3-芳基-4(3H)-喹唑啉酮化合物的阻转异构体 及其作为AMPA-受体拮抗剂的应用 发明背景
本发明涉及下述式I3-芳基-4(3H)-喹唑啉酮化合物的阻转异构体及其可药用盐、药物组合物和治疗神经变性和与CNS损伤有关疾病的方法。
阻转异构体是具有手性的同分异构化合物，即每个异构体不能与其镜象重叠，但当分离后，异构体之间具有相同的旋转偏振光，不过旋转方向相反。阻转异构体与对映体的区别在于阻转异构体不具有单一的不对称原子。阻转异构体是分子中围绕单键的旋转受到阻碍或因与分子其它部分的空间相互作用造成旋转非常缓慢时所产生的构象异构体，而且单键两端的取代基是不对称的。有关阻转异构体的详细说明可参阅JerryMarch的高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)，101-102(第4版，1992)和Oki的高级立体化学(Top.Stereochem.)，14，1-81(1983)。
本发明化合物提供了有关喹唑啉酮化合物的阻转异构体是可分离的，而且分离的异构体具有不同的AMPA受体拮抗活性的第一手资料。Colebrook等在加拿大化学会志(Can.J.Chem.)，53，3431-4，(1975)中提及喹唑啉酮化合物中围绕芳基C-N键的位阻旋转情况，但没有进行分离，也没有说明这些旋转异构体是可以分离地。1996年5月15日递交的发明名称为“新的2，3-二取代-4(3H)-喹唑啉酮化合物”的美国专利申请60/017,738和1996年5月15日递交的发明名称为“新的2，3-二取代-(5，6)-杂芳基稠合的-嘧啶-4-酮化合物”的美国专利申请60/017,737(这两件申请的全部内容在此并入本文作为参考)都提到了外消旋喹唑啉酮和嘧啶酮化合物。但令人惊奇的是，本发明人现已发现，由空间相互作用而造成的取代基空间位置限定的一种喹唑啉酮异构体具有所有AMPA受体拮抗活性。AMPA受体是谷氨酸受体的一种亚种，其标志是它们具有与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)结合的能力。这类受体被认为是兴奋性氨基酸的突触后神经传递质受体。
兴奋性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸在中枢神经系统中作为兴奋性突触传递的主要介质的作用已得到公认。Watkins & Evans，药理毒理学年鉴(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.)，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，和Cotman.药理毒理学年鉴(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.)，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，和Honore，药理科学会刊(Trans.Pharm.Sci.)，11，25(1990)。这些氨基酸主要通过兴奋性氨基酸受体在突触传递中发挥作用。这些氨基酸亦参与各种其它生理过程，如运动控制，呼吸，心血管调节，感觉知觉和认知。
兴奋性氨基酸受体分为两大类。直接与神经元细胞膜上开通的阳离子通道偶联的受体称为“离子型”(ionotropic)。这类受体已被细分为至少三种亚型，这些亚型根据对选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸的去极化作用加以确定。第二大类为G-蛋白或第二信使连接的“代谢型”兴奋性氨基酸受体。当受到激动剂使君子氨酸盐、鹅膏氨酸盐或反-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸激活时，第二类受体引起后突触细胞内磷酸肌醇的水解增加。这两类受体在生命过程中不仅介导沿兴奋通道的正常突触传递，而且还在突触传递的发展和效率改变的过程中参与突触连接的修饰。Schoepp，Bockaert，和Sladeczek药理科学趋势(Trends in Pharmacol.Sci.)，11，508(1990)；McDonald和Johnson.脑研究综述(Brain Research Reviews)，15.41(1990)。
兴奋性氨基酸受体的过度或不适当的刺激会通过被称为兴奋毒性的机理引起神经元细胞损伤或减少。该过程已被认为可在多种病症中介导神经元变性。这种神经元变性的医学后果使得减缓这些变性神经学过程成为重要的治疗目标。
兴奋性氨基酸兴奋毒性与多种神经疾病的病理学有关。这种兴奋毒性与下述急性和慢性神经变性疾病的病理学有关，所述疾病包括心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、ALzheimer病，Huntington病，肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、产期缺氧、缺氧(如由勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电或药物或酒精过量所引起的病症)、心博停止、低血糖性神经元损伤、眼损伤和视网膜病、以及自发或药物诱发的帕金森病。由于谷氨酸机能不足所引起的其它神经疾病需要神经调制。所述的其它神经疾病包括肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、成瘾戒断(如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、可卡因和尼古丁成瘾)，阿片剂耐受性、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛、惊厥、视网膜性神经病、耳鸣和迟发性运动障碍。据信诸如AMPA受体拮抗剂之类的神经保护剂可用于治疗这些病症和/或减少与这些病症有关的神经损伤的量。兴奋性氨基酸受体(EAA)拮抗剂亦可用作镇痛剂。
一些研究表明，AMPA受体拮抗剂在局部或全身性缺血模型中都为神经保护剂。据报道，竞争性AMPA受体拮抗剂NBQX(2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并[f-]喹喔啉)能够非常有效地防止全身和局部缺血损伤。Sheardown等，科学(Science)，27，571(1990)，Buchan等，神经保护学(Neuroreport.)，2，473(1991)；LePeillet等，大脑研究(Brain Research)，571，115(1992)。已证明非竞争性AMPA受体拮抗剂GKYI52466在大鼠全身性缺血模型中为有效的神经保护剂。LaPeillet等，大脑研究(Brain Research)，571，115(1992)。这些研究强有力地说明，脑局部缺血中的迟发性神经元变性与至少是部分由AMPA受体激活所介导的谷氨酸兴奋毒性有关。因此，AMPA受体拮抗剂可用作神经保护剂并改善人大脑局部缺血的神经病学后果。
发明概述
本发明涉及式Ia阻转异构体及其可药用盐：
其中R2为式Ph2的苯基或为5或6元杂环；
其中所述6元杂环具有下式结构：其中“N”为氮；其中所述环位置“K”，“L”和“M”可以独立地选自碳和氮，但条件是i)“K”、“L”和“M”中仅有一个为氮，以及ii)当“K”、“L”或“M”为氮时，则其上相应的R15、R16或R17不存在；
其中所述的5元杂环具有下式结构：其中所述“T”为-CH-，N，NH，O或S；其中所述环位置“P”和“Q”可以独立地选自碳，氮，氧和硫；但条件是(i)“P”、“Q”或“T”中仅有一个可以为氧、NH或硫；(ii)“P”、“Q”或“T”中至少一个必须是杂原子；和(iii)当“P”或“Q”为氧或硫时，则其上相应的R15或R16不存在；
其中所述Ph2为下式基团：
R3为氢，卤素，-CN，-NO2，CF3，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R5为(C1-C6)烷基，卤素，CF3，(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
R6为氢或卤素；
R7为氢或卤素；
R8为氢或卤素；
R9为氢，卤素，CF3，任选被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基，任选被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氨基-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-，(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)s-，H2N-(C＝O)-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-(CH2)s-，二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)s-，(C3-C7)环烷基-NH-(C＝O)-(CH2)s-，R13O-(CH2)s-，R13O-(C＝O)-(CH2)s-，H(O＝C)-NH-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)s-，H-(C＝O)-(CH2)s-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，羟基，羟基-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-和-CN；
R10为氢或卤素；
R11和R14独立地选自氢，卤素，CF3，任选被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基，任选被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氨基-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-，(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，H2N-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-，(C3-C7)环烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-，R13O-(CH2)p-，R13O-(C＝O)-(CH2)p-，H(O＝C)-O-，H(O＝C)-O-(C1-C6)烷基-，H(O＝C)-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-，-CHO，H-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-，羟基，羟基-(C1-C6)烷基-，羟基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-，-CN，哌啶-(CH2)p-，吡咯烷-(CH2)p-，和3-吡咯啉-(CH2)p-，其中所述哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-、和3-吡咯啉-(CH2)p-中的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉可以在任何能够另外成键的环碳原子上被任选取代，优选0-2个取代基，且所述取代基独立地选自卤素，CF3，任选被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷基，任选被1-3个卤原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氨基-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-，(C3-C7)环烷基-NH-(CH2)p-，氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，(C1-C6烷基)-O-(C1-C6)烷基-，H2N-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C7)环烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-，R13O-(CH2)p-，R13O-(C＝O)-(CH2)p-，H(O＝C)-O-，H(O＝C)-O-(C1-C6)烷基-，H(O＝C)-NH-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-，-CHO，H-(C＝O)-(CH2)p-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-，羟基，羟基-(C1-C6)烷基-，羟基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，和-CN；
