产生干燥配制物的系统和方法 【技术领域】
本发明涉及一种适合于产生少量粉末的喷雾干燥系统以及喷雾干燥方法。
背景技术
在药品研发的初期，大量新的化学化合物被频繁合成，经常以相当大的努力和费用采用开创化学性质以便为各种临床前的测试程序提供原料。容易想到，这些新合成的材料会以非常有限的量和难于处理的形式出现。因此，需要使稀少的备选药品(drug candidate)达到更适合于已经研发出的模型的可控制的形式，用于进行最初的必要步骤以研究它们的特性。许多的一般要求会已经总体上设置于该技术上，用于改进可控性。该技术应当增大化合物的溶解率，优选地在含水系统中的。该技术应当允许低的工艺损耗，其应当优选地能够在环境温度下进行操作，并且其应当产生高度限定形式的化合物。
非常理想的临床前的模型由布置吸入曝光(inhalation exposures)的系统表示，既用于概述备选药品对肺部供给(pulmonary delivery)的适应性又用于研究临床和毒理效果。一种采用气雾化的备选药品的合适的该曝光系统描述于瑞典专利申请No.0701569‑6中，而目标肺部模型描述于美国专利申请No.60/934,070中，并且一种有用的气雾化的设备描述于美国专利No.6,003,512中。合起来，该技术，此后被称为喷粉枪技术，提供了一种在药品研发中能够处理少量即毫克量级的粉末化合物的强大的工具。然而，该技术，其允许粉末有效地解凝聚，仍要求小于或等于产生的气雾剂的所希望的粒子尺寸分布的基质粒子尺寸。有几种方法可用于提供喷粉枪系统，该喷粉枪系统具有足够细的粉末以允许产生可吸入的气雾剂，这些方法包括研磨、喷雾干燥以及超临界的喷雾干燥。在这些方法中，传统的喷雾干燥是有可能允许生产非常小批量的粉末，其产出足够高以用于非常昂贵的备选药品。在磨制过程中，对容器壁有太大损耗，并且对于超临界的喷雾干燥，在已经获得足够质量和数量的材料之前，相对复杂的工艺的调节易于消耗太多的物质。
即使采用传统的喷雾干燥系统，商用以及定做的那些喷雾干燥系统(
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等，2006)，生产目标一般为克及以上的数值范围。这对于在临床前的研制中的早期的合成步骤为最佳而言太多了。为了在早期的药品研制中使利用喷粉枪系统最优化，喷雾干燥器系统中的粉末配制物(powerformulation)的合适的量应当在20‑100毫克的范围内。对于这样小的生产目标，相对于更高能力的系统能够获得一个重要的优点：在粒子分离之前将大部分的溶剂蒸气从干燥塔中的气雾流中移除。具有更高生产目标的大部分商用系统依赖于采用加热的干燥气体以在使用过滤器或旋流器将粒子从处理流分离之前使溶剂从粒子快速汽化(
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等，2006)。然而，通过那些设备的高体积流率对于100毫克左右的生产目标是不合适的。已经在更高生产目标下，旋流器的产量通常显著小于60％(Prinn等，2002；Maury等，2005)。在将生成的气雾剂直接用于吸入曝光之前移除溶剂蒸气已经在前面进行了描述(Pham和Wiedmann，1999；Wiedmann和Ravichandran，2001)。通过使处理的气雾剂穿过具有可吸收蒸气的材料的塔体，其中所述材料能够通过干燥塔的多孔壁，这些系统已经依赖于扩散干燥。该系统的缺点是方法复杂，通过该方法干燥塔的吸收性小球通常必须变化，以及这样的事实，即吸收性材料将会被干燥后的物质污染。逆流干燥通常用于食品工业中，用于制造例如奶粉。