作为TNF抑制剂的环状肼衍生物.pdf

式(I)肼类衍生物，其中W代表O，S，CO，NR5，(CR3R4)m，或者CR11；X代表CO，NR6，(CH2)n，CR12，或者CHR13；Y代表CO，NR7，(CH2)p，或者CHR14；Z代表CO，CS，SO2，或者CH2；m代表0或者1；n和p每个分别表示0，1或者2；R1代表低级烷基、低级烯基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、芳基或芳基-低级烷基；R2代表低级烷基、低级烯基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基，或通式为V-芳基、V-杂环基，或-(CH2)q-CH＝CR8R9的基团；每个R3，R4，R5，R6和R7分别代表氢、任选取代的低级烷基、低级烯基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；或者R5和R6或R5和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-8元环；或者R11和R12与它们所连接的sp2碳原子一起形成稠合的低级环烯基、芳基或杂芳环；或者R5与R13或R14一起代表低级烯基，其中一个CH2基团被一个杂原子任选取代；或者R6或R7与R3或R4之一一起代表低级烯基，其中一个CH2基团被一个杂原子任选取代；或者R3和R4一起代表低级烯基，其中一个CH2基团被一个杂原子任选取代；V代表一个间隔基；R8和R9一起代表低级亚烷基，其中一个CH2被一个杂原子任选取代；q代表1或者2；另有如下限制条件：(i)至少W，X和Y中之一代表前述这些取代基的一种杂原子或者CO；(ii)当W代表O时，Z代表CO，或者SO2或者CS；(iii)W，X，Y和Z不都是CO；(iv)W，X，和Y不分别是NR5，NR6和NR7；和以上化合物适合药用的盐抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)从细胞中的释放。这些化合物可被用作药物，特别是用于治疗炎症性和自身免疫性疾病、骨关节炎、呼吸性疾病、肿瘤、恶病质、心血管性疾病、发热、出血和脓血症。∴

1.通式如下的化合物：其中当W代表单键并且X代表CO时，Y代表NR，Z代表CH；当W代表单键并且X代表NR时，Y代表CO，Z代表CH，或者Y代表CH或CHR，Z代表CO；当W代表CO并且X代表单键时，Y代表NR，Z代表CH；当W代表CO并且X代表NR时，Y代表单键，Z代表CH；当W代表NR并且X代表单键时，Y代表CO，Z代表CH，或者Y代表CH或CHR，Z代表CO；当W代表NR并且Y代表单键时，X代表CH，CR或者CHR，Z代表CO，或者X代表CO，Z代表CH；当W代表CRR或者CR并且X代表单键时，Y代表NR，Z代表CO；当W代表CRR或者CR并且Y代表单键时，x代表NR，Z代表CO；R代表低级烷基、低级烯基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、芳基或芳基-低级烷基；R代表低级烷基、低级烯基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基，或通式为V-芳基、V-杂环基，或-(CH)q-CH＝CRR；R，R，R，R和R每个分别代表氢、任选取代的低级烷基、低级烯基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基；或者R和R与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；或者R和R，或R和R与它们所连接的氮原子一起形成3-8元环；或者R和R与它们所连接的sp碳原子一起形成稠合的低级环烯基、芳基或杂芳环；或者R与R或R之一一起代表低级亚烷基，其中一个CH基团被一个杂原子任选取代；或者R或R与R或R之一一起代表低级亚烷基，其中一个CH基团被一个杂原子任选取代；或者R和R一起代表低级亚烷基，其中一个CH基团被一个杂原子任选取代；V代表一个间隔基；R和R一起代表低级亚烷基，其中一个CH被一个杂原子任选取代；q代表1或者2；其中“低级烷基”表示含1-8个碳原子的直链或支链烷基；“低级环烷基”表示含3-7碳原子的环烷基，“低级烯基”表示含2-7个碳原子的烯基；“低级环烯基”表示含4-8个碳原子的环烯基；“低级亚烷基”表示含2-6个碳原子的亚烷基；“杂芳基”表示5元或6元的芳香杂环，其含有一个或多个选自氮，硫和氧和/或SO或者SO基团的杂原子，其被卤素、低级烷基、低级烷氧基和/或氧和/或任选的稠和苯环任选取代；术语“杂环基”表示4-，5-，6-或者7-元的饱和或者部分不饱和的或者5-或者6-元的芳香杂环，其通过一个C原子或者仲N原子结合，含有一个或者多个选自氮，硫和氧和/或SO或者SO基团的杂原子，其被卤素，低级烷基，低级烷氧基和/或氧和/或任选的稠合苯基任选取代；和以上化合物适合药用的盐。 2.权利要求1所述的通式如下的化合物：其中当W代表单键并且X代表NR时，Y代表CO，Z代表CH，或者Y代表CH，Z代表CO；当W代表CO并且X代表单键时，Y代表NR，Z代表CH；当W代表CO并且X代表NR时，Y代表单键，Z代表CH；当W代表NR并且X代表单键时，Y代表CO，Z代表CH，或者Y代表CH，Z代表CO；当W代表NR并且Y代表单键时，X代表CH，Z代表CO；当W代表CRR并且X代表单键时，Y代表NR，Z代表CO；当W代表CRR并且Y代表单键时，x代表NR，Z代表CO；R代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基或者芳基-低级烷基；R代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基或者通式为V-芳基，V-杂环基或者-(CH)CH＝CRR的基团；R，R，R，R和R每个分别代表氢，低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基，芳基-低级烷基，杂环基或者杂环基-低级烷基；或者R和R与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；或者R和R，或R和R与它们所连接的氮原子一起形成3-8元环；V代表一个间隔基；R和R一起代表低级亚烷基，其中一个CH被一个杂原子任选取代；q代表1或者2；其中“低级烷基”，“低级环烷基”，“低级烯基”，“低级亚烷基”，“杂环基”如权利要求1中所定义，和以上化合物适合药用的盐。 3.权利要求1所述的化合物，其中包括有W，X，Y和Z的环是下列环中的一种环，其中R，R，R，R和R的定义同前述： 4.权利要求2所述的化合物，其中包括有W，X，Y和Z的环是下列环中的一种环，其中，R，R，R和R的定义同前述： 5.权利要求1或3所述的化合物，其中包括有W，X，Y和Z的环是式(a)，(b)或(u)中的一种环。 6.权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物，其中包括有W，X，Y和Z的环是式(a)的环。 7.权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，其中V所代表的间隔基可以是通式为-(CH)r-U-(CH)s-的基团，其中r和s每个分别代表0，1，2或3，并且其中U不存在，或代表-CH＝CH-，-C≡C-，-S-，-O-，-NH-，-NHCO-，-CONH-，-SO-，-NHSO-，-SONH-，-NHCONH-或者-NHSONH-。 8.权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物，其中R代表低级烷基。 9.权利要求8所述的化合物，其中R代表异丙基。 10.权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物，其中R代表低级环烷基-低级烷基。 11.权利要求10所述的化合物，其中R代表3-环己基丙基。 12.权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物，其中R代表通式为-(CH)-芳基或-CH-CH＝CH-芳基的基团。 13.权利要求12所述的化合物，其中芳基代表未取代的苯基。 14.权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物，其中R代表苯基苄基。 15.权利要求1或2所述的化合物，选自：(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺；2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺；2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺；2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]戊酰胺；(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺；2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，以及2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺。 16.权利要求1所述的化合物，选自：2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-[2-(甲基硫)乙基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]戊酰胺；2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺；2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[4(S)-异丙基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺；(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺；2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[4(S)-(甲氧基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺。 17.权利要求1-16中任一权利所述的化合物及这些化合物适合药用的盐的制备方法，该方法包括从如下通式的化合物中脱去R代表的保护基：其中，R，R，W，X，Y和Z的定义同权利要求1或2所述，R代表一个保护基；并且，如果需要，将所得的式(I)或(Ia)的化合物转化为适合药用的盐。 18.权利要求1-16中任一权利所述的化合物，其中W代表NR，R代表H，及这些化合物适合药用的盐的制备方法，该方法包括从如下通式的化合物中脱去R和P代表的保护基：其中，R，R，X，Y和Z的定义同权利要求1或2所述，R和P各自代表一个保护基；并且，如果需要，将所得的式(I)或(Ia)的化合物转化为适合药用的盐。 19.权利要求17给出的式(II)化合物。 20.权利要求18给出的式(XLIV)化合物。 21.一种包含有权利要求1-16中任一权利所述的一种化合物，或其适合药用的盐，及治疗惰性的载体物质的药物。 22.一种治疗炎症性和自身免疫性疾病、骨关节炎、呼吸性疾病、肿瘤、恶病质、心血管性疾病、发热、出血和脓血症的药物，含有权利要求1-16中任一权利所述的一种化合物，或其适合药用的盐，及治疗惰性的载体物质。 23.一种治疗炎症性和自身免疫性疾病、骨关节炎、呼吸性疾病、肿瘤、恶病质、心血管性疾病、发热、出血和脓血症的药物的制备方法，包括将权利要求1-16中的一个化合物或其适合药用的盐，与治疗惰性的载体物质，并且如果有需要，与一种或多种其它治疗活性物质一起，制成药物制剂服用形式。 24.权利要求1-16中任一权利所述的化合物或其适合药用的盐在制备一种药物中的应用，该药物包含有权利要求1-16中任一权利所述的化合物，用于治疗炎症性和自身免疫性疾病、骨关节炎、呼吸性疾病、肿瘤、恶病质、心血管性疾病、发热、出血和脓血症。



本发明涉及新型的肼衍生物、其制备方法、用途和含有这些衍生物 的药物制剂。

1.在第一个实施方案中，本发明提供的新型肼衍生物是通式(I)的化 合物： 其中 W代表O，S，CO，NR5，(CR3R4)m，或者CR11； X代表CO，NR6，(CH2)n，CR12，或者CHR13； Y代表CO，NR7，(CH2)p，或者CHR14； Z代表CO，CS，SO2，或者CH2； m代表0或者1； n和p每个分别表示0，1或者2； R1代表低级烷基、低级烯基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、芳 基或芳基-低级烷基； R2代表低级烷基、低级烯基、低级环烷基、低级环烷基-低级烷基，或通 式为V-芳基、V-杂环基，或-(CH2)q-CH＝CR8R9的基团； R3，R4，R5，R6和R7每个分别代表氢、任选取代的低级烷基、低级烯基、 低级环烷基、低级环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环基或 杂环基-低级烷基；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环； 或者R5和R6，或R5和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-8元环；或者R11和R12与它们所连接的sp2碳原子一起形成稠合的低级环烯基、芳基或杂芳 环；或者R5与R13或R14之一一起代表低级亚烷基，其中一个CH2基团被 一个杂原子任选取代；或者R6或R7与R3或R4之一一起代表低级亚烷 基，其中一个CH2基团被一个杂原子任选取代；或者R3和R4一起代表低 级亚烷基，其中一个CH2基团被一个杂原子任选取代； V代表一个间隔基； R8和R9一起代表低级亚烷基，其中一个CH2被一个杂原子任选取代； q代表1或者2； 另有如下限制条件： (i)至少W，X和Y中之一代表前述这些取代基的一种杂原子或者CO， (ii)当W代表O时，Z代表CO，或者SO2或者CS； (iii)W，X，Y和Z不都是CO； (iv)W，X，和Y不分别是NR5，NR6和NR7； 和以上化合物适合药用的盐。

2.在另一根据1.优选的实施方案中，本发明提供的新型肼类衍生物也是 通式(Ia)的化合物： 其中 W代表O，S，CO，NR5或者(CR3R4)m； X代表NR6或-(CH2)n-； Y代表CO，NR7或者-(CH2)p-； Z代表CO，SO2或者CH2； m代表0或者1； n和p每个分别代表0，1或者2； R1代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基或 者芳基-低级烷基； R2代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基或者通式 为V-芳基，V-杂环基或者-(CH2)q-CH＝CR8R9； R3，R4，R5，R6和R7每个分别代表氢，低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低 级环烷基-低级烷基，芳基，芳基-低级烷基，杂环基或者杂环基-低级烷基；或 者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成的3-8元环；或者R5和R6，或R5和R7与它们所连接的氮原子一起形成的3-8元环； V代表一个间隔基； R8和R9一起代表低级亚烷基，其中一个CH2被一个杂原子任选取代； q代表1或者2； 另有如下限制条件： (i)至少W，X和Y中之一代表一种杂原子或者CO； (ii)当W代表O时，Z代表CO或者SO2； (iii)W，X，和Y不分别是NR5，NR6和NR7； 和以上化合物适合药用的盐。

本发明提供的肼类衍生物是细胞中释放的肿瘤坏死因子α(TNF-α) 的抑制剂。可被用作药物，特别是用于治疗炎症性和自身免疫性疾病(如， 风湿性关节炎、肠道炎症性疾病、多发性硬化症和牛皮癣)、骨关节炎、 呼吸性疾病(如，哮喘和慢性梗阻性肺病)、肿瘤、恶病质、心血管性 疾病(如充血性心力衰竭)、发热、出血和脓血症的药物。

与结构上相关的异羟肟酸衍生物相比，本发明所提供的肼类衍生物 对基质金属蛋白质酶(MMP)族，如胶原酶、溶基质素、白明胶酶，仅 显示出弱的抑制活性。

此处所用的术语“低级烷基”，单独出现，或以“低级环烷基-低级 烷基”、“芳基-低级烷基”或“杂环-低级烷基”等结合状态出现的， 表示直链或支链烷基，含有8以下，优选是4以下碳原子，如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

与低级烷基有关的术语“任选取代”表示一种烷基，可以被如羟基、 氨基、氨基-低级烷基、单-或二(低级烷基)氨基、低级烷基硫代、低 级烷氧羰基或低级烷氧基取代。

术语“低级环烷基”，单独出现，或以“低级环烷基-低级烷基”结合 状态出现的，表示含3-7碳原子的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环 己基和环庚基。  环丙基甲基，2-环丁基-乙基和3-环己基-丙基都是低级环 烷基-低级烷基的例子。

术语“低级烯基”表示含2-7碳原子的烯基，例如烯丙基，乙烯基和丁烯 基。

术语“低级环烯基”表示含4-8碳原子的环烯基，例如环戊烯，环己烯和 环庚烯。

术语“低级炔基”表示含2-7碳原子的炔基，例如丙炔基或者丁炔基。

术语“低级亚烷基”表示含2-6个碳原子的亚烷基，例如二亚甲基，三 亚甲基，四亚甲基等。因此，R3和R4，或R8和R9与它们所连接的碳原子 一起，可以代表一个环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷或者四氢吡喃环。类 似的，R6或R7与R3或R4之一与它们所连接的碳原子和氮原子，可以代表如 吡咯烷，哌啶，或者哌嗪环。

术语“芳基”，单独或者以结合状态出现，如“芳基-低级烷基”的， 表示被下列基团任选取代的苯基或者萘基：卤素，例如氟，氯，溴或者碘， 低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，低级烷氧基羰基，硝基，苯基或者 类似基团，例如苯基，1-萘基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，4- 硝基苯基和4-甲氧基羰基苯基。苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，3-羟基苄基，4- 甲氧基苄基，4-硝基苄基，2-苯基乙基，3，4-二甲氧基-苯乙基等都是芳基-低 级烷基类的典型例子。

术语“杂芳基”表示一个5元或者6元的芳香杂环，含有一个或多个杂 原子，选自氮，硫和氧和/或一个SO或者SO2基团，其被例如卤素、低级 烷基、低级烷氧基和/或氧和/或任选的稠和苯环任选取代。

术语“杂环基”，单独或者以“杂环基-低级烷基”结合形式，表示一 个4-，5-，6-或者7-元的饱和或者部分不饱和的或者5-或者6-元的芳香杂 环，其通过一个C原子或者仲N原子(例如-NH-)结合，含有一个或者多个 杂原子，选自氮，硫和氧和/或一个SO或者SO2基团，其被例如卤素，低级 烷基，低级烷氧基和/或氧和/或任选的稠合苯基任选取代。这样的杂环 基的实例包括吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，N-甲基哌啶基，吗 啉基，噻吗啉基S，S-二氧化物，六氢氮杂卓基，四氢吡喃基，四氢硫代吡 喃基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，oxetanyl，咪唑烷基，二氧 戊环基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚 基，异吲哚基，例如，苯二甲酰亚氨基，喹啉基和异喹啉基。

术语“杂原子”表示氮，硫或者氧或者一个SO或者SO2，其中氮被下列 基团任选取代：例如低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-(低级烷基)氨基-低 级烷基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，芳基，杂环基，低级烷基羰基，氨基- 低级烷基羰基，芳基-低级烷基羰基，芳基羰基，杂环基羰基，低级烷氧基羰 基，芳基-低级烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂-环氧基羰基，低级烷基磺酰基，芳 基磺酰基，杂环基磺酰基，或者任何其它N-保护基。

