吡啶并苯并噁嗪衍生物 【技术领域】
本发明涉及1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基作为取代基的，具有优良的抗菌活性，良好的体内药物代谢动力学性质和高安全性的吡啶并苯并噁嗪衍生物，以及含有该化合物的药物，抗菌剂和抗菌用制剂。
背景技术
自从诺氟沙星发现以来，喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性，体内药物代谢动力学性质被改善，作为对几乎全身感染症有效的化学治疗剂，很多化合物被用于临床。
近年来，对喹诺酮类抗菌药低敏感性细菌不断增加，这已成为临床上的问题。例如，对β-内酰胺类抗菌剂非敏感性的金黄色葡萄球菌(MRSA)的例子，对喹诺酮类合成抗菌药以外的药剂有耐受性地细菌，对于喹诺酮类合成抗菌剂也呈低敏感性的例子正在增加。因此，期望开发在临床上有效性更高的药剂。
一方面，发现喹诺酮合成抗菌药有与非甾体抗炎剂同时服用时会诱发痉挛的副作用，光毒性等的副作用，因此需要开发具有更高安全性的喹诺酮类抗菌剂。
与发明有关的，记载了含有3-氯杂双环[3.1.0]己胺衍生的具有取代基的喹诺酮羧酸衍生物的文献有，例如，特开昭64-56673和特开平7-48367。在这些文献中，尽管记载了下式表示的化合物，但这些公报中只记载了具有喹诺酮骨架的化合物，没有记载后述的，本发明涉及的具有吡啶并苯并噁嗪骨架的化合物。
另外，尽管特开平3-86875和特开平7-149758公报中公开了下式所示的化合物，但没有具体公开本发明涉及的化合物。
(式中，A,R3,R6,R7,R9,R10,R25,R’,W和Y是烷基等各种取代基。另外，与上式所示化合物有关的取代基定义与本发明化合物无关。)
另外，在特开平3-86875和特开平7-149758号公报中记载了下式(A)所示的具有吡啶并苯并噁嗪骨架的化合物。但是，此公报中，具体公开了6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基作为10位取代基的吡啶并苯并噁嗪衍生物，但没有具体公开本发明涉及的1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基作为10位取代基的吡啶并苯并噁嗪衍生物。另外，关于本发明的1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基作为10位取代基的吡啶并苯并噁嗪化合物具有极好的体内药物代谢动力学性质和高安全性的内容也完全没有记载。
(另外，上式(A)中所示化合物的取代基定义与本发明化合物无关。)
发明详述
本发明的发明者为了提供抗菌能力优良，有效性高，且安全性极好的化合物进行的深入的研究。其结果，发现了比前面记载的式(A)表示的化合物更好的下面式(Ⅰ)代表的吡啶并苯并噁嗪化合物，从而完成了本发明。
即，式(Ⅰ)所示的化合物，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都具有宽的和极好的抗菌能力，特别是对于喹诺酮有耐药性的细菌有很强的抗菌活性，且具有极好的体内药物代谢动力学性质和高安全性。
(式中，R1代表氢原子，或具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基可具有选自羟基，卤原子，具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基的取代基；
R2代表氢原子，或氨基，所述氨基可具有1或2个选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基和具有2-6个碳原子的酰基的取代基。
R3代表氢原子，苯基，乙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，乙氧羰基，胆碱基，二甲基氨基乙基，5-茚满基，phthalidinyl,5-烷基-2-氧-1,3-dioxol-4-基甲基，3-乙酰氧基-2-氧丁基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-7个碳原子的烷氧甲基，或由1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基。)所代表的化合物，其盐或它们的水合物。
即，本发明涉及上述式(Ⅰ)代表的化合物，其盐或它们的水合物。
另外，本发明还涉及立体化学单一的上述式(Ⅰ)化合物，其盐或它们的水合物；
R2是氢原子的上述式(Ⅰ)化合物，其盐或它们的水合物；
10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸(下式化合物)，其酯，它们(羧酸和酯)的盐，和它们(羧酸，酯，羧酸盐和酯盐)的水合物；
单一异构体的10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们(羧酸和酯)的盐，和它们(羧酸，酯，羧酸盐和酯盐)的水合物；
R2是氨基的上述式(Ⅰ)化合物，其盐或它们的水合物；
