me H CF3 H tBut H CH＝C CO-(CH2)3-
2-甲基-4-恶唑基 iProp H tBut F Ph H CH＝C S-(CH2)9-
2，5-二-甲基-呋喃基- Me Me H CN H H CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2
N-乙基-吲哚-3-基 -(CH2)4-OMe H CHF2 H H H CH＝C S-(CH2)3-
2，5-二-甲基呋喃基-3- iProp H iProp H 2，4-OMe-Ph Me CH2-CH- -COO-(CH2)4-
2-胺基噻唑-4基- Me H iProp H 2，4-OMe-Ph H CH＝C- -S-CH2-CH＝CH-CH2-
3-Br-嘧啶-5-基 Me H Me H Et Me CH2-N S-(CH2)3-
5-乙基咪唑-4基- cProp Prop H C≡CH But H CH2-N -(CH2)4-
正丁基-四唑基- But H Et CN OH H CH＝C -(CH2)4-
3-苯噻吩基 Me H CHF2 H H H CH2-CH- S-(CH2)3-
N-甲基-2-吡咯基 Me H CF3 H tBut H CH2-CH- S-(CH2)3
四唑基- cProp H CF3 H iProp H CH2-CH- -(CH2)4-
恶二唑-2-基 cProp H CF3 H H H CH＝C -(CH2)4-
表6
![]()
Ar1 R1 R6 R8 R9 R10 X-Y A
N-甲基-2-吡咯基 Prop 4-MeOPh H tBut H CH2-N -S-(CH2)7-
2甲基-4-恶唑基 Me H H iProp Me CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-
4-咪唑基 Me iProp Me But H CH2-N COO-(CH2)4
2，5-二-甲基-呋喃基- But Me CC Me H CH＝C (CH2)4-
3-噻吩基 Me H H 吡咯基 Cl CH2-CN S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
2-吡嗪基 cProp H CN iProp OMe CH2-N -(CH2)4-
3-Br-嘧啶-5-基 Hex H H iProp OMe CH2-N O-(CH2)3-
嘧啶-3-基 Et cHex H Prop H CH＝C NH-(CH2)4
2-吡嗪基- Et H H Pent Et CH2-N -(CH2)4-
2-甲基-吡啶-3-基 Me H Cl Me H CH2-N CONH-(CH2)4-
2，5-二-甲基-呋喃基-3- cProp CH3 H H OMe CH＝C -(CH2)4-
N-乙基-吲哚-3-基 cProp CH3 Me H OMe CH＝C S-CH2-C(＝CH2)CH2
四唑基- Et cHex H Prop H CH＝C S-(CH2)3-
3-苯噻吩基- iProp H H cProp But CH2-N S-(CH2)8-
N-丙基-四唑基 CH2Ph H H iProp OMe CH2-N S-(CH2)4-
2-胺基噻唑-4-基 Me H CN CHF2 H CH2-N -(CH2)4-
表7
![]()
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R8 R9 R10 X-Y A
Prop H MeSO2 Me MeSO2 Et H tBut H CH2-N COO-(CH2)4-
Me Me H Br H H H tBut H CH2-N S-CH2-CH＝CH-CH2-
Me H OMe H OMe iProp Me tBut H CH2-N -(CH2)4-
But OMe H OMe H Me C≡CH 吡咯基 H CH＝C CONH-(CH2)4
Me H Me CN H H H Me Cl CH2-N -(CH2)4-
cProp F H F H H H iProp OMe CH2-N S-CH2-C(＝CH2)CH2-
cProp H iProp H Me CH3 Me H OMe CH＝C O-(CH2)3-
Et OMe H tBut H cHex H Prop H CH＝C S-(CH2)3-
Et H H H CN nHex CN tBut H CH2-N S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
iProp H CF3 H Me H CC 4OMe-Ph H CH2-CH S-CH2-CH＝CH-CH2-
Hex H H H H2NSO2 H H CHF2 H CH2-N -CO-(CH2)3-
Me H H H H H H iProp H CH＝C S-(CH2)3-
CH2Ph NO2 H NO2 H H H iProp OMe CH2-N S-(CH2)4-
表8
![]()
Ar1 R1 T R7 Z R9 R10 X-Y-W A
N-甲基-2-吡咯基 Et N tBut N 4-MeOPh H CH2-N-CH2 COO-(CH2)4-