酸性的式(I)或式(Ia)化合物与碱可形成适合药用的盐，例如与碱金属 氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙，氢 氧化钡和氢氧化镁等。碱性的式(I)或式(Ia)化合物可与无机酸形成适合 药用的盐，例如与氢卤酸，如盐酸和氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；也可以 与有机酸，例如乙酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，柠檬 酸，甲磺酸和对甲苯磺酸形成适合药用的盐。

虽然此处呈现的化学式显示的是分别有各自立体化学式的化合物， 但本发明不仅包含了所述的立体异构体，也包括了相应的消旋体和非对 映异构体混合物。而且，当V所代表的间隔基中存在烯烃双键时，如 -CH2-CH＝CH-，可以是(E)或者(Z)构型，优选的是(E)构型。

根据1或2，上述式(I)或式(Ia)化合物其它的实例见下文。

3.在根据1的化合物中，包括了W，X，Y和Z的环优选具有如下的式 (a)～式(u)中的一种结构，  其中R3，R4，R5，R6，R7，R11，R12和R13的定义如 前述：

上述包括了W，X，Y和Z的环的式(s)的实例是： 和

4.根据2的优选的化合物，其中包括有W，X，Y和Z的环，具有如上 述的式(a)-(q)的结构，并且其中R3，R4，R5，R6和R7的定义如前述，。

5.根据1或3的优选的化合物，其中包括有W，X，Y和Z的环，具有如 上述的式(a)，(b)，(j)，(m)(r)，(s)或(u)的结构。

6.根据1-5的更优选的化合物，其中包括有W，X，Y和Z的环，具有 如上述的式(a)，(j)或(m)的结构。

7.在实施例1-6中，V所代表的间隔基可以是，例如，式-(CH2)r-U-(CH2)s-的基团，其中r和s每个分别代表0，1，2或3，并且其中U不存 在，或代表-CH＝CH-，-C≡C-，-S-，-O-，-NH-，-NHCO-，-CONH-，-SO2-， -NHSO2-，-SO2NH-，-NHCONH-或者-NHSO2NH-。

8.关于实施例1-7，其中R1代表低级烷基，特别是异丁基的式(I)或式 (Ia)的化合物是优选的。

9.实施例1-8中，优选的式(I)或式(Ia)的化合物的实例中，R2代表 低级环烷基-低级烷基，特别是3-环己基丙基，或者，其中R2代表通式为- (CH2)3-芳基，或-CH2-CH＝CH-芳基，特别是其中“芳基”代表未取代的苯 基的基团，或者其中R2代表苯基苄基。

在上述实施例1-6中，优选的式(I)或(Ia)的化合物的实例中，R3R4与它们所连接的碳原子一起形成的“3-8元环”中，优选饱和的，未取 代的3-8元碳环，其中一个CH2被一个杂原子任选取代，杂原子的定义如 前所述。R5和R6，或R5和R7与它们所连接的氮原子一起形成的3-8元环 中，优选饱和的，未取代的3-8元碳环。

10.优选的式(I)或(Ia)化合物的实例的具体结构如下：

(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5-二氧 代-1-咪唑烷基)戊酰胺，

(E)-N-(六氢-2，6-二氧代-1-嘧啶基)-2(R)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基 -3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，

2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1- 咪唑烷基)戊酰胺，

(E)-N-(四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂二嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲 酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物；

2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代-1-哌 嗪基)戊酰胺，

2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代 -1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，

2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-1(S)-甲基 丙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]戊酰胺，

(E)-2(R)-[1(S)(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(1(S)-甲基 丙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，

2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1- 咪唑烷基)戊酰胺，以及

2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-N-(2，5-二氧代-1-咪 唑烷基)-4-甲基戊酰胺。

其它优选的式(I)化合物有：

2(R)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-[2-(甲基硫) 乙基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]戊酰胺，

2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[4(S)-(羟基甲基)-2，5-二 氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，

2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-5-氧代-2- 硫代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，

(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(羟基甲 基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，

3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰氨基]-2，4-二 氧代-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸苄酯；

N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基 甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺；

N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨 基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺，

2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[4(S)-甲氧基甲基)-2，5- 二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，以及

1-(8-乙酰基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基 氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺。

根据本发明提供的方法，前述实施例1-10的这种新型肼类衍生物的 制备方法为：从如下通式的化合物中脱去R10代表的保护基：

其中R1，R2，W，X，Y和Z的定义如前述，R10代表保护基。 并且，如果需要，可将所得到的式(I)或式(Ia)化合物转化成适合药用的 盐。

可选择的，其中W代表NR5，R5代表H的前述新型肼衍生物，及其适合 药用的盐的制备方法为：从如下通式的化合物中脱去R10和P代表的保护 基：

其中R1，R2，X，Y和Z的定义如前述，每个R10和P代表一个保护基 并且，如果需要，可将得到的式(I)或式(Ia)化合物转化为一种适合药 用的盐。

在式(II)或(XLIV)化合物中，R10代表的保护基可以是任何常规的 保护基，但优选四氢吡喃基，4-甲氧基苄基，苄基，或三(低级烷基)硅烷基，特 别是叔丁基二甲基硅烷基。

可根据本质上已知的方法，脱去式(II)或(XLIV)化合物中的R10代 表的保护基。例如，在一种低级醇，例如甲醇中，可用一种磺酸，例如甲磺 酸或对-甲苯磺酸处理，可脱去四氢吡喃基。或者用氯化氢处理进行脱保 护。4-甲氧基苄基的脱除可用，例如，三氟乙酸进行。在一种催化剂，例 如钯作用下，在一种低级醇，如甲醇中进行氢化，可以用于脱去苄基。在 水中或低PH的介质中，一个三(低级烷基)硅烷基可以除去，式(II)或式 (XLIV))中每种化合物都可在其制备介质中进行脱去保护基(即在原位进 行脱除)。

用已知方法，用适当的酸或碱处理，可将式(I)或式(Ia)化合物 转化为适合药用的盐。

前述方法中被用作起始物质的式(II)和(XLIV)化合物是新型的，并 形成本发明的另一个目的。

式(I)或(Ia)、(II)和(XLIV)的化合物，可用多种路径进行制备， 见下文反应方案A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K和L。

其中Z代表CO或SO2的式(II)化合物，可按反应方案A的方法制备，其 中，R1，R2，W，X和Y定义如前所述，Z代表CO或SO2，tBu代表叔丁基，且P 表示任何用常规的氨基保护基，例如苄基，苄氧基羰基，9-芴基甲氧羰基， 苯二甲酰亚氨基等保护的氨基。 反应方案A

反应方案A中，第一个步包括式(III)化合物与式(IV)肼化合物或与该 肼的酸(如盐酸)加成盐的缩合，得到式(V)酰肼。这种缩合是在已知的 肽偶合反应条件下进行。例如，可以活化酯的方法，或用本质上已知的 用于肽偶合的偶合剂，例如在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐 酸盐存在下的1-羟基苯并三唑。

在下一步反应中，式(V)化合物与式(VI)化合物进行反应，得到式 (VII)化合物。式(V)化合物与式(VI)化合物按照常规方法进行反应，适 宜在反应条件下是惰性的有机溶剂中，在有机碱存在下，在约0℃～约室 温下进行反应。适当的溶剂包括卤代烃，例如二氯甲烷。吡啶和三(低 级烷基)胺，例如三乙基胺，可被用作适当的有机碱。

在下一步反应中可能需要进行的式(VII)化合物的N-脱保护反应，也可 按本质上已知的方法进行。例如，可通过氢化反应脱去苄基氧羰基，可 用哌啶进行处理脱去芴基甲基氧羰基，用肼水合物处理，可将苯二甲酰 亚氨基转化为氨基。

如上所得的式(VIII)化合物随后进行环化，得到式(IX)化合物。这种 环化反应是在一种碱，例如N-乙基吗啉存在下，通过与光气反应进行的， 反应温度是约0℃～约室温。该反应适宜在反应条件下为惰性的有机溶 剂，例如芳香烃，如苯，甲苯或二甲苯中进行。

式(IX)化合物进行脱酯化得到式(X)化合物的反应也按已知方法进 行，通常是在室温下，用三氟乙酸在有机溶剂中进行处理进行的，所述 有机溶剂在反应条件下为惰性，例如一种卤代烃，如二氯甲烷。

在反应方案A的最后一步中，通过与O-保护的式(XI)的羟胺缩合，将 式(X)化合物转为式(II)化合物。按照本质上已知的肽偶合反应的方 法，使用常规的偶合剂，例如1-羟基苯并三唑，在1-乙基-3-(3-二甲基氨 基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐存在下进行该缩合反应。

可以制备其中Z代表CH2的式(II)化合物，例如，如反应方案A所述，但 使用如下通式的化合物：

                 P(W-X-Y)CHO            (XII)

其中W，X，Y和P的定义如前述，来代替式(VI)化合物，然后用碱金属 氰基氢硼化物还原反应产物。式(V)化合物与式(XII)化合物的反应；在对 甲苯磺酸和分子筛存在下，可以很方便地进行。该反应产物的还原，优 选在一种低级醇，例如甲醇中进行。氰基氢硼化钠是优选的碱金属氰基 氢硼化物。

可以制备其中Z代表CO的式(II)化合物，例如，如反应方案A所 述，但用如下的通式化合物：

                 P-(W-X-Y)-Z-OH     (XXX)

其中W，X，Y和P的定义如前述，来代替式(VI)化合物，在已知的 肽偶合反应条件下进行反应。

其中W代表(CR3R4)m，m代表1，X代表NR6，Y代表-(CH2)p-，Z代表CO的前述式(IX)化合物，也可以用前述式(V)化合物与如下的通式化合物 进行反应而制备：

其中W代表(CR3R4)m，m代表1，Y代表-(CH2)p-，且R60为除氢之外任何 前述的R6的值，或者代表一个保护基，

在碱，例如吡啶或一种三(低级烷基)胺(如三乙基胺)存在下，反应 产物很容易进行环化反应，得到通式如下的化合物：

其中R1，R2，R60，W，Y和tBu的定义如前述，并且脱去R60表示的任何 保护基。

此外，通式如下的化合物：

其中R1，R2，R60，W，X，Y，Z和tBu的定义如前述， 可以用通式如下的化合物：

其中R1，R2和tBu的定义如前述， 与通式如下的化合物反应来制备：

其中W，X，Y和Z的定义如前述， 在一种硅烷基化试剂，如三甲硅氯，、一种碱和氯化亚铜存在下，或者在 氰化银和碱的甲苯溶液存在下，在约70℃很容易进行该反应。

前述式(IX)化合物，其中W代表(CR3R4)m，m代表1，X代表-(CH2)n-，Y 代表NR7，Z代表SO2，也可以通过将前述式(V)化合物与通式如下的化合 物反应而得：

其中P代表羟基保护基，如通过氢化反应可脱去的基团，例如苄基， 通过水解反应可脱去的基团，例如甲基或乙基，或者用氟化物处理可脱去 的基团，例如2-(三甲基硅烷基)乙基，在碱，例如吡啶或三(低级烷基)胺，如 三乙基胺存在下，可以方便地将通式如下的反应产物：

其中R1，R2，tBuO和P*的定义如前述， 与通式如下的化合物进行缩合反应：

                 Br-X-W-CO2P*        (XVIII)

其中W和P*的定义如前述，且X代表-(CH)n，适当的方法是在碱的存 在下，将所产生的通式如下的化合物脱去保护：

其中R1，R2，W，X，P*和tBu的定义如前述， 例如通过氢化反应，并且环化所产生的通式如下的化合物：

其中R1，R2，W，X和tBu的定义如前述， 尤其是通过羧基的活化，例如酰氯或混合的酸酐或活化的酯形式，得到 通式如下的化合物：

其中R1，R2，W，X和tBu的定义如前述，如果需要，可与通式如下的化 合物进行反应：

                  R71-Br       (XXI)

其中R71可以是上述除氢之外的R7的任何基团，在碱，例如碱金属碳 酸盐，例如碳酸钾存在下，很容易得到通式如下的化合物：

其中R1，R2，W，X，R71和tBu定义如前述。

前述式(IX)化合物，其中W代表NH，X代表-(CH2)n，Y代表NR7，并 且Z代表SO2，也可以通过将前述式(XVII)化合物与通式如下的化合物 反应来制备：

                      Br-X-CO2P        (XXII)

其中X和P*的定义如前述， 在碱存在下，所产生的化合物脱去保护，例如通过氢化，很容易将得到 的通式如下的化合物：

其中R1，R2，X和tBu的定义如前述， 转化为通式如下的化合物：

其中R1，R2，X和tBu的定义如前述， 可通过羧基的活化，例如酰氯，酸酐或活化的酯形式，与叠氮化钠或二苯 基磷酰基叠氮反应，并加热式(XXIV)化合物，很容易得到一种通式如下 的化合物：

其中R1，R2，X和tBu的定义如前述， 如果需要，通过与前述式(XXI)化合物反应，其可被N-取代。

还有一种制备式(IX)化合物的方法，所述化合物中W代表(CR3R4)m， m代表1，X代表-(CH2)n-，Y代表NR7，Z代表SO2，该方法包括前述式(V) 化合物与通式如下的化合物进行反应：

              ClSO2Y-X-W-CO2P*      (XXV)

其中W，X，Y和P*的定义如前述， 在碱，如吡啶或三(低级烷基)胺，例如三乙基胺存在下，很容易将得到的通 式如下的化合物进行脱保护：

其中R1，R2，W，X，Y，P*和tBu的定义如前述， 例如，将所产生的通式如下的化合物进行氢化和环化：

其中R1，R2，W，X，Y和tBu的定义如前述， 可通过羧基的活化，例如以酰氯，混合酸酐或活化的酯形式，很容易得到 一种通式如下的化合物：

其中R1，R2，W，X，Y和tBu的定义如前述。

其中W代表NH，X代表-(CH)2-，Y代表-(CH2)p-，Z代表SO2的式(IX)的 化合物，也可以通过转变通式如下的化合物而制备：

其中R1，R2，X，Y和tBu的定义如前述， 得到通式如下的化合物：

其中R1，R2，X，Y和tBu的定义如前述， 可通过羧基的活化，例如以酰氯，酸酐或活化的酯形式，与叠氮化钠或二 苯基磷酰基叠氮反应，并加热式(XXIX)化合物，得到通式如下的化合物：

其中R1，R2，X，Y和tBu的定义如前述。 反应方案B

关于反应方案B，可以制备许多式(II)的化合物，其中Z代表CO；Y 代表NR7，其中R7是H；R1，tBu和P*的定义如前述，R2的定义如前述，并 且含有一个易受肼攻击的基团，例如酰胺；W代表CR11和X代表CR12，其 中任何一个中的CR11和CR12与它们所连接的sp2碳原子一起形成一个稠合 的低级环烯基、芳基或杂芳基环；或者W代表(CR3R4)m，其中m代表1，R3和R4定义如前述，X代表(CH2)n，其中n代表0。

可按照与前述反应方案A中类似的方法，或者，可选择的，可以通 过将式(III)化合物与一个取代的式(XXXI)肼类化合物反应，来制备式(V) 的化合物。如上所述，这种缩合是在已知的肽偶合反应条件下进行的。 如果需要，用前述的已知方法，可将式(Va)化合物进行N-脱保护，可得 到式(V)化合物，例如用氢化方法可除去苄基氧羰基。

式(V)化合物与式(XXXII)化合物的异氰酸酯反应，得到式(XXXIII) 化合物。这种反应按常规方式进行，适宜在反应条件下呈惰性的有机溶 剂中，在有机碱存在下，于室温左右进行。适当的溶剂包括二甲基甲酰 胺，或芳香烃，例如甲苯，或者卤代烃，例如二氯甲烷；或其混合物。适当的 碱的实例包括三乙基胺、吡啶，2，6-二甲吡啶和N-乙基吗啉。吡啶也可用 作溶剂。

然后可以将式(XXXIII)化合物进行环化，得到式(IX)化合物。这 种环化作用可以在式(XXXIII)化合物中自然地逐渐进行，或者将式(XXXIII) 化合物置于有机溶剂中，在有机碱存在下，通过加热该溶液而进行反应。 该反应适宜在在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如芳烃，如苯，甲苯 或二甲苯中进行。适当的有机碱的例子是三乙基胺和四甲基胍。

如前所述，可用常规的方法除去存在于R1或R2的保护基，然后将 式(IX)化合物转化为式(II)化合物，可按照前述反应方案A中的类似方 法进行。 反应方案C

有关反应方案C，可以制备许多个式(II)的化合物，其中，Z代表CS；W 代表(CR3R4)m，其中，m代表1；X代表(CH2)n，其中，n代表0；Y代表NR7，其 中，R7代表H；R1，R2，tBu和P*的定义如前述。

第一步，按照前述反应方案A中的类似方法制备的式(V)化合物，与式 (XXXIV)化合物异硫氰酸盐反应，得到式(XXXV)化合物。该反应按照 常规的方式，在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如芳香烃，如苯，甲苯 或二甲苯中，在有机碱，如三乙基胺或四甲基胍存在下进行。