8-氨基-10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸(下式化合物)，其酯，它们(羧酸和酯)的盐，和它们(羧酸，酯，羧酸盐和酯盐)的水合物；
单一异构体的8-氨基-10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们(羧酸和酯)的盐，和它们(羧酸，酯，羧酸盐和酯盐)的水合物；
以式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物作为有效成分的药物；
以立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物作为有效成分的药物；
以立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物中R2为氢原子的化合物，其盐或它们的水合物作为有效成分的药物；
以10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物作为有效成分的药物；
以单一异构体的10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物作为有效成分的药物；
以立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物中R2为氨基的化合物，其盐或它们的水合物作为有效成分的药物；
以8-氨基-10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物作为有效成分的药物；
以单一异构体的8-氨基-10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物作为有效成分的药物；
以式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物作为有效成分的抗菌药；
以立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物作为有效成分的抗菌药；
以立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物中R2为氢原子的化合物，其盐或它们的水合物作为有效成分的抗菌药；
以10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物作为有效成分的抗菌药；
以单一异构体的10-(1-氯基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物作为有效成分的抗菌药；
以立体化学单一的式(1)表示的化合物中R2为氨基的化合物，其盐或它们的水合物作为有效成分的抗菌药；
以8-氨基-10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物作为有效成分的抗菌药；
以单一异构体的8-氨基-10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物作为有效成分的抗菌药；
使用式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物给药的治疗感染症的方法；
使用立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物给药的治疗感染症的方法；
使用立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物中R2为氢的化合物，其盐或它们的水合物给药的治疗感染症的方法；
使用10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物给药的治疗感染症的方法；
使用单一异构体的10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物给药的治疗感染症的方法；
使用立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物中R2为氨基的化合物，其盐或它们的水合物给药的治疗感染症的方法；
使用8-氨基-10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物给药的治疗感染症的方法；
单一异构体的8-氨基-10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物给药的治疗感染症的方法；
式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物在制药中的应用；
立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物在制药中的应用；
立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物中R2为氢的化合物，其盐或它们的水合物在制药中的应用；
