2，3-二取代的吡啶衍生物、其制备方法、 含有其的药物组合物和用于制备中的中间体 【技术领域】
本发明涉及用作药物的、显示磷酸二酯酶IV(以下称为PDE IV)抑制活性的、新的2，3-二取代的吡啶衍生物、其制备方法、含有其的药用组合物和其中间体。
技术背景
到目前为止，茶碱或许多化学介质拮抗剂已用作治疗哮喘的药物，但是这些药物具有缺陷，例如，它们不能显示充分的对于支气管缩小的抑制作用或充分的对于气道炎症的作用，并且它们不能显示对于心血管系统付作用的充分选择性。类固醇也已用作治疗哮喘的药物，它们对于气道炎症具有作用，但它们对于支气管缩小的作用是微弱的，另外，也已预见到类固醇的严重付作用。因此，需要研制既具有抑制支气管缩小作用又对气道炎症具有作用地新的药物。
PDE IV广泛分布在支气管平滑肌和炎性细胞包括嗜酸性粒细胞中，它是一种催化环AMP(以下有时称为cAMP)破坏的酶。普遍认为通过抑制PDE IV，可防止支气管平滑肌收缩，并可防止炎性细胞的激活(Current Medicinal Chemistry，第2卷，561-572页(1995))。
下式化合物，例如咯利普兰(USP 4193926)、RP-73401(WO9212961)、SB-207499(WO93 19749)是作为具有PDEIV抑制活性的代表性化合物的例证。
另外，EP773024公开下式(A)的N-取代的烟酰胺化合物具有PDE IV抑制活性。其中R3是1-哌啶基、苯基、苄基等，Y是氢、氟代或氯代，X是氢、氟代、氯代、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或羰基(C1-C4)烷氧基。
另外，WO9845268公开下式(B)的烟酰胺(nictoninamide)化合物具有PDE IV抑制活性。其中m是0或1，n是0或1，o是0、1、2、3或4，p是0或1，q是0、1、2或3，r是0、1、2、3或4，t是0或1，A是氧原子、＞NH等，B是氧原子或NH，D是氧原子或NR9，E是CH2、氧原子、NH或S(O)a，R1是氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)杂环基等，R2、R3和R4是氢原子、羟基等，R5是(C3-C7)杂环，R6、R7和R8是氢原子、(C1-C6)烷基等。
但是，一般的PDE IV抑制剂不能显示充分的支气管扩张活性，在这种情况下需要研制具有更有效的既具有支气管扩张活性又对气道炎症具有作用的新的PDE IV抑制剂。
另一方面，上式(A)或(B)的化合物，其中吡啶环的3-取代基是从未公开的吡啶基亚烷氧基。
本发明的目地是提供新的2，3-二取代的吡啶衍生物和其药学上可接受的盐，它们显示出极好的PDE IV抑制活性。
本发明的公开
本发明涉及下式(I)的2，3-二取代的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，含有作为活性成分的所述化合物的磷酸二酯酶IV的抑制剂和含有相同化合物的药用组合物。其中A是氧原子、硫原子、CHR1或NR2，R1和R2是氢原子或低级烷基；
X1和X2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰基、低级酰氧基、氨基、低级酰氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团；
Y1是氢原子或低级烷基；
Z1和Z2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团；和
n是2-4的整数。
药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱的盐。例如，酸加成盐包括与无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，或与有机酸的盐如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、葡糖酸盐等。碱金属盐包括，例如与无机碱金属的盐如钠盐、钾盐，和碱土金属盐包括，例如钙盐、镁盐。与有机碱的盐包括，例如与氨、甲胺、三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二环己胺的盐。
式(I)的本发明化合物和其药学上可接受的盐可以水合物和/或溶剂合物的形式存在，本发明也包括这些水合物和溶剂合物。
式(I)的本发明化合物也可任选具有一个或多个不对称的碳原子，本发明也包括这些立体异构体和其混合物。
当Z1或Z2是羟基和这些基团连接到吡啶环的2-位或4-位时，式(I)的本发明化合物也具有酮-烯醇互变异构体，本发明也包括这些互变异构体和其混合物。
