技术领域
本发明涉及从外消旋乙内酰脲制备手性氨基酸的新方法，以及所 述手性氨基酸作为合成手性有机化合物的中间体的应用。
背景技术
现有文献中有很多用于制备手性氨基酸的方法，主要是基于通过 液相层析拆分外消旋混合物，通过生物碱或酶解方法进行拆分，例如 至今尚未公开的法国专利98 06339。
各种拆分方法都存在难于进行工业化生产和成本相对过高的缺 点。实际上，应用该方法非常昂贵。
工业化方法，即任何不同于实验室制备方法的任何制备方法，通 过对映选择性合成制备手性氨基酸，即合成仅导致形成单一所需的对 映异构体，这样具有高的对映异构体纯度。
已知从乙内酰脲制备氨基酸的方法，例如参见专利JP 60224661和 JP 62103049。然而，这些方法导致形成外消旋的氨基酸。
相反，专利EP-A-739978公开了从外消旋乙内酰脲制备旋光纯的 氨基酸的方法。
该类方法的缺点是通过酶反应，并且包括多个步骤。这直接导致 工业方法的复杂性，影响获得产品的产率和产品的成本。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备手性氨基酸 的方法，其不具备上述缺点。
本发明的一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备基本上对映 异构纯的氨基酸的方法。
本发明的另一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备基本上对 映异构纯的氨基酸的方法，其只含有单一步骤(一罐(one-pot)反应)，不 用分离手性乙内酰脲中间体。
本发明的另一个目的是提供一种高产率地从外消旋乙内酰脲制备 基本上对映异构纯的氨基酸的方法。
本发明的另外一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备基本上 对映异构纯的氨基酸的方法，其易于工业化应用，并且成本很低。
现已发现通过本发明的方法可以全部或部分达到所有这些目标， 下面详细进行描述。
发明概述
本发明在于制备式(I)的手性氨基酸的新方法：
其特征在于将式(II)的外消旋乙内酰脲：
与对映异构体拆分试剂接触，其中，在式(I)和(II)中：
R1和R2不同，选自：
-含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基；
-含有2-6个碳原子的直链或支链的烷氧基烷基、烷基硫烷基、
烷基磺酰基烷基、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；
-含有3-7个碳原子的直链或支链的二烷基氨基烷基或环烷基；
-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、
苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲基二氧苯基，它们任
选被1-3个选自R6的基团取代；以及
-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语
芳基和烷基具有上面给出的含义；
或者
-R1和R2与其连接到环上的碳原子可以形成含有5-7个原子的碳环
或杂环，有可能该环与任选被1-3个选自R6的基团取代的苯基
稠合；
R6表示选自下列的基团：
-卤素原子；
-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基；
-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、
烯硫基、炔硫基；
-硝基或氰基；
-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的
烷氧羰基一或二取代的氨基；以及
-苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同的或不
同的选自R7的基团取代；以及
R7表示选自下列的基团：
-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子；
-含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
-含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基；
-含有1-6个碳原子的直链或支链卤代烷氧基或卤代烷硫基；
-腈基；以及
-硝基。
由此得到的手性氨基酸可以被用作合成中间体，用于在治疗或者 农业中特别有用的手性活性物质的制备。例如，这些手性氨基酸可被 用作中间体，用于专利EP-A-0 629 616中描述的某些杀真菌药2-咪唑啉 -5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的制备。
发明详述
本发明涉及用于制备式(I)的手性氨基酸的方法：
其中：
R1为含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基；
-R2为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯
并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲基二氧苯基，它们任选
被1-3个选自R6的基团取代；
R6表示选自下列的基团：
-卤素原子；