10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-羧酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物在制药中的应用；
单一异构体的10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氯-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物在制药中的应用；
立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物中R2为氨基的化合物，其盐或它们的水合物在制药中的应用；
8-氨基-10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物在制药中的应用；
单一异构体的8-氨基-10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物在制药中的应用；
上述应用，其中所述药物是抗菌药；
式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物在治疗感染症中的应用；
立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物，其盐或它们的水合物在治疗感染症中的应用；
立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物中R2为氢的化合物，其盐或它们的水合物在治疗感染症中的应用；
10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物在治疗感染症中的应用；
单一异构体的10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物在治疗感染症中的应用；
立体化学单一的式(Ⅰ)表示的化合物中R2为氨基的化合物，其盐或它们的水合物在治疗感染症中的应用；
8-氨基-10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-羧酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物在治疗感染症中的应用；
单一异构体的8-氨基-10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，其酯，它们的盐，或它们的水合物在治疗感染症中的应用等。
下面就本发明式(Ⅰ)表示的化合物中各取代基进行描述。
取代基R1代表氢原子，或具有1-6个碳原子的烷基，且烷基可被选自羟基，卤原子，具有1-6个碳原子的烷硫基和1-6个碳原子的烷氧基的取代基取代。
烷基可以是具有1-6碳原子的直链或支链的烷基，且优选的例子包括甲基，乙基，正丙基和异丙基。具有1-6个碳原子的羟基取代的直链或支链烷基，且优选的例子包括羟乙基和羟丙基。
取代基R2代表氢原子，或氨基，且所述氨基可具有1或2个选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基和具有2-6个碳原子的酰基的取代基。
当取代基R2是氨基时，也可被通常使用的保护基保护。这类保护基的例子包括(取代的)烷氧羰基类如叔丁氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基；(取代的)芳烷氧羰基类，如苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基和对硝基苄氧羰基；(取代的)酰基类如，乙酰基，甲氧乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，新戊酰基，甲酰基和苯甲酰基；(取代的)烷基或(取代的)芳烷基类如叔丁基，苄基，对硝基苄基，对甲氧苄基，和三苯基甲基；(取代的)醚基类如甲氧甲基，叔丁氧甲基，四氢吡喃基和2,2,2-三氯乙氧甲基；和取代的甲硅烷基类如三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基(三烷基甲硅烷基和三芳烷基甲硅烷基可被各种的取代基取代)。具有被上述取代基保护的取代基的化合物特别适于作为制备中间体。(在本说明书中，术语“(取代的)”是指“也可具有取代基”。)
R3是氢原子，苯基，乙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，乙氧羰基，胆碱基，二甲基氨基乙基，5-茚满基，phthalidinyl,5-烷基-2-氧-1,3-dioxol-4-基甲基，3-乙酰氧-2-氧丁基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-7个碳原子的烷氧甲基，或由1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基。