在化合物(I)中，在体内可转化为羟基的基团表示该基团是在体内可以被酶或非-酶破坏为羟基的基团，例如，其中羟基被乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、氨基酸残基等酰化、碳酸化或氨基甲酸化的基团。在下文中，具有这些基团的化合物有时可称为前体药物。
本发明也涉及用于制备以上式(I)的2，3-二取代的吡啶衍生物的中间体，即下式(II)的吡啶衍生物：其中Z3是氢原子、低级烷基、环-低级烷基、低级烷氧基-取代的低级烷基、低级酰基、苄基、苯甲酰基或一-或二-低级烷氧基-取代的苯甲酰基，Z4是氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基羰基、低级酰氧基、低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、氨基、低级烷氧基羰基氨基或低级烷基磺酰基氨基。
对说明书中所用的术语解释如下。
术语“低级烷基”和“低级烷基部分”包括直链或支链具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、己基等。
术语“卤代-低级烷基”和“卤代-低级烷基部分”包括直链或支链具有1-6个碳原子的烷基，该基团可由卤原子取代例如三氟甲基。
术语“环-低级烷基”和“环-低级烷基部分”包括具有3-6个碳原子的环烷基，例如环戊基和环己基。
术语“低级酰基”和“低级酰基部分”包括直链或支链具有1-5个碳原子的链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基。
术语“卤原子”是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
术语“低级烷氧基”和“低级烷氧部分”包括直链或支链具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基和己氧基。
术语“环-低级烷氧基”和“环-低级烷氧基部分”包括具有3-6个碳原子的环烷氧基，例如环戊氧基和环己氧基。
术语“低级链烯基”和“低级链烯基部分”包括直链或支链具有2-6个碳原子的链烯基，例如烯丙基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
在本发明的所示化合物(I)中，优选的化合物是式(I)的化合物，其中A是氧原子、硫原子、CH2或NH，Z1和Z2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基或在体内可转化成羟基的基团，或其药学上可接受的盐。
更优选的化合物是式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。其中A1是氧原子、硫原子、CH2或NH；
X11是氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基或低级酰基；
X21是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基；
Y1是氢原子或低级烷基；
Z11和Z21是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基-氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基或在体内可转化成羟基的基团。
特别优选的化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐。2-苯氧基-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-5-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-甲基磺酰基氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；和2-(3-溴代苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；
本发明的代表性化合物(I)是除以下公开的实施例中的化合物外的下表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
表1