所产生的式(XXXV)化合物，用碱，例如三乙基胺处理，在有机溶剂， 如甲苯中，在升温下经环化反应得到一个式(IX)化合物。

然后，按照反应方案A中类似的方法，可将环化的式(IX)化合物用 转化为式(II)化合物。 反应方案D

有关反应方案D，可以从式(XXXVI)化合物制备式(XXXVII)化合 物。在这种情况下，Z代表CO；W代表(CR3R4)m，其中，m代表1，R3和R4一起代表低级亚烷基，其中一个或多个CH2被氮原子任选取代，氮原子 本身也可以被取代；X代表(CH2)n，其中，n代表0；Y代表NR7，其中R7代 表H；而R1，R2和tBu的定义如前述。

可以按照前述反应方案B中制备式(IX)化合物的类似方法，制备起 始的式(XXXVI)化合物。如图所示，在W位置存在的杂原子是氮原子，其 在式(XXXVI)化合物中是未被取代的，而式(XXXVII)化合物中是被取 代。

在适宜的有机碱，例如吡啶存在下，可通过式(XXXVI)化合物与， 例如酰氯或磺酰氯反应，进行氮原子的官能团化反应；或者在如前所述 的已知的肽偶合反应条件下进行缩合反应；或者通过还原氨化反应进行， 例如，先与一种醛反应，然后经催化还原或用氢化物还原剂，例如氰基氢 硼化钠处理来进行。

按照前述反应方案A中的类似方法，可将式(XXXVII)化合物转化为 式(II)化合物。 反应方案E

可用反应方案E所述方法合成式(I)或(Ia)化合物，其中，Z代表CH2； W代表NR5，其中R5代表H；X代表-(CH2)n，其中n代表0；Y代表-(CH2)p-，其 中，p代表1；R1，R2，tBu和P的定义如前述。

首先，将式(V)化合物环化，得到式(XXXVIII)化合物。  这种环化 是在有机溶剂中，在碱存在下，在约0℃～约室温条件下，用光气处理式 (V)化合物的溶液实现的。该反应适宜在反应条件下为惰性的有机溶 剂，例如四氢呋喃中进行。适当的碱的实例是碳酸钠。

如上所得的式(XXXVIII)化合物可被烷基化得到式(XL)化合物。这 种烷基化反应首先是用适当的碱处理在有机溶剂中的式(XXXVIII)化合 物的溶液，然后加入式(XXXIX)的二溴化物。适当的溶剂的实例是二甲 基甲酰胺，适当的碱的实例是氢化钠。

用N-保护的式(XLI)的氨基化合物处理在有机溶剂中的所得的式(XL) 的溴化物溶液，同时加热，得到式(XLII)化合物。

式(XLII)化合物经脱酯化反应和随后进行的偶合反应，经过式(XLIII) 化合物，得到可按照反应方案A中的类似方法制备的式(XLIV)化合物，这 些反应方法都类似于。除去R10基团的步骤也可用于除去保护基P。 反应方案F

反应方案F说明了式(II)化合物的合成，其中，Z代表CH2；W代 表NR5，其中R5代表H；X代表-(CH2)n-，其中，n代表0；Y代表CO；R1，R2和 tBu的定义如前述。

可以按照前述反应方案E中类似的方法制备起始的式(XXXVIII)化合 物。

如上所获的式(XXXVIII)化合物然后可被烷基化，得到式(IX)化合 物。首先通过用适当的碱处理在有机溶剂中的式(XXXVIII)化合物溶液， 然后加入式(XLV)的溴化物，可实现该烷基化反应。适当的溶剂的例子 是二甲基甲酰胺，适当的碱的例子是氢化钠。

可以按照前述反应方案A中类似的方法，将式(IX)化合物转为式(II) 化合物。 反应方案G

反应方案G说明了式(II)化合物的合成，其中，Z代表CO；Y代表 NR7；X代表-(CH2)n-，其中n代表0；W代表(CR3R4)m，其中，m代表1；R1， R2，R3，R4，tBu和P*的定义如前述。

可以按照前述反应方案E中类似的方法制备起始的式(XXXVIII)化合 物。

然后，可以在有机碱存在下，通过在有机溶剂中的式(XXXVIII)化合 物溶液与式(XLVI)化合物反应，可获得式(IX)化合物。适当的溶剂可 以用芳香烃，例如甲苯，适当的有机碱可以是三乙基胺。

可以按照前述反应方案A中类似的方法，将式(IX)化合物转为式(II) 化合物。 反应方案H

反应方案H中表明了式(II)化合物的制备方法，其中，Z代表CS；Y 代表NR7，其中，R7代表Me；X代表-(CH2)n-，其中，n代表1；W代表 -(CR3R4)m-，其中，m代表0；R1，R2，R3，R4，tBu和P*的定义如前述。

第一步将式(V)化合物环化得到式(XLVII)化合物。该环化反应是 在碱存在下，如碳酸钠，在约0℃～约室温条件下，通过与硫光气反应 进行的。该反应适宜在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如四氢呋喃中 进行。

上述反应所得的式(XLVII)化合物与式(XLVI)化合物进行反应，得 到化合物式(IX)。该步骤是在合适的惰性有机溶剂，例如甲苯中，在碱，例 如三乙基胺存在下，加温进行的。

可以按照前述反应方案A中类似的方法，将式(IX)化合物转为式(II) 化合物。 反应方案I

有关反应方案I中的化合物的合成方法如上所示，Z代表CO；Y代表 NR7；X代表CO；W代表NR5，R*的定义如前述R5和R7，且其中，R5与R7的定义相同，R1，R2和tBu的定义如前述。

起始的式(XXXVIII)化合物可以用前述反应方案E中类似的方法制 备。

将式(XXXVIII)化合物用式(XLVIII)的异氰酸酯化合物处理，得到 式(IX)化合物。该反应是在反应条件下为惰性的溶剂，例如二甲基甲酰 胺中，用适当的碱，例如氢化钠进行处理，然后加入式(XLVIII)化合物进 行的。

用本质上已知的方法，按需要对式(IX)的化合物进行N-脱保护。例 如，用氢化的方法脱去苄基。

然后，用前述反应方案A中的类似方法将式(IX)化合物转换为式(II) 化合物。 反应方案J

反应方案J示出了若干个式(II)化合物的合成，其中，Z代表CO；Y 代表-(CH2)p-，其中，p代表0；X代表NR6；W代表NR5，R1，R2和tBu的 定义如前述。

起始的式(XXXVIII)化合物可以用前述反应方案E中类似的方法制 备。

将所得的式(XXXVIII)化合物与取代的式(XLIX)的肼化合物进行反 应，得到式(L)化合物。此步反应是在适宜的惰性溶剂，例如芳香烃，如 甲苯中，在升温下进行的。

随后，将式(L)化合物环化得到式(IX)化合物。该环化反应是将式(L) 化合物在一种有机溶剂中，在碱性条件下与光气反应，在约0℃～约室温 下进行。该反应适宜在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如四氢呋喃中 进行。适当的碱的实例是碳酸钠。

可用前述反应方案A中的类似方法将式(IX)化合物转换为式(II)化合 物。 反应方案K

式(II)化合物可用反应方案K所示的方法合成，其中，Z代表CO； Y代表CO；X代表-(CH2)n-，其中，n代表0；W代表NR5，其中，R5的 定义如前述；R1，R2和tBu的定义如前述。

式(V)化合物与取代的式(LI)的异氰酸酯缩合得到式(LII)化合物。 该反应是在适当的碱，例如吡啶存在下进行，吡啶也可用作溶剂。

随后，式(LII)化合物的溶液与草酰氯反应，得到式(IX)化合物。该 反应可在适宜的惰性溶剂，如卤代烃，例如二氯甲烷中进行，在碱，例如吡 啶存在下，在约0℃～约室温下进行。

可用前述反应方案A中所述的类似方法将式(IX)化合物转为式(II) 化合物。 反应方案L

反应方案L示出了式(II)化合物的合成方法，其中，Z代表SO2Y代表NR7，其中，R7代表H；X代表-(CH2)n，其中，n代表0；W代表 (CR3R4)m，其中，m代表1，R3和R4代表H；R1，R2，tBu和P*的定义 如前述。

式(V)的酰肼化合物与式(LIII)的氯化物反应，得到式(LIV)化合物。 该反应是在适当的惰性溶剂，例如二氯甲烷中，在碱，例如吡啶存在下进 行。

然后，用前述常规的方法脱除保护基P*，得到式(LV)化合物。当 保护基是甲基时，可用氢氧化锂进行水解的方法，在反应条件下为惰性 的的溶剂，例如甲醇和四氢呋喃混合液中进行脱保护。

随后，将式(LV)化合物环化得到式(IX)化合物，反应是在已知的 肽偶合反应条件，例如使用在例如二甲基甲酰胺中的1-乙基-3-(3-二甲基氨 基丙基)碳化二亚胺盐酸盐进行。

将式(IX)化合物转为式(II)化合物可用前述反应方案A中所述的类 似方法。

如式(I)，(Ia)和(II)化合物及其相应的环状和链状前体所示，N，Z，Y，X， W和CO形成的环中，N，Z，Y和X之间的键是单键。W和X之间的键可 以是单键或双键，或是芳香体系的一部分。  特别是当W是CR11和X是 CR12，并且R11和R12与它们所连接的sp2碳原子一起形成低级环烯基，芳 基或杂芳基环时，W和X之间的键为双键或者是芳香系统一部分的键。

带有上述双键和W和X之间芳香烃键的化合物可用方案B和C所 述方法制备，特别是，当其中Z是CO或CS，Y是NH时。其中Z是 SO2，Y是NR7的化合物的制备，可以通过将V与试剂(XXV)进行反应， 其中，X-W是在CR12和CR11形成的环中，Y是NR7，得到(XXVI)，然 后经过环化得到(XXVII)。

与其它Y和Z结合的相应的化合物的制备方法，类似于前述反应方 案中的化学描述。例如，当化合物中Z是CO，Y是NR7时，可将反应 方案A中所示的化合物(V)与一个结构式为HOOCWXY(P)(XXXa)的试剂 反应，在该试剂中，Y是NR7，且X-W位于CR12和CR11所形成的环中， 然后再脱去Y上的保护基，得到如反应方案J所示的化合物式(L)。然后 将式L化合物按反应方案J的方法环化，环化过程包括CO基团，得到式 (IX)化合物。

制备式(II)化合物，其中Z代表CH2，Y代表CO，并且X和W一 起形成双键，该双键是经CR12和CR11，稠合低级环烯基、芳基或杂芳环 的部分。例如，如反应方案L所示，式Cl(或Br)ZYXWCOOP*(比较式 LIII)，其中Z是CH2，Y是CO，并且X和W一起形成稠合低级环烯基， 芳基或杂芳环部分的双键，通过与式(V)的酰肼进行氯或溴酮反应，得到 式(LIV)化合物。反应在适宜的惰性溶剂，如二氯甲烷中，在碱，如三乙 基胺存在下，或用无机碱，如碳酸氢钠，在极性惰性溶剂，如二甲基甲酰 胺中进行反应。反应的其余步骤如前所述。

制备式(II)化合物，基中Z代表CH2，Y代表NR7，并且X和W一 起形成双键，该双键经CR12和CR11，是稠合低级环烯基，芳基或杂芳环的 一部分。例如，如反应方案L所示，通过式BrZYXWCOOP*(比较式LIII) 溴化物，与式(V)酰肼的反应，其中Z是CH2，Y是NR7，并且X和W形 成稠合低级环烯基，芳基或杂芳环部分的双键，得到式(LIV)化合物。反 应在适宜的惰性溶剂，如二氯甲烷中，在碱，如三乙基胺存在下，或用无 机碱，如碳酸氢钠，在极性惰性溶剂，如二甲基甲酰胺中进行反应。反 应的其余步骤如前所述。

关于已知的起始化合物，其中一些可从商业途径购入。其它一些已 知的起始化合物和它们的类似物可用本领域已知技术制备。可从商业途 径购入得到的化合物和其它合成的化合物及其类似物以如下方式提供：

式(III)化合物用下述公开的专利申请的方法制备：EP-A-0497192、 EP-A-0574758，也可用如下方法制备：Beckett et al，Synlett 1993，137和 Pratt et al，Synlett 1998，531。

式(VI)化合物，其中，Z代表SO2，可从商业途径购入(例如2-苯 二甲酰亚氨基乙烷磺酰氯，Asta Tech，Inc.目录号N88865)，或从市售的磺 酸类物质中得到(例如2-(2-吡啶基)乙烷磺酸，Aldrich目录号30,392-5) 用本领域众所周知的技术，例如用PCl5处理的方法，或者用下述文献提供的 方法改良而得：Atwell G.J.，Cain B.F.和Denny W.A.，J.Med.Chem. 1977，20，128-134；和Kricheldorf H.R.和Schultz J.，Synthesis 1976，11，739- 741。

其中Z代表CO的式(VI)化合物，可从商业途径获得(例如Fmoc- Leu-Cl，Advanced ChemTech Product目录号FL2353；Fmoc-Phe-Cl， Advanced ChemTech Product目录号FF2427)，或者用下述文献提供的方 法改良而得：Gopi et al，Tetrahedron Letters 1998，39(52)，9769-9772和 Schmidt et al，Synthesis 1988，6，475-477。

其中Z代表CO的式(XXX)和(XXXa)化合物，可从商业途径获得 (例如Fmoc-Gly-OH，Aldrich目录号33,528-2；3-苯二甲酰亚氨基丙酸， Lancaster Synthesis目录号13,535)。

(XII)化合物式可从商业途径获得(例如Tyger Scientific Inc.目录号 342)，或用下述专利公开的方法制备：WO-9309136，或者用下述文献提供 的方法改良而得：Wen J.J.和Crews M.C.，Tetrahedron Asymmetry 1998， 9(11)，1855-1858；和Prabhakaran et al，J.Am.Chem.Soc.1988，110(17)， 5779-5784。

式(XIII)化合物可从亚甘氨酸制备(Aldrich目录号22,000-0)，采用 下述文献提供的方法：EP-A-0 774464，或者用下述文献提供的方法改良而 得：Bernard et al，Tetrahedron 1996，52(29)，9793-9804；Cheng S.Bioorg. Med.Chem.1996，4(5)，727-737；WO-940621；Kirth et al，Tetrahedron 1992， 48(8)，1407-1416；Barton et al，I.Med.Chem.1990，33(6)1600-1606；和 Epton et al，Polymer 1982，23(5)，771-773。

式(XV)化合物可用下述文献提供的方法改良而得：Yoon et al， Chem.Commun.1998，24，2703-2704；Altural B.org.Prep.Proceed.Mt.1991， 23(2)，147-151；Lalezari I.J.，Heterocyclic Chem。1985，23(3)，741-743； Wright et al J.Med.Chem.1969，12(3)，379-381；Jacobsen et al，Aust.J. Chem.1979，32(1)，153-160和161-165。

式(XVI)化合物可用下述文献提供的方法改良而得：Takimoto et al Chemical Abstracts 98：178868；Ratier M.Synth.Commun。1989，19(1-2)， 285-291；Burgess et al，Org.Syn.1973，53 1857。式(XXII)化合物采用下 述方法改良而得：Konecny et al Chemical Abstracts 121：82730。

式(XXV)和(LIII)化合物可用下述文献提供的方法改良而得： Unterhalt B.和Hanewaker G.A.，Arch.Pharm.(Weinheini Ger.)，1989，322(6)， 389-390。

化合物式(XXXII)可用下述文献提供的方法改良而得：Nowick et al， J.org.Chem.1992，57(26)，7364；和Eckert和FORster，Angew。Chem。mt。 Ed。Engl。，1987，26(9)，894；或可从商业途径获得(例如(s)-(-)-2-异氰酰基 -4-甲基戊酸甲酯，TCI-US目录号10467；(S)-(-)-2-异氰酰基-3-甲基丁酸甲 酯，Aldrich目录号42,980-5)。式XXXII的其它化合物可用实施例中提供 的方法制备，起始物是商业途径可得的环氨基酸酯类(例如2-氨基噻吩-3-羧 酸甲酯，Maybridge目录号GK02784；2-氨基-1-环己烯-1-羧酸甲酯，Acros 目录号29276-0010)。

式(XXXIV)化合物可从商业途径中获得(例如L-2-异硫氰酰基-3-甲 基丁酸甲酯，Transwld目录号M3056；L-2-异硫氰酰基-4-甲基戊酸甲酯， Transwld目录号M3058)；或用下述文献提供的方法改良而得：Floch和 Sticzay，Chem.Zvesti.，1980，34(3)，389和Floch and Kovac， Chem.commun.，1975，40(9)，2845。