R12为氢，-CN或卤素；
R13为氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基，二(C1-C6)-烷基-N-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)，或二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)；
R15为氢，-CN，(C1-C6)烷基，卤素，CF3，-CHO或(C1-C6)烷氧基；
R16为氢，-CN，(C1-C6)烷基，卤素，CF3，-CHO或(C1-C6)烷氧基；
R17为氢，-CN，(C1-C6)烷基，氨基-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-，卤素，CF3，-CHO或(C1-C6)烷氧基；
n为整数0-3；
p各自独立地为整数0-4；
s为整数0-4；
其中的虚线键表示任选的双键。
本发明还涉及式Ia化合物的可药用酸加成盐。用于制备上述本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些能形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即为含有药理学上可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式Ia的碱加成盐。可用于制备酸性式Ia化合物的可药用碱盐的化学碱是能与这类化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括但不限于衍生自可药用阳离子的盐，所述阳离子例如为碱金属阳离子(例如钾或钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低级链烷醇铵和其它可药用有机胺的碱盐。
优选的式Ia化合物是其中R3为氢、卤素、或(C1-C6)烷基的那些化合物。
优选这些式Ia化合物，其中R5、R6、R7或R8之一为氟、溴、氯、甲基或三氟甲基，优选R5为氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。最优选的式Ia化合物是其中R6为氯或甲基的化合物。
优选的R2为Ph2的式Ia化合物为这样的化合物，其中R9为氟、氯、-CN或羟基；或者R11为-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。最优选的其中R2为Ph2的式Ia化合物为其中R9为氟或-CN；或者R11为甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。
优选的R2为杂芳基的式Ia化合物为这样的化合物，其中所述的杂芳基是任选取代的6元杂环，其中的“K”、“L”和“M”为碳(即吡啶-2-基)，或“K”和“L”为碳而“M”为氮(即嘧啶-2-基)，或者所述杂芳基为任选取代的5元环，其中的“T”为氮，“P”为硫和“Q”为碳(即1，3-噻唑-4-基)，或者“T”为氮或硫，“Q”为氮或硫而“P”为碳(即1，3-噻唑-2-基)或“T”为氧而“P”和“Q”各自为碳(即呋喃-2-基)。
当R2为其中“K”、“L”和“M”为碳的任选取代的6元杂环(即吡啶-2-基)时，优选的式Ia化合物为如下定义的化合物，其中R14为氢，-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17为氢，-CHO，氯，氟，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或者R15或R16独立地为氢，-CHO，氯，氟，甲基或氰基。当R2为其中“K”、“L”和“M”为碳的任选取代的6元杂环(即吡啶-2-基)时，最优选的式Ia化合物为其中R14为氢，-CHO，甲基，(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-，二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。
当R2为其中“T”为氮、“P”为硫和“Q”为碳的任选取代的5元杂环(即1，3-噻唑-4-基)时，优选的式Ia化合物是其中R14、R15或R16各自独立为氢，氯，氟，甲基或氰基的化合物。
当R2为其中“T”为氮或硫、“Q”为硫或氮而“P”为碳的任选取代的5元杂环(即1，3-噻唑-2-基)时，优选的式Ia化合物是其中R14或R15独立地为氢，氯，氟，甲基或氰基的化合物。
特别优选的本发明化合物包括：
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(5-二乙基氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(异丙基氨基-甲基)吡啶-2-基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；和
(S)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
本发明的其它具体化合物包括：
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-2-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氟-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-溴-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-6-氯-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-6-氯-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟--4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-N--(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-甲基-乙酰胺；
(S)-6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟--4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲腈；
(S)-3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(4-溴-2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-N--(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氧基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-{2-[6-(2，5-二氢吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-6-溴-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-6-溴-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二甲氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；
(S)-6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；
(S)-3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-乙酸6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；
(S)-二乙基氨基-乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-6-甲基-烟腈(nicotinonitrile)；
(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-6-甲基-烟腈；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-烟腈；
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-{6-[(3-甲基-丁基氨基)甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-烟腈；
(S)-2-[2-(6-氯-4-氧代-3-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙烯基]-苄腈；
(S)-2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-苄腈；
(S)-3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；和
(S)-3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物下述疾病的药物组合物，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、早老性痴呆、杭延顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、产期缺氧、缺氧(如由勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电或药物或酒精过量所引起的病症)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片剂耐受性、成瘾戒断(如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、可卡因和尼古丁成瘾)、特发性和药物诱发的帕金森病或脑水肿；肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、慢性或急性疼痛、眼损伤、视网膜病、视网膜性神经病、耳鸣、焦虑、呕吐和迟发性运动障碍，所述组合物包括治疗或预防这类疾病有效量的式Ia化合物和可药用载体。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物下述疾病的方法，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的太脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、早老性痴呆、杭延顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、产期缺氧、缺氧(如由勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电或药物或酒精过量所引起的病症)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片剂耐受性、成瘾戒断(如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、可卡因和尼古丁成瘾)、特发性和药物诱发的帕金森病或脑水肿；肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、慢性或急性疼痛、眼损伤、视网膜病、视网膜性神经病、耳鸣、焦虑、呕吐和迟发性运动障碍，所述方法包括对需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防这种疾病有效量的式Ia化合物。