-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基；
-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、
烯硫基、炔硫基；
-硝基或氰基；
-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的
烷氧羰基一或二取代的氨基；以及
-苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同或不同
选自R7的基团取代；以及
R7表示选自下列的基团：
-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子；
-含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
-含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基；
-含有1-6个碳原子的直链或支链卤代烷氧基或卤代烷硫基；
-腈基；以及
-硝基， 其特征在于式(II)的外消旋乙内酰脲：
其中R1和R2如式(I)所定义，与对映异构体拆分试剂和碱接触。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，式(I)的手性氨基酸为：
R2表示任选被1-3个如前所限定的R6取代的苯基，以及
R1表示选自甲基、乙基、直链或支链丙基、直链或支链丁基、直 链或支链戊基和直链或支链己基的烷基。
在式(I)不对称碳带有的星号(*)表示氨基酸为手性的，即氨基酸为 S或R构型。
本发明的方法可以获得手性氨基酸。“手性氨基酸”表示基本上 纯的对映异构体，或为S构型或为R构型。
术语“基本上纯的”表示所述对映异构体的对映异构过量大于 80％，更特别是大于90％。本发明的某些操作条件还会导致对映异构 过量100％；换句话说，在这种情况，得到的对映异构体是纯的，未检 测到其它的对映异构型。
“对映异构过量”是指所需对映异构体相对于不需要的对映异构 体的过量比例。
该比例按照下列公式之一计算：
% e . e . ( S ) = [ S ] - [ R ] [ R ] + [ S ] × 100 ]]> % e . e . ( R ) = [ R ] - [ S ] [ R ] + [ S ] × 100 ]]>
其中：
-％e.e.(S)表示S异构体的对映异构过量，
-％e.e.(R)表示R异构体的对映异构过量，
-[S]表示S异构体的浓度，以及
-[R]表示R异构体的浓度。
本发明的方法特征在于对映异构体拆分试剂与式(II)的外消旋乙内 酰脲相互接触，
其中R1和R2如前所定义。
“外消旋乙内酰脲”是指基本上无旋光活性的式(II)的乙内酰脲， 即一种对映异构体的存在量不明显高于另一个。
因此本发明的方法在于：
-(a)将前面定义的式(II)的外消旋乙内酰脲溶解于碱性介质中；
-(b)加入对映异构体拆分试剂；
-(c)将拆分试剂与反应混合物分离；
-(d)在碱性介质中水解反应混合物，以释放出所需手性氨基酸
的碱式盐；
操作(a)和(b)同时或顺序进行。
上述限定的每项操作(a)-(d)使用有机合成领域熟练技术人员公知 的技术。对于这些每项操作，其在本发明的其它部分更详细描述，本 领域熟练技术人员能够进行改变或改进，而不偏离本发明的主题。
整个操作步骤(a)-(d)优选在一单一步骤(一罐(one-pot)反应)下进 行，也就是说，不用分离每项操作后得到的中间体，也就是说，在同 一反应装置中进行。
本发明的方法在一单一步骤中进行，因此当在工业规模实施该方 法时具有非常大的优越性。
本发明方法的第一项操作在于将前面定义的式(II)的外消旋乙内酰 脲、拆分试剂和碱在适当的溶剂中搅拌下混合。可以任选加热反应混 合物，以使反应物完全溶解。
分离得到的沉淀，与碱性水溶液混合。
处理由此得到的溶液，以分离拆分试剂。该分离可以通过本领域 技术人员公知的方法进行；特别有利地，该方法通过蒸馏进行，优选 在减压下进行。以相同的程序分离滤液中的拆分试剂。
以这种方式，拆分试剂可以以基本上定量的方式被分离和回收， 并且不经过另外的处理，可以直接重新应用于新的手性氨基酸制备 中。
除去拆分试剂后，将乙内酰脲盐溶液进行水解。该操作可以优选 仅通过加热反应混合物来进行。
最后，按照常规方法回收所需的氨基酸，然后中和混合物。
本发明方法中使用的拆分试剂可以是不对称合成领域熟练技术人 员公知的任何拆分试剂。该拆分试剂是适于期望反应的任何类型，为 精确和已知构型的手性(或不对称)化合物，通常通过术语右旋性或左 旋性所限定，其反应了该化合物的旋光活性。可以选择拆分试剂，例 如从手性拆分试剂，如例如手性胺，如奎宁，辛可尼定，脱氢枞胺， 麻黄定，2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，α-甲基苄基胺，α-(1-萘基)乙基 胺，或2-苯基甘氨醇(2-phenylglycinol)，和手性酸，如酒石酸，二苯甲 酰酒石酸，苹果酸，樟脑磺酸，扁桃酸，或phencyphos。在本发明一 个特别优选的实施方案中，用于本发明方法的手性拆分试剂为右旋的 α-甲基苄基胺，(+)-α-MBA，或左旋的α-甲基苄基胺，(-)-α-MBA， 根据是否分别需要制备右旋或左旋的氨基酸。该拆分试剂的应用，在 例如专利WO-A-92/08702中描述，或者参见G.Coquerel等，手性 (Chirality)，4，(1992)，400-403。