式(XXXIX)化合物可从商业途径获得(例如1，2-二溴乙烷，Aldrich目 录号D4,075-2)。

式(XLI)化合物可从商业途径获得(例如苄基胺，Adrich目录号 18,570-1)。

式(XLV)化合物可从商业途径获得(例如2-溴乙酸胺，Aldrich目录号 30,127-2)。

式(XLVI)化合物可从商业途径获得(例如肌氨酸乙酯，Aldrich目录 号25,508-4；N-苄基甘氨酸乙酯，Aldrich目录号B22,270-4)。

式(XLIX)化合物可从商业途径获得(例如N-甲基肼，Aldrich目录号 M5,000-1；N-苄基肼二盐酸，Aldrich目录号B2,285-2)。

式(XLVIII)和(LI)化合物可从商业途径获得(例如异氰酸苄基 酯，Aldrich目录号22,726-9)。

如前所述，本发明提供的肼类衍生物抑制哺动物细胞中的TNF-α)。这 可从下述体外试验得到证实：

将THP1细胞在用10％抗生素和胎牛血清补充的RPMI 1640培养 基中培养，经离心收获，并在上述所提供的培养基中用20mM HEPES缓 冲剂稀释为5×105细胞/ml。将部分(200μl)细胞悬浮液涂到96孔培养板 上，在37℃培养0.5小时，然后加入受试化合物。将后者溶于二甲亚砜 (DMSO)中至贮存浓度为1.2mM，然后用磷酸缓冲剂盐水/10％ DMSO溶液 稀释，稀释到化合物的终浓度为10-5-10-9M，每种浓度试验两次。细胞与 受试化合物在37℃共同培养0.5小时，然后将LPS(细菌脂多糖)加至浓度 为2mg/ml，在含5％ CO2及95％相对湿度的大气下，37℃培养3小时，在 260g离心10分钟后，除去每部分的上层清液，用ELISA方法估算TNF-α 的量(R&D Systems Europe Ltd。，Abingdon，England)。从量-效曲线中计 算出可起到约50％抑制LPS-诱导的TNF-α释放的受试化合物浓度 (IC50)。

上述试验过程中测得下列化合物A-S的IC50值是147-1450nMol：

化合物A：(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基 -(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺

化合物B：(E)-N-(六氢-2，6-二氧代-1-嘧啶基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲 酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺

化合物C：2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-N- (2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺

化合物D：(E)-N-(四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂二嗪-2-基)-2(R)-[1(S)- (羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S二氧化物；

化合物E：2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，6- 二氧代-1-哌嗪基)戊酰胺对甲苯磺酸盐

化合物F：2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基- 2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺

化合物G：2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)- (1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基戊酰胺

化合物H：2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N- [4(S)-[2-(甲基硫)乙基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]戊酰胺

化合物I：2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[4(S)-(羟基甲 基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

化合物J：2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基- 5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺

化合物K：(E)-2(R)-[1(S)-(羟氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)- (1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

化合物L：(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)- (羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

化合物M：3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰 氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-8-羧酸苄基酯

化合物N：N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-2(R)- [1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

化合物O：N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2(R)- [1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

化合物P：2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[4(S)-甲氧基 甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

化合物Q：2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，5- 二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺

化合物R：1-(8-乙酰基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2(R)- [1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

化合物S：2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-N-(2，5-二 氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺  化合物  IC50(nMol)  A  280  B  382  C  242  D  389  E  1450  F  156  G  147  H  234  I  387  J  597  K  162  L  302  M  620  N  172  O  177  P  346  Q  234  R  481  S  308

本发明提供的肼类衍生物(例如式(I)及(Ia)化合物及其适合药用的盐)， 可以药物制剂形式用作药物，该药物制剂可以是口服剂，如以片剂、包衣 片、糖衣片、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳液、悬浮液的形式。也可以直 肠给药，如以栓剂形式，或非肠道给药，例如以注射剂形式。

肼类衍生物的药物制剂的制备，可以与治疗惰性的无机或有机载体 复配。例如可用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐作为 片剂、包衣片、糖衣片、硬胶囊的载体。合适的软胶囊的载体有植物油、 蜡、脂肪、半固体和液体多羟基化合物等。一般软胶囊中，选择所需的 载体，取决于非载体的活性成份的性质。适于制备溶液剂和糖浆剂的载 体有水，多羟基化合物，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。制备注射液适当的载 体包括，水，醇，多羟基化合物，甘油，植物油等。天然的和固体的油类、 蜡、脂肪、半液状多羟基化合物等是制备栓剂的合适载体。

该药物制剂也可含有防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、 着色剂、香味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲液、掩蔽剂或抗氧化剂。 还可以含有其它有治疗活性的物质。

含有上述肼衍生物和治疗上可接受的载体的药物，以及这些药物的 制备方法也是本发明的目的。该方法包括将式(I)或式(Ia)化合物或其适 合药用的盐与治疗惰性的载体制备成药物制剂，如果需要，还可加入一 种或多种其它治疗活性物质。

本发明另一目的包括本发明提供的肼类衍生物在治疗炎症性和自身 免疫性疾病(例如风湿性关节炎、肠道炎症性疾病、多发性硬化症和牛皮 癣)、骨关节炎、呼吸性疾病(如，哮喘和慢性梗阻性肺病)、肿瘤、 恶病质、心血管性疾病(如充血性心力衰竭)、发热、出血和脓血症中 的应用。使用剂量的范围很宽，可根据每一患者个体需要调整。一般情 况下，成人剂量为每日约1-20mg/kg，优选的剂量约为3-5mg/kg，如果 需要，也可以超出剂量上限用药。每日剂量可一次性给药或分次给药。

以下是本发明的实施例。 实施例1 (E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代- 1-咪唑烷基)戊酰胺

将0.234g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)-氨基甲酰-4-苯基- 3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺在3ml甲醇中的溶液 用0.010g一水合对甲苯磺酸处理。混合物在室温下搅拌2小时并蒸去 溶剂.残存物用乙醚研磨，过滤并干燥，得到0.122g(E)-2(R)-[1(S)-(羟 基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰 胺，为白色固体。

MS：403(M+H)+.

HPLC：用含20％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，增至含90％溶剂 B时洗脱10分钟以上；流速为1ml/分钟。保留时间：8.87分钟，溶剂A： H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：LUNA3uC8

作为起始物质的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基- 4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺的制备方法如 下：

(i)将253.3g氢2(R)-异丁基琥珀酸4-叔丁基酯在2升无水四氢呋喃 中的溶液冷却至-70℃，同时在氮气下搅拌。滴加1.2升2M二异丙氨化锂 在四氢呋喃中的溶液，将该混合物在-70℃搅拌30分钟。然后滴加282g 肉桂酰溴在2升无水四氢呋喃的溶液，将反应混合物逐渐降至室温。搅 拌过夜后四氢呋喃被蒸除，残存物用乙酸乙酯和2M盐酸溶液分层，再 用2M盐酸溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯相，然后用无水硫酸 镁干燥。溶剂被蒸除得到胶状固体。将其悬浮于2升己烷中，并滤除固 体(收获1∶77.3g).己烷溶液用109g环己基胺处理，混合物在室温下 被静置1小时，然后在4℃保持16小时。过滤收集所形成的固体，然后溶 于2.5升甲基叔丁基醚和1.5升2M盐酸中，得到透明溶液。有机相用 水和饱和氯化钠溶液洗涤两次，随后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后， 得到189.8g固体(收获2)，合并两次所得固体，得到267.1g(E)-2(R)- [1(R)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸，为淡乳白色固体。

(ii)将步骤(i)所得的化合物溶于2.5升无水四氢呋喃中，搅拌下冷却 至-78℃，然后用2小时的时间滴加860ml 2M二异丙基氨化锂的四氢呋喃 溶液。在-78℃搅拌0.5小时后，滴加330ml甲醇。混合物逐渐降至室温， 然后搅拌过夜。蒸除四氢呋喃，残存物用乙酸乙酯和2M盐酸溶液分层， 乙酸乙酯相连续用盐酸溶液，水各洗两次，并用饱和氯化钠溶液洗一次， 然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，得到橙色油状物，其含有1(S)，2(R)和 1(R)，2(R)E-2-[1-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-戊酸异构体混合 物。将前述异构化过程重复三次，得到基本上富含1(S)，2(R)异构体的混 合物。将粗品溶于2500ml己烷中，用89ml叔丁基胺处理该溶液。在4℃ 静置后，过滤并干燥沉淀的盐。得到210.3g淡乳白色固体，用前述方法， 可将其转为酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4- 甲基戊酸，为黄色固体。

(iii)在氮气下，将20g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-4-甲基戊酸在200ml二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，并用11.8g 五氟苯酚和12.3g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。 混合物在0℃搅拌2.5小时，然后用19.8g肼盐酸盐和33ml三乙基胺 处理。混合物升至室温，然后搅拌过夜。蒸发得到残存物，将其溶于乙 酸乙酯并用2M盐酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。蒸发 得到固体，用用乙醚/己烷(1∶1)洗涤，并干燥得到12.1g(E)-2(R)-[1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼，为白色固体。

MS：361(M+H)+.

(iv)将1.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊 酰肼在10ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入1.24g N-(9-芴甲基氧羰基)-甘 氨酸和0.80g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。将混合物 在室温搅拌过夜并蒸去溶剂。将残存物溶于乙酸乙酯中，用2M盐酸水 溶液，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸 除溶剂，用乙醚研磨，得到1.54g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基- 3-丁烯基]-2′-[N-(9-芴基甲基氧羰基)-甘氨酸基]-4-甲基戊酰肼，为白色固 体。

MS：640(M+H)+.

(v)将1.54g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[N-(9- 芴基甲基氧羰基)-甘氨酸基]-4-甲基戊酰肼在20ml二氯甲烷中的溶液用 1.0ml哌啶处理，混合物在室温下搅拌1.5小时并蒸去溶剂。残存物通 过硅胶填充的减压柱色谱，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脱，得到0.83g(E)- 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-甘氨酸基-4-甲基戊酰肼， 为白色固体。

MS：418(M+H)+.

(vi)将0.83g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-甘氨 酸基-4-甲基戊酰肼在50ml二氯甲烷中的溶液在氮气下冷却至0℃并加 入0.76ml N-乙基吗啉和1.34ml 1.93M光气的甲苯溶液。将混合物升至 室温并搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用2M盐酸水溶液和饱和 盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，并蒸去溶剂。残存物用乙醚研磨 得到0.783g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N- (2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为白色固体。

MS：444(M+H)+.

(vii)将0.783g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺在20ml二氯甲烷中的溶液用10ml 三氟乙酸处理。混合物在室温搅拌4小时并蒸去溶剂，通过加入三倍 量的甲苯，并蒸除，以除去微量的三氟乙酸，得到0.805g(E)2(R)-[1(S)-(羧 基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-戊酰胺，为白色 固体。

MS：388(M+H)+.

(viii)将0.805g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5- 二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺在3ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.487g邻 (四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺。混合物在氮气下冷却至0℃并用0.439g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。混合物升至室温和 搅拌过夜。蒸发得到残存物，溶于乙酸乙酯并依次用5％柠檬酸水溶液， 5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，蒸发得到残存 物，使用用乙酸乙酯洗脱的减压硅胶柱色谱纯化，得到0.234g(E)-2(R)- [1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5- 二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为白色泡沫状物质。

MS：487(M+H)+

实施例2 (E)-N-(六氢-2，6-二氧代-1-嘧啶基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3- 丁烯基]-4-甲基戊酰胺

将0.098g(E)-N-(六氢-2，6-二氧代-1-嘧啶基)-2(R)-[1(S)-[(四氢- 2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺在5ml甲醇 中的溶液用0.010g对甲苯磺酸单水合物处理，混合物在室温下搅拌3小 时并蒸去溶剂。残存物溶于乙酸乙酯，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无 水硫酸镁干燥并蒸去溶剂。残存物用乙醚研磨，过滤并干燥，得到0.025 g(E)-N-(六氢-2，6-二氧代-1-嘧啶基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基- 3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：417(M+H)+

HPLC：用含5％至90％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.14分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的(E)-N-(六氢-2，6-二氧代-1-嘧啶基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2 (RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，制备方法 如下：

(i)与实施例1中步骤(i)-(iv)所述方法类似，但用3-N-苯二甲酰亚氨基 丙酸代替N-(9-芴基甲基氧羰基)-甘氨酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰 基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-[3-(N-苯二甲酰亚氨基丙酰基)]戊酰肼， 为白色固体。

MS：562(M+H)+

(ii)将3.74g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基- 2′-[3-(N-苯二甲酰亚氨基丙酰基)]戊酰肼的30ml乙醇溶液用0.6ml肼 水合物处理，将混合物在室温搅拌过夜。溶剂被蒸除，残存物用乙酸乙 酯稀释，过滤除去形成的白色沉淀，有机层用2M盐酸水溶液洗两次， 用饱和盐水洗一次。用无水硫酸镁干燥并蒸发得到1.36g(E)-2′-(3-氨基丙 酰基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼，为固 体形式。

MS：432(M+H)+

(iii)与实施例1中步骤(vi)-(viii)所述方法类似，但用(E)-2′-[3-氨基丙 酰基]-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼代替(E)- 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-甘氨酸基-4-甲基戊酰肼， 得到(E)-N-(六氢-2，6-二氧代-1-嘧啶基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基) 氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：501(M+H)+

实施例3 2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑 烷基)戊酰胺

将0.280g 2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁 基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺在10ml甲醇中的溶液用 0.028g对甲苯磺酸单水合物处理，混合物在室温搅拌2小时并蒸去溶 剂，残存物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁 干燥并蒸去溶剂，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脱的硅胶减压柱色谱纯化， 得到0.069g 2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-N-(2，5-二 氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为白色固体。

MS：411(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：11.44分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPBDSC 18.

用作起始物的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰] 丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺的制备方法如下：

将0.240g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基-4-苯基- 3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺(按实施例1方法制 备)在10ml乙酸的溶液，在0.075g氧化铂(IV)存在下氢化2小时，过滤 除去催化剂，溶剂被蒸除得到0.280g 2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)- 吡喃氧基)氨基甲酰]丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺粗 品，为白色固体。

MS：495(M+H)+.

实施例4 (E)-N-(四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂二嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰 基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物

与实施例2所述方法类似，但用2-苯二甲酰亚氨基乙烷磺酰氯替换 3-N-苯二甲酰亚氨基丙酸，得到0.080g(E)-N-(四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂 二嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺 S，S-二氧化物，为白色固体。

MS：453(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：10.34分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERSIL 5UBDS.

实施例5 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代-1-哌嗪基) 戊酰胺对甲苯磺酸盐

将0.072g 2(R)-[1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁 基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代-1-哌嗪基)戊酰胺在5ml异丙基醇和1ml甲醇 混合物中的溶液，在0°用0.030g对甲苯磺酸单水合物处理，混合物升至 室温并搅拌过夜.蒸发并用乙醚研磨残存物，得到0.059g 2(R)-[1(S)-(羟 基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代-1-哌嗪基)戊酰胺对甲 苯磺酸盐灰白色固体。

MS：419(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.17分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基 丁基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代-1-哌嗪基)戊酰胺的制备方法如下：

(i)将0.7g 2，6-二氧代-4-吗啉羧酸苄酯在20ml二氯甲烷中的溶液用 1.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼(制 备方法见实施例1)处理。将混合物在室温搅拌1小时，然后用0.53g 1- 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。混合物在室温下再 搅拌3小时，然后用2M盐酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水 洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，蒸发得到残存物，用乙酸乙酯/己烷(3∶7) 洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到1.16g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3- 丁烯基]-4-甲基-N-(4-苄基氧羰基-2，6-二氧代-1-哌嗪基)戊酰胺，为白色固 体。

MS：592(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)-(viii)，但用2(R)-[1(S)-(叔丁 氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(4-苄基氧羰基-2，6-二氧代-1-哌嗪 基)戊酰胺替换(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N- (2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，得到2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基) 氨基甲酰]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(4-苄基氧羰基-2，6-二氧代-1-哌嗪 基)戊酰胺，为白色固体。

MS：635(M+H)+

(iii)在0.020g 10％钯-碳存在下，将0.178g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)- 吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(4-苄基氧羰基-2，6-二 氧代-1-哌嗪基)戊酰胺在5ml异丙醇中的溶液氢化4小时。滤除催化 剂，蒸除溶剂，得到0.072g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰 基]-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代-1-哌嗪基)戊酰胺，为白色固体。

MS：503(M+H)+

实施例6 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3-二氮 杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺

制备方法类似于实施例3。从0.25g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸- 3-基)戊酰胺开始制备，得到0.071g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基 丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺，为白色固 体。

MS：473(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：10.05分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基-4-苯基 丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺制备方法如 下：

(i)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)和(viii)，从(E)-2(R)-[1(S)- 叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼开始制备，得到(E)-2(R)- [1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰 肼，为白色固体。

(ii)将0.269g 2-(三甲基硅烷基)乙基-1-异氰酰基-1-环己烷羧酸酯和 0.403 g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯 基]-4-甲基戊酰肼在6ml 5∶1的二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合物中的 溶液，用0.15ml N-甲基吗啉处理并在室温下搅拌2小时，然后将溶液 用5％柠檬酸溶液，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并 蒸去溶剂，残存物经用己烷/乙酸乙酯(2∶1)己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的减 压硅胶柱色谱纯化。所得的产物溶于5ml四氢呋喃中并加入1.6ml 1.0M 四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用 乙酸乙酯稀释，依次用5％柠檬酸和盐水洗涤，干燥并蒸去溶剂，残存物 用乙醚研磨，得到0.25g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰 基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊 酰胺，为白色固体。

MS：555(M+H)+.