本发明化合物的特征在于，在吡啶并苯并噁嗪骨架的10位具有下式所示的取代基，因此本发明化合物对于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，特别是对喹诺酮耐受的细菌显示很强的抗菌活性，并具有良好的体内药物代谢动力学性质和高安全性。另外，在下式所示的取代基中，与氨基连接的桥头位置的碳原子(1位)是不对称的碳原子，因此，存在所谓的对映体，且本发明包括衍生自此取代基的所有化合物。由于本发明的式(Ⅰ)化合物存在非对映异构体，当使用本发明化合物对人或动物给药时，优选使用单一的非对映异构体。术语“单一的非对映异构体”解释为不单单包括完全不含其它的非对映异构体的情况，也包括含有其它非对映异构体达到化学纯度的情况。换句话说，可解释为以不影响化合物物理常数、生理活性等的程度存在其它的非对映异构体。
另外，术语“立体化学单一的”是指，化合物由于含有不对称碳原子而存在多种异构体时，化合物只是由多种异构体中的一种构成。在此情况下术语“单一性”与上述定义相同。
本发明的吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物可以是游离体形式的，酸加成盐或羧基的盐形式。酸加成盐的例子包括盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，氢澳酸盐，氢碘酸盐或磷酸盐等无机酸盐；或乙酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐或乳酸盐等有机酸盐。
另外，作为羧基的盐可列举的例子有，例如，碱金属盐(锂盐，钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(镁盐，钙盐等)，铵盐等无机盐，或三乙胺盐，N-甲基葡糖胺盐，三-(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐，可以是无机盐类也可以是有机盐类。
另外，这些吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的游离体，酸加成盐或羧基的盐可以水合物的形式存在。
另外，羧酸部分酯化的喹诺酮衍生物可用作合成中间体或前药。例如，烷基酯，苄基酯，烷氧基烷基酯，苯基烷基酯和苯基酯可用作合成中间体。
另外，用作前药的酯是在活体内容易切断形成游离羧酸的酯，可列举的例子有，例如乙酰氧甲基酯，新戊酰氧甲基酯，乙氧羰基酯，胆碱酯，二甲基氨基乙基酯，5-茚满酯，和phthalidinyl酯，5-烷基-2-氧-1,3-dioxol-4-基甲酯和3-乙酰氧基-2-氧丁基酯等氧代烷基酯。
式(Ⅰ)代表的本发明化合物可用各种方法制备，但列举优选的一个例子的话，例如，式(Ⅲ)代表的化合物。[式中，X是作为离去基团的取代基，例如氟原子，氯原子，溴原子，1-3个碳原子的烷基磺酰基，或苯基磺酰基，甲苯磺酰基等的芳基磺酰基等；R3与式(Ⅰ)中R3定义相同；或是式(Ⅳ)：
-B(R4)R5 Ⅳ
(式中，R4和R5分别独立地代表氟原子，或低级烷基羰基氧基)表示的含硼基团；且R2定义如通式(Ⅰ)]
与式(Ⅴ)代表的化合物或其酸加成盐反应：
(式中，R1除了可作为氮原子的保护基Rx以外与式(Ⅰ)中定义相同。保护基Rx是本领域中常用的保护基，作为此保护基可列举的例子有，例如，叔丁氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基等(取代的)烷氧羰基类；苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基和对硝基苄氧羰基等的(取代的)芳烷氧羰基类；乙酰基，甲氧乙酰基，三氟乙酰基，氯代乙酰基，新戊酰基，甲酰基和苯甲酰基等的(取代的)酰基类；叔丁基，苄基，对硝基苄基，对甲氧苄基和三苯基甲基等(取代的)烷基或(取代的)芳烷基类；甲氧甲基，叔丁氧甲基，四氢吡喃基和2,2,2-三氯乙氧甲基等的(取代的)醚基类；三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基等取代的甲硅烷基。)进行制备。
当R3是具有1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烷氧甲基或是由1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的基团时，将其转化为相应的羧酸，可在羧酸酯加水分解的一般酸性或碱性条件下进行。如果需要脱保护，可在对于相应保护基的适当条件下除去保护基，因此得到式(Ⅰ)表示的目的化合物。
当式(Ⅲ)化合物中R3是式(Ⅳ)表示的化合物时，可在与式(Ⅴ)表示的化合物进行取代反应后，用酸性或碱性化合物处理转化为相应的羧酸。
式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物的置换反应可在有或无溶剂的条件下进行。在使用溶剂时，在反应条件下为惰性的任何溶剂都可使用，合适的溶剂的例子包括，二甲基亚砜，吡啶，乙腈，乙醇，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，水和3-甲氧基丁醇。这些溶剂可单独或混合使用。