令人意外地，在外消旋的乙内酰脲与拆分试剂接触中通过将碱引 入到反应混合物中，按照本发明的用于制备手性氨基酸的方法的进 行，可以应用相对于外消旋乙内酰脲的量不超过1当量例如0.2-1当量 的拆分试剂。
该碱可以是有机碱或无机碱。在本发明方法优选的有机碱中，值 得一提的有氢氧化物，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧 化钠或氢氧化钾。作为可以用于本发明的有机碱，值得一提的有胺， 优选叔胺，例如三乙胺。
反应混合物中存在的用于本发明的碱的量为相对于起始存在的外 消旋乙内酰脲量的0.2-0.8当量。
作为本申请描述方法优选的碱，值得一提的有碱金属氢氧化物或 碱土金属的氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾。特别优选使用氢氧 化钠。碱的用量为相对于起始外消旋乙内酰脲量的0.2-0.8当量，优选 0.4-0.6当量，例如0.5当量。
在本发明方法的一个实施方案中，将式(II)的外消旋乙内酰脲溶 解。该溶解在有机或无机溶剂中进行，或在有机或无机溶剂的混合物 中进行，或者在有机和无机溶剂的混合物中进行。有机溶剂优选质子 溶剂或质子惰性溶剂，如醇或酮，例如甲醇、乙醇或二甲基酮。无机 溶剂优选极性溶剂，优选水。
本发明的方法优选在选择水作为乙内酰脲溶剂的条件下进行，更 优选水/共溶剂系统，所述共溶剂优选自甲醇、乙醇或丙酮。
选择水-共溶剂的溶剂不同组成比例，使获得的反应混合物中的乙 内酰脲浓度在5-30％重量。
为此选择的水/共溶剂的量的比例在90/10至30/70，根据共溶剂 的性质。
例如，有可能使用水和乙醇混合物组成为70/30的溶剂。
外消旋乙内酰脲溶剂的性质要特别关注：实际上高的溶解性能导 致乙内酰脲在反应混合物中高的浓度，因此相当大地限制了流出物的 体积。该最后一方面在工业化方法中特别重要。
通过加热反应混合物，也可以使乙内酰脲易于溶解。作为实例， 反应混合物可以在40℃-80℃下加热，例如在50℃-60℃下加热。
在外消旋乙内酰脲溶解、加入到拆分试剂的反应混合物中、以及 任选将整个混合物冷却至最难溶化合物产生沉淀的温度之后，分离得 到的沉淀。
水溶液中过量的碱加入到该沉淀的同样的水溶液中。所使用的碱 为无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵。所加入的过量的碱 为相对于起始外消旋乙内酰脲的量的1-10当量。
最后，从碱性反应混合物中直接分离对映异构体拆分试剂，然后 重复用于本发明的方法中。该分离通过任何本领域技术人员公知的方 法进行。在本发明一个特别优选的实施方案中，通过蒸馏进行分离。
反应混合物此时含有碱性手性乙内酰脲盐，不含有任何拆分试剂， 不分离该盐，但直接转化成相应手性氨基酸的盐。在这里，可以使用 文献公开的任何方法进行水解。例如，仅仅通过加热进行水解，温度 在50℃-250℃，优选在100℃-200℃，反应时间从几分钟至大于20小时， 根据选择的温度。
最后，通过本领域使用的常规技术如中和、洗涤、再结晶、蒸馏、 干燥等，将所期望的手性氨基酸与反应混合物分离。在本领域技术人 员公知的条件下可以同时或顺序进行这些技术的一种或多种，其中本 领域技术人员应该知道适合每种情况的反应物和反应条件。
发现通过本发明方法制备的前面限定的式(I)的手性氨基酸特别适 合用于制备特别是治疗或农业用途的手性活性物质中的合成中间体。
例如，式(I)的手性氨基酸可以用作制备式(A)的某些真菌药2-咪唑 啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮中的中间体，如在专利EP-A-0 629 616中所 描述：
其中R1和R2如前述式(I)氨基酸所限定，并且
●W表示氧或硫原子，或S＝O基团；
●M表示氧或硫原子，或任选卤代的CH2基；
●p为0或1的整数；
●R3表示：
-氢或任选卤代的C1-C2烷基(当p为0或(M)p为CH2基时)，
-任选卤代的C1-C2烷基(当(M)p表示氧或硫原子时)，
●R4表示：
-氢原子，或
-含有1-6个碳原子的烷基，或
-含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、卤代烷基、氰
基烷基、硫代氰基烷基、烯基或炔基基团，或
-含有3-6个碳原子的二烷基氨基烷基、烷氧羰基烷基、或N-烷
基氨基甲酰基烷基，或
-含有4-8个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基基团，或
-芳基，包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、 哒嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉 基、或亚甲基二氧苯基，其任选被1-3个选自R6的基团取代， 或
-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语 芳基和烷基具有上面给出的含义；
●R5表示：
-氢原子，或含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基，或
-含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、酰基、烯基、 炔基、卤代酰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷氧基烷基 磺酰基、氰基烷基磺酰基，或