(iii)将0.25g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺在5 ml含0.025g 10％钯-碳催化剂的甲醇中的溶液，在氢气氛下振摇2小时。 滤除催化剂，得到0.25g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4- 苯基丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺的甲醇 溶液，可直接用于下一步制备。

MS：557(M+H)+.

实施例7 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1- 咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺

将0.219g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙 基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，和在5ml甲醇中的0.085g 10％钯-碳催化剂的混合物在氢气氛下振摇2小时。滤除催化剂，蒸除 溶剂，残存物经用含3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的减压柱色谱纯化，得 到0.064g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-2，5- 二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：447(M+H)+.

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.31分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异 丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺的制备方法如下：

(i)将19g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊 酸在220ml二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，依次加入9.22g氨 基甲酸苄酯，8.43g 1-羟基苯并三唑，7.05ml N-甲基吗啉和11.7g 1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。混合物升至室温，搅拌过夜。溶剂被 蒸除，残存物分配于乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液中。用5％碳酸氢钠和 饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层。用无水硫酸镁干燥后，蒸除乙酸乙酯， 残存物溶于200ml甲醇，加入2.5g 10％钯-碳，混合物在氢气氛下振摇4 小时，然后滤除催化剂。甲醇被蒸除。残存物中加入己烷，搅拌并过滤， 得到17.41g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼，为白 色固体。

MS：362(M+H)+

(ii)将0.517g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼在 5ml二氯甲烷中的溶液，用0.302g(S)-(+)-2-异氰酰基-3-甲基丁酸甲酯 和0.3ml N-乙基吗啉处理。混合物在室温搅拌4小时，然后溶液用5％ 柠檬酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂。残存 物溶于含0.2ml三乙基胺的5ml甲苯中，混合物加热回流24小时。冷 却溶液，用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，用 无水硫酸镁干燥，并蒸去溶剂。残存物用乙醚研磨，得到0.468g 2(R)- [1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷 基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：510(M+H)+

(iii)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)和(viii)，但用所得到的邻 苄基羟胺代替邻(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺，从0.468g 2(R)-[1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基 戊酰胺起，得到0.219g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N- (4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：537(M+H)+

实施例8 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(6，8-二氧代-5.7-二 氮杂螺[3.4]辛-7-基)戊酰胺

制备方法类似于实施例7，从0.143g 2(R)-[1(S)-苄基氧氨基甲酰 基]-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(6，8-二氧代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)戊酰胺， 在产物用乙醚研碎后，得到0.088g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-4-甲基-N-(6，8-二氧代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)戊酰胺，为白色固 体。

MS：445(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.90分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基 -N-(6，8-二氧代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)戊酰胺制备方法类似于实施例7 中步骤(ii)和(iii)，从2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊 酰肼和1-异氰酰基-1-环丁烷羧酸乙酯开始制备。

MS：535(M+H)+

实施例9 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(5-氧代-2-硫代-1-咪 唑烷基)戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.09g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)戊酰胺 开始制备，得到0.03g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基- N-(5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为黄色固体。

MS：421(M+H)+

HPLC：用含5％至90％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.44分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4- 苯基丁基-4-甲基-N-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]戊酰胺的制备方法类似于实 施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)-[1(S)-叔丁 氧基羰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和甲基2-异硫氰酰基乙酸甲酯开始 制备。

MS：505(M+H)+

实施例10 N-(4(S)-苄基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2R-[1(S)-(羟氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.491g N-(4(S)-苄基-2，5-二氧代-1-咪 唑烷基)-2R-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲 基戊酰胺，得到0.208g 4-(4(S)-苄基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2R-[1(S)-(羟 基氨基甲酰基)4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺，为灰白色固体。

MS：495(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：10.14分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的N-(4(S)-苄基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2R-[1(S)-[(四 氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺，制备方法类 似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)-[1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和(S)-2-异氰酰基-3-苯基丙酸甲 酯。

MS：579(M+H)+

实施例11 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙 基)-2.5-二氧代-1-咪唑烷基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.306g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰]-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧代-1- 咪唑烷基戊酰胺开始制备，得到0.073g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4- 苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基戊酰 胺，为白色固体。

MS：461(M+H)+

HPLC：用含5％至90％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.90分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰]-4-苯 基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基戊酰胺， 制备方法类似于实施例7，步骤(ii)和实施例1，步骤(vii)和(viii)，从 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和甲基(2S，3S)-2-异 氰酰基-3-甲基戊酰酯开始制备。

MS：545(M+H)+.

实施例12 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-[2-(甲基硫)乙 基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.461g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃 氧基)氨基甲酰]-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-[2-(甲基硫)乙基]-2，5-二氧 代-1-咪唑烷基]戊酰胺开始制备，得到0.084g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-[2-(甲基硫)乙基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基] 戊酰胺，为淡橙色固体。

MS：479(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.38分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基丁基]-4-甲基-N-[4(S)-[2-(甲基硫)乙基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]戊酰胺 的制备方法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和(S)-(-)-2-异氰酰 基-4-(甲基硫)丁酸甲酯开始制备。

MS：563(M+H)+.

实施例13 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(4，4-二甲基-2，5-二 氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.285g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷 基)戊酰胺开始制备，得到0.091g 2(R)-[(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁 基)-4-甲基-N-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为灰白色固 体。

MS：433(M+H)+.

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.67分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

作为起始物的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基丁基]-4-甲基-N-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺的制备方法 类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)-(1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和2-异氰酰基-2-甲基丙酸乙酯开 始制备。

MS：517。

实施例14 2(R)-[1(S)-羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(R)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪 唑烷基)-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.316mg 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃 氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-N-(4(R)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)- 4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.059g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基 丁基]-N-(4(R)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为灰白色 固体。

MS：447(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.27分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基丁基]-N(4(R)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺的制备方法 类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)-[1(S)- (叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和(R)-(-)-2-异氰酰基-3-甲基 丁酸甲酯开始制备。

MS：531(M+H)+. 实施例15 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代- 1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.435g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-N-[4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]- 4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.20g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基 丁基]-N-[4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，为白色 固体。

MS：435(M+H)+.

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.53分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

作为起始物的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基丁基]-N-[4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺的制备 方法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)- (1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和(S)-(+)-2-异氰酰基-3- 叔丁氧基丙酸甲酯开始制备。

MS：519(M+H)+

实施例16 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-5-氧代-2-硫代- 1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.484g 2(R)-[1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃基 氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷 基)-4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.254g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4- 苯基丁基]-N-(4(S)-异丙基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为 白色固体。

MS：463(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.83分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.  柱型号：HYPERPEP 300A.

作为起始物的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基 丁基)-N(4(S)-异丙基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺的制备方 法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)- [1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和L-2-异硫氰酰基-3-甲 基丁酸甲酯开始制备。

MS：547(M+H)+

实施例17 2(R)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丁基-2，5-二氧代-1-咪 唑烷基)-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.303g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丁基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲 基戊酰胺开始制备，得到0.112g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-N-(4(S)-异丁基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：461(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：10.07分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基丁基]-N-(4(S)-异丁基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺的制备方 法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)- [1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和(S)-(-)-2-异氰酰基-4-甲 基戊酸甲酯开始制备。

MS：545(M+H)+实施例18 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丁基-5-氧代-2-硫代- 1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.415g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-N-(4(S)-异丁基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)- 4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.192g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基 丁基]-N-(4(S)-异丁基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为白色 固体。

MS：477(M+H)+.

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：10.67分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

作为起始物的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基 丁基]-N-(4(S)-异丁基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺的制备方 法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)-[1(S)- 叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和L-2-异硫氰酰基-4-甲基戊酸 甲酯开始制备。

MS：561(M+H)+

实施例19 1-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺]-2，5-二氧代- 4(S)-咪唑烷丙酸酯

制备方法类似于实施例3，从0.563g 1-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡 喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺-2，5-二氧代-4(S)-咪唑烷 丙酸酯开始制备，得到0.190g 1-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-4-甲基戊酰胺]-2，5-二氧代-4(S)-咪唑烷丙酸酯，为灰白色泡沫状物。

MS：505(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.40分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％TFA.  柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的1-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4- 苯基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备方法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1 中步骤(vii)和(viii)，从2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基 戊酰肼和(S)-(-)-(2)-异氰酰基戊二酸二乙基酯开始制备。

MS：589(M+H)+

实施例20 (E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙 基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.649g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡 喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧 代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.171g(E)-2(R)-[1(S)-(羟 基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧代-1- 咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：459(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.96分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]- 4-苯基-3-丁烯基-N-[4(S)-(1(S)-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基 戊酰胺的制备方法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii) 和(viii)，从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼 和(2S，3S)-2-异氰酰基-3-甲基戊酸甲基酯开始制备。

MS：543(M+H)+.

实施例21 (E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(羟基甲基)- 2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.2g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰]-4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷 基]-4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.083g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)- 4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰 胺，为白色固体。

MS：433(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.41分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]- 4-苯基-3-丁烯基]-N-[4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊 酰胺的制备方法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)， 从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(S)-(+)- 2-异氰酰基-3-叔丁氧基丙酸甲酯开始制备。

MS：517(M+H)+.

实施例22 3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸乙酯

制备方法类似于实施例7，从0.348g 3-[2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸 乙酯开始制备，得到0.248g 3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.51癸-8-羧酸乙酯，为 灰白色固体。

MS：546(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.56分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的3-[2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基 戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-8-羧酸乙酯的制备方法如下：

(i)将3.68g 1，4，4-三乙酯基哌啶(用S.Huybrechts和G.J.Hoornaert， Synthetic Communications，11(1)，17-23(1981)提供的方法制备)在5ml 乙醇中的溶液用0.499g氢氧化钠在2.5ml水中的溶液处理。将混合物 在室温搅拌过夜，然后蒸除乙醇溶剂，用乙醚提取水中的残存物二次， 然后滴加浓盐酸，使其酸化。用乙醚提取水中的残存物四次，合并提取 物，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥。蒸除乙醚后，得 到2.50g 1，4-二乙酯基哌啶-1-羧酸，为油状物。

MS：274(M+H)+

(ii)将1.25g 1，4-二乙酯基哌啶-4-羧酸在10ml无水四氢呋喃中的溶 液冷却至冰点，并先后用0.7ml N-乙基吗啉和0.7ml氯甲酸异丁酯处 理。混合物在冰点搅拌20分钟，然后加入0.59g叠氮化钠在7ml水中 的溶液。混合物在冰点搅拌15分钟，然后在室温继续搅拌30分钟。混 合物加入20ml甲苯后振摇，然后用水洗涤甲苯提取物，并用饱和氯化 钠溶液洗。用无水硫酸镁干燥后，甲苯溶液的体积减少至原体积的一半。 然后在100℃加热1小时，蒸除甲苯，得到1.148g 1，4-二乙酯基-4-异氰 酰基哌啶，为油状物。

MS：271(M+H)+

(iii)制备方法类似于实施例7中步骤(ii)和(iii)，从2(R)-[1(S)-叔丁 氧基羰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和1，4-二乙酯基-4-异氰酰基哌啶开始 制备，得到3-[2-(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨 基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸乙酯，为白色固体。

MS：636(M+H)+

实施例23 3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸苄酯

制备方法类似于实施例3，从0.103g 3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃 氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸-8-羧酸苄酯开始制备，得到0.078g 3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸 苄酯，为白色固体。

MS：608(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：10.95分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4- 苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸苄酯的 制备方法如下：

(i)按照S.Huybrechts和G.J.Hoornaert，Synthetic Communications， 11(1)，17-23(1981)中公开的制备1，4，4-三乙酯基哌啶的类似方法，但用 氯甲酸苄基酯代替氯甲酸乙酯，得到4，4-二乙酯基哌啶-1-羧酸苄酯，为油 状物。

MS：364(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例22中步骤(i)和(ii)，从4，4-二乙酯基哌 啶-1-羧酸苄酯开始制备，得到4-乙酯基-4-异氰酰基哌啶-1-羧酸苄酯，为 油状物。

MS：332(M)+；IR：2256(异氰酸酯)

(iii)制备方法类似于实施例6中步骤(ii)，从2(R)-[1(S)-[(叔丁氧基 羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和4-乙酯基-4-异氰酰基哌啶-1-羧酸苄酯 开始制备，得到3-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]- 2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸苄基酯，为白色固体。

MS：649(M+H)+.

(iv)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)和(viii)，从3-[2(R)-[1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸-8-羧酸苄酯开始制备，得到3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲 酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧 酸苄酯，为白色固体。

MS：692(M+H)+实施例24 N-[8-(氨基乙酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[1(S)-(羟 基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-3-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例7，从0.101g N-[8-[N-(苄基氧羰基)氨基乙酰 基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-3-甲基戊酰胺开始制备，得到0.048g N-[8-(氨基乙酰基)- 2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯 基丁基]-3-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：531(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.34分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的N-[8-[(N-苄基氧羰基)氨基乙酰基]-2，4-二氧代-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-3-甲基戊 酰胺的制备方法如下：

(i)将1.01g 3-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]- 2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸苄酯在15ml甲醇中的溶液用 0.432g 10％钯-碳催化剂处理。混合物在氢气氛下摇18小时，滤除催化 剂，并蒸除甲醇，残存物用乙醚研磨，得到0.81g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基 羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]戊酰 胺，为白色固体。

MS：515(M+H)+

(ii)搅拌在5ml无水二甲基甲酰胺中的0.257g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基 羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]戊酰 胺和0.209g N-(苄基氧羰基)甘氨酸的混合物，并冷却至冰点。中用0.225 g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理该混合物，然后在室 温下搅拌2天。蒸除溶剂，将残存物分配在水和乙酸乙酯中。依次用水，5％ 碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。 蒸除溶剂。用乙醚研磨残存物，得到0.261g N-[8-[N-(苄基氧羰基)氨基 乙酰基]-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[2，4-二氧代- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]戊酰胺，为白色固体。

MS：706(M+H)+

(iii)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)和(viii)，但用邻苄基羟胺 代替邻(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺，得到N-[8-[N-(苄基氧羰基)氨基乙 酰基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-3-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：755(M+H)+

实施例25 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺对甲苯磺酸盐

制备方法类似于实施例3，从0.099g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰]-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3- 基)戊酰胺开始制备，得到0.05g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺对甲苯磺酸 盐，为灰白色固体。

MS：474(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.39分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％TFA。柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺的制备 方法如下：

(i)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)和(viii)，从3-[2(R)-[1(S)-(叔 丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸- 8-羧酸苄酯开始制备，得到3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰]- 4-苯基丁基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸苄 酯，为白色固体。

MS：692(M+H)+

(ii)将0.13g 3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰]-4-苯基丁 基]-4-甲基戊氨基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸苄酯在10ml 甲醇中的溶液，在氢气氛下振摇3小时，滤除催化剂，蒸除甲醇。得到 0.099g 2(R)-[1(S)-(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基 -N-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基-戊酰胺，为白色固体。

MS：558(M+H)+

实施例26 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[8-(甲烷磺酰基)-2，4-二氧代- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例7，从0.105g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-N-[8-(甲烷磺酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3- 基]-4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.076g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4- 苯基丁基]-N-[8-(甲烷磺酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4- 甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：552(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.85分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[8-(甲 烷磺酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲基戊酰胺，制备方 法如下：

(i)将0.514g 2(R)-[1(S)-叔丁氧基羰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[2，4-二 氧代-1，3，8-三氮杂螺(4.5)癸-3-基]戊酰胺在10ml无水吡啶中的溶液， 搅拌下冷却至0℃，加入0.13ml甲烷磺酰氯。混合物升至室温并搅拌2 天。蒸除溶剂，将残存物分配在乙酸乙酯和稀盐酸中。依次用水，饱和氯 化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残存物通过 用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的减压色谱纯化，得到0.322g 2(R)-[1(S)- 叔丁氧基羰基]-4-苯基丁基]-N-[8-(甲烷磺酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸-3-基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：593(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例7中步骤(iii)，从2(R)-[1(S)-叔丁氧基羰 基]-4-苯基丁基]-N-[8-(甲烷磺酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3- 基]-4-甲胺开始制备，得到2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]- N-[8-(甲烷磺酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲基戊酰 胺，为白色固体。

MS：593(M+H)+

实施例27 N-[8-(苯磺酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[1(S)-(羟基 氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.255g N-[8-(苯磺酰基)-2，4-二氧代- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰 基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.198g N-[8-(苯磺酰基)- 2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯 基丁基]-4-甲酰胺，为白色固体。

MS：614(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为1 ml/分钟，保留时间：10.48分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的N-[8-(苯磺酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3- 基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊 酰胺的制备方法如下：