2-甲基-4-恶唑基 But N tBut N H OMe CH＝C-CH2 S-CH2-CH＝CH-CH2-
恶二唑-2-基 Prop N Me N 吡咯基 H CH2-CH-CH2 -(CH2)4-
四唑基 iProp N tBut N Ph H CH2-CH-CH2 CO-(CH2)3-
N-甲基-2-吡咯基 Prop N Me CH 吡咯基 H CH＝C-CH2 CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
4-咪唑基 cProp N 正丙基 N tBut H CH2-C＝CH NH-(CH2)4-
2-吡咯基 Me N 4-OMePh N Me Me CH2-N-CH2 S-(CH2)8-
N-甲基-2-吡咯基 But N iProp CH tBut H CH2-C＝CH S-(CH2)3-
N-甲基-2-吡咯基 Me N tBut N tBut H CH2-N-CH2 S-(CH2)3-
2-吡咯基 Me N 2，4 OMe-Ph N Cl H CH2-C＝CH CONH-(CH2)4-
2-吡噻基 (CH2)4-OMe N tBut N 1-吡咯基 H CH2-C＝CH O-(CH2)3-
2-甲基-吡啶-3-基 CH2Ph CH iProp N H OMe CH2-N-CH2 -(CH2)4-
2-吡嗪基 cProp CH H N CH3 OMe CH2-N-CH2 -(CH2)8-
3-Br-嘧啶-5-基- Et N Prop N cHex H CH＝C-CH2 O-(CH2)4-
嘧啶-3-基- Et N tBut N nHex H CH2-C＝CH S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
N-丙基-四唑基- CH2Ph N iProp N H OMe CH2-N-CH2 S-(CH2)4-
2-甲基-吡啶-3-基- cProp N H N CH3 OMe CH2-N-CH2 O-(CH2)3-
4-咪唑基 Me N tBut CH iProp H CH2-N-CH2 S-(CH2)7-
2，5-二甲基-呋喃基-3- cBut N 吡咯基 N Me H CH2-N-CH2 NH-(CH2)4
N-乙基-吲哚-3-基- Me N H N iProp OMe CH＝C-CH2 S-(CH2)3-
四唑基- Et N tBut N H CH3 CH2-C＝CH -(CH2)4-
6-氯-二苯基-2 Me CH tBut N tBut OMe CH＝C-CH2 CONH-(CH2)4
4-甲基噻唑- Me N 4-OMePh N Me Me CH＝C-CH2 S-(CH2)7-
3-噻吩基- cBut N CHF2 CH H H CH2-N-CH2 -(CH2)4
2，5-二甲基-呋喃基-3- Me N 吡咯基 CH Me H CH2-N-CH2 NH-(CH2)4
3-噻吩基 Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N-CH2 CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-
2-甲基4-恶唑基 Et N tBut N 吡咯基 H CH2-C＝CH S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
2-甲基-4-恶唑基- cProp N tBut CH Me H CH2-N-CH2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
N-丙基-四唑基- Me N CF3 CH Me 丁基 CH2-N-CH2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
3-噻吩基- cProp N CF3 N Me 丁基 CH2-N-CH2 S-CH2-CH＝CH-CH2-
N-丙基-四唑基- Me N CF3 N H H CH2-CH-CH2 -(CH2)4
N-丙基-2-吡咯基 Prop N Me N 吡咯基 H CH2-N-CH2 CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
3-苯噻吩基 iProp N tBut N Ph H CH2-N-CH2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
5-甲基咪唑-4-基- Me N 2，4OMe-Ph CH Cl H CH＝C-CH2 O-(CH2)3-
2-胺基噻唑-4-基- Prop N Cl CH iProp H CH＝C-CH2 CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
N-甲基-2-吡咯基 iProp CH tBut N tBut H CH2-CH-CH2 S-(CH2)3-
N-丙基-2-吡咯基 Prop N Me CH tBut H CH＝C-CH2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
3-苯噻吩基- iProp N tBut CH H Ne CH2-N-CH2 S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