本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物下述疾病的药物组合物，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、早老性痴呆、杭延顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、产期缺氧、缺氧(如由勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电或药物或酒精过量所引起的病症)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片剂耐受性、成瘾戒断(如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、可卡因和尼古丁成瘾)、特发性和药物诱发的帕金森病或脑水肿；肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、慢性或急性疼痛、眼损伤、视网膜病、视网膜性神经病、耳鸣、焦虑、呕吐和迟发性运动障碍，所述组合物包括拮抗AMPA受体有效量的式Ia化合物和可药用载体。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物下述疾病的方法，所述疾病选自心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、早老性痴呆、杭延顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、产期缺氧、缺氧(如由勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电或药物或酒精过量所引起的病症)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片剂耐受性、成瘾戒断(如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、可卡因和尼古丁成瘾)、特发性和药物诱发的帕金森病或脑水肿；肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、慢性或急性疼痛、眼损伤、视网膜病、视网膜性神经病、耳鸣、焦虑、呕吐和迟发性运动障碍，所述方法包括对需要这种治疗或预防的哺乳动物施用拮抗AMPA受体有效量的式Ia化合物。
本发明化合物包括式I化合物的所有立体异构体和所有光学异构体(例如R和S对映体)，以及这些异构体的外消旋体、非对映异构体和这类异构体的其它混合物。
本发明化合物可含有类似烯烃的双键。当存在这类键时，本发明化合物以顺式和反式构型及其混合物的形式存在。
除非另有说明，本文所述的烷基以及其它基团(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直链或支链的，并且也可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)或是直链或支链的并含有环状的部分。
除非另有说明，卤素是指氟、溴、氯或碘。
下述式Ia和Ib中的黑线表示黑体原子及其上连接的基团是空间限制的，结果垂直存在于喹唑啉酮环平面的上方或垂直存在于喹唑啉酮环平面的下方。这种空间限制由R5取代基产生的旋转能垒所造成，从而阻碍了围绕连接喹唑啉环与苯基(R5、R6、R7、R8)环单键的自由旋转。
在通式Ia化合物中，基团R5和R6是空间受阻的，以致当乙烯基在喹唑啉环的右方展开时，R5和R6垂直存在于喹唑啉酮环上方，如此表示的式Ia化合物具有(S)立体化学。在式Ib化合物(即式Ia化合物的镜象，并见下所示)中，基团R5和R6是空间限制的，当乙烯基在喹唑啉酮环的左方展开时，结果垂直存在于喹唑啉酮环平面的上方。如此表示的式Ib化合物具有(R)立体化学。式Ia化合物具有基本上所有AMPA受体的拮抗活性，而式Ib化合物却基本上无AMPA受体拮抗活性。
发明祥述
式Ia化合物可根据流程1的方法制备。在反应流程及随后的描述中，K、L、M、P、Q、T、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Ph2、n、m和p的定义同上式Ia所述，但另有说明除外。
流程1
流程2
流程3
流程1涉及由式V化合物制备式Ia或Ib化合物的方法。式V化合物可从市场上购得，或者也可以通过本领域技术人员公知的方法制备。
通过在碱存在下在反应惰性溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应，可以将式V化合物转化为式IV的乙酰胺。合适的溶剂包括二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃和二氧六环，优选二氯甲烷。合适的碱包括三烷基胺，如三乙胺和三丁胺，二甲氨基吡啶以及碳酸钾，优选三乙胺。上述反应的温度为约0℃-约35℃，反应时间约1小时至约10小时，优选在约25℃反应约3小时。
通过在催化剂存在下于干燥的反应惰性溶剂中与脱水剂反应，可以将式IV乙酰胺环化成式III化合物。合适的脱水剂包括乙酸酐，五氧化二磷，二环己基碳二亚胺和乙酰氯，优选乙酸酐。合适的催化剂包括乙酸钠或乙酸钾、乙酸、对-甲苯磺酸、或醚合三氟化硼，优选乙酸钠。合适的溶剂包括二氧六环，甲苯，二甘醇二甲醚或二氯乙烷，优选二氧六环。上述反应的温度为约80℃至约110℃，反应时间约1小时-约24小时，反应优选在约100℃下进行约3-10小时。
另一方面，式V化合物也可以通过在酸催化剂存在下于溶剂中与乙酸酐反应而直接转化成式III化合物。合适的酸催化剂包括乙酸、硫酸、或对-甲苯磺酸，优选乙酸。合适的溶剂包括乙酸、甲苯或二甲苯，优选乙酸。上述反应的温度为约20℃-约150℃，反应时间为约10分钟至约10小时，优选反应在约120℃下进行大约2-5小时。
按照上述任一方法形成的式III化合物与式VIII的胺反应形成式II化合物：此反应是在有酸催化剂存在下于极性质子溶剂中进行。合适的酸催化剂包括乙酸、对-甲苯磺酸或硫酸，优选乙酸。合适的极性质子溶剂包括乙酸、甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙酸、上述反应的温度为约20℃-约117℃，反应时间约1小时-约24小时，优选反应在约117℃下进行约6小时。
另一方面，通过在反应惰性溶剂中与脱水剂、式VIII胺和碱反应，式IV化合物可直接转化成式II化合物。合适的脱水剂包括三氯化磷，磷酰氯，五氯化磷或亚硫酰氯，优选三氯化磷。合适的碱包括吡啶、二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉，优选吡啶。合适的溶剂包括甲苯，环己烷，苯或二甲苯，优选甲苯。在某些情形下，当混合的反应物是液体时，反应可以在不含溶剂的条件下进行。上述反应的温度为约50℃-约150℃，反应时间为约1小时至约24小时，优选反应在约110℃下进行大约4小时。
在有催化剂和脱水剂存在下，使式II化合物与式R2CHO醛在合适的溶剂中反应，形成式I化合物，其中虚线为双键。合适的催化剂包括氯化锌、乙酸钠、氯化铝、氯化锡或醚合三氟化硼，优选氯化锌或乙酸钠。合适的脱水剂包括乙酸酐、甲磺酸酐，三氟乙酸酐或丙酸酐，优选乙酸酐。合适的极性溶剂包括乙酸，二氧六环，二甲氧基乙烷或丙酸。上述反应的温度为约60℃至约100℃，反应时间为约30分钟至约24小时，优选反应在约100℃下进行大约3小时。
其中虚线表示碳-碳单键的式I化合物可通过采用本领域技术人员熟知的标准技术加氢氢化其中虚线表示碳-碳双键的相应化合物而制备。例如，按照有机合成中的催化氢化作用Paul Rylander，AcademicPress Inc.，San Diego，1979，pp.31-63中所述，在适当溶剂如甲醇、乙醇、THF、二氧六环或乙酸乙酯中，在约1-约5大气压压力和大约10℃-大约60℃的温度下，利用诸如钯-碳(Pd/C)，钯-硫酸钡(Pd/BaSO4)，铂-碳(Pt/C)，或三(三苯膦)氯化铑(Wilkinson催化剂)，使用氢气(H2)进行双键的还原。优选使用下列条件：Pd/碳、乙酸乙酯、25℃和15-60psi氢气压。通过用2H2或3H2替换上述方法中的1H2，还可用这一方法引入氢的同位素(即氘、氚)。
采用手性HPLC柱和用适当溶剂洗脱，可以通过高压液相色谱法(HPLC)将式I化合物分离为式Ia和Ib化合物。本领域技术人员不难理解，为分离单一的阻转异构体，可以使用多种不同类型的仪器、柱子和洗脱剂。合适的HPLC仪器包括LC SpiderLing，Waters 4000，Hewlett Packard 1050和Analytical Grade Thermo SeparationProducts HPLC。适宜的HPLC根据本领域技术人员公知的方法配置。这种配置必定包括泵、注射口和检测器。合适的手性柱可购买预先填充好的柱子，或者也可以由本领域普通技术人员自行填充。合适的手性柱包括手性OA、OD、OG、AD和AS柱，它们都可以购自Chiral TechnologiesInc.，730 Springdale Drive，PO Box 564，Exton，PA 19341。本领域技术人员应当理解，许多购自别的供货商的其它手性柱也都适于分离本发明的异构体。亦可以购买不同珠粒大小的填充材料。对于制备性分离来讲，合适的珠粒大小为约20微米(直径)。而分析性分离用的珠粒的大小适宜为约10微米(直径)。
含有碱性基团的式I化合物亦可以通过在适当溶剂中用对映体纯的酸处理以形成可分离的非对映体盐的方式拆分。合适的对映体纯酸包括樟脑磺酸、酒石酸(及其衍生物)，扁桃酸和乳酸。合适的溶剂包括醇类，如乙醇、甲醇和丁醇，甲苯、环己烷、乙醚和丙酮。
另一方面，式V化合物也可以按照流程2中所述方法转化为式II化合物。如此形成的式II化合物可以再按照流程1的方法转化为式I化合物。参照流程2，将式V化合物与偶合剂、上述的式VIII胺和碱在反应惰性溶剂中反应形成式VI化合物。可以活化羧基官能团的适宜偶合剂的实例为二环己基碳二亚胺、N-3-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亚胺，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，1-二氢喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑(CDI)，和二乙基膦酰基氰化物。合适的碱包括二甲氨基吡啶(DMAP)，羟基苯并三唑(HBT)，或三乙胺，优选二甲氨基吡啶。偶合在惰性溶剂中进行，优选非质子传递溶剂。合适的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺。优选的溶剂为二氯甲烷。上述反应的温度通常为约-30℃至约80℃，优选约0-约25℃。
通过在碱存在下于反应惰性溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应，可以将式VI化合物转化成式VII化合物。合适的溶剂包括二氯甲烷，四氢呋喃和氯仿，优选二氯甲烷。合适的碱包括三烷基胺如三乙胺和三丁胺，二甲氨基吡啶以及碳酸钾，优选三乙胺。上述反应的温度在大约0℃-大约35℃范围内，反应时间大约为1小时-10小时，优选在大约30℃反应大约3小时。
通过在反应惰性溶剂中与三苯膦、碱和偶氮二羧酸二烷基酯反应，式VII化合物环化成式II化合物。合适的碱包括吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，优选4-二甲氨基吡啶。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺，四氢呋喃和二氧六环，优选二氧六环。上述反应的温度在大约25℃-大约125℃范围内，反应时间为大约1小时-大约24小时，反应优选在大约100℃下进行大约8-15小时。式II化合物可以按照流程1中所述方法转化为式Ia化合物。
式II环化合物亦可以根据Miyashita等在杂环(Heterocycles)，42，2，691-699(1996)中所述的方法制得。
在流程3中，式II化合物通过在极性非质子溶剂如四氢呋喃中与碱(如二异丙基氨化锂)反应转化成相应的式VIII化合物。溶液在约-100℃至约0℃的温度下(优选在大约-78℃下)搅拌约15分钟至大约1小时，优选搅拌大约30分钟。然后将如此形成的阴离子产物与式R2-CHO醛的四氢呋喃溶液反应。可以将醛溶液加入到阴离子溶液中(正向加入)，或者亦可以将阴离子溶液加入到醛的溶液中(反向加入)。这两种方法都可用于生产式VIII化合物，不过优选反向加入法。在大约-100℃，优选大约-78℃的温度下，搅拌所形成的反应混合物大约15分钟至大约1小时，优选搅拌大约30分钟，然后温热至室温。在流程3的反应2中，式VIII化合物通过与脱水剂如三氟乙酸酐反应转化成相应的式I化合物，其中反应是在无水反应惰性溶剂中进行，所述溶剂如二氧六环，甲苯，二甘醇二甲醚或二氯乙烷，且优选二氧六环。将反应混合物在约0℃-约50℃(优选室温)的温度下搅拌大约1小时至约14小时，优选搅拌大约12小时。