反应温度，通常为室温至200℃范围内，优选25℃-150℃范围内。反应时间，可在30分钟-48小时范围内，通常为30分钟-2小时就可完成反应。
反应优选在无机碱或有机碱作为酸受体存在下进行，例如，无机碱如碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂，碳酸钠和碳酸钾等)，碱土金属碳酸盐(碳酸钙和碳酸镁等)，碱金属碳酸氢盐(碳酸氢锂，碳酸氢钠和碳酸氢钾等)或碱土金属碳酸氢盐(碳酸氢钙和碳酸氢镁等)；和有机碱化合物如三烷基胺(三乙胺，三丁胺和二异丙基乙胺等)或含氯杂环化合物(吡啶，二甲基氨基吡啶，N-烷基吗啉，N-烷基哌啶和1,8-二氮杂双环十一碳烯等)。
由于通式(Ⅴ)化合物含有不对称碳原子，因此可存在光学活性体，其外消旋化合物，例如可按照前述特开昭64-56673号公报记载的方法制备。在这种情况下，本发明的式(Ⅰ)化合物成为非对映异构体的混合物。当使用本发明化合物对人或动物给药时，优选使用单一的非对映异构体给药。本发明式(Ⅰ)化合物的非对映异构体混合物可使用公知的方法，分离成单一的非对映异构体。
另外，式(Ⅴ)化合物的光学活性体可使用各种方法制备，其中优选的一个例子是如参考例所示的合成方法，但并不限定于此。
本发明化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有极好的抗菌活性，而且还具有良好的体内药物代谢动力学性质和高安全性，式(Ⅰ)中，R2是氢原子或氨基的化合物或其酸加成盐或它们的水合物是优选的，特别是，R2是氨基的化合物或其酸加成盐或它们的水合物是优选的，具体是下面列举的化合物。
10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸，和
8-氨基-10-(1-氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]苯并噁嗪-6-甲酸。
本发明化合物由于具有强的抗菌作用，因此可作为人体，动物和鱼类使用的药物或农药，食品防腐剂使用。
当使用本发明化合物作为人体用药时，给药量为成人1日50mg-lg，优选100mg-300mg的范围内。
另外，作为动物用药时的给药量，根据给药的目的(治疗或预防)，被处置动物的种类和大小，感染的病原菌的种类，程度等变化，但一般1日量为1kg动物体重，给药1mg-200mg，优选5mg-100mg范围内。
此1日量可1日1次或2-4次分开给药。另外，根据需要，1日量也可超出上述量范围。
本发明化合物对引起各种感染症的宽范围的微生物类有活性，因此可治疗，预防或减轻这些病原体引起的疾病。
作为本发明化合物有效的细菌或细菌样微生物类的例子可列举的有，葡萄球菌属，酿脓链球菌，溶血性链球菌，肠球菌，肺炎球菌，消化链球菌属，淋病双球菌，大肠杆菌，柠檬酸杆菌属，志贺氏菌属，肺炎杆菌，肠杆菌属，沙雷氏菌属，变形菌属，绿脓杆菌，流感嗜血杆菌，不动杆菌属，弯曲杆菌属，砂眼衣原体等。
另外，这些病原体可引起的疾病的例子有毛囊炎，疖，痈，丹毒，蜂窝织炎，淋巴管炎，瘭疽，皮下脓肿，汗腺炎，聚会性座疮，感染性粉瘤，直肠周脓肿，乳腺炎，外伤，烫伤，手术伤口等表面二次感染，咽炎，急性支气管炎，扁桃体炎，慢性支气管炎，支气管扩张症，弥漫性支气管炎，慢性呼吸疾病的二次感染，肺炎，肾盂肾炎，膀胱炎，前列腺炎，附睾炎，淋菌性尿道炎，非淋菌性尿道炎，胆囊炎，胆管炎，细菌性痢疾，肠炎，子宫附件炎，子宫内感染，前庭大腺炎，眼睑炎，麦粒肿，泪囊炎，睑板腺炎，角膜溃疡，中耳炎，鼻窦炎，牙周组织炎，牙冠周围炎，颚炎，腹膜炎，心内膜炎，败血症，髓膜炎，皮肤感染症等。
另外，对作为动物感染症原因的各种微生物，例如，埃希氏菌属，沙门氏菌属，巴斯德氏菌属，嗜血杆菌属，博代氏菌属，葡萄球菌属，枝原体属有效。
具体的疾病的名字可列举的有，鸟类的大肠杆菌病，鸡白痢，鸟类伤寒，家禽霍乱，传染性鼻炎，葡萄球菌症，支原体属感染症等，猪的大肠杆菌病，沙门氏菌病，巴斯德氏菌病，嗜血杆菌属感染症，萎缩性鼻炎，渗出性表皮炎，支原体属感染症等，牛的大肠杆菌病，沙门氏菌病，出血性败血症，支原体属感染症，牛肺疫，乳房炎等，狗的大肠杆菌病，大肠杆菌性败血症，沙门氏菌感染症，出血性败血症，子宫蓄脓症，膀胱炎等，以及猫的渗出性胸膜炎，膀胱炎，慢性鼻炎，嗜血杆菌属感染症，仔猫腹泻，支原体属感染症等。
从本发明化合物形成的抗菌药(制剂)，可根据给药方式选择适当的制剂形式，并按照通常使用的各种制剂的调制方法制备。本发明化合物作为主剂的抗菌制剂的剂型有，例如，锭剂，散剂，颗粒剂，胶囊剂，溶液剂，糖浆剂，酏剂，油性或水性悬浮液等口服剂型。
对于注射剂，制剂中还可使用稳定剂，防腐剂，助溶剂等，可将含有这些助剂的溶液装入容器，用冷冻干燥法制成固体制剂使用时再调制。另外，在一容器中可含有一次给药量，或在一容器中含有多次给药量。
另外，作为外用制剂，可列举的有溶液剂，悬浮液，乳液，软膏，凝胶，乳膏，洗剂，喷雾剂等。
固体制剂，可含有活性化合物和制剂学上容许的添加剂，例如，充填剂类，增量剂类，粘合剂类，崩解剂类，溶解促进剂类，润湿剂类，润滑剂类等根据需要选择与活性化合物混合，制成制剂。