连接A n 位置 X1 X2 Y1 Z1 Z2CH2 3 4 3-Br H H H H O 3 4 3-CONH2 H H H H O 3 4 3-CH2OH H H H H O 3 4 3-CONMe2 H H H H O 3 4 3-NH2 H H H H O 3 4 3-NHAc H H H H O 3 3 H H H 2-OH H O 3 3 H H H 6-OH HNH 3 4 H H H H H O 3 4 3-Br H H 3-OH 2-CH2OH S 3 4 3-Cl H H 3-OH H O 3 4 3-Cl 2-OMe H 3-OH H O 3 4 3-Cl H H 3-OCONMe2 H O 3 4 3-Br H H 3-OAc H O 3 4 3-Cl H H 3-新戊酰氧基 H O 3 4 3-OCF3 H H 3-OH HO 3 4 3-Cl H H 3-CH2OH HO 3 4 3-Cl H H 3-NHAc HO 3 4 3-Cl H H 3-CONH2 HO 3 4 3-Cl H 6-Me 3-OH HO 3 4 3-Cl H 4-Me 3-OH HO 3 4 3-Cl H H 2-OH HO 2 4 3-Cl H H 3-OH HO 3 4 3-Cl H H 3-(5-四唑基) H注意：连接位置表示在此位置亚烷基连接到吡啶环上。在表1中，使用以下的略语以便简化描述。Me：甲基，Ac：乙酰基。
本发明的化合物(I)，例如，可通过如下所述的方法(a)和(b)制备。方法(a)：
其中A是氧原子、硫原子或CHR1的本发明的式(I)的化合物可以按如下方法制备：如果需要，通过用常规方法保护式(III)的化合物：其中A2是氧原子、硫原子或CHR1，X12和X22是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、硝基、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级酰基或低级酰氧基，R1和Y1如上所定义，和式(IV)的化合物：其中Z12和Z22是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级酰氧基、苄氧基、苯甲酰氧基、一-或二-低级烷氧基-取代的苯甲酰基、一-或二-低级烷氧基-取代的苯甲酰氧基、氨基、低级烷氧基羰基氨基或低级烷基磺酰基氨基，和n如上所定义，随后在三苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在下，在合适的溶剂中使这些化合物缩合，然后，如果需要，从生成物中除去保护基，如果需要可进一步用常规方法将取代基X12、X22、Z12、Z22转化为其它的取代基。
二烷基偶氮二羧酸酯包括，例如二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯、二苄基偶氮二羧酸酯等。另外，三烷基膦如三-正丁基膦等也可用于代替三苯基膦。该反应优选在-50℃到120℃、更优选在0℃到80℃下进行。溶剂可以是四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯代甲烷等。
式(IV)的化合物可包括以上式(II)的化合物，即，(IV)的化合物，其中Z12和Z22之一如OZ3一样连接到吡啶环的3-位上，另一个如Z4一样连接到吡啶环的4-或5-位上，羟基亚烷基，其中n是3，连接到以上Z4未连接的吡啶环的4-或5-位上。方法(b)：
其中A是氧原子、硫原子或NR2的式(I)的化合物，可通过使式(V)的化合物：其中L是卤原子或硝基，Z13和Z23是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基或低级烷氧基羰基，Y1和n如上所定义，与式(VI)的化合物：其中A3是氧原子、硫原子或NR2，R2、X12和X22如上所定义，在碱和铜催化剂的存在下，在合适的溶剂中反应制备，如果需要，从得到的化合物中除去保护基，并且如果需要，随后用常规方法将取代基X12、X22、Z13、Z23转化成其它的取代基。所述碱优选碱金属氢化物、碱金属碳酸盐等。铜催化剂优选碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、溴化铜等。该反应在80℃到220℃、优选在100℃到180℃温度下进行。溶剂优选二甲基甲酰胺、二甲基-咪唑烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、吡啶、甲苯、二甲苯等。
制备用于方法(a)和(b)的起始化合物，即式(II)-(VI)的化合物的方法说明如下。式(III)化合物的制备方法：
根据以下方案1可以制备为方法(a)的起始化合物的式(III)化合物，其中A是氧原子，即式(1-4)的化合物。即，使式(1-1)的化合物与式(1-2)的化合物，在碱和铜催化剂存在下，在合适的溶剂中反应，将得到的式(1-3)的化合物脱保护，得到式(1-4)的化合物。方案1其中Q是低级烷基、环-低级烷基、低级烷氧基-取代的低级烷基、低级链烯基、苄基或四氢吡喃基，L、X12、X22和Y1如上所定义。
式(1-1)或(1-2)的化合物可购买得到或用常规方法制备。所述碱可以是碱金属氢化物、碱金属碳酸盐等。铜催化剂可优选碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、溴化铜等。该反应在80℃到220℃、优选在100℃到180℃下进行。溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、吡啶、甲苯、二甲苯等。