其中虚线表示碳-碳单键的式I化合物可通过采用本领域技术人员熟知的常规方法加氢氢化其中虚线表示碳-碳双键的相应化合物来制备。例如，按照有机合成中的催化氢化作用Paul Rylander，AcademicPress Inc.，San Diego，1979，pp.31-63中所述，在适当溶剂如甲醇、乙醇、THF、二氧六环或乙酸乙酯中，在约1-约5大气压压力和大约10℃-大约60℃的温度下，利用诸如钯-碳(Pd/C)，钯-硫酸钡(Pd/BaSO4)，铂-碳(Pt/C)，或三(三苯膦)氯化铑(Wilkinson催化剂)，使用氢气(H2)进行双键的还原。优选使用下列条件：Pd/碳、乙酸乙酯、25℃和15-20psi氢气压。通过用2H2或3H2替换上述方法中的1H2，亦可用这一方法引入氢的同位素(即氘、氚)。
除非另有说明，上述各反应中的压力并不重要。通常，反应在大约1-大约3大气压压力下，优选在常压(约1个大气压)下进行。
当R2为杂芳基时，本领域普通技术人员不难理解，所述杂芳基选自如下一组基团：吡啶-2-基，1，3-吡嗪-4-基，1，4-吡嗪-3-基，1，3-吡嗪-2-基，吡咯-2-基，1，3-咪唑-4-基，1，3-咪唑-2-基，1，3，4-三唑-2-基，1，3-噁唑-4-基，1，3-噁唑-2-基，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-2-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，呋喃-2-基，1，3-噁唑-5-基和1，3，4-噁二唑-2-基，其中所述杂芳基可以任选地在任何一个能另外成键的原子上取代，最多可以有三个取代基。
呈碱性的式Ia化合物能与各种无机或有机酸形成各种不同的盐。尽管在施予动物时这些盐必须是可药用的，但在实践中，通常较为理想的是先将式Ia化合物以药物上不能接受的盐形式自反应混合物分离出，然后通过用碱性试剂处理，简单地转化回游离碱化合物，随后再将游离碱转化为可药用的酸加成盐。通过将碱性化合物在含水介质或在适宜有机溶剂(如甲醇或乙醇)中用基本等量的所选无机或有机酸处理，可以很方便地制得本发明碱性化合物的酸加成盐。小心蒸除溶剂后，得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些能形成无毒酸加成盐的酸，所述盐是含有药物上可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式性磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
呈酸性的式Ia化合物能与各种可药用的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，尤其是钠和钾盐。这些盐均采用常规方法制备。用于制备本发明的可药用碱盐的化学碱是那些能与本文所述的式I酸性化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括衍生自可药用阳离子如钠、钾、钙和镁等的盐。这些盐很容易按下所述制得：用含有所需可药用阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后蒸发所得溶液至干，优选在减压下进行。另一方面，它们也可以通过一起混合酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属醇盐，然后以前述方式蒸发所得溶液至干进行制备。在每一种情况下，都优选采用化学计量量的试剂，以确保反应完全，以最大收率得到所需的最终产物。
式Ia化合物及其可药用盐(以下亦称作本发明的活性化合物)可用于治疗神经变性和与CNS损伤有关的疾病，而且是强效AMPA受体拮抗剂。因此，本发明活性化合物可用于治疗或预防心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头部创伤、早老性痴呆、杭延顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、AIDS诱导的痴呆、产期缺氧、缺氧(如由勒颈、手术、吸烟、窒息、溺水、气阻、触电或药物或酒精过量所引起的病症)、心博停止、低血糖性神经元损伤、阿片剂耐受性、成瘾戒断(如酗酒和药物成瘾，包括阿片制剂、可卡因和尼古丁成瘾)、特发性和药物诱发的帕金森病或脑水肿；肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、慢性或急性疼痛、眼损伤、视网膜病、视网膜性神经病、耳鸣、焦虑、呕吐和迟发性运动障碍，
本发明化合物的体外和体内AMPA受体拮抗活性可用本领域普通技术人员已知的方法测定。一种测定本发明化合物活性的方法是测定对戊四唑(PTZ)诱发的癫痫发作的抑制作用。而另一种测定本发明化合物活性的方法是测定对AMPA受体激活诱导的45Ca2+摄取的阻断作用。
测定本发明化合物抑制戊四唑(PTZ)诱导的小鼠癫痫活性的一种具体方法可根据下述方法进行测定。该试验检测了本发明化合物阻断PTZ所致癫痫发作和导致死亡的能力。对阵挛性或强直性癫痫发作以及死亡的潜伏时间进行测量。根据百分保护率计算ID50。
采用购自Charles River的雄性CD-1小鼠作为这些试验的对象，小鼠体重在购得时为14-16g，试验时则增至25-35g。试验前，在标准实验室条件下将小鼠置于笼内(每笼13只)以光∶暗(L∶D)/7a.m.∶7p.m.光照周期饲养至少7天。试验进行之前，动物可自由进食和饮水。
所有化合物均以10ml/kg体积量施用。所用的药物赋形剂取决于化合物的溶解性，但通常使用盐水、蒸馏水、或E∶D∶S/5∶5∶90(5％emulphor，5％DMSO，和90％盐水)作为赋形剂来进行筛选。
对小鼠施用试验化合物或赋形剂(腹膜内，皮下，或口服)，然后5只一组放入有机玻璃笼内。在注射后的预定时间，给小鼠注射PTZ(腹膜内，120mg/kg)，并置于分离的有机玻璃笼内。在5分钟试验期内进行下列测定：(1)阵挛性癫痫发作的潜伏期，(2)强直性癫痫发作的潜伏期，和(3)死亡潜伏期。通过Kruskal-Wallis Anova和Mann-Whitney U试验(Statview)，对治疗组与赋形剂处理组加以比较。计算每次测量时各组的百分保护率(300秒时未表现出癫痫发作和死亡的小鼠数量)。通过禁止分析(Biostat)测定ID50值。
测定本发明化合物活性的另一方法是测定化合物对小鼠运动协调性的作用。这种活性可按下述方法测定。
使用购自Charles River的雄性CD-1鼠作为这些试验的实验者，小鼠体重在购得时为14-16g，试验时则增至23-35g。试验前，在标准实验室条件下将小鼠置于笼内(每笼13只)以光∶暗(L∶D)/7a.m.∶7p.m.光照周期饲养至少7天。试验进行之前，动物可自由进食和饮水。
所有化合物均以10ml/kg体积量施用。所用的药物赋形剂取决于化合物的溶解性，但通常使用盐水、蒸馏水、或E∶D∶S/5∶5∶90(5％emulphor，5％DMSO，和90％盐水)作为赋形剂来进行筛选。
这些试验中所用的装置由一组悬挂在11.43cm钢棒上的5个13.34×13.34cm方形丝网组成，所述钢棒与一根位于试验台上方38.1cm处的长165.1cm的棒相连。这些方形丝网可上下翻转。
给小鼠施用受试化合物或赋形剂(腹膜内，皮下，或口服)并置于有机玻璃笼内，每组5只。在注射后的预定时间，将小鼠放置在方形丝网的顶端并猛然推动使其上下翻转。1分钟试验期内，如果小鼠从筛网上掉下，将其定级为0，如果小鼠倒挂，则将其定级为1，如果小鼠爬到顶端，则将其定级为2。通过Kruskal-Wallis和Mann-Whitney U试验(Statview)，将治疗组与赋形剂处理的组加以比较。
下文描述了一种测定AMPA受体激活诱导的45Ca2+摄取的具体方法。神经元原代培养物
按照Parks，T.N.，Artman，L.D.，Alasti，N.，和Nemeth，E.F.，培养的小鼠小脑颗粒细胞中N-甲基-D-天冬氨酸酯受体介导的胞质钙增加的调节(Modulation of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calicium In Cultured RatCerebellar Granule Cells)，大脑研究(Brain Res.)，552，13-22(1991)中所述方法，制备大鼠小脑颗粒神经元的原代培养物。按照此方法，从8日龄的CD鼠中取出小脑，剪碎成1mm厚碎片，并于37℃下在含有0.1％胰蛋白酶的无钙-镁Tyrode溶液中培养15分钟。然后用细孔径Pasteur移液管研制组织。将细胞悬浮液以每孔105细胞移入到聚-D-赖氨酸涂覆的96孔组织培养板内。培养液由含有Earle盐、10％热灭活的胎牛血清、2mM L-谷氨酸盐、21mM葡萄糖、青霉素-链霉素(100单位/ml)和25mM KCl的最低基础培养基(MEM)组成。24小时后，将此培养液用含10μM阿糖胞苷的新鲜培养液置换以抑制细胞分裂。培养物应在6-8DIV下使用。AMPA受体激活诱导的45Ca2+摄取
药物对AMPA受体激活诱导的45Ca2+摄取的作用可以在大鼠小脑颗粒细胞培养物中检测。将处于96孔培养板中的培养物在无血清培养液中预温育3小时，然后在含有0.5mM DTT，10μM甘氨酸和两倍于最终浓度的药物的无Mg2+平衡盐溶液(以mM为单位：120NaCl，5KCl，0.33NaH2PO4，1.8CaCl2，220葡萄糖和10.0HEPES，pH 7.4)中温育10分钟。迅速加入等体积含有100μM AMPA受体激动剂红藻氨酸和45Ca2+(最终比活性：250Ci/mmol)的平衡盐溶液启动反应。在25℃反应10分钟后，吸出含45Ca2+的溶液，并将细胞在冰冷的平衡盐溶液中洗涤5次以终止反应，所述平衡盐溶液含0.5mM EDTA，但不合添加的钙。然后将细胞在0.1％Triton-X100中温育过夜使其溶解，随后测定溶解产物的放射活性。所有受试的本发明化合物的IC50值均小于500nM。
可以采用一种或多种可药用载体以常规方式配制本发明的组合物。例如，本发明活性化合物可配制成适于口服、经颊给药、鼻内给药、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)给药或直肠给药形式，或配制成适于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可以为例如以常规方式与可药用赋形剂配制而成的片剂或胶囊剂，所述赋形剂为如粘合剂(例如预胶凝化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或硅胶)；崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉甘醇酸钠)；或湿润剂(如十二烷基硫酸钠)。片剂可以用本领域公知的方法包衣。口服给药用的液剂可以为例如溶液、糖浆或悬浮液形式，或者是在临用前可用水或其它适宜赋形剂恢复的干燥产品形式。这些液剂可利用可药用添加剂通过常规方法制备。所述添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水赋形剂(例如杏仁油，油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于经颊给药，组合物可以是常规方法配制而成的片剂或锭剂。
本发明活性化合物可以配制成适合通过注射(包括使用常规的导管插入术或输注方式)进行的胃肠外给药形式。注射剂可以是单位剂量形式，例如处于安瓿或多剂量溶液中的单位剂量形式，其中加有防腐剂。组合物亦可以为诸如处于油性或水性赋形剂中的悬浮剂、溶液或乳液形式，并可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的辅剂。另一方面，活性成分也可以是临用前用适宜赋形剂如无菌无热源水重新溶解的粉末形式。
本发明的活性化合物亦可以配制成直肠给药的组合物，例如栓剂或滞留灌肠，如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的组合物。
就鼻内给药或吸入给药来讲，本发明活性化合物通常以溶液或悬浮液形式通过患者的挤压从唧筒喷雾容器中释出，或以气雾剂形式从加压容器或喷雾器中释出，为此，需使用合适的推进剂如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适气体。对于加压气雾剂，剂量单位可通过能释出计量量的阀加以确定。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。亦可以配制供吸入器或吹入器用的含有本发明化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的胶囊或药筒(例如用明胶制得)。
当对普通成人进行口服、胃肠外或经颊给药以治疗上述疾病(例如中风)时，本发明活性化合物的推荐剂量为每单位剂量含0.01-20mg/kg活性成分，并可每日给药1-4次。