液体制剂可列举的有溶液，悬浮液，乳液等，还可含有悬浮剂，乳化剂等作为添加剂。
本发明化合物对动物的给药方法有，直接或与饲料等混合经口服给药，或制成溶液后，直接或添加到饮水，饲料等中经口服给药，且也可通过注射给药。
本发明化合物对动物给药的制剂，可根据本领域常用的技术适宜地制成散剂，颗粒剂，可溶散剂，糖浆剂，溶液剂或注射剂。
制剂配方的实施例如下所示。
表1
制剂例1(胶囊剂)
实施例2的化合物 100.0mg
玉米淀粉 23.0mg
CMC钙 22.5mg
羟甲基纤维素 3.0mg
硬脂酸镁 1.5mg
总计 150.0mg
制剂例2(溶液剂)
实施例2的化合物 1-10g
乙酸或氢氧化钠 0.5-2g
对氧苯甲酸乙酯 0.1g
蒸馏水 87.9-98.4g
总计 100g
制剂例3(饲料混合用散剂)
实施例2的化合物 1-10g
玉米淀粉 98.5-89.5g
轻质硅酸酐 0.5g
总计 100g
实施本发明的最好方式
下面对本发明的实施例进行说明，但本发明不限于运些实施例。另外，目的化合物的抗菌活性是按照日本化学治疗学会指定的标准方法进行的，其结果列于表2用MIC(μg/ml)表示。
[参考例A-1]
N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1,2-丙二醇
在冰冷却下，向(S)-(-)-苯乙胺(75ml,0.58mmol)在乙醇(500ml)中的溶液中，加入缩水甘油(37g,0.5mol)，将混合物在室温搅拌20分钟后，加热回流62小时向其中加入丙烯腈(40ml)，再加热回流45小时后，浓缩反应液。所得剩余物用硅胶柱色谱处理，5％甲醇-氯仿洗脱，得到标题化合物121g(收率84％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.48(3H,m),2.39-2.50(2H,m),2.60-3.25(4H,m),3.41-3.46(1H,m),3.68-3.78(2H,m),3.93-4.02(1H,m),7.27-7.40(5H,m).
[参考例A-2]
N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1,2-二溴代丙烷
向N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1,2-丙二醇(24.8g,0.1mol)的苯(400ml)溶液中，加入三苯基膦(57.71g,0.22mol)和四氯化碳(73g,0.22mol)后，搅拌的同时将混合物升温至90℃。分出上清液蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱处理。正己烷∶乙酸乙酯=4∶1洗脱，得到标题化合物38g(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-1.46(3H,m),2.35-2.44(2H,m),2.82-2.96(3H,m),3.14-3.27(1H,m),3.67-4.15(4H,m),7.27-7.40(5H,m).
[参考例A-3]
1-氰基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
在冰冷却下，向N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1,2-二澳代丙烷(37.4g,0.1mol)的甲苯(700ml)溶液中，滴加入(双三甲基甲硅烷基)酰胺钠的1摩尔四氢呋喃溶液(220ml,0.22mol)，将混合物在此温度下搅拌20分钟。反应中止后，向反应溶液中滴加入饱和氯化铵水溶液(100ml)，并升温至室温。分出有机层，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱处理。正己烷∶乙酸乙酯=9∶1洗脱，得到低级性标题化合物(Fr.1)7.93g(收率37％)，接着得到高极性标题化合物(Fr.2)7.85g(收率36％)。Fr.1；1H-NMR(CDCl3)δ:1.09(1H,dd,J=4.5,8.3Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),1.57(1H,t,J=4.5Hz),1.95-1.99(1H,m),2.27(1H,dd,J=3.9,9.8Hz),2.61(1H,d,J=8.8Hz),2.68(1H,d,J=9.8Hz),3.33-3.38(2H,m),7.21-7.31(5H,m).Fr.2；1H-NMR(CDCl3)δ:1.09(1H,dd.J=4.9,8.3Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),1.55-1.58(1H,m),2.04-2.09(1H,m),2.35(1H,d,J=8.8Hz),2.53(1H,dd,J=3.9,9.3Hz),2.86(1H,d,J=9.3Hz),3.18(1H,d,J=9.3Hz),3.32-3.37(1H,m),7.21-7.32(5H,m).