-含有3-6个碳原子的烷氧基烷氧基羰基、烷基硫烷氧基羰基、 氰基烷氧基羰基，或
-含有3-6个碳原子的甲酰基或环烷基、烷氧酰基、烷基硫酰基、 氰基酰基、烯基羰基、炔基羰基，或
-含有4-8个碳原子的环烷基羰基，或
-苯基；芳基烷基羰基，特别是苯基乙酰基和苯基丙酰基，芳基 羰基，特别是苯甲酰基，其任选被1-3个R6中的基团取代，噻 吩基羰基，呋喃基羰基，吡啶基羰基，苄基氧羰基，糠基氧羰 基，四氢糠氧基羰基，噻吩基甲氧羰基，吡啶基甲氧羰基，苯 氧羰基，或苯基硫羰基，其中苯基本身任选被1-3个选自R6的 基团取代，烷基硫羰基，卤代烷基硫羰基，烷氧基烷基硫羰基， 氰基烷基硫羰基，苄基硫羰基，糠基硫羰基，四氢糠硫基羰基， 噻吩基甲基硫羰基，吡啶基甲基硫羰基，或
-任选被下列基团一或二取代的氨基甲酰基：
-含有1-6个碳原子的烷基或卤代烷基，
-含有3-6个碳原子的环烷基、烯基或炔基，
-含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基， 或
-任选被1-3个基团R6取代的苯基；
-任选被下列基团一或二取代的氨磺酰基(sulphamoyl)：
-含有1-6个碳原子的烷基或卤代烷基，
-含有3-6个碳原子的环烷基、烯基或炔基，
-含有2-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基， 或
-任选被1-3个基团R6取代的苯基；
-含有3-8个碳原子的烷基硫烷基磺酰基，或含有3-7个碳原子的 环烷基磺酰基；
-R4和R5还可以一起与它们连接的氮原子形成被含有1-3个碳原子 的烷基任选取代的吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，或哌嗪基。 R6表示：
-卤素原子，或
-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基，或
-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、 烯硫基、炔硫基，或
-硝基或氰基，或
-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的 烷氧羰基一或二取代的氨基，
-苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同或不同 的选自R7的基团取代， R7表示：
-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子，或
-含有1-6个碳原子的烷基，或
-含有1-6个碳原子的烷氧基或烷基硫，或
-含有1-6个碳原子的卤代烷氧基或卤代烷基硫，或
-腈基或硝基。 式(A)化合物的制备方法可以通过下列反应路线表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、M、p和W如前所限定，R表示羟基、 含有1-6个碳原子的烷氧基，或苯甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨 基，或含有1-6个碳原子的烷基氨基，X表示离去基团，如选自氯、溴 和碘的卤素原子，或硫酸酯，或烷基磺酰基氧基，或芳基磺酰基氧基。
在上述反应路线中：
-步骤(a)为本发明的方法，在本发明说明书其余部分作为例证；
-步骤(b)、(c)和(d)在专利WO-98/03490中描述，其详细内容在本
文引用作为参考；
-步骤(e)在专利EP-A-0 629 616中描述，其详细内容在本文引用
作为参考。
通过式(I)的中间体，从式(II)的外消旋乙内酰脲合成式(A)化合物 的整个方法是新的，因此包括在本发明的范围内。
下列实施例是为了举例说明本发明的主题和优越性，使其更好地 被理解，但绝不是为了限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
在组成为水和乙醇70/30的溶剂中，在搅拌下，混合15.7摩尔外消 旋5-甲基-5-苯基乙内酰脲、15.7摩尔R-(+)-α-甲基苄基胺和7.85摩尔氢 氧化钠。
反应混合物在50℃下加热1.5，然后冷却至10℃。
过滤沉淀，用水洗涤。
随后在氢氧化钠(沉淀重量的0.3当量)存在下，将沉淀溶解在水中。 然后将得到的溶液在减压(400mbar)下进行共沸蒸馏，定量回收R-(+)- α-甲基苄基胺。
然后将反应介质在140℃下加热4小时。
将其冷却至25℃后，反应混合物用33％盐酸水溶液酸化。
过滤得到的手性氨基酸沉淀，然后洗涤(水、丙酮)，在真空下干 燥。
由此得到所需要的右旋手性氨基酸，产率为32％(相对于起始外消 旋乙内酰脲的量)，对映异构过量97％。
实施例2
在组成为水和甲醇70/30的溶剂中，在搅拌下，混合外消旋5-甲基- 5-苯基乙内酰脲、R-(+)-α-甲基苄基胺(相对于外消旋5-甲基-5-苯基乙 内酰脲量的0.9当量)和氢氧化钠(相对于外消旋5-甲基-5-苯基乙内酰脲 量的0.5当量)。
反应混合物在55℃下加热30分钟，然后冷却至20℃。
过滤混合物，将得到的沉淀用水洗涤。
随后在氢氧化钠(沉淀重量的0.3当量)存在下，将沉淀溶解在水中， 通过从得到的溶液蒸馏，分离R-(+)-α-甲基苄基胺。
然后将反应介质在160℃下加热4小时。
将其冷却至25℃后，反应混合物用33％盐酸水溶液酸化。
过滤得到的手性氨基酸沉淀，然后洗涤，最后干燥。
由此得到S-(+)-甲基苯基氨基乙酸，产率为33％(相对于起始外消 旋乙内酰脲的量)，对映异构过量98％。