(i)制备方法类似于实施例26中步骤(i)，但用苯磺酰氯代替甲磺酰 氯，从0.83g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[2，4-二氧 代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]戊酰胺开始制备，得到0.889g N-[8-(苯磺 酰基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4- 苯基丁基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：655(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)和(viii)，从N-[8-(苯磺酰 基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4- 苯基丁基]-4-甲基戊酰胺开始制备，得到N-[8-(苯磺酰基)-2，4-二氧代-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰]-4-苯基丁 基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：698(M+H)+

实施例28 N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-喹唑啉基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4- 苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例7，从0.095g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-喹唑啉基)-4-甲基戊酰胺开 始制备，得到0.059g N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-喹唑啉基)-2(R)-[1(S)- (羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：467(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.38分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N- (1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-喹唑啉基)-4-甲基戊酰胺的制备方法如下：

(i)制备方法类似于实施例7中步骤(ii)，从2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和2-甲氧基羰基苯基异氰酸酯开始制备， 得到2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代- 3-喹唑啉基)-4-甲基戊酰胺，为无色胶状物。

MS：508(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例7中步骤(iii)，从2(R)-[1(S)-(叔丁氧基 羰基)-4-苯基丁基]-N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-喹唑啉基)-4-甲基戊酰胺 开始制备，得到2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(1，2，3，4-四 氢-2，4-二氧代-3-喹唑啉基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：557(M+H)+实施例29 N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-[(羟基氨基 甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例1，从0.3g N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩 并[3，2-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基丁基]-4-甲基戊酰开始制备，得到0.211g N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧 代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-[(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4- 甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：473(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速 为1ml/分钟，保留时间：8.86分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)- 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰 胺的制备方法如下：

(i)在搅拌下，将0.471g 3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯在15ml无水甲苯 中的溶液冷却至0℃，加入0.975g 2，6-二甲吡啶，然后加入0.3g三光 气。混合物在0℃搅拌1.75小时，然后加入1.066g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧 基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼。搅拌混合物，并用4小时升至室温， 用乙酸乙酯稀释，然后依次用5％柠檬酸水溶液洗二次，用水，饱和氯化 钠溶液各洗一次。蒸发除去溶剂后，黄色的残存物通过用己烷/乙酸乙酯 (2∶1)洗脱的减压色谱纯化。除去溶剂后，得到1.3g无色残存物。

MS：546(M+H)+

残存物溶于40ml甲苯中，并加热至90℃，同时加入0.275g 1，1，3，3- 四甲基quanidine，55分钟后，冷却混合物，溶液用乙酸乙酯稀释，依 次用5％柠檬酸水溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥 后，蒸除溶剂。将残存物用乙醚研磨，得到1.022g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰 基)-4-苯基丁基]-N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-4-甲 基戊酰胺，为白色固体。

MS：514(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)-[1(S)-(叔 丁氧基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[3，2-d] 嘧啶-3-基)-4-甲基戊酰胺开始制备，得到N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩 并[3，2-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰]-4-苯基 丁基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：557(M+H)+

实施例30 N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基 甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.22g N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩 并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基 丁基)-4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.16g N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩 并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊 酰胺，为白色固体。

MS：473(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.00分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)- 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰 胺，制备方法类似于实施例29中步骤(i)和(ii)，从3-氨基噻吩-4-羧酸 甲酯和2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼开始制备， 得到白色固体。

MS：557(M+H)+

实施例31 N-(1，2，3，4，5，6，7-八氢-2，4-二氧代-3-喹唑啉-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.18g N-(1，2，3，4，5，6，7-八氢-2，4-二氧 代-3-喹唑啉-3-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基 丁基]-4-甲基戊酰胺，得到0.058 g N-(1，2，3，4，5，6，7-八氢-2，4-二氧代-3-喹唑 啉-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺，为白 色固体。

MS：471(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1 ml/分钟，保留时间：9.13分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的N-(1，2，3，4，5，6，7-八氢-2，4-二氧代-3-喹唑啉-3-基)- 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰 胺的制备方法类似于实施例29中步骤(i)和(ii)，从2-氨基-1-环己烷-1- 羧酸酯和2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼开始制 备，所得产物为白色固体。

MS：555(M+H)+

实施例32 N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)(羟基氨基甲 酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.293g N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代吡啶 并[2，3-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基丁基]-4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.11g N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代吡 啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊 酰胺，为灰白色固体。

MS：468(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.57分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的N-(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)- 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰 胺的制备方法类似于实施例29中步骤(i)和(ii)，从2-氨基烟酸甲酯和 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺开始制备，所得产 物为白色固体。

MS：552(M+H)+

实施例33 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[4(S)-甲氧基甲基)-2，5-二氧 代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.561g 2(R)-[[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃 氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-N-[4(S)-(甲氧基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑 烷基]-4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.11g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4- 苯基丁基]-N-[4(S)-(甲氧基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺， 为灰白色固体。

MS：449(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.33分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A

用作起始物的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基丁基]-N[4(S)-(甲氧基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺的制 备方法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和(S)-2-异氰酰基- 3-甲氧基丙酸甲酯开始制备。

MS：533(M+H)+

实施例34 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(2-氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基 戊酰胺

在0.020g氢氧化钯(II)存在下，将0.125g(E)-2(R)-[1(S)-(苄基氧 氨基甲酰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-(3-苄基-2-氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰 胺在10ml甲醇中的溶液氢化3小时。滤除催化剂，蒸除溶剂，并研磨 残存物得到0.049g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(2-氧代- 1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：391(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：10.70分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPBDSC18

用作起始物质的(E)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁-3-烯 基]-N-(3-苄基-2-氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺的制备方法如下：

(i)将1.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰 肼在10ml四氢呋喃中的溶液用0.59g碳酸钠处理。混合物冷却至 0℃，加入1.73ml 1.93M光气的甲苯溶液。将混合物升至室温，然后搅 拌过夜。过滤并蒸发滤液，得到1.15g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异 丁基-5-苯基戊-4-烯基-1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮，为透明油状物，静置后结 晶。

MS：386

(ii)将0.5g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基- 1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，缓缓加入到冷却 下的(0℃)氢化钠(60％矿物油悬浮液)在10ml无水二甲基甲酰胺中的 悬浮液中。混合物升至室温，然后在50-60℃加热，直到氢气停止释 放。然后将混合物冷却至0℃，并加入0.293ml二溴乙烷，同时剧烈搅 拌。混合物再被升温至室温，然后在70℃加热1小时。蒸除溶剂，将残 存物溶于温热的乙酸乙酯中，过滤并蒸发滤液，得到0.616g(E)-2(S)- {1(R)-[4-(2-溴乙基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]恶二唑-2-基]-3-甲基-丁基}-5- 苯基-戊-4-烯酸叔丁酯，为透明油状物。

MS：436(M-56(tBu))

(iii)将0.616g(E)-2(S)-{1(R)-[4-(2-溴乙基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4] 恶二唑-2-基]-3-甲基-丁基}-5-苯基-戊-4-烯酸叔丁酯在15ml乙腈中的溶 液用0.275ml苄基胺处理，并在80℃回流3小时，再加入0.275ml苄 基胺至该混合物中，继续回流过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀 释，依次用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。然 后用无水硫酸镁干燥有机层，并蒸去溶剂得到油状残余物，通过用用乙 酸乙酯/己烷(1：1)洗脱的减压硅胶柱色谱纯化，得到0.255 g(E)-2(R)- [1(S)-(叔(丁基氧)羰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-(3-苄基-2-氧代-1-咪唑烷基)- 4-甲基戊酰胺，为无色油状物。

MS：520(M+H)+

(iv)在0.255g(E)-2(R)-[1(S)-(叔(丁基氧)羰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N- (3-苄基-2-氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液用 2.5ml三氟乙酸处理。混合物在室温搅拌2.5小时，并蒸去溶剂。加入 三倍体积的甲苯，并蒸除，以除去所存在的微量的三氟乙酸，得到0.290 g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-(3-苄基-2-氧代-1-咪唑烷基)- 4-甲基戊酰胺白色泡沫状物。

MS：464(M+H)+

(v)将0.290g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-(3-苄基-2-氧 代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺在3ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.362g 邻苄基羟胺处理。混合物在氮气下冷却至0℃，并用0.141g 1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐处理。混合物升至室温并搅拌过夜。 蒸发得到的残存物溶于乙酸乙酯中，依次用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸 氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发得到残存物，通 过用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱的减压硅胶柱色谱纯化，，得到0.251g(E)- 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-(3-苄基-2-氧代-1-咪 唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为油状物。

MS：569(M+H)+

实施例35 (E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代- 1-咪唑烷基)戊酰胺

将0.298g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺在3ml甲醇中的 溶液用0.030g对甲苯磺酸单水合物处理。混合物在室温搅拌3.5小时， 然后用乙酸乙酯稀释，依次用5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有 机层用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂。残存物用乙醚研磨，得到0.076g (E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代- 1-咪唑烷基)戊酰胺，为白色固体。

MS：403(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.91分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的(E)-2(R)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺的制备方法如 下：

(i)将0.600g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基- 1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮(制备方法见实施例34，步骤(i))在5ml二甲基 甲酰胺中的溶液，缓缓加入到冷却下的(0℃)氢化钠(60％在矿物油中的 悬浮物)在10ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中，将该混合物升至室 温，然后在50-60℃加热，直到氢气释放完毕，然后将混合物冷却至 0℃，并用0.535g溴乙酰胺处理，同时剧烈搅拌，再将混合物升至室温， 然后在70℃加热1小时，再在82℃加热1小时。蒸除溶剂，将残存 物溶于乙醇中并用5ml 32％氨水处理。将混合物在室温搅拌48小时， 然后蒸除溶剂，残存物溶于乙酸乙酯中，用5％柠檬酸水溶液，5％碳 酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥并蒸发得到0.553g (E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1- 咪唑烷基)戊酰胺，为白色泡沫状物。

MS：444(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)-(viii)，但用(E)-2(R)-[1(S)-(叔 丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺代 替(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代- 1-咪唑烷基)戊酰胺，得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲 酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为白 色固体。

MS：487(M+H)+实施例36 2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1-咪 唑烷基)戊酰胺

在0.015g氧化铂(IV)存在下，将0.134g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基 甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺(制 备方法如实施例35所述)在10ml乙酸中的溶液氢化1.66小时。滤除 催化剂，蒸发得到的残存物用乙醚研磨得到0.078g 2(R)-[4-环己基-1(S)- (羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-N-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为白 色固体。

MS：411(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.22分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

实施例37 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N[四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂二 嗪-2-基]-4-甲基戊酰胺-S，S-二氧化物

在0.040g 5％钯-碳存在下，将0.126g(E)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基 甲酰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-[四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂二嗪-2-基]-4-甲 基戊酰胺-S，S-二氧化物在10ml乙醇中的溶液氢化3小时，滤除催化 剂，蒸发溶剂，得到0.091g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]- N-[四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂二嗪-2-基]-4-甲基戊酰胺-S，S-二氧化物，为 白色固体。

MS：455(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.07分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的(E)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁-3-烯基]- N-(四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂二嗪-2-基]-4-甲基戊酰胺-S，S-二氧化物的制 备方法如下：

(i)在氮气下，于室温下，将3.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼在50ml二氯甲烷中的溶液，用0.88ml吡 啶和2.73g 2-苯二甲酰亚氨基乙烷磺酰氯处理。该混合物在室温搅拌12 小时，并蒸去溶剂。残存物溶于乙酸乙酯中，然后依次用5％柠檬酸水 溶液，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥并蒸发， 得到4.9g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(1，3-二氧代- 2-苯二甲酰亚氨基乙烷磺酰基)-4-甲基戊酰肼，为浅黄色泡沫状物。

MS：598(M+H)+

(ii)将4.9g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(1，3-二 氧代-2-苯二甲酰亚氨基乙烷磺酰基)-4-甲基戊酰肼在50ml乙醇中的溶 液用0.82ml肼水合物处理，并在室温搅拌过夜。将混合物过滤，滤液用 无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂。残余物通过用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脱的 减压硅胶柱色谱纯化，得到3.28g灰白色固体。进一步用乙醚研磨纯 化，得到1.96g(E)-2′-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼，为白色固体。

MS：468(M+H)+

(iii)将1.96g(E)-2′-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)- 4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼在100ml二氯甲烷中的悬浮液，在氮气 下冷却至0℃，并用1.6ml N-乙基吗啉和2.8ml 1.93M光气的甲苯溶液 处理。用2小时将混合物温度升至室温，并蒸去溶剂。残存物溶于乙酸乙 酯中，依次用2M盐酸水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并 蒸发，得到1.99g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-[四 氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂二嗪-2-基]-4-甲基戊酰胺-S，S-二氧化物，为淡黄 色固体。

MS：468(M+H)+

(iv)制备方法类似于实施例34中步骤(iv)-(v)，但用(E)-2(R)-(1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-[四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫杂二嗪-2-基]- 4-甲基戊酰胺-S，S-二氧化物代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔(丁基氧)羰基)-4-苯基丁 -3-烯基]-N-(3-苄基-2-氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，得到(E)-2(R)- [1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-[四氢-3-氧代-2H-1，2，4-硫 杂二嗪-2-基]-4-甲基戊酰胺-S，S-二氧化物，为白色固体。

MS：543(M+H)+

实施例38 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑 烷基)戊酰胺

在0.087g 5％钯-碳存在下，将0.290g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺在10ml甲醇 中的溶液氢化2小时，滤除催化剂，蒸除溶剂，得到的残存物通过用二 氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱的减压硅胶柱色谱纯化，得到0.042g 2(R)-[1(S)- (羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰 胺，为白色固体。

MS：405(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.77分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A

用作起始物的2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N- (2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺的制备方法如下：

(i)在0.500g 5％钯-碳存在下，将5.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰 基)-4-苯基-3-丁烯基)-4-甲基戊酸在150ml异丙醇中的溶液氢化1小 时。过滤混合物，并蒸去溶剂，得到4.8g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4- 苯基丁基]-4-甲基戊酸，为黄色油状物。

(ii)将4.8g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基)-4-甲基戊酸在50 ml二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，并用2.80g五氟苯酚和2.65g 1- 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐处理。混合物在0℃搅拌 2.5小时，然后加入4.73g肼一盐酸盐和6.97g 4-甲基吗啉。混合物继 续在室温下搅拌18小时，然后蒸除溶剂，残存物溶于乙酸乙酯，依次用 2M盐酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液，水和饱和盐水洗涤。有机层用无 水硫酸镁干燥，并蒸去溶剂。残余物通过用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗 脱剂的减压硅胶柱色谱纯化，得到2.18g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯 基丁基]-4-甲基戊酰肼，为淡黄色固体。

MS：363(M+H)+

(iii)将2.15g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼 和1.86g N-(苄基氧羰基)-甘氨酸在8ml二甲基甲酰胺中的溶液，冷却 至0℃，并加入2.0g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。 混合物在室温搅拌过夜，用乙醚稀释，依次用2M盐酸水溶液，5％碳酸 氢钠水溶液，水及饱和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂， 得到2.96g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-2′-[N-(苄基氧羰基)- 甘氨酸基]-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫状物。

MS：554(M+H)+

(iv)在0.300g 5％钯-碳存在下，将2.95g 2(R)-1(S)-(叔丁氧基羰 基)-4-苯基丁基]-2′-[N-(苄基氧羰基)-甘氨酸基]-4-甲基戊酰肼在30ml甲 醇中的溶液氢化0.5小时。过滤混合物，并蒸去溶剂，得到2.2g 2(R)- [1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2′-甘氨酸基-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫 状物。

MS：420(M+H)+

(v)制备方法类似于实施例1中步骤(vi)-(viii)，但用2(R)-[1(S)-(叔丁 氧基羰基)-4-苯基丁基]-2′-甘氨酸基-4-甲基戊酰肼和邻苄基羟胺分别代替 (E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-甘氨酸基-4-甲基戊酰肼 和邻(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺，得到2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为白色固体。

MS：495(M+H)+

实施例39 2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-戊 酰胺

制备方法类似于实施例38，但用2(R)-[1(RS)-(叔丁氧基羰基)丁基]- 4-甲基戊酸代替2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸，得 到2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基) 戊酰胺，为灰白色固体。

MS：329(M+H)+

实施例40 (E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(3-甲基-2，5- 二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺

将0.133g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基 -3-丁烯基]-4-甲基-N-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺在5ml甲醇 中的溶液用0.014g对甲苯磺酸单水合物处理。混合物在室温下搅拌2.5 小时，然后蒸除溶剂，残存物溶于乙酸乙酯，用5％碳酸氢钠水溶液洗 涤，有机层用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂。残存物用乙醚和己烷研磨， 得到0.049g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基- N-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为白色固体。

MS：417(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.33分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰 基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺的 制备方法如下：