可根据以下方案2制备用于方法(a)的起始化合物，即其中A是硫原子的式(III)的化合物，即式(2-3)的化合物。即，使式(2-1)的化合物与式(2-2)的化合物在合适溶剂中反应，得到式(2-3)的化合物。方案2其中L、X12、X22和Y1如上所定义。
式(2-1)或(2-2)的化合物可购买得到或用常规方法制备。该反应在0℃到200℃、优选在50℃到130℃的温度下进行。溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃等。
可根据以下方案3制备用于方法(a)的起始化合物，即其中A是CHR1的式(III)的化合物，即式(3-6)或(3-8)的化合物。即，将式(3-1)的化合物转化成式(3-1a)的锂盐化合物，使该化合物再与式(3-2)的化合物反应，得到式(3-3)的化合物。当R1是氢原子时，将式(3-3)的化合物氧化，得到式(3-4)的化合物，再将该化合物还原，得到式(3-5)的化合物。再将式(3-5)的化合物脱保护，得到式(3-6)的化合物。当R1是低级烷基时，将化合物(3-3)还原，得到式(3-7)的化合物，再将其脱保护得到式(3-8)的化合物。方案3在R1是氢原子的情况下：在R1是低级烷基的情况下：其中L1是溴原子或碘原子，R1、Q、X12、X22和Y1如上所定义。
式(3-1)或(3-2)的化合物可购买得到，也可用常规方法制备。式(3-1)的化合物可与碱如正-丁基锂，在合适的溶剂中反应转化成相应的锂盐。该反应在-150℃到100℃、优选在-80℃到0℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、二噁烷等。
将式(3-2)的化合物加入到含有如此得到的式(3-1a)化合物的反应溶液中并反应。该反应在-150℃到100℃、优选在-80℃到0℃温度下进行。
通过使式(3-3)的化合物，其中R1是氢原子，在氧化剂如活化的二氧化锰等的存在下，在合适的溶剂中反应获得式(3-4)的化合物。该反应在-20℃到120℃、优选在0℃到100℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、己烷等。
式(3-4)的化合物的还原在肼和碱的存在下、在合适的溶剂中进行。所述碱可以是碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，溶剂可以是乙二醇、二甘醇等。该反应在0℃到220℃、优选在100℃到200℃温度下进行。
通过将式(3-3)的化合物，其中R1是低级烷基，在披钯碳存在下催化还原获得式(3-7)的化合物，如果需要，在酸性催化剂如盐酸、乙酸、高氯酸等存在下，在合适的溶剂中，在氢气氛下进行。该反应在-40℃到110℃、优选在0℃到70℃温度下进行。溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷等。
在合适的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、樟脑磺酸等存在下，在合适的溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等中，从化合物(3-5)和化合物(3-7)中除去保护基。该反应在-50℃到100℃、优选在20℃到70℃温度下进行。式(II)或式(IV)化合物的制备方法：
用于方法(a)的起始化合物，即式(IV)的化合物可购买得到，或根据以下方案4制备。另外，可以类似地制备在式(IV)化合物的范围内的式(II)的化合物，即式(IV)化合物，其中Z12和Z22中的一个如OZ3一样连接到吡啶环的3-位上，另一个如Z4一样连接到吡啶环的4-或5-位上，羟基亚烷基，其中n是3，连接到未连接所述Z4的吡啶环的4-或5-位上。方案4
n＝2，4其中E是溴原子或碘原子，G是低级烷基、低级烷氧基-取代的低级烷基、烯丙基、苄基或四氢吡喃基，Z14、Z24是卤原子，Z15、Z25是相同或不同，每个是卤原子、氰基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、低级烷氧基羰基或苄氧基，Z13、Z23和Q如上所定义。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是2或4的式(IV)的化合物，可以通过式(4-1)的化合物与三甲基甲硅烷基甲基氯化镁，在合适的溶剂中反应，通过将得到的产物置于酸性条件下，将其转化成式(4-2)的化合物，再使化合物(4-2)经硼氢化反应，随后经氧化和水解，得到式(4-3)的化合物，如果需要，随后用常规方法转化Z13和Z23来获得。