然而在这些例子中，产品粒子是被上升干气流内的重力沉积物干燥的(Piatkowski和Zbicinski，2007)。粒子的沉积率然后必须为10厘米/秒的量级，其将产品限制为粒子＞50微米。这种逆流方法不能用于希望产品粒子尺寸为＜5微米的试剂，在此沉积速度在毫米/秒的范围内。因此，需要一种喷雾干燥系统以及适合于获得备选药品的小量的能够合适控制的配制物以及适合于用喷粉枪技术产生可呼吸的气雾剂的系统，其中所述配制物为干燥、近似无溶剂的粉末，特别是粒子尺寸为1‑5微米的粉末。
本发明如其在以后部分中描述的，目的在于从小量的未加工的、新近合成的化合物提供一种干燥的、无溶剂的粉末，其适合于产生气雾剂，以及可用于在药品研制情形之外的许多其他应用。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种喷雾干燥系统，该系统适合于以可忽略不计的损失可靠地获得小量的粉末配制物。
本发明的再一目的是获得一种克服与传统的逆流系统有关的沉积速度的限制的喷雾干燥系统。
本发明的再一目的是提供一种喷雾干燥系统，该系统允许在环境温度下适合地延长驻留时间，由此能够正常处理不稳定的试剂。
这些和其他目的将从以下描述和所附权利要求中变得明显。
本发明概括地说涉及一种喷雾干燥系统，该系统适合于从试剂的溶液提供一种干燥的、或者实质上无溶剂的粒子的组合物。关于系统描述的处理流(process flow)以及所述方法一般指的是“气体流”或“空气流”，这些术语可以互换使用以描述本发明并且应当在该上下文中表示流动气体形成的媒介，其能够输送蒸气化后的溶剂，该蒸气化后的溶剂不影响或改变系统所拥有的溶剂的特性。本领域内的技术人员将容易地理解到周围空气，选择除湿后的，是一种有用的输送媒介，但是将发现多种可用的其他媒介，例如惰性气体，示例性地但限于像氮和氩的气体，作为例如当某些溶剂需要特殊保护环境时的情况下的空气的替代物或补充物。一般认为这些气体能通过和已经针对周围空气描述的相似的方式借助于本发明的系统和方法予以处理和输送。在相似的方式中，本发明的系统可在偏离环境温度的温度下运行，例如使惰性气体处于显著高于室温的高温下。
所述系统一般包括垂直管反应器，其布置成用于通过上升气流将溶剂从处理流逆流移除，其中所述处理流由从顶部反应器下降的溶液的气雾剂液滴馈送。管反应器包括多孔处理管，用于将处理流从能够产生所述溶液的气雾剂液滴的气雾剂产生设备的出口输送到干燥粒子收集设备。进一步地，管反应器包括薄膜套管，其实质上围绕所述处理管的周边区域，将下降处理流从上升气流分开。薄膜套管是可渗透的，以便允许汽化后的溶剂从处理流扩散到上升气流，但防止上升和下降流的对流混合。有利地，薄膜是一种允许溶剂的吸收能力受到控制来使汽化后的溶剂扩散的薄板。溶剂然后将通过吸附和吸收被临时吸收到薄膜同时获得吸收和解吸附之间的平衡。由此增加了从处理流到上升气流的扩散能力。薄膜套管可用试剂进行处理以改变它们的吸收能力以便适合于具有不同极性或其他化学特性的不同溶剂。在一个例子中，薄膜套管可以是一种薄纸板。用于获得适合扩散性和受控吸收的纸板，至少当水为溶剂时，由比例为大约每平方米为14克的米纸做成。