[参考例A-4]
3-[(1S)-苯乙基]-3-氯杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸(Fr.1)
向1-氰基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氯杂双环[3.1.0]己烷(Fr.1；5.6g,26.4mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入2当量氢氧化钠水溶液(50ml)，加热回流30小时。蒸除甲醇，剩余物用氮仿(30ml×2)洗净后，用浓盐酸将pH调至3，并用正丁醇(80ml×3)萃取。萃取液用硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到标题化合物粗品6.11g(收率100％)。此产物可直接用于下一步反应。
[参考例A-5]
3-[(1S)-苯乙基]-3-氯杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸(Fr.2)
Fr.2按照[参考例A-4]进行同样的反应。
[参考例A-6]
1-叔丁氧羰基氨基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(Fr.1)
向3-[(1S)-苯乙基]-3-氯杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸(Fr.1；6.11g,26.4mmol)的叔丁醇(200ml)溶液中加入二苯基磷酸叠氯化物(9.99g,34.3mmol)和三乙胺(4.23g,36.9mmol)后，加热回流4小时。将反应液冷却后，蒸除溶剂，向剩余物中加入200ml乙酸乙酯，并用饱和盐水(50ml×2)洗净，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，剩余物硅胶柱色谱处理。正己烷∶乙酸乙酯=4∶1洗脱，得到标题化合物3.19g(收率40％)。1H-NMR(CDCl3)6:0.67-0.71(1H,m),1.25-1.31(4H,m),1.45(9H,s),1.60(1H,brs.),2.30-2.38(1H,m),2.51-2.58(2H,m),3.20-3.35(2H,m),4.96(1H,brs.),7.20-7.29(5H,m).
[参考例A-7]
1-叔丁氧羰基氨基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(Fr.2)
Fr.2按照[参考例A-6]进行同样的反应。1H-NMR(CDCl3)δ:0.69-0.71(1H,m),1.25(3H,d,J=6.4Hz),1.39(9H,s),1.50-1.72(2H,m),2.29(1H,d,J=8.3Hz),2.58-2.82(2H,m),3.08-3.15(1H,m),3.30-3.38(1H,m),4.82(1H,brs.),7.19-7.37(5H,m).
参考例A-8]
1-叔丁氧羰基氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己烷(Fr.1)
向1-叔丁氧羰基氨基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氯杂双环[3.1.0]己烷(Fr.1；3.1g,10.26mmol)的乙醇(50ml)溶液中，加入10％钯炭(3g)，在红外线灯照射下将反应容器加温的同时，在4大气压下，催化氢化3小时。过滤催化剂后，蒸除溶剂，得到标题化合物2.04g(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.14(2H.m),1.44(9H,s),1.44-1.70(1H,m),2.95-3.34(4H,m),5.08(1H,brs.).
[实施例1]
10-(1-氨基-3-氯杂双坏[3.1.0]己烷-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(s)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]-苯并噁嗪-6-甲酸(异构体A)
向9,10-二氟-2,3-二氢-3-(s)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸BF2螯合物(900mg,2.74mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中，加入1-叔丁氧羰基氨基-3-氯杂双环[3.1.0]己烷(Fr.1；800mg,4mmol)和三乙胺(690mg)，在室温搅拌23小时。减压蒸除三乙胺，向剩余物中加入水(80ml)并在室温搅拌30分钟。用水洗涤析出的结晶后，过滤收集，并将其溶于甲醇∶水=4∶1的混合溶剂(300ml)中，向所得溶液中加入三乙胺(20ml)并加热回流3.5小时。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入氯仿(300ml)，用10％柠檬酸(70ml×2)洗净后，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。向剩余物中加入浓盐酸(20ml)在室温搅拌5分钟后，向其中加入20％氢氧化钠水溶液碱化，然后，用浓盐酸将pH调至7.2，用氧仿(200ml×3)萃取。萃取液用硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得到标题化合物980mg。用28％氨水溶液-乙醇重结晶，得到标题化合物830mg(收率85％)。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ:0.71-0.74(1H,m),0.79-0.83(1H,m),1.37-1.41(1H,m),1.45(3H,d,J=6.84Hz),3.47-3.50(2H,m),3.56-3.67(2H,m),4.26(1H,d,J=10.74Hz),4.43(1H,d,J=10.74Hz),4.50-4.60(1H,m),7.38(1H,d,J=13.67Hz),8.30(1H,s).熔点：212-216℃(分解)[α]D=-14.45°(c=0.595,0.1N-NaOH)元素分析；C18H18FN3O4
计算值：C,60.16；H,5.05；N,11.69.