2-吡咯基 Me CH iProp N Me H CH2-N-CH2 N-(CH2)3-
2-苯基-呋喃-3-基- cProp N CF3 CH CH CH CH2-CH-CH2 S-(CH2)3
3-Br-嘧啶-5-基 Me CH iProp N tBut H CH＝C-CH2 CO-(CH2)7-
2-胺基噻唑-4-基 Et N CH Cl CH CH CH2-N-CH2 CONH-(CH2)4-
6-甲基-苯并吲哚-3-基 Me N iProp CH 呋喃 H CH2-N-CH2 CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
2，5-二甲基-呋喃基-3- cBut CH 吡咯基 N Me H CH2-CH-CH2 NH-(CH2)4
四唑基- iProp N tBut CH H Cl CH2-N-CH2 CO-(CH2)8
4-咪唑基 (CH2)4-OMe CH tBut N H H CH2-N-CH2 -(CH2)8-
嘧啶-3-基- Et CH 吡咯基 N cHex H CH＝C-CH2 S-(CH2)4-
4-咪唑基- Me N iProp N iProp H CH2-CH-CH2 S-(CH2)7-
N-丙基-四唑基- Et CH tBut N nHex H CH2-N-CH2 S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
表9
![]()
Ar1 R1 R6 R7 R8 R9 R10 X-Y-W A
2-吡咯基 Prop H 正丙基 H tBut H CH2-CH-CH2 S-CH2-CH＝CH-CH2-
N-乙基-吲哚-3基 -(CH2)4-OMe H CHF2 H H H CH2-C＝CH S-(CH2)3-
2，5-二甲基-呋喃基-3- iProp H iProp H 2，4-OMe-Ph Me CH＝C-CH2 -COO-(CH2)4-
3-Br-嘧啶-5-基 Me Me Me H iProp H CH2-C＝CH S-CH2-CH(CH3)-CH2
嘧啶-3-基 Hexyl H CF3 H tBut H CH＝C-CH2 S-(CH2)4-
6-氯-二苯基-2- Me H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N-CH2 O-(CH2)3-
N-丙基-四唑基 Et H iProp H Me Me CH2-N-CH2 CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-
N-甲基-2-吡咯基 Et H iProp H F OMe CH2-C＝CH S-(CH2)7-
3-噻吩基 -(CH2)4-OMe H CHF2 H But H CH2-C＝CH S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
2，5-二甲基-夫喃基-3- cProp OMe tBut CN CF3 H CH2-C＝CH CO-(CH2)3-
2-胺基噻唑-4-基- Me H iProp H 2，4-OMe-Ph H CH＝C-CH2 -S-CH2-CH＝CH-CH2-
3-苯噻吩基- Pentyl H Ph C≡CH tBut H CH2-N-CH2 CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
4-甲基噻唑基 Et H CHF2 H But H CH＝C-CH2 CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
3-苯噻吩基- iProp H iProp H p-OMe-Ph H CH2-C＝CH -CONH-(CH2)4
5-甲基咪唑-4-基 Me But Me H H H CH2-N-CH2 O-(CH2)3-
2-胺基噻唑-4-基- Prop H H C≡CH But H CH2-N-CH2 -(CH2)4-
2-甲基-4-恶唑基- iProp H CHF2 H H H CH2-N-CH2 S-(CH2)3-
N-甲基-2-吡咯基 Me H CF3 H tBut H CH2-C-CH2 S-(CH2)7-
2-甲基-4-恶唑基 iProp H tBut F Ph H CH2-N-CH2 CONH(CH2)4-
2，5-二甲基-呋喃基 Me Me H CN H H CH＝C-CH2 S-CH2-CH＝CH-CH2
3-Br-嘧啶-5-基- Me H Me H Et Me CH2-N-CH2 S-(CH2)3-
正-丁基-四唑基- But H Et CN OH H CH2-N-CH2 -(CH2)4-
3-苯噻吩基 Me H CHF2 H H H CH2-C＝CH S-(CH2)3-
N-甲基-2-吡咯基 Me H CF3 H tBut H CH2-C-CH2 S-(CH2)3
四唑基- cProp H iProp H CF3 H CH2-N-CH2 -(CH2)4-
丙基-四唑基- Et H CF3 H nProp H CH2-N-CH2 -(CH2)4-
恶二唑-2-基 cProp H CF3 H H H CH2-N-CH2 -(CH2)4-