管反应器还包括反应器壳体，其优选以密封的方式盖住处理管和薄膜套管。所述壳体设置有用以引入需要的处理流体并驱动反应器的特征。气雾剂产生设备设置在反应器的顶部并且向下导引到处理管中，该处理管具有液体室，用于接收一定量的使试剂被处理成粒子的溶液，即，具有位于其底部中的开口用于分配气雾剂液滴。优选喷雾器是一种网状喷雾器，不需要任何的馈送气体(与喷射式喷雾器相反)。还可优选对液体室施加真空，特别是如果使用具有低表面张力的溶液或者如果期望液体以抑制雾化的较大的悬浮液滴渗漏。大约为2‑10cmvp的真空通常足以使液体缩回并且允许使驱动周期非常短。具有加压的空气喷射器的动态真空是一种实际能够想到的方法。这些布置有利地增加了溶液可以使用本发明进行气雾化的灵活性，其中本发明延伸到到脂类可溶性的物质，同时允许很好地控制气雾化过程，其一般形成尺寸范围为4‑20微米的气雾剂液滴。在这方面，技术人员能够想到，液滴尺寸取决于溶液的物理和化学特性。
所述系统设置有将进入空气从空气干燥塔供给到管反应器的设备。该进入空气流速率测量设备位于所述处理管和所述空气干燥塔之间。优选地，流率测量设备是一种精确控制的仪器，例如高分辨率的呼吸速度描记器以便足够敏感以记录从气流进口附近的喷雾器到处理管的分配的气雾剂的脉冲数。因此，例如通过指示喷雾器何时为空的，该功能可用作干燥工艺的测量控制仪器。
而且，所述系统包括用于将进入空气引入到多孔处理管的设备；优选该设备提供包括下降的气雾剂液滴的层状处理流。所述设备横截面一般为环形的，由此围绕喷雾器的开口，并且设置有多个出口孔，多个出口孔沿着所述设备的周边区域布置以便产生处理流，用于将气雾剂液滴朝向处理管的径向中心输送并指引。优选地，入口孔成一定角度并且布置有出口通道，该出口通道具有偏离进气设备的横截面半径的主轴。换句话说，孔通道的纵向延伸相对于进口设备的表面的法线成锐角。还优选，进气设备具有多个均匀地布置在其周边区域的中心部分周围的孔并且在处理管中产生切向流，用于产生处理流。
输送干燥气雾剂的下降处理流优选通过连接到处理管底部的真空源予以产生。优选下降的处理流是一种层状流并且优选用于从管反应器移除汽化后的溶剂的上升气流是一种比下降处理流流率更大的层状流。上升气流适合于围绕薄膜套管进行旋涡运动。为此，管反应器具有切向喷口以产生上升气流；以及进一步支持上升的旋涡流，管反应器具有用于上升气流的切向出口。
在用于减小到薄膜壁的气雾剂损失的特定实施例中，上升气流被布置为以产生穿过所述薄膜的护套空气的径向进入流。径向的护套空气的流入速率优选小于穿过所述薄膜的蒸气的扩散速率，即，在所述薄膜处的Peclet数大致小于1。
所述系统优选设置有密封环结构，用于在其可被输送用于引入到管反应器之前，使上升的溶剂富流再次循环并且从在能够吸收溶剂的塔体中的溶剂将其清理。该结构包括用于连接到管反应器并且输送通过本领域内众所周知的溶剂清除塔的设备，同时溶剂吸收材料能够易于适合于溶剂的特性和其他处理条件。一般地，环结构可包括驱动风扇以及优选地质量流传感器。为了建立允许径向护套气流的上升气流，提供空气喷射器用于引入干燥气流，由此上升气流被布置成以进行所述的涡旋对流气流，该对流气流具有一定流率，该流率至少等于下降处理流的流率的50倍高。一般优选上升流具有比下降流更高的流率。优选地，喷射空气在进入管反应器之前与再次循环的流混合。
本发明的系统的一个重要方面在于其被布置成用于减小到薄膜壁的气雾化材料的损失。为此，静电荷中和器，例如Po‑210源，位于邻近喷雾器开口。本领域内的技术人员会想到许多其他类型的中和器。而且，减小或消除材料损失的其他设备前面已被描述并且当实现本发明时能够独立使用或者结合使用。前述到处理管的进气结构、径向护套气流和在处理管的内部部分中的层流状态有助于增加产出。