(i)将0.386g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基- 1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮(制备方法见实施例34，步骤(i))在10ml甲苯 中的溶液，用0.185g肌氨酸乙酯盐酸盐和0.42ml三乙基胺处理，在回 流温度加热过夜。混合物冷却至室温并蒸去溶剂，然后依次用2M盐酸 水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥并蒸 发，得到0.384g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基- N-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为白色固体。

MS：458(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)-(viii)，但用(E)-2(R)-[1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷 基)戊酰胺代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N- (2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃 氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑 烷基)戊酰胺，为白色固体。

MS：501(M+H)+

实施例41 (E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(3-甲基-5-氧 代-2-硫代-1-咪唑烷基)戊酰胺

将0.209g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基- 3-丁烯基]-4-甲基-N-(3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)戊酰胺在5ml甲 醇中的溶液，用0.020g对甲苯磺酸单水合物处理。混合物在室温下搅拌 2.5小时，然后蒸除溶剂，残存物溶于乙酸乙酯，并用5％碳酸氢钠水 溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂。残存物用乙醚/己烷(2∶1) 研磨，得到0.048g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4- 甲基-N-(3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为黄色固体。

MS：433(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.26分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)戊酰胺的制 备方法如下：

(i)将1.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基 戊酰肼在10ml四氢呋喃中的溶液，用0.59g碳酸钠处理。混合物冷却 至0℃，加入0.252ml硫光气。混合物升温至室温，然后搅拌过夜。蒸 发得到残存物，溶于乙酸乙酯，用0.5％氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤。 用无水硫酸镁干燥有机相，蒸发，得到1.02g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)- 1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基-1，3，4-恶二唑-2(3H)-硫酮，为油状物。

(ii)制备方法类似于实施例40中步骤(i)-(ii)，但用(E)-2(S)-(叔丁氧 基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基-1，3，4-恶二唑-2(3H)-硫酮代替(E)- 2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基-1，3，4-恶二唑-2(3H)- 酮，得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁 烯基]-4-甲基-N-(3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)戊酰胺，为黄色固体。

MS：517(M+H)+

实施例42 N-(3，5-二苄基-六氢-2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲 酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

在0.020g 10％钯-碳存在下，将0.211g(E)-N-(3，5-二苄基-六氢- 2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-4-甲基戊酰胺在10ml甲醇中的溶液氢化6小时。过滤并蒸发滤 液，残存物用乙醚研磨，得到0.009g N-(3，5-二苄基-六氢-2，4，6-三氧代- 1，3，5-三嗪-1-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰 胺，为白色固体。

MS：614(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：12.88分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的(E)-N-(3，5-二苄基-六氢-2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1- 基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺的制 备方法如下：

(i)将0.737g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基- 1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮(制备方法见实施例34，步骤(i))在10ml二甲基 甲酰胺中的溶液，在氮气下用0.084g氢化钠(60％悬浮于矿物油中)处 理，然后于50℃加热0.5小时。将混合物冷却至0℃，滴加0.528ml 异氰酸苄酯。混合物升温至室温，然后加热至80℃保温0.5小时。再将 混合物冷却至室温，蒸除溶剂，残存物溶于异丙醇中，冷却至0℃，并 加入数滴乙酸。将混合物搅拌0.5小时，然后冷却，过滤，收集已形成 的沉淀物。先用冷的异丙醇，然后用己烷洗涤固体，得到0.703g(E)-N- (3，5-二苄基-六氢-2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-2(R)-[1(S)-(叔丁基氧羰 基)-4-苯基-3-丁烯基]4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：653(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例34中步骤(iv)-(v)，但用(E)-N-(3，5-二苄 基-六氢-2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-2(R)-[1(S)-(叔丁基氧羰基)-4-苯基- 3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔(丁基氧)羰基)-4-苯基丁-3- 烯基]-N-(3-苄基-2-氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，得到(E)-N-(3，5-二苄 基-六氢-2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为无色油状物。

MS：702(M+H)+

实施例43 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(1-甲基-3，5-二氧代- 1，2，4-三唑烷-4-基)戊酰胺

在0.02g 10％钯-碳存在下，将0.229g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(1-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)戊酰胺在 20ml甲醇中的溶液氢化5小时，过滤并蒸发，得到的残存物用乙醚研磨， 得到0.135g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(1-甲基- 3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)戊酰胺，为白色固体。

MS：420(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.79分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.  柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基- N-(1-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)戊酰胺的制备方法如下：

(i)将0.772g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基- 1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮(制备方法见实施例34，步骤(i))在10ml甲苯 中的溶液用0.116ml甲基肼处理，在80℃加热5小时。混合物用乙 酸乙酯稀释，依次用水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。然后用无 水硫酸镁干燥。蒸发得到0.744g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基- 3-丁烯基]-4-甲基-2′-[(1-甲基肼基)氨基甲酰基]戊酰肼，为白色泡沫状物。

MS：433(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例1中步骤(vi)-(vlii)，但用(E)-2(R)-[1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-[(1-甲基肼基)氨基甲酰]戊酰肼 和邻苄基羟胺分别代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2′-甘氨酸基-4-甲基戊酰肼和邻(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺，得到 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(1-甲基-3，5-二氧代 -1，2，4-三唑烷-4-基)戊酰胺，为白色固体。

MS：508(M+H)+

实施例44 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5- 三嗪-1-基)戊酰胺

在0.05g 10％钯-碳存在下，将0.544g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)戊酰胺在20ml 甲醇中的溶液氢化5小时。过滤，蒸发，用乙醚研磨残存物。得到0.105g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5- 三嗪-1-基)戊酰胺，为白色固体。

MS：434(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.57分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基- N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)戊酰胺的制备方法如下：

(i)在0.08g氢氧化钯(II)存在下，将0.830g N-(3，5-二苄基-六氢- 2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-2(R)-[1(S)-(叔丁基氧羰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-4-甲基戊酰胺在50ml甲醇和几滴乙酸中的溶液氢化8小时。过滤混 合物，蒸发，得到0.588g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲 基-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)戊酰胺，为白色固体。

MS：475(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例34中步骤(iv)-(v)，但用2(R)-[1(S)-(叔丁 氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)戊酰胺代 替(E)-2(R)-[1(S)-(叔(丁基氧)羰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-(3-苄基-2-氧代-1- 咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，得到2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-4-甲基-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)戊酰胺，为白色固体。

MS：524(M+H)+

实施例45 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(1-异丁基-3.5-二氧代-1，2，4- 三唑烷-4-基)-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例43，但用异丁基肼双(甲苯磺酸)替换甲基 肼，得到2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-(1-异丁基-3，5-二氧 代-1，2，4-三唑烷-4-基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：462(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.65分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：SYMMETRY 13.

实施例46 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(3，5-二氧代-1-苯基- 1，2，4-三唑烷-4-基)戊酰胺

制备方法类似于实施例43，但用苯基肼替换甲基肼，得到2(R)- [1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(3，5-二氧代-1-苯基-1，2，4- 三唑烷-4-基)戊酰胺，为白色固体。

MS：482(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.88分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A. 实施例47 N-(1-苄基-3.5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4- 苯基丁基]-4-甲基-戊酰胺

制备方法类似于实施例43，但用苄基肼替换甲基肼，得到N-(1-苄 基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：496(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.87分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

实施例48 2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪- 1-基)-4-甲基戊酰胺

在0.01g 10％钯-碳存在下，将0.107g 2(R)-[4-环己基-1(S)-(苄基氧 氨基甲酰基)丁基]-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-4-甲基戊酰胺在5ml 甲醇中的溶液氢化2小时。过滤该混合物，并蒸去溶剂，残存物用乙醚 研磨，得到0.026g 2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丁基]-N-(2，4，6- 三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：440(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.97分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 306A.

用作起始物质的2(R)-[4-环己基-1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)丁基]-N- (2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-4-甲基戊酰胺的制备方法如下：

(i)在0.05g氧化铂(IV)存在下，将0.500g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰 基)-4-苯基丁基)-4-甲基-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)戊酰胺(制备方 法见实施例44，步骤(i))在7ml冰乙酸中的溶液，氢化1.5小时。过 滤和蒸发得到残存物，通过用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂的减压硅 胶柱色谱纯化，得到0.129g 2(R)-[4-环己基-1(S)-(叔丁氧羰基)丁基]-N- (2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：481(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例34中步骤(iv)-(v)，但用2(R)-[4-环己基- 1(S)-(叔丁氧基羰基)丁基]-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-4-甲基戊酰 胺代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔(丁基氧)羰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-(3-苄基-2- 氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，得到2(R)-[4-环己基-1(S)-(苄基氧氨基 甲酰基)丁基]-N-(2，4，6-三氧代-1，3，5-三嗪-1-基)-4-甲基戊酰胺，为白色固 体。

实施例49 N-(3-苄基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基- 丁基]-4-甲基戊酰胺

在0.100g 10％钯-碳存在下，将1.1g N-(3-苄基-2，5-二氧代-1-咪唑烷 基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺在20 ml甲醇中的溶液氢化3小时。过滤混合物，并蒸去溶剂。残存物用乙醚研 磨，得到0.444g N-(3-苄基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨 基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：495(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速 为1ml/分钟，保留时间：10.72分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的N-(3-苄基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2(R)-[1(S)-(苄基 氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺的制备方法如下：

(i)将0.772g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基- 1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮(制备方法见实施例34，步骤(i))在10ml甲苯中 的溶液，用0.387g N-苄基甘氨酸乙酯和0.278ml三乙基胺处理，在回 流温度加热过夜。将混合物冷却，然后用乙酸乙酯稀释，依次用5％柠 檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干 燥，蒸发，得到0.918g N-(3-苄基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2(R)-[1(S)-(叔 丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为白色泡沫状物。

MS：534(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例34中步骤(iv)-(v)，但用N-(3-苄基-2，5-二 氧代-1-咪唑烷基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊 酰胺代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔(丁基氧)羰基)-4-苯基丁-3-烯基]-N-(3-苄基-2- 氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，得到N-(3-苄基-2，5-二氧代-1-咪唑烷 基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为 透明油状物。

MS：583(M+H)+

实施例50 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[2，5-二氧代-3-[(2-吡 啶基)甲基]-1-咪唑烷基1戊酰胺

制备方法类似于实施例49，但用N-2-吡啶基-甲基甘氨酸乙酯代替 N-苄基甘氨酸乙酯，得到2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲 基-N-[2，5-二氧代-3-[(2-吡啶基)甲基]-1-咪唑烷基]戊酰胺，为白色固体。

MS：496(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.82分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 308A.

实施例51 2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-N(4(S)-异丙基-2，5-二氧 代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺

将0.22g 2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰 基]乙基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺在5ml 甲醇中的溶液用0.022g对甲苯磺酸单水合物处理。混合物搅拌2.5小时 并蒸去溶剂。残存物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，然 后再用饱和盐水洗涤。将有机层部分用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂。残 存物用乙醚研磨，得到0.14g 2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(羟基氨基甲酰基) 乙基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为白色固 体。

MS：462(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速 为1ml/分钟，保留时间：7.94分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)-氨 基甲酰基]乙基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺的 制备方法如下：

(i)将14.64g 2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-2-苯二甲酰亚氨基-乙基]-4- 甲基戊酸环己基胺盐，分配于40ml 1N硫酸和150ml乙酸乙酯中， 用饱和氯化钠溶液洗涤有机层三次，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发得到 的油状物溶于120ml乙醇中，并用7.3ml肼水合物处理。混合物在室温 搅拌2小时，滤除所形成的白色沉淀物，将残存物溶于150ml二氯甲烷和 15ml乙酸。混合物在室温搅拌1小时，然后过滤，并蒸去溶剂，得到13.62 g 2(R)-氨基乙基-[1(R)-(叔丁氧羰基)]-4-甲基戊酸乙酸盐，为黄色油状物。

(ii)将12.6g 2(R)-氨基乙基-[1(R)-(叔丁氧基羰基)]-4-甲基戊酸乙酸 盐在120ml二氯甲烷中的溶液，在氮气下冷却至-10℃，并用16ml三 乙基胺和溶于20ml二氯甲烷中的5.5ml苯酰氯溶液处理。在-10℃搅 拌0.5小时后，混合物升温至室温并蒸除溶剂，残存物溶于乙醚并过滤， 然后依次用2M盐酸水溶液，水和3×50ml 2％碳酸氢钠水溶液洗涤。 用己烷稀释醚层，再用3×50ml 2％碳酸氢钠水溶液洗。将合并的碳酸 氢钠水溶液提取物用浓酸盐酸进行酸化，然后用醚洗。随后醚层依次用 水(2×)和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发得到残存物， 通过用乙醚/己烷(1∶1)洗脱的减压硅胶柱色谱纯化，得到1.97g 2(R)-[2- 苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧基羰基)乙基]-4-甲基戊酸，为透明油状物。

MS：364(M+H)+

(iii)将1.9g 2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧基羰基)乙基]-4-甲基戊酸 在3ml无水二甲基甲酰胺中的溶液，在氮气下冷却至0 °，并用2.61g肼 基甲酸苄酯和1.20g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处 理。混合物升温至室温，然后搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，依次 用水，2M盐酸，水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸 镁干燥并蒸发，得到2.68g 2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧基羰基)乙 基]-2′-苄基氧羰基-4-甲基戊酰肼，为白色泡沫状物。

MS：512(M+H)+

(iv)在0.080g 10％钯-碳存在下，将0.81g 2(R)-[2-苯甲酰氨基- 1(R)-(叔丁氧基羰基)乙基]-2′-苄基氧羰基-4-甲基戊酰肼在10ml乙醇中 的溶液氢化4小时。滤除催化剂，蒸发，得到0.59g 2(R)-[2-苯甲酰氨基 -1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-4-甲基戊酰肼，为白色固体。

MS：378(M+H)+(v)将0.55g 2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧基羰基)乙基]-4-甲基戊酰 肼在5ml吡啶中的溶液，用0.22ml甲基-(S)-(-)-2-异氰酰基-3-甲基丁酸 酯处理，并在室温搅拌2小时。再加入0.044ml异氰酸酯，将该混合物 继续搅拌过夜。蒸发该残存物，溶于乙酸乙酯，依次用2M盐酸水溶液， 水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯 层，并蒸去溶剂，得到0.85g 2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧基羰基) 乙基]-4-甲基-2′-[2(S)-(甲基-3-甲基丁酸酯)氨基甲酰基]戊酰肼，为白色 泡沫状物。

MS：535(M+H)+

(vi)将0.78g 2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧基羰基)乙基]-4-甲基- 2′-[2(S)-(甲基-3-甲基丁酸酯)氨基甲酰基]戊酰肼在20ml甲苯中的溶液 用0.2ml三乙基胺处理，加热回流过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，依次 用2M盐酸水溶液，水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。乙酸乙 酯层用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂，得到残存物，通过用乙酸乙酯/己烷 (2∶1)洗脱的减压硅胶柱色谱纯化，得到0.61g 2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔 丁氧基羰基)乙基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰 胺，为透油状物。

MS：503(M+H)+

(vii)类似于实施例1中步骤(vii)-(viii)的制备方法，但用2(R)-[2-苯甲 酰氨基-1(R)-(叔丁氧基羰基)乙基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷 基)-4-甲基戊酰胺代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)戊酰胺，得到2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-[(四 氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]乙基]-N-(4(S)-异丙基-2，5-二氧代-1-咪唑 烷基)-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：462(M+H)+

实施例52 N-[3-苄基-4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基 甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

在0.010g 10％钯-碳存在下，将0.077g(E)-N-[3-苄基-4(S)-(羟基甲 基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-4-甲基戊酰胺在10ml甲醇中的溶液氢化3小时。滤除催化剂，并 蒸发，然后用乙醚研磨，得到0.020g N-[3-苄基-4(S)-(羟基甲基)-2，5-二 氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰 胺，为白色固体。

MS：525(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为1 ml/分钟，保留时间：10.12分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的(E)-N-[3-苄基-4(S)-(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷 基]-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺的制 备方法类似于实施例49中步骤(i)-(ii)，但用N-苄基-(L)-丝氨酸甲酯替 换N-苄基甘氨酸乙酯。

MS：613(M+H)+

实施例53 N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基 丁基]-4-甲基戊酰胺

在0.025g 5％钯-碳存在下，将0.076g(E)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基 甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊 酰胺在5ml甲醇中的溶液氢化6小时。滤除催化剂，蒸发该混合物，将 残存物溶于5ml甲醇，在0.020g 10％钯-碳存在下氢化3小时。滤除催 化剂，蒸发该混合物，先后用己烷和乙醚研磨残存物，得到0.022g N-(3- 苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]- 4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：509(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速 为1ml/分钟，保留时间：11.65分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的(E)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]- N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺的制备方法如下：

(i)在氮气氛下，将1.09g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-4-甲基戊酰肼五氟苯酚盐在5ml吡啶中的溶液，用0.25ml异氰酸 苄酯处理。混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸除溶剂，残存物溶于乙 酸乙酯中，依次用2M盐酸水溶液，水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水 洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂得到黄色油状物。将其溶于 乙酸乙酯中，并用0.5％氢氧化钠水溶液洗二次，然后用饱和盐水洗涤。 有机层再用无水硫酸镁干燥，蒸发，得到0.946g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基 羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(苄基)氨基甲酰基-4-甲基戊酰肼，为黄色泡沫 状物。