治疗普通成人上述疾病(例如中风)用的气雾剂优选如此配置，即使每一计量或气雾剂的每次“喷药”可以含有20μg-1000μg本发明化合物。气雾剂的日总计量为100μg-10mg，可每天给药数次，例如2、3、4或8次，每次给药例如1、2或3个剂量。
下列实施例说明了本发明化合物的制备。所购试剂未经进一步纯化直接使用。熔点未经校正。所有NMR数据在氘代氯仿中于250、300或400MHz下记录(另有说明除外)，以百万分之几(δ)为单位报道，并参照样品溶剂的氘锁峰信号。所有非水反应都是在常规的惰性气氛中在含有无水溶剂的干燥玻璃仪器中进行，以获得最大收率。除非另有说明，所有反应都用磁力搅拌棒搅拌。除非另有说明，所有质谱都利用化学轰击条件完成。环境温度或室温是指20-25℃。
实施例1
(S)-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]-乙烯基}-烟腈和(R)-2-{2-{3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基}-乙烯基}-烟腈
将制备例80的标题化合物(1mg)溶于1ml甲醇内，并在含有0.1％二乙胺的90/10己烷/异丙醇中稀释成1∶10。取10μL这种溶液样品注入到250×4.6mm内径的Chiral Pak AD高压液相色谱柱内(ChiralTechnologies，Exton，PA，Part#19042)。采用Hewlett-Packard 1050二极管阵列检测器在2500纳米处检测。对于色谱图中的每一峰，收集190-600nm的全扫描光谱。所进行的分离分别在42.167和49.906分钟洗脱得到两个峰。每个峰组分的光谱不仅彼此完全相同，而且与外消旋体的光谱也完全相同，这进一步证实了这两种组分是一对对映体。
实施例2
(S)-3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮和(-)-3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮
将制备例1的外消旋产物(120mg)溶于12.4ml乙醇内，并通过注射器注射到制备性HPLC柱内(Chiracel OD5cm×50cm)。使用含10％乙醇的己烷洗脱纯净对映体，流速为100ml/分钟。利用紫外检测器在250nm处检测洗脱液。收集两种馏分，第一种组分集中在大约10.7分钟洗脱时间处，而第二种组分则集中在大约15.0分钟洗脱时间处。洗脱进行的总循环时间为40分钟。每个峰组分的光谱不仅彼此完全相同，而且与外消旋体的光谱也完全相同，这进一步证实了这两种组分是一对对映体。([α]D＝+43.2C＝1，CH3OH)([α]D＝-43.5C＝1，CH3OH)
实施例3
(S)-3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-乙基氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮和(-)-3-(2-氟苯基)-2-[2-(6-乙基氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮
将制备例24的外消旋产物(150mg)溶于5ml含0.1％二乙胺的异丙醇中，然后将此溶液加到HPLC柱中(Chiracel OD5×50cm)。用含0.1％二乙胺的30/70异丙醇/己烷洗脱，流速为每分钟100ml。利用紫外检测器在265nm处检测洗脱液。收集两种馏分，第一种组分集中在大约13.8分钟洗脱时间处，而第二种组分则集中在大约20.1分钟洗脱时间处。每个峰组分的光谱不仅彼此完全相同，而且与外消旋体的光谱也完全相同，这进一步证实了这两种组分是一对对映体。([α]D＝+47.2(C＝0.25，CH3OH)([α]D＝-47.6(C＝0.25，CH3OH)
实施例4-15
实施例4-15按照与实施例1类似的方法制备。
表1实施例 名称 流动相 UV (nm) 保留时间 (分钟) 42-{2-[3-(2-氯-4-碘-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}烟腈70/30己烷/乙醇25022.740[α]D＝+38.4(C＝0.25，CH3OH) 52-{2-[3-(2-氯-4-碘-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}烟腈70/30己烷/乙醇25031.201[α]D＝-42.0(C＝0.25，CH3OH) 63-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮70/30己烷/异丙醇3357.487 73-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮70/30己烷/异丙醇33513.995 83-(2-氯苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮85/15己烷/异丙醇33213.189 93-(2-氯苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮85/15己烷/异丙醇33217.518 103-(2-氯苯基)-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮70/30己烷/异丙醇25011.487 113-(2-氯苯基)-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮70/30己烷/异丙醇25017.076 123-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮70/30己烷/异丙醇31210.332 133-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮70/30己烷/异丙醇31218.812 143-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮85/15己烷/异丙醇33216.611 153-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮85/15己烷/异丙醇33220.784
制备例1
3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮
方法A
6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮
将12.95g(70.0mmol)2-硝基-5-氟苯甲酸在200mL冰乙酸和20mL乙酸酐中的溶液用0.625g 10％钯-炭处理，并在54.5磅/平方英寸的起始压力下还原。两小时后，氢气吸收完全停止。滤除催化剂，加热回流滤液2小时，此时TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)表明反应结束。蒸发反应混合物得到半晶状物质，然后将其在尽可能少量的2-丙醇中研碎，并在冰浴中搅拌1小时。过滤分离晶状固体，用少量冷的2-丙醇洗涤并风干，得到5.79g(46％)所需产物，为一棕色固体，m.p.127.5-128.5℃。
5-氟-2-硝基苯甲酸的合成参见Slothouwer，J.H.，Recl.Trav.Chim Pays-Bas，33，336(1914)。
方法B
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮
氮气氛下，将2.50g(14.0mmol)6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮和1.96g(15.4mmol)2-氯苯胺在大约20mL冰乙酸中的溶液加热回流6小时。蒸除冷却的反应混合物中的大部分溶剂，将残留物溶于乙醇并放入冰箱中冷藏。在冰箱中放置6天后，滤出所形成的晶体，用少量冷乙醇洗涤，风干得到1.79g(44％)产物。m.p.137-138℃。
方法C
6-(2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-甲醛
在576mg(2.0mmol)3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮和270mg(2.0mmol)2，6-吡啶二甲醛在20-25ml二氧六环和1.0ml乙酸酐中的溶液内加入催化量(大约100mg)无水氯化锌。将反应混合物在氮气氛中加热回流3小时，直至TLC表明原料已完全消耗为止。将冷却的反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取此混合物。将合并的提取液用盐水和硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤并蒸除溶剂，得到所需产物。将该产物溶于2∶1的乙醚/戊烷中并滤出晶体，得到266mg产物(33％)，m.p.247-248℃。
吡啶-2，6-二甲醛的合成参见Papadopoulos等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，31，615(1966)。
方法D
3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮
室温下，将65mg(0.16mmol)6-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]-乙烯基}吡啶-2-甲醛的10ml二氯甲烷溶液在氮气氛中用3滴二乙胺和73mg(0.34mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理。室温搅拌2.5小时后，蒸除溶剂，将残留物在稀盐酸与乙醚之间进行分配并搅拌30分钟。分出醚层，并将水层再次用乙醚提取。弃除乙醚提取物。酸性水溶液用10％氢氧化钠调节至pH＝14(冰浴冷却)，然后再用乙醚提取两次。将合并的乙醚提取液用盐水及硫酸镁干燥并蒸除溶剂。在形成了甲磺酸盐后，将再次制备的游离碱的乙酸乙酯溶液用7.5mg(0.06mmol)溶在少量乙酸乙酯中的马来酸处理。有晶体自此溶液中析出，经过滤和用乙酸乙酯洗涤后，得到22mg单马来酸盐(24％).m.p.170.5-171.5℃。
制备例2-50
制备例2-50按照类似于制备例1的方法进行。
表2 制备例 R3 2 3 4 5 NMR 2 F Cl H H H(CDCl3)δ6.84(1H，d，J＝15)，7.06-7.14(1H，m)，7.19-7.61(7H，m)，7.70-7.78(1H，m)，7.84-7.89(1H，m)，7.91(1H，d，J＝15)，8.42(1H，m). 3 H Br H H H(CDCl3)δ6.8979(1H，d，J＝15)，7.21-7.82(10H，m)，8.0179(1H，d，J＝15)，8.32(1H d，J＝7)8.48(1H，d，J＝6). 4 Cl CH3 H H H(CDCl3)δ2.04(3H，s)，6.79(1H，d，J＝15)，7.02-7.20(3H，m)，7.24-7.38(3H，m)，7.46-7.56(1H，m)，7.64(2H，s)，7.88(1H，d，J＝15)，8.16(1H，m)，8.38(1H，m). 制备例 R3 2 3 4 5 NMR 5 H Cl H CH3 H(CDCl3/DMSO-d6)δ2.35(3H，s)，6.76(1H，d，J＝15)，6.97-7.19(3H，m)，7.41-7.58(5H，m)，7.71-7.73(2H，m)7.89(1H，d，J＝15)，8.21(1H，d，J＝7) 6 Cl CH3 H CH3 H(CDCl3)δ2.10(3H，s)，2.43(3H，s)，6.82(1H，d，J＝15).7.01-7.08(2H m)，7.19-7.21(1H，m)，7.39-7.51(4H，m)7.71(2H，s)，7.96(1H，d，J＝15)，8.25(1H，s) 7 F Cl H H H(CDCl3)δ3.14-3.42(2H，m)，3.56-3.69(1H，m)，3.80-3.92(1H，m)，7.50-7.66(4H，m)，7.72-7.84(2H，m)，7.87-8.00(2H，m)，8.09(1H，d，J＝6)，8.32(1H，1，J＝6)，8.55(1H，d，J＝6). 8 F Cl H CHO H(CDCl3)δ7.05(1H，d，J＝15)，7.41-7.44(1H，m)，7.49-7.57(4H，m)，7.65-7.67(1H，m)，7.81-7.85(2H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.01(1H，d，J＝15)，8.05-8.14(1H，m)，9.84(1H，s).