根据另一方面，本发明涉及一种从试剂的溶液制备干燥、尤其无溶剂的粒子的组合物的方法，包括为产生气雾剂的设备提供试剂溶液；在多孔处理管中产生具有低流率的气雾化液滴的气流形式的下降处理流；产生上升气流，用于将溶剂从所述处理流中逆流去除，所述上升流具有比所述下降流大致更高的流率；提供一种薄膜，其分开所述处理流和上升气流，从而允许汽化后的溶剂从所述处理流扩散输送到所述上升流用于干燥所述气雾剂；以及最后允许处理流在处理管中下降一定时间，该时间在将干燥粒子从所述处理流中去除之前足以大致去除所有的溶剂蒸气。气雾化设备可以如前已论述的那样进行论述并且涉及真空产生设备，并且所述下降和上升流被布置为层流。由于上述原因，优选仔细监测进入空气到处理管的流率且因此获得过程控制。同样优选地，如前所述，所述方法包括再循环步骤，其包括将离开薄膜的富溶剂的上升气流密封输送到溶剂吸收塔，从而将其输送通过塔体用于使溶剂剥离，并且让其再次接触薄膜用于上升穿过反应器。优选地，所述方法包括将上升气流切向引入到管反应器，以便产生围绕薄膜的旋涡流。通过从所述管反应器切向移除上升气流进一步支持旋涡运动。根据特定的实施例，适合于抵消到薄膜的气雾剂化材料的损失，干燥空气到剥离溶剂的气流的受控流被引入到被剥离的气流，其由此被布置为允许径向护套气流穿过薄膜沿着相反方向进行扩散输送。为了在中心稳定从处理管中的喷雾器分配的气雾剂，通过前述的进气设备产生轻轻旋转的进气流。根据另一实施例，所述方法还包括通过仔细测量到处理管的进气流来检测或监视气雾剂产生设备的性能。有利地，使处理管中稳定的气流穿过干燥粒子收集设备，每个气雾剂脉冲的汽化将其自身表示为记录的气流中的短暂的较小增加。由此，气雾剂产生设备的性能可得以监视，其包括清空其液体容器。所述方法还可包括通过检测富溶剂流在进入吸收塔之前的浓度来检测清除溶剂流在吸收塔之后的流率并且监视离开干燥塔体的溶剂的质量流量。溶剂浓度还在穿过粒子收集设备的气流中得以测量。
使用本发明的系统和方法，对于逆流干燥的限制沉积速度是通过采用承载气雾剂的产品流和干燥流之间的完全的流分离得以规避。两个逆流因蒸气能通过的障碍物或薄膜得以分离。薄膜或障碍物防止了气流之间的对流混合，但允许溶剂蒸气从高浓度到低浓度的扩散平衡。一般地，在处理管中的驻留时间在一分钟的范围内，其比驻留时间为一秒的量级的大部分的现有系统更长。逆流干燥流具有从1/10到大约等于气雾剂流的驻留时间的驻留时间。
所述系统和方法对产生溶解有合适溶剂的大量试剂的干燥粒子配制物是有用的。所述试剂可包括当可用时药学活性的化合物或化合物的混合物，或者由它们组成。
【附图说明】
现在将参照附图通过示例性的实施例更详细地描述本发明。然而所描述和描绘的实施例不应当被认为限制由所附权利要求定出的本发明的范围。
图1是表示根据一个实施例的喷雾干燥系统的示意图；
图2是表示管反应器的纵向横截面的示意图；
图3a表示一示意图，其横截面视图示出一部分处理空气的进气入口；
图3b是表示进气设备的外部周边的示意图；
图4a和4b表示关于运行的喷雾干燥系统的水蒸气测量结果；
图5a和5b表示系统已经在乳糖溶液下运行之后的乳糖的粒子尺寸分布。
【具体实施方式】
现在将参照图1描述本发明。
喷雾干燥系统包括大致垂直的管反应器101，其中溶解的试剂的气雾剂被干燥。通过管反应器101，存在两个流，其中第一个流是通过气雾剂液滴馈送的气体的下降处理流。第二个流是逆流，上升气流，其被馈送到管反应器101的底部，并从处理流吸收溶剂。吸收溶剂的塔体102被连接到管反应器101，以及再循环风扇103将干燥气体馈送到管反应器101并且使其穿过吸收溶剂的塔体102再次循环。