MS：987(2M+H)+

(ii)在氮气氛下，将0.94g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁 烯基]-2′-(苄基)氨基甲酰基-4-甲基戊酰肼在10ml二氯甲烷中的溶液冷 却至0℃，并用0.4ml吡啶和0.174ml草酰氯处理。混合物在0℃搅拌2 小时，然后升温至室温过夜。混合物依次用2M盐酸水溶液，水，5％碳 酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机部分用无水硫酸镁干燥并蒸去溶 剂。将固体残存物用乙酸乙酯重结晶，得到0.69g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁 氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基 戊酰胺，为白色固体。

MS：492(M+H-tBu)+

(iii)制备方法类似于实施例1中步骤(vi)-(viii)，但用(E)-2(R)-[1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-4-甲 基戊酰胺和邻苄基羟胺分别代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3- 丁烯基]-2′-甘氨酸基-4-甲基戊酰肼和邻(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺，得 到(E)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(3-苄基-2，4，5- 三氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：597(M+H)+

实施例54 (E)-N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S二氧化物

将0.082g(E)-N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢- 2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化 物在10ml甲醇中的溶液，用0.008g对甲苯磺酸单水合物处理，在室 温下搅拌2小时。蒸除溶剂，得到残存物，通过用甲醇/二氯甲烷(1∶9) 洗脱的减压硅胶柱色谱纯化。将纯化的物质用乙醚研磨，得到0.013g (E)-N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物，为白色固体。

MS：439(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：10.89分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的(E)-N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2-基)-2(R)-[1(S)- [(四氢2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S- 二氧化物，制备方法如下：

(i)将1.08g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基 戊酰肼在10ml二氯甲烷中的溶液，在氮气下冷却至0℃，并用0.8ml吡 啶和在5ml二氯甲烷中的1.5g N-(氯磺酰基)-甘氨酸甲酯溶液处理。混 合物升温至室温并搅拌3小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用2M盐 酸水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂，通过 用己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱的减压硅胶柱色谱纯化，得到0.831g(E)-2- [[2-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]肼基]磺酰 氨基]乙酸甲酯，为固体形式。

MS：512(M+H)+

(ii)将0.431g(E)-2-[[2-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-4-甲基戊酰基]肼基]磺酰氨基]乙酸甲酯在10ml四氢呋喃和5ml甲 醇中的溶液，用0.040g氢氧化锂单水合物处理，将混合物搅拌过夜。再 加入0.020g氢氧化锂单水合物，继续搅拌4小时。混合物用水稀释，再 用2M盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干 燥并蒸去溶剂，得到0.462g(E)-2-[[2-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基- 3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]肼基]磺酰氨基]乙酸甲酯，为油状物。

MS：498(M+H)+

(iii)将0.462g(E)-2-[[2-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-4-甲基戊酰基]肼基]磺酰氨基]乙酸甲酯在10ml二甲基甲酰胺中的溶 液，用0.177g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理，在 室温搅拌2.5小时。混合物被蒸除溶剂，残存物溶于乙酸乙酯中，然后 用1M盐酸水溶液和饱和盐水洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并 蒸去溶剂得到残存物，通过用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱的减压硅胶柱色 谱纯化，得到0.205g(E)-2(R)-[1(S)-[(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4- 甲基-N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2-基)-戊酰胺S，S-二氧化物，为白色 固体。

MS：480(M+H)+

(iv)制备方法类似于实施例1中步骤(vi)-(viii)，但用(E)-2(R)-[1(S)-[(叔 丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2- 基)-戊酰胺S，S-二氧化物代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2′-甘氨酸基-4-甲基戊酰肼，得到(E)-N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2- 基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲 基戊酰胺S，S-二氧化物，为白色固体。

MS：523(M+H)+实施例55 N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基 丁基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物

在0.005g 10％钯-碳存在下，将0.049g N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二 唑-2-基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺 S，S-二氧化物在10ml甲醇中的溶液氢化2.5小时，滤除催化剂，蒸除 溶剂，得到的残存物用乙醚研磨，得到0.033g N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫 杂二唑-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺 S，S-二氧化物，为白色固体。

MS：441(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.72分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2-基)-2(R)-[1(S)-(苄基 氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物的制备方法 如下：

制备方法类似于实施例1中步骤(vi)-(viii)，但用(E)-2(R)-[1(S)-[(叔丁 氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(四氢-3-氧代-1，2，5-硫杂二唑-2-基)- 戊酰胺S，S-二氧化物(制备方法见实施例54，步骤(iii))和邻苄基羟胺分 别代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-甘氨酰基-4-甲 基戊酰肼和邻(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺，得到N-(四氢-3-氧代-1，2，5- 硫杂二唑-2-基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基 戊酰胺S，S-二氧化物，为白色固体。

MS：529(M+H)+

实施例56 (E)-N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺

0.045g(E)-N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-[(四氢- 2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺在2ml甲 醇中的溶液，用0.010g对甲苯磺酸一水合物处理，在室温下搅拌2小 时。混合物用乙酸乙酯稀释，再依次用5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水 洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂，得到的残存物用乙醚研磨， 得到0.032g(E)-N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨 基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：507(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：12.35分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERIL C19BDS.

用作起始物的(E)-N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-[(四 氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺的制备方 法如下：

制备方法类似于实施例1中步骤(vi)-(viii)，但用(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁 氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(3-苄基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基 戊酰胺(制备方法见实施例53，步骤(ii))代替(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰 基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-甘氨酰基-4-甲基戊酰肼，得到(E)-N-(3-苄基-2，4，5- 三氧代-1-咪唑烷基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯 基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：591(M+H)+

实施例57 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，5- 二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

在0.005g 10％钯-碳存在下，将0.061g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲 酰基)-4-苯基丁基]-N-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4- 甲基戊酰胺在10ml甲醇中的溶液氢化3小时，滤除催化剂，蒸发，得到 0.048g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[3-[2-(二甲基氨基)乙 基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：476(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为1 ml/分钟，保留时间：7.63分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[3-[2- (二甲基氨基)乙基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺的制备方法如 下：

(i)将1.5g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基- 1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮(制备方法见实施例34，步骤(i))在40ml甲苯中 的溶液，用1.1g N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-甘氨酸甲酯 和1.1ml三乙基胺处理，加热回流过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀 释，然后依次用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗 涤。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂，得到的残存物通过用乙酸乙 酯/己烷(3∶1)洗脱的减压硅胶柱色谱纯化，得到0.475g(E)-2(R)-[1(S)-(叔 丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基1氨基]乙基]- 2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：609(M+Na)+

(ii)将0.150g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-[2- [[(1，1-二甲基乙氧基)羰基1氨基]乙基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰 胺在2ml二氯甲烷中的溶液，用2ml三氟乙酸酐处理，在氮气下在室 温搅拌2小时。蒸除溶剂，残存物溶于甲苯，并蒸除甲苯，此过程重复 一次，得到0.140g(E)-N-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：431(M+H)+

(iii)将0.140g(E)-N-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺在10ml甲醇中的溶液，加入 0.075ml 30％w/v甲醛水溶液，然后在0.010g 10％钯-碳存在下，氢化 过夜。在混合物中再加入0.5ml 30％w/v甲醛水溶液，再加入0.010g 10％钯-碳，继续氢化24小时。滤除催化剂，蒸除溶剂，得到0.151 g 2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁基]-N-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，5-二氧代-1-咪 唑烷基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：461(M+H)+

(iv)将0.151g 2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁基]-N-[3-[2-(二甲基氨基)乙 基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺和0.157g邻苄基羟胺在0.25 ml二甲基甲酰胺中的溶液，用0.054mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳 化二亚胺盐酸盐处理，在室温搅拌4小时。混合物用乙酸乙酯稀释，然后 用5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并 蒸去溶剂，得到残存物，通过用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脱的减压硅胶柱 色谱纯化，得到0.061g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[3- [2-(二甲基氨基)乙基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺，为白色泡 沫状物。

MS：566(M+H)+

实施例58 1-(8-乙酰基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基 甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.106g 1-(8-乙酰基-2，4-二氧代-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4- 苯基丁基]-4-甲基戊酰肼开始制备，得到0.035g 1-(8-乙酰基-2，4-二氧代- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4- 甲基戊酰胺为灰白色固体。

MS：516(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为1 ml/分钟，保留时间：8.07分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的1-(8-乙酰基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)- 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰 胺的制备方法类似于实施例24中步骤(i)和(ii)，在步骤(ii)和实施例1 中步骤(vii)和(viii)中，用乙酸代替N-(苄基氧羰基)甘氨酸。

MS：600(M+H)+实施例59 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-(8-甲基-2，4-二氧代- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺

制备方法类似于实施例7，从0.13g 2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)- 4-苯基丁基]-4-甲基-N-(8-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊 酰胺开始制备，得到0.086g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4- 甲基-N-(8-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺，为白色固 体。

MS：488(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.53分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基 -N-(8-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺，制备方法如 下：

(i)将0.403g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-N-[2，4-二 氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]戊酰胺，0.145ml 38％甲醛水溶液和 0.093g 10％钯-碳催化剂在4ml甲醇中的混合物，在氢气氛下振摇2 天，滤除催化剂，并蒸除甲醇，残存物用甲苯进行重蒸发。所得的固体 用乙醚研磨，得到0.348g 2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲 基-N-(8-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰胺，为白色固 体。

MS：529(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例1中步骤(vii)和(viii)，但用邻苄基羟胺代替 邻(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺，得到2R-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4- 苯基丁基]-4-甲基-N-(8-甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酰 胺，为白色固体。

MS：578(M+H)+实施例60 2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷 基)-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.097g 2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-[(四 氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]乙基]-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基 戊酰胺开始制备，得到0.067g 2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基) 乙基]-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为灰白色固体。

MS：453(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：9.06分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲 酰基]乙基]-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺的制备方法如下：

(i)制备方法类似于实施例7中步骤(1)，从2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-(叔 丁氧基羰基)乙基]-4-甲基戊酸(根据Broadhurst et.al，欧洲专利申请EP 497192 A2 920805.CAN 118：169601的方法制备)，得到2(R)-[2-(4-联苯 基)-1(S)-(叔丁氧羰基)乙基]-4-甲基戊酰肼，为白色固体。

MS：411(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和 (viii)，从2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-(叔丁氧基羰基)乙基]-4-甲基戊酰肼和异 氰酰基乙酸乙酯开始制备，得到2(R)-[2-(4-联苯基)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡 喃氧基)氨基甲酰基]乙基]-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为 白色固体。

MS：537(M+H)+

实施例61 2(R)-[2-(2-联苯基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷 基)-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.04g 2(R)-[2-(2-联苯基)-1(S)-[(四氢- 2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]乙基)-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊 酰胺开始制备，得到0.021g 2(R)-[2-(2-联苯基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)乙 基]-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为灰白色固体。

MS：453(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速 为1ml/分钟，保留时间：8.49分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物的2(R)-[2-(2-联苯基)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲 酰基]乙基]-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺的制备方法如下：

(i)制备方法类似于实施例7中步骤(i)，从2(R)-[2-(2-联苯基)-1(S)-叔 丁氧基羰基)乙基-4-甲基戊酸(制备方法类似Broadhurst et.al，欧洲专利申 请，EP 497192 A2 920805.CAN 118：169601的方法)开始制备，得到2(R)- [2-(2-联苯基)-1(S)-叔丁氧羰基)乙基]-4-甲基戊酰肼，为白色固体。

MS：411(M+H)+

(ii)制备方法类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)， 从2(R)-[2-(2-联苯基)-1(S)-(叔丁氧羰基)乙基]-4-甲基戊酰肼和异氰酰基 乙酸乙酯开始制备，得到2(R)-[2-(2-联苯基)-1(S)-((四氢-2(RS)-吡喃氧 基)氨基甲酰基]乙基-N-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-4-甲基戊酰胺，为白色 固体。

MS：537(M+H)+

实施例62 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-N-[4(RS)-(1(R)-羟基乙基)-2，5- 二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺

制备方法类似于实施例3，从0.729g 2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃 氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-N-[4(RS)-(1(R)-羟基乙基)-2，5-二氧代-1-咪 唑烷基]-4-甲基戊酰胺开始制备，得到0.282g 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-N-[4(RS)-(1(R)-羟基乙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲 基戊酰胺，为白色固体。

MS：449(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.78和7.82分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B： CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERPEP 300A.

用作起始物质的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)羰基]-4-苯基]-N- [4(RS)-(1(R)-羟基乙基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-4-甲基戊酰胺的制备方法 类似于实施例7中步骤(ii)和实施例1中步骤(vii)和(viii)，从2(R)-[1(S)-(叔 丁氧基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼和(RS)-2-异氰酰基-3(R)-叔丁氧 基丁酸甲酯开始制备。

MS：533(M+H)+

实施例63 N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-1，3-二氧咪唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)- (羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

在0.02g 10％钯-碳存在下，将0.160g(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八 氢-1，3-二氧代-咪唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4- 苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺在10ml甲醇中的溶液氢化3小时。将催化剂 滤除，并蒸除溶剂，得到0.120g N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-1，3-二氧代 咪唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基 戊酰胺，为白色固体。

MS：460(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：7.93分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERSIL C19 BDS.

用作起始物质的(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-1，3-二氧代咪唑并 [1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基 戊酰胺的制备方法如下：

(i)将0.733g(E)-2(S)-(叔丁氧基羰基)-1(R)-异丁基-5-苯基戊-4-烯基- 1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮(制备方法见实施例34，步骤(i))和0.467g 1，3- 哌嗪-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基]酯在15ml甲苯中的溶液，用 0.53ml三乙基胺处理，然后在回流温度加热过夜，蒸除溶剂，将残存物 溶于乙酸乙酯中，然后依次用5％柠檬酸水溶液，5％碳酸氢钠水溶液 和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂，残余物通过用 乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱的减压硅胶柱色谱纯化，得到0.618g(E)-N- (1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-7-(叔丁氧基羰基)-八氢-1，3-二氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪 -2-基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为白 色固体。

MS：621(M+H)+

(ii)将0.618g(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-7-(叔丁氧基羰基)-八氢-1，3- 二氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-4-甲基戊酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液，用5ml三氟乙酸处理，并 在氮气下搅拌1小时。蒸发，得到0.776g(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八 氢-1，3-二氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]- 4-甲基戊酰胺，为白色泡沫状物。

MS：443(M+H)+

(iii)将0.415g(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-1，3-二氧代咪唑并[1，5- a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基)-4-甲基戊酰胺在0.25ml 二甲基甲酰胺中的溶液，用0.461g邻苄基羟胺和0.173g 1-乙基-3-(3-二 甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐处理，在室温搅拌4小时。蒸发得到的 残存物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用 无水硫酸镁干燥并蒸发，得到的残存物用乙醚研磨，得到0.160g(E)-N- (1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-1，3-二氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)- (苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：548(M+H)+

实施例64 N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-7-甲基-1，3-二氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)- 2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺

在0.02g 10％钯-碳存在下，将0.160g(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八 氢-7-甲基-1，3-二氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰 基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺在10ml甲醇中的溶液氢化4小时，滤除催 化剂，蒸除溶剂，得到0.115g N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-7-甲基-1，3- 二氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]- 4-甲基戊酰胺，为白色固体。

MS：474(M+H)+

HPLC：用含5％至95％溶剂B的溶剂A梯度洗脱15分钟以上，流速为 1ml/分钟，保留时间：8.06分钟。溶剂A：H2O/0.1％ TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％ TFA.柱型号：HYPERSIL C19 BDS.

用作起始物的(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-7-甲基-1，3-二氧代咪唑 并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊 酰胺的制备方法如下：

(i)将0.361g(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-1，3-氧代咪唑并[1，5-a] 吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺(制备方法 见实施例63)在10ml甲醇中的溶液，用1ml 40％甲醛水溶液处理，然后 在0.03g 10％钯-碳存在下氢化1小时，滤除催化剂，蒸发，得到0.395 g(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-7-甲基-1，3-二氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-2- 基)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺，为透明油状物。

MS：459(M+Na)+

(ii)将0.395g(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-7-甲基-1，3-二氧代咪唑 并[1，5-a]吡嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺在 0.25ml二甲基甲酰胺中的溶液，用0.400g邻苄基羟胺和0.150g 1-乙 基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐处理，在室温搅拌过夜，蒸 发得到的残存物溶于乙酸乙酯中，并用5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水 洗涤。用无水硫酸镁干燥并蒸发，得到的残存物用乙醚研磨，得到0.165 g(E)-N-(1，2，3，5，6，7，8，8a(RS)-八氢-7-甲基-1，3-二氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-2- 基)-2(R)-[1(S)-(苄基氧氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰胺，为白色固 体。

MS：564(M+H)+。