制备例46NMR：(CDCl3)(2.05(3H，s)，4.95(2H，s)6.12(1H，d，J＝15)6.40(1H，s)，6.50
(1H，s)，7.35-7.37(1H，m)，7.47-7.55(3H，m)，7.63-7.65(1H，m)
7.72-7.75(2H，m)，7.89-7.92(1H，m)
制备例47NMR：(CDCl3)(7.10-7.12(1H，m)，7.15(1H，d，J＝15)，7.38-7.40(1H，m)，
7.48-7.55(3H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.92-9
(2H，m)，8.64(2H，s).
制备例48NMR：(CDCl3)(7.98(dd，1H)，7.85(m，1H)，7.50-7.70(m，6H)，7.12(d，1H)，
7.05(d，1H)，6.00(d，1H)，5.15(d，1H)，2.46(s，3H)，
制备例49NMR：(CDCl3)(7.90(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.40-7.55(m，4H)，
7.20-7.35(m，2H)，7.00(d，1H)，3.65(s，2H)，3.25(m，2H)，2.75(m，2H)，
2.55(q，4H)，1.00(t，6H).
制备例50NMR：(CDCl3)δ2.92(1H，m)，3.10(2H，m)，3.42(1H，m)，6.80-6.88(1H，
m)，6.99-7.06(1H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.34-7.42(1H，
m)，7.56-7.72(4H，m)，7.88-7.96(1H，m)，8.56(1H，m)
制备例51
6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.136g，1.0mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。将反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(10mL)。向此混合物中加入6-氟-2-甲基-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.134g，0.5mmol)、乙酸酐(0.141mL，1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g，1.5mmol)。回流反应物3.5小时，接着冷却至室温。待反应物冷却至室温后，加水稀释。用氯仿重复提取所得混合物。合并氯仿提取液，将所得的氯仿层用水和盐水洗涤，接着用硫酸钠干燥，浓缩后得到一深色残留物。将该残留物用乙醚研制，过滤并干燥，从而得到0.04g(21％)6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮，为一褐色固体。
熔点：211-212℃；NMRδ7.91(dd，J＝3，8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝15Hz，1H)，7.75(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.49(dt，J＝3，9Hz，1H)，7.42(sym m，3H)，6.61(d，J＝15Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.09(s，3H).
制备例52
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.133g，0.98mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。将反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(7mL)。向此混合物中加入3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.14g，0.49mmol)、乙酸酐(0.138mL，1.46mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.185g，1.46mmol，溶在4ml二氧六环中)。回流反应物4小时，接着冷却至室温。一旦反应物冷却至室温后立刻加水稀释。混合物用氯仿重复提取。合并氯仿提取液，并将所得的氯仿层用水和盐水洗涤，接着用硫酸钠干燥，浓缩后得到一黑色残留物。将该残留物用乙醚研制，过滤并干燥，从而得到0.16g(57％)3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，为一褐色固体。
熔点：231-232℃；NMRδ7.87-7.84(m，2H)，7.80(dd，J＝4.8，9Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.52-7.47(m，3H)，7.38-7.35(m，1H)，7.20(s，1H)，6.60(d，J＝15Hz，1H)，2.60(s，3H).
元素分析C20H13ClFN3OS：计算值：C，60.45；H，3.27；N，10.58.实测值：C，59.68；H，3.17；N，10.44.
制备例53
2-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.106g，0.78mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。使反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(6mL)。向此混合物中加入6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.108g，0.39mmol)、乙酸酐(0.111mL，1.18mmol)和2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛(0.280g，1.18mmol，溶在4ml二氧六环中)。回流反应物4天，接着冷却至室温，并加水稀释。加碳酸钠直至混合物呈碱性，然后将混合物用氯仿重复提取。合并氯仿提取液，并将所得的氯仿层用亚硫酸氢盐水溶液、水及盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥，浓缩后得到一黑色残留物。将该残留物用乙醚研制，过滤并干燥，从而得到0.051g(31％)2-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮，为一褐色固体。
熔点：163-165℃；NMRδ7.90(dd，J＝3，8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝15Hz，1H)，7.76(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，4H)，6.74(d，J＝15Hz，1H)，2.48(br s，5H)，1.58(br s，3H).
元素分析C22H18F2NOS 0.75 H2O：计算值：C，60.34；H，4.46；N，12.80.实测值：C，60.37；H，4.38；N，12.39.
制备例54
3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.150g，1.1mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。使反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(5mL)。向此混合物中加入3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.182g，0.55mmol)、乙酸酐(0.156mL，1.65mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.209g，1.65mmol，溶在3ml二氧六环中)。回流反应物3小时，接着冷却至室温。一旦反应冷却到室温立刻加水稀释，然后将混合物用氯仿重复提取，并将合并得到的氯仿层用水和盐水洗涤，尔后用硫酸镁干燥，接着浓缩，得到一黑色残留物。将该残留物用乙醚研制，过滤并干燥，从而得到0.116g(52％)3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，为一褐色固体。
熔点：233-234℃；NMRδ7.96-7.90(m，1H)，7.90(d，J＝15Hz，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.55-7.53(m，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.21(s，1H)，6.60(d，J＝15Hz，1H)，2.61(s，3H).
元素分析C20H13BrFN3OS 0.5 H2O：计算值：C，53.22；H，3.10；N，9.31.实测值：C，53.07；H，2.93；N，9.25.
制备例55
3-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮
在氮气流下，将无水氯化锌(0.136g，1.0mmol)在圆底烧瓶中用明火加热熔融。使反应容器冷却至室温，然后加入二氧六环(10mL)。向此混合物中加入3-(2-氯-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.135g，0.50mmol)、乙酸酐(0.141mL，1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g，1.5mmol)。回流反应物3小时，接着冷却至室温。待反应混合物冷却至室温后立刻加水稀释。将该混合物用氯仿重复提取，并将合并得到的氯仿层用水及盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后浓缩，得到一褐色蜡状固体。将该残留物用乙醚研制，过滤并干燥，从而得到0.139g(73％)3-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，为一褐色固体。
熔点：219-221℃；NMRδ8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝15Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.63(m，1H)，7.48(m，3H)，7.38(m，1H)，7.21(s，1H)，6.63(d，J＝15Hz，1H)，2.61(s，3H).
元素分析C20H14ClN3OS 0.5 H2O：计算值：C，61.85；H，3.87；N，10.82.实测值：C，61.83；H，3.75；N，10.55.