5-乙基咪唑-4-基- cProp Prop H C≡CH But H CH2-N-CH2 -(CH2)4-
4-咪唑基- Me H tBut H tBut H CH2-N-CH2 S-CH2-C(＝CH2)-CH2-
2-吡嗪基- cProp H tBut F Ph H CH＝C-CH2 O-(CH2)4-
2-甲基-4-恶唑基- Me H tBut H 1-吡咯基 H CH2-CH-CH2 S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
4-嘧啶基- Et H Pent H 2，4-OMe-Ph H CH2-N-CH2
恶二唑-2-基- Hex H CF3 H tBut H CH2-N-CH2- S-(CH2)4-
盖伦氏制剂给药形式的范例
A)片剂
在压缩片剂机器上，以习用法塑模以下组成物的片剂：
40毫克 例1物质
120毫克 玉米淀粉
13.5毫克 明胶
45毫克 乳糖
2.25毫克Aerosil化学上为纯硅酸，其精密地分成超显微镜的程
度。
6.75毫克马铃薯淀粉(其为6％强度糊剂)
B)糖衣丸
20毫克 例4物质
60毫克 核心物质
70毫克 糖化物质
核心物质是由9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯吡咯烷酮/醋酸乙
烯酯60∶40组成的混合聚合物。糖化物质由5份蔗糖，2份玉米淀粉，
2份碳酸钙和1份滑石组成。因此以此法制备的糖衣丸剂提供抗胃液的
被膜。
生物研究-受体结合研究
1)D3-结合测试
得自Res.Biochemicals Internat.，单史卓模(One Strathmore)
路，耐狄克(Natick)，美国麻萨诸塞01760-2418的无性繁殖的人类
D3受达表现CCL 1，3小白鼠成纤维细胞用以结合研究。
D3表达细胞在含10％胎牛血清(吉柏克(GIBCO)041-32400N号)：
100单位/毫升盘尼西林和0.2％链霉素(吉柏克BRL，盖尔氏堡
(Gaithersburg)，美国马里兰)的RPMI-1640中增殖。48小时后，细
胞以PBS洗涤并以含0.05％胰蛋白酶的PBS培育5分钟。之后，以培养
液中和混合液并在300g离心收集细胞。为了溶解细胞，将沉淀以溶解
缓冲液(5mM tris-HCL，pH7.4，其含10％甘油)短暂洗涤，再以107
细胞/毫升溶解缓冲液的浓度在4℃培育30分钟。在200g离心细胞10
分钟再将沉淀贮存在液态氮中。
结合测试
在D3受体结合测试中，细胞膜是以约106细胞/250微升测试混合物
的浓度悬浮在培育缓冲液((50mM Tris-HCl，pH7.4，其含120mM NaCl、
5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2、10μM喹啉醇、0.1％抗坏血酸和0.1％BSA)
中，并在30℃于含有与不含有测试物质中与0.1nM125iodosulpride培
育。非专一性结合是以10-6M Spiperone测定。
60分钟后，在史科壮(Skatron)细胞收集器(史科壮，挪威里尔
(Lier))上经GF/B玻璃纤维滤纸过滤分离游离和结合放射配体，再以
冰冷tris-HCl缓冲液，pH7.4洗涤滤纸。滤纸上收集到的放射活是利
用帕卡(Packard)2200 CA液体闪烁液计数器定量。
使用配体(LIGAND)程式通过非线性回归分析法测得Ki值。
2)D2结合测试
细胞培养
将具备稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK-293细胞培育在含多
量谷氨酰胺I(Glutamax ITM)的RPMI 1640和含10％胎牛血清白蛋白
的25mM HEPES中。所有培养液均含每毫升100单位盘尼西林和100微
克/毫升链霉素。细胞保持在37℃含5％CO2的潮湿大气中。
制备用于结合研究的细胞是在室温以胰蛋白酶(0.05％胰蛋白酶溶
液)处理3-5分钟。之后，细胞在250g离心10分钟并在4℃以溶解缓
冲液(5mM tris-HCl，10％甘油，pH7.4)处理30分钟。接着在250g离
心10分钟，残留物贮存在-20℃至使用。
受体结合测试
多巴胺D2受体“低亲和性状态”是使用125I史匹派酮(81兆贝克
勒，杜邦公司)
混合物(1毫升)由含于培育缓冲液(50mM tris，120mM NaCl、5mM
KCl、2mM MgCl2和2mM CaCl2，以HCl使成pH7.4)中的1×105细胞
和0.1nM 125I-史匹派酮(总结合量)所组成，或者另外含有1μM卤派若
醇(haloperidol)(非专一性结合)或测试物质。
在25℃培育60分钟后，在史科壮细胞收集器(任什(Zinsser)，
法兰克佛(Frankfurt)上经GF/B玻璃纤维滤纸(怀特曼(Whatman)，英
国)过滤，再以冰冷50mM tris-HCl缓冲液pH7.4洗涤滤纸。滤纸收
集得的放射活性利用帕卡2200 CA液体闪烁液计数器定量。
以a)描述法进行评估
使用配体程式通过非线性回归分析法或以陈(Cheng)和布鲁索夫
(Prusoff)的式协助转化IC50值以测得Ki值。
此些测试中，新颖化合物显示对D3受体极佳的亲和性(＜1微摩尔，
特别是＜100毫微摩尔)并对D3受体有高度选择性。