所述系统还包括过滤器固定器104，在此过滤器105收集干燥的粒子。处理流经由测量装置从空气干燥塔106被馈送到管反应器101的顶部，其中所述测量装置由Fleisch呼吸速度器107组成，其由压力传感器108监视。(Aeroneb实验室型)的网状喷雾器109的液体室充满待干燥的溶液。抽真空装置在管反应器101的底部处被连接到过滤器固定器104，并且将处理流从管反应器101泵送通过过滤器。抽真空装置包括真空泵110、转子流率计以及真空计114。质量流传感器111是一种热线式风速计，其检测来自吸收塔102的流动，并且检测干燥空气的湿度。喷雾器的液体室(未示出)通过将真空喷射器112连接到真空盖113被抽成真空。空气喷射器115适合于将一些多余的干燥空气喷射到系统中。
根据图2，将描述管感应器201(前面还被称为101)的喷雾干燥过程。管反应器201包括多孔处理管202，以及薄膜套管203。气体的下降处理流204和气雾剂液滴205一起从喷雾器209(前面还被称作109)馈送到处理管202中。干燥空气的上升流206从再循环风扇103(图1所示)沿着薄膜套管203涡旋流动。来自气雾剂化的液滴205的溶剂蒸气连续地穿过多孔处理管202到外面，扩散通过薄膜套管203并且通过干燥空气的上升流206得以输送。而且，来自空气喷射器115(图1所示)的干燥空气的另外的受控流入引起穿过薄膜203的径向的护套空气207的流入。该流入防止气雾化的粒子沉积在薄膜套管203上，并且减小粒子损失。
根据图3a和3b，将描述进入空气的进气设备301。进气设备301围绕喷雾器109的开口，并且将进入空气馈送通过等距地分布在表面上的多个孔302。这些孔的纵向延伸与进气设备301的表面的法线具有锐角α，以引起进入空气的涡旋流动。
所述系统意在干燥10‑500毫克的量的粉末配制物，在此粒子的尺寸在1‑5微米的范围。物质的产率大于80％。要被干燥的气雾剂液滴205的尺寸在4到20微米之间的范围内。在该实施例中，管反应器101的长度为900毫米，多孔处理管202的直径为50毫米。该处理管被由比重为14克/平方米的米纸做成的薄膜套管包围。进气设备301被形成为像圆柱体，其外径为50毫米，高度为14毫米，材料厚度为1.2毫米。在表面上，距离周边40为7毫米之处，做成穿过所述材料的等距离分布的孔，这些孔的直径为1.5毫米。为了在喷雾器出口区域中产生稍微旋转的流动，穿过进气设备的周边的孔302的纵向延伸和设备的法线或半径之间的角度为20度。空气的下降处理流204为1升/分钟，干燥空气的上升流206为30‑50升/分钟，护套空气的另一流207为小于1升/分钟。干燥空气和护套空气的流动是精确控制的连续流动。2‑10cmvp的真空被提供到喷雾器的液体室的顶部。吸收塔的体积为4升。气雾剂是使Aeroneb实验室的网状喷雾器209工作在其全部输出量的4％予以产生的。相对湿度为75％的气雾剂可用所述系统进行干燥，因此过滤器内的相对湿度为5‑10％。处理流上的流动测量单元能够记录低至0.1毫升的脉冲体积。护套空气的流入率比穿过薄膜的扩散率小很多，即，在薄膜处的Peclet数大致小于1。在穿过干燥塔之后，粉末被收集在总过滤器上。用橡胶刀从过滤器轻轻刮动滤饼。过滤器上的剩余粉末可被溶解在希望的溶剂中用于进一步使用。干燥塔中的低蒸汽浓度应当使爆炸完全不可能发生，在任何特定的时间在所述塔体中产生少量蒸气的低液体蒸发率应当使任何最终的爆炸无害。在任何单个点处所述塔体中的蒸气至多为20毫克。因此从职业性危险的立场看，应当不需要在干燥过程中使用惰性气体。
现在回到图4a，其用于图示如所例举的本发明的喷雾干燥系统的运行。该图示出在Aeroneb喷雾器在4％的驱动循环(开20毫米，关闭480毫秒)的起动过程中作为相对湿度的蒸气测量值。在测试的第一部分中，吸收塔流率为50L/分钟，但是在800秒之后降低到15L/分钟。湿度如期望的那样增加，因为被稀释到较小体积的空气中。在干燥塔上并后来由湿度测量值所证实的质量平衡表明在粒子到达底部过滤器之前，随着雾化溶液进入干燥塔的水超过90％的被去除。图4b表示在关闭喷雾器之后在干燥塔之后的干燥。所述吸收塔的流率为15L/分钟。