制备例56-68
表1中的化合物按照与实施例51-55所述基本相同的方法制得。 制备例 R 3 R2 R1 物化数据 56 F 2-甲基噻唑-4-基 2-甲基苯基 mp 211-212℃ NMRδ7.91 (dd，J＝3，8.3Hz，1H)， 7.87(d，J＝15Hz，1H)， 7.75(dd，J＝5.9Hz，1H)， 7.49(dt，J＝3.9Hz，1H)， 7.42(sym m，3 H)，6.61(d， J＝15Hz，1H)，2.60(s，3 H)，2.09(s，3H). 57 F 2-甲基噻唑-4-基 2-氟苯基 mp 228-229℃ NMRδ 7.91(dd，J＝3，8.7Hz，1 H)，7.87(d，J＝14.7Hz，1 H)，7.75(dd，J＝5，9Hz，1 H)，7.51(sym m，2H)，7.33 (m，3H)，7.21(s，1H)，6.73 (d，J＝14.7Hz，1H)，2.61 (s，3H). 制备例 R 3R2 R1物理数据58 Cl2-甲基噻唑-4-基2-甲基苯基mp 195-196℃ NMRδ8.25(t，J＝1.4Hz，1H)，7.9(d，J＝15Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.70(s，1H)，7.43(sym m，3H)，7.20(m，2H)，6.62(d，J＝15Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.10(s，3H).59 F2-二甲氨基甲基噻唑-4-基2-氯苯基mp 190-192℃ NMRδ7.91(m，1H)，7.89(d，J＝15Hz，1H)，7.77(dd，J＝5,9Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.50(m，3H)，7.37(m，2H)，6.59(d，J＝15Hz，1H)，3.76(br s，2H)2.38(br s，6H)60 F2-甲基噁唑-4-基2-氯苯基mp 237℃ NMRδ7.90(dd，J＝3，8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝15Hz，1H)，7.74(dd，J＝4.8，9Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.50(m，3H)，7.36(m，1H)，6.44(d，J＝15Hz，1H)，2.38(s，3H).元素分析计算值C20H13ClFN3O2·0.25H2O：C，62.26；H，3.50；N，10.89.实测值C，61.94；H，3.46；N，10.74. 制备例R3 R2R1 物理数据61 F 2-甲基噁唑-4-基2-氟苯基mp 232-233℃ NMRδ7.90(dd，J＝3，8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝15Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.65(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，2.38(s，3H).62 F 噻唑-2-基2-氯苯基mp 219-220℃ NMRδ8.13-8.08(d，J＝15Hz，1H)，7.93(dd，J＝3，8.3Hz，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，6.68(d，J＝15Hz，1H)元素分析计算值C19H13ClFN3OS：C，59.53；H，2.87；N，10.97，实测值C，59.33；H，2.91；N，10.91.63 F 4-甲基噻唑-2-基2-氯苯基mp 192-193℃ NMRδ8.05-8.01(d，J＝15Hz，1H)，7.92(dd，J＝3，8.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝4.8，9Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.38-7.36(m，1H)，6.88(s，1H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，2.40(s，3H). 制备例 R 3 R2R1 物理数据 64 F4，5-二甲基噻唑-2-基2-氯苯基mp 218-220℃ NMRδ7.97(d，J＝15Hz，1H)，7.91(dd，J＝3，8.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.50(m，3H)，7.36(m，1H)，7.42(d，J＝15Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)元素分析计算值C21H15ClFN3S·0.5 H2O：C，59.93；H，3.83；N.9.98.实测值C，59.82；H，3.56；N，9.60 65 F噻唑-2-基2-溴苯基mp 236℃ NMRδ8.10(d，J＝15Hz，1H)，7.94(dd，J＝3，8.3Hz，1H)，7.83-7.78(m，3H)，7.58-7.34(m，5H)，6.66(d，J＝15Hz，1H)，元素分析计算值C19H11BrFN3OS：C，53.28；H，2.57；N，9.82.实测值C，53.06；H，2.37；N，9.76. 制备例 R 3 R2 R1 物理数据66 F 4-甲基噻唑-2-基2-溴苯基mp 205℃ NMRδ8.03(d，J＝15Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.5，8Hz，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.54(d，J＝15Hz，1H)，2.40(s，3H)元素分析计算值C20H13BrFN3OS，C.54.19；H，3.18；N，9.48，实测值C，54.05；H，2.70；N，9.63，67 F 4-甲基噻唑-2-基2-甲基苯基mp 198-199℃ NMRδ8.02(d，J＝15Hz，1H)，7.92(dd，J＝3，8.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝5.9Hz，1H)，7.53-7.23(m，4 H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.56(d，J＝15Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.09(s，3H).68 F 4-甲基噻唑-2-基2-氟苯基mp 219℃ NMRδ8.02(d，J＝15Hz，1H)，7.91(dd，J＝3，8.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.37-7.30(m，4H)，6.89(s，1H)，6.70(d，J＝15Hz，1H)，2.40(s，3H).
制备例69
2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛
向2-二甲氨基硫代乙酰胺盐酸盐(7.7g，50mmol)的乙醇(100mL)浆状物中加入溴代丙酮酸乙酯(6.3mL)。回流混合物6小时，然后冷却至室温。再加入3.2mL溴代丙酮酸乙酯(总计75mmol)，续回流反应2.5小时。冷却混合物至室温，减压浓缩。将残留物在水与乙酸乙酯之间分配，加碳酸钾固体调节至pH10。分离各相，并将水层用乙酸乙酯提取。合并有机相，用水及盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩后得到一琥珀色油状物。随后将此油状物通过硅胶(120g)快速色谱纯化。如下进行洗脱：2％甲醇/氯仿，200mL，初馏物；10％甲醇/氯仿，75mL，无馏分；750mL，10.7g(100％)2-二甲氨基甲基噻唑-4-羧酸乙酯，为一黄色透明油状物。NMRδ8.07(d，J＝1.4Hz，1H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，3.73(s，2H)，2.28(s，6H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)。该产物可直接使用，无需进一步纯化。
40分钟内，向氢化铝锂(4.5g，119mmol)在冰冷的四氢呋喃(100ml)中的混合物内逐滴加入2-二甲氨基甲基噻唑-4-羧酸乙酯(8.5g，39.7mmol，溶在40mL四氢呋喃内)，在此期间保持内部温度为5-10℃。然后在这一温度范围内搅拌混合物90分钟。小心加入饱和的氯化铵水溶液(30mL)终止反应。搅拌所得的灰色浆状物15分钟，并通过硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。然后用盐水洗涤滤液并经硫酸钠干燥。浓缩该有机溶液，得到4.2g(62％)2-二甲氨基甲基-4-羟甲基噻唑，为一琥珀色油状物。NMRδ7.12(s，1H)，4.71(s，2H)，3.73(s，2H)，2.50(br s，1H)，2.32(s，6H)。该产物无需进一步纯化可直接使用。
将2-二甲氨基甲基-4-羟甲基噻唑(4.2g，27.3mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液用Dess-Martin试剂(14.5g，34.1mmol)处理。然后室温搅拌混合物24小时，再加入另一批Dess-Martin试剂(2.9g)，续搅拌混合物4小时。加硫代硫酸钠饱和水溶液(100mL)终止反应，并通过加入固体碳酸钾调节所得混合物的pH值至10。过滤两相混合物。自滤液中分出各相，并将水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用盐水洗涤、硫酸钠干燥并浓缩，得到一黄色固体。将此固体通过硅胶(50×130mm)快速色谱纯化，先用氯仿(200mL)洗脱，继之以2％甲醇/氯仿洗脱，收集25mL馏分。合并馏分51-80，浓缩后得到2.9g乳黄色油状物。将此油状物用50％醚合氯仿研制并滤除固体。浓缩滤液后得到2.6g(62％)2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛，为一黄色油状物。
NMRδ9.95(s，1H)，8.14(s，1H)，3.81(s，2H)，2.36(s，6H)。该产物可直接使用，无需进一步纯化。
制备例70
2-甲基噁唑-4-甲醛
2-甲基噁唑啉-4-羧酸乙酯按照已知方法制备(杂环(Heterocycles)1976，4，1688)。
室温下，向2-甲基噁唑啉-4-羧酸乙酯(6.28g，40mmol)的苯(300mL)溶液中加入溴化铜(I)(6.31g，44mmol)，尔后加入乙酸铜(II)(7.99g，44mmol)。在15分钟内，向这一混合物中逐滴加入过苯甲酸叔丁酯(11.4mL，60mmol)，并稍微加热至可触觉温度。回流黑色混合物24小时，冷却至室温并通过硅藻土垫过滤(乙醚冲洗)。将滤液用氯化铵水溶液、水及盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。褐色残留物通过硅胶(80g)快速色谱纯化，使用40％乙酸乙酯/己烷洗脱。弃去100mL初馏物后，收集20mL馏分。合并馏分11-22，浓缩后得到4.27g(69％)2-甲基噁唑-4-羧酸乙酯，为一黄色油状物。NMRδ8.04(s，1H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.33(t，J＝7Hz，3H).该产物可直接使用，无需进一步纯化。
将2-甲基噁唑-4-羧酸乙酯(0.31g，2.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液冷却到-65℃，在15分钟内逐滴加入二异丁基氢化铝(4.1mL，1N甲苯溶液，4.1mmol)。温热溶液至室温并搅拌15分钟。然后冷却反应至5℃，小心加入甲醇(2mL)终止反应。将反应混合物的温度再温热至室温，依次加入水(0.18ml)和氟化钠(1.68g)。搅拌该混合物30分钟，然后用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液并与氯仿一起共沸，得到0.215g(96％)4-羟甲基-2-甲基噁唑，为一浅色油状物。NMRδ7.45(s，1H)，4.52(d，J＝6Hz，2H)，3.41(br s，1H)，2.42(s，3H).
将4-羟甲基-2-甲基噁唑(0.79g，6.99mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液用Dess-Martin试剂(8.9g，20.97mmol)处理并搅拌24小时。加入硫代硫酸钠饱和水溶液终止反应并搅拌30分钟。过滤混合物。将滤液用二氯甲烷重复提取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(两次)、水及盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩得到一白色油状固体。将该残留物用乙醚研制并过滤。浓缩滤液后得到0.541g(69％)2-甲基唑-4-甲醛浅黄色固体：NMR δ9.88(s，1H)，8.15(s，1H)，2.52(s，3H).