实际值 C,60.13；H,5.18；N,11.45
[实施例2]
8-氨基-10-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-9-氟-2,3-二氢-3-(s)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]-苯并噁嗪-6-甲酸(异构体A)
向8-氨基-9,10-二氟-2,3-二氢-3-(s)-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]-苯并噁嗪-6-甲酸(200mg,0.68mmol)的二甲基亚砜(5ml)溶液中，加入1-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(Fr.1；270mg,1.36mmol)和三乙胺(1ml)，在100℃加热24小时。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入氯仿(50ml)，溶液用10％柠檬酸(20ml×2)洗净后，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。向剩余物中加入浓盐酸(5ml)在室温搅拌5分钟后，用氯仿(30ml×3)洗净后，向其中加入20％氢氧化钠水溶液碱化，然后，用浓盐酸将pH调至7.2，用氯仿(50ml×3)萃取。萃取液用硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得到标题化合物的粗产物201mg。用28％氨水溶液-乙醇重结晶，得到标题化合物160mg(收率63％)。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ:0.65-0.76(1H,m),0.78-0.79(1H,m),1.33-1.35(1H,m),1.40(3H,d,J=6.84Hz),3.40-3.52(3H,m).3.60-3.65(1H,m),3.96(1H,d,J=10.74Hz),4.27(1H,d,J=10.74Hz),4.35-4.39(1H,m),8.12(1H,s).熔点：224℃以上(分解)
元素分析；C18H19FN4O4·0.25H2O
计算值：C,57.06；H,5.19；N,14.79.
实际值：C,56.92；H,5.27；N,14.63.
表2菌\化合物(实施例号) 1 A大肠杆菌E.coli,NIHJ ≤0.003 0.006弗氏志贺氏菌S.flexneli,2A 5503 ≤0.003 0.013普通变形菌Pr.vulgaris,08601 ≤0.003 0.006奇异变形菌Pr.Mirabilis,IFO-03849 0.025 0.05粘质沙雷氏菌Ser.Marcescens,10100 0.05 0.05绿脓杆菌Ps.Aeruginosa,32104 0.10 0.10绿脓杆菌Ps.Aeruginosa,32121 0.05 0.05S.maltophilia,IID-1275 0.10 0.39金黄色葡萄球菌S.Aureus,209p 0.006 0.025表皮葡萄球菌S.Epidermidis,56500 0.025 0.10酿脓链球菌Str.Pyogenes,G-36 0.05 0.20粪链球菌Str.faecalis,ATCC-19433 0.10 0.20金黄色葡萄球菌S.Aurcus,870307 0.20 1.56S.pneumoniae,J24 0.025 0.20菌\化合物(实施例号) 2 B大肠杆菌E.coli,NIHJ ≤0.003 ≤0.003弗氏志贺氏菌S.flexneli,2A 5503 ≤0.003 0.013普通变形菌Pr.vulgaFis,08601 0.013 0.025奇异变形菌Pr.Mirabilis,IFO-03849 0.05 0.10粘质沙雷氏菌Ser.Marcescens,10100 0.10 0.05绿脓杆菌Ps.Aeruginosa,32104 0.20 0.10绿脓杆菌Ps.Aeruginosa,32121 0.10 0.05S.maltophilia,IID-1275 0.05 0.20金黄色葡萄球菌S.Aureus,209p ≤0.003 0.006表皮萄萄球菌s.Epidermidis,56500 0.013 0.05酿脓链球菌Str.Pyogenes,G-36 0.10 0.20粪链球菌Str.faccalis,ATCC-19433 0.10 0.10金黄色萄萄球菌S.Aureus,870307 0.10 0.78S.pneumoniac,J24 0.025 0.10
注：化合物A和B，在10位具有6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基取代基，此位置以外的取代基，化合物A与化合物1相同，化合物B与化合物2相同。
工业实用性
本发明化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都具有宽且优良的抗菌能力，特别对革兰氏阳性菌显示强的抗菌活性，而且对喹诺酮有耐药性的细菌显示强的抗菌活性。而且，本发明化合物，具有良好的体内药物代谢动力学性质和高安全性，因此作为抗菌化合物是极好的。因为它可作为抗菌药，感染症治疗剂的有效成分，因此可有效地制药。