图5a和5b表示已被溶解并用示例的喷雾干燥系统再次干燥的乳糖粉末作为10％的水溶液的例子。Aeroneb喷雾器工作在其整个输出的4％。两种粉末样品都被用喷粉枪气雾剂发生器(Ewing等，2008)气雾化并且具有特征为Marple阶式冲击器的粒子尺寸分布(Rubow等，1987)。图5a示出研磨的乳糖(从AstraZeneca中获得)具有7.0微米的平均粒子尺寸(MMAD)以及示出用本发明的示例的系统喷雾干燥的乳糖具有4.7微米(图5b所示)的平均粒子尺寸(MMAD)。乳糖的100毫克10毫克溶液的产率为75％。
减小到干燥塔中的气雾剂部分的涂覆薄膜的壁的气雾剂损失按照四种方式予以实现：
1)新产生的气雾剂的静电荷用在塔体的喷雾器端处的Po‑210源进行中和。
2)在塔体中采用层流构型。塔体内部的雷诺数大约为30，其完全低于在2100的湍流过渡范围的开始。在环形干燥气流中的流动构型也很好地进入到层流范围。
3)在喷雾器处的运载气体围绕喷雾器的喷口轻轻旋转到塔体中以便稳定气雾剂团(puff)周围的流并将它们保持在塔体的中心，同时来自喷雾器的动能耗尽。
4)在塔体的其余部分中，使用新式的径向护套空气方法。
为了在系统中获得径向护套气流并减小损失，受控的干燥气流在底部进入到干燥塔之前立刻被加入到系统的外部干燥空气循环中。现在论述多个设计考量。在轴向喷射清新空气作为在管状塔的入口端围绕气雾剂流的圆环以减小气雾剂的壁损已被使用了许多年(Mirme等，2007)。因为干燥空气循环完全接近于环境空气，因此能够实现护套空气穿过薄膜进入到气雾剂部分的受控流入。目的在于将薄膜用作护套空气流的扩散器以使引入的护套空气将均匀地分布在薄膜覆盖的管子的内侧之上。通过这样做，气雾剂在沉积在过滤器上之前的壁损能得到进一步地减小。护套空气的径向流入速率将比通过分子扩散的蒸气的径向流出低很多，关联性的特征在于所谓的Peclet数(Bird等，1960)。Peclet数(Pe)是流动的气体或液体中的物质的对流运动和扩散运动之间的比值；Pe＝L*V/D，在此，L是特征长度(m)，V是流动速度(m/s)，D是蒸气分子的分子扩散系数(平方米/秒)。在当前的系统中，特征长度是多孔管的壁厚或为1毫米。流动速度是穿过管壁的护套气流除以总的多孔面积。20摄氏度下空气中的蒸气分子的典型的扩散系数为大约1×10
‑5(平方米/秒)。在0.3L/分钟的护套气流处，在薄膜处的Pe数将大约为0.01，其比1小很多。对于Pe数小于1，扩散运动比对流运动占优势，因此离开薄膜的扩散因为护套空气将比进入到薄膜的空气运动快很多。然而，使用干燥粒子的扩散的相同定义给定Pe＞＞1，表示空气运动将比粒子扩散占优势，并且因此将粒子从管壁推开。对于1微米的粒子，空气中的扩散率大约为3×10
‑11(平方米/秒)。对于这些粒子，在薄膜处的Peclet数将大约为2000，这对于典型的干燥的气雾剂将在更低的范围内。
所述系统具有三个优点：I)分离的粉末产品在其仅包含小量的剩余溶剂时更易于处理，以及II)所述系统依赖于干燥塔中的驻留时间，其为分钟而不是如大多数现有设计的秒。较长的驻留时间使得能够在室温下干燥粒子。因此，不耐热的物质例如蛋白质和肽可使用标准的方法进行干燥。III)在逆流干燥中，分离塔可用于蒸气吸收材料；活性炭或燥石膏。吸收材料将不会通过直接接触喷雾产品而被污染，并且因此能容易地再生。