制备例71-87
制备例71-87的化合物按照制备例1的类似方法制得。 制备例IUPAC名称NMR数据 713-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl3)δ6.41(1H，t，J＝45)，6.92(1H，d，J＝15)，7.37-7.40(2H，m)，7.43-7.56(4H，m)，7.60-7.66(1H，m)，7.73-7.82(2H，m)，7.90-7.98(2H，m)， 723-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl3)δ3.50(3H，s)6.531H，d，J＝12)，6.78(1H，d，J＝12)，6.88(1H，d，J＝15)，7.30-7.48(4H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.69-7.74(2H，m)，7.86(1H，d，J＝12)， 732-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-6-甲基-烟腈(CDCl3)δ2.46(3H，s)，7.11(1H，d，J＝10)，7.23-7.25(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.46-7.64(4H，m)，7.75(1H，d，J＝10)，7.83-7.98(2H，m)，8.22(1H，d，J＝15). 743-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7)，3.01(2H，broad s)，3.09(2H，broad s).4.22(2H，dof d，J＝14.17)，6.26(2H，s)，6.88(1H，d，J＝15)，7.36-7.41(3H，m)，7.47-7.56(3H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.74-7.83(2H，m)，7.94(1H，d，J＝15)，7.95(1H，m). 753-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝8)，2.72(3H，s)，3.08(2H，broad s)，4.35(2H，broads)，7.12-7.21(1H，m)，7.32-7.38(1H，m0.7.44-7.68(4H，m)，7.80-7.90(2H，m)，7.93-8.03(2H，m) 762-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-6-甲基-烟腈(CDCl3)δ2.44(3H，s)，2.70-2.91(2H，m)，3.10-3.44(2H，m)，7.09-7.12(1H，m)，7.55-7.77(6H，m)，8.04-8.09(1H，m). 77 3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl3)δ2.80-2.98(2H，m)，3.36-3.60(2H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.35-7.48(4H，m)，7.56-7.63(2H，m)，7.84-7.88 1H，m)，8.54-8.60(1H，d) 78 3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl3)δ2.45(3H，s)，6.94(1H，m)，7.13(1H，d，J＝15)，7.37-7.40(1H，m)，7.42-7.57(3H，m)，7.59-7.62(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，7.86-8.00(2H，m).8.44(1H，m) 79 3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl3)δ2.40(6H，s)，6.82(1H，s)，7.14(1H，d，J＝15)，7.37-7.41(1H，m)，7.46-7.54(4H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，7.90-8.00(2H，m). 802-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-烟腈(CDCl3)δ7.18-7.29(3H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.44-7.64(4H，m)，7.82-m7.97(3H，m)，8.27(1H，d，J＝15)，8.60(1H，m). 813-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(异丙基氨基甲基)-吡啶-2-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl3)δ1.01(6H，d，J＝7)，2.70-2.82(2H，m)，3.11-3.28(2H，m)，3.74(2H，s)，6.98(2H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.38-7.50(4H，m)7.55-7.60(1H，m)，7.65-7.72(1H，m)，7.83-7.90(1H，m). 823-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-{6-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl2)δ0.86(6H，d，J＝12)1.44-1.64(4H，m)，2.74-2.82(4H，m)，3.12-3.29(2H，m)，3.98(2H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.42-7.70 6 H，m)，7.86-7.92(1H，m). 832-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-烟腈(CDCl3)δ3.45-3.60(2H，m)，4.07-4.17(2H，m)6.82-7.50(5H，m)，7.60-7.65(1H，m)，7.71-7.77(1H，m)，7.83-7.93(2H，m)，8.59-8.64(1H，m) 842-[2-(-6-氯-4-氧代-3-邻苯甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-苄腈(CDCl3)δ2.14(3H，s)，6.52(1H，d，J＝15)，7.15-7.54(6H，m)，7.62-7.85(4H，m)，8.24-8.30(2H，m). 853-(2-氯-苯基)-2-[2-(5二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮(CDCl3)δ1.00(6H，t，J＝10)，2.50(4H，q，J＝10)，3.52(2H，s)6.43(1H，d，J＝15)，6.88-6.96(1H，m)，7.20-7.65(9H，m)，7.76-7.83(1H，m)，7.89-7.94(1H，m)，7.99，(1H，d，J＝15) 862-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-苄腈(CDCl3)δ2.32(3H，s)，6.51(1H，d，J＝15)，7.12-7.28(3H，m)7.36-7.43(1Hm)，7.48-7.59(4H，m)，7.63-7.70(1H，m)，7.81-7.98(2H，m)，8.20(1H，d，J＝15) 872-{2-[3-(2-氯-4-碘代苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-烟腈(CDCl3)δ7.10(1H，d，J＝10)，7.15-7.35(7H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.78-7.99(5H，m)8.27(1H，d，J＝15)，8.68(1H，m)
制备例88
3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐
将1.00克(2.65mmol)3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮在大约100mL乙酸乙酯中的溶液用0.5克10％PD/C处理，并将所得混合物在大约2cmHg压下氢化2小时，此时氢气的吸收停止。利用supercel(助滤剂)滤除催化剂，并蒸除乙酸乙酯。将残留物溶于乙醚，用过量HCl气体/乙醚溶液处理，立刻有产物沉淀出，搅拌3小时，然后通过过滤分离，并在干燥氮气流下干燥。产物为3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐(1.15g，100％)，一种非晶形白色固体。
制备例89
6-二乙氨基甲基-吡啶-2-甲醛
将1500gm2，6-二溴吡啶(6.33mol，1.0equiv.，MW236.9)在12L(8体积)无水IPE中的浆状液置于22L圆底烧瓶内，通氮气吹扫过夜。然后将浆状物冷却至-60℃，通过滴液漏斗滴加入2532mL n-BuLi(6.33mmol，2.5M己烷溶液，1.0eq.)，维持温度为-60℃。然后搅拌反应浆状物30分钟(浆状物逐渐变稀)。取样品加入到甲醇中骤冷，其TLC(50∶50己烷/二氯甲烷)表明仅含有痕量原料。
然后通过滴液漏斗逐滴加入二乙基甲酰胺(775mL，6.96mmol，1.1equiv.MW101.15，d＝0.908)，其滴加速度应保持温度为约-60℃。搅拌30分钟后，温热浆状物至-10℃。
在50L反应器内加入3L无水THF(2体积)和1313mL二乙胺(12.7mol，2.0eq.MW73.14，d＝0.707)。将22L反应物转至漏斗内，然后再转加到50L反应器中。此时，加入1475gm三乙酰氧基硼氢化钠(6.96mol，1.1eq.MW211.94)。温热至室温后，逐滴加入725mL冰乙酸(12.7mol，2.0equiv.MW60.d＝1.05)。然后通过TLC(95∶5二氯甲烷/甲醇)检测反应以确认原料的消失。
向50L反应器中加入15L 1N氢氧化钠(10体积)骤冷反应浆状物。注意有气体逸出。最终pH为大约10.5。搅拌两相物60分钟，然后进行分离。有机层用3×1.5L水洗涤。真空除去挥发性物，得到油状产物，进而将其在真空中放置过夜后，得到1430gm标题化合物(理论产率的95％，粗品)。该物质的纯度足以用于直接进行下步反应。
1NHR(250MHz，CDCl3)δ7.46-7.48(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，3.67(s，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，4H)，1.00(t，J＝7.2Hz，6H).MS(M+1)+＝243.
将上步产物(1430gm，MW243.15，5.88mol，1.0equiv)溶于0.5L无水IPE中，然后转入到滴液漏斗内。在22L烧瓶内另加入12L(8体积)IPE。整个系统用氮气流吹扫过夜。
冷却22L烧瓶至-78℃，在＜-60℃下，通过套管向22L烧瓶内加入2470mL n-BuLi(2.5M，6.17mol，1.05euqiv)。逐滴加入CP-457445溶液，保持温度低于-60℃，并另搅拌30分钟。TLC分析加入到甲醇中骤冷的液样，表明原料已耗尽。
以保持温度为大约-60℃的加入速度加入478mL无水DMF(MW73.14，d＝0.944，6.17mol，1.05equiv.)。温热溶液至-20℃。然后按照下述方式将反应物在50L反应器内骤冷：将反应溶液缓慢倾入到980mL(12N，11.8mol.2.0equiv.)浓盐酸(已稀释到7.5L(5体积))内，分离各层，将水层用7.5L乙酸乙酯(5体积)提取两次。最终pH为约10.5。过滤合并的有机层以除去颗粒物，然后真空浓缩。
将此粗制油用917gm溶在15L(10体积)水和1.5L(1体积)IPE中的亚硫酸氢钠(MW104，8.8mol，1.5equiv)处理。搅拌两相混合物1小时(pH大约6.5)。将混合物用985gm碳酸氢钠(MW84，11.8mol，2.0equiv)处理，使pH达到约8.0。注意有气体选出。然后用7.5L(5体积)乙酸乙酯稀释混合物，并分离各层。随后再用7.5L乙酸乙酯洗涤两次。
用7.5L(5体积)乙酸乙酯和412gm(MW40，10.3mol，1.75equiv)溶在1.5L水中的氢氧化钠依次处理包含亚硫酸氢盐加合物的水层。如有必要，将pH调节至11。分出有机层，水层再用7.5L(5体积)乙酸乙酯提取两次。真空除去挥发性物，得到904gm(理论产率的80％)标题化合物，为一油状物。该物质具有足以直接进行下步反应的纯度。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.69-7.84(m，3H)，3.78(s，2H)，2.58(q，J＝7.2Hz，4H)，1.03(t，J＝7.2Hz，6H).MS(M+1)+＝193.