式(4-1)化合物可购买得到或可通过常规方法制备。化合物(4-1)与三甲基甲硅烷基甲基氯化镁的反应，在-150℃到100℃、优选在-70℃到0℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、二噁烷等。
将如此获得的化合物(4-2)，在硼氢化剂如硼烷-吡啶复合物、硼烷-四氢呋喃复合物或6-硼双环[3.3.1]壬烷等存在下，在合适的溶剂中进行硼氢化反应，然后进一步氧化并随后在碱性条件下水解。硼氢化反应在-150℃到100℃、优选在-70℃到50℃温度下进行。溶剂可以是四氢呋喃、乙醚、二噁烷等。所述氧化反应和随后的水解反应，通过向硼氢化反应的反应溶液中加入碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液，然后加入过氧化氢水溶液进行。该反应在-100℃到100℃、优选在-70℃到50℃温度下进行。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，式(IV)的化合物，其中n是3，通过化合物(4-4)与三烷基膦酰基乙酸的碱金属盐，在合适的溶剂中反应得到化合物(4-5)，将该化合物再催化氢化，将得到的化合物(4-6)用氢化物还原，得到化合物(4-7)，如果需要，随后经常规方法转化Z13、Z23来制备。
化合物(4-4)可购买得到或可通过常规方法制备。化合物(4-4)的反应，可通过三烷基膦酰基乙酸的碱金属盐(该盐通过三烷基膦酰基乙酸盐例如三甲基膦酰基乙酸盐、三乙基膦酰基乙酸盐等与碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等在合适的溶剂中反应得到)进行。该反应在-50℃到100℃、优选在-20℃到70℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、二噁烷等。
所得到的化合物(4-5)，可在披钯碳存在下、在氢气氛中，通过催化还原转化成式(4-6)的化合物。该反应在-40℃到110℃、优选0℃到70℃温度下进行。溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷等。
另外，通过用试剂如氢化锂铝、氢化二异丁基铝等，在合适的溶剂中，将化合物(4-6)还原。该反应在-50℃到100℃、优选在0℃到70℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是3的式(IV)的化合物，也可通过使式(4-8)的化合物与环氧乙烷，在碱存在下反应，得到式(4-7)的化合物，如果需要，随后用常规方法转化Z13和Z23来制备。
化合物(4-8)可购买得到或可用常规方法制备。化合物(4-8)可通过用碱如二异丙基氨化锂、六甲基二硅叠氮化锂、氨化钠等在合适的溶剂中处理，得到其相应的碱金属盐，随后与环氧乙烷反应转化为式(4-7)的化合物。该反应在-120℃到100℃、优选在-80℃到20℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是3和在吡啶环的4-位上是丙醇基的式(IV)的化合物，可通过式(4-9)的化合物与式(4-10)的化合物，在碱存在下反应，如果需要，用常规方法将得到的式(4-11)化合物的Z14转化，除去保护基得到式(4-12)的化合物，如果需要，随后用常规方法转化Z15和Z25来制备。
化合物(4-9)和化合物(4-10)可购买得到或可用常规方法制备。式(4-11)的化合物，可通过用碱如二异丙基氨化锂、六甲基二硅叠氮化锂、氨化钠等，在合适的溶剂中处理式(4-9)的化合物，得到其碱金属盐，再与式(4-10)的化合物反应制备。该反应在-120℃到100℃、优选在-80℃到20℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。式(V)化合物的制备方法：
可根据以下方案5制备用于方法(b)的起始化合物(V)，它是与式(5-3)的化合物相同的化合物。即，式(5-1)的化合物与式(5-2)的化合物，在三苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在下，在合适的溶剂中反应，得到式(5-3)的化合物。方案5其中L、Y1、Z13、Z23和n如上所定义。
化合物(5-1)可购买得到或可用常规方法制备。二烷基偶氮二羧酸酯包括二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯、二苄基偶氮二羧酸酯等。三烷基膦如三-正丁基膦等，可用于代替三苯基膦。该反应在-50℃到120℃、优选在0℃到80℃温度下进行。溶剂可以是四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等。
化合物(5-2)可购买得到或根据如在方案4中所示的反应方案，用如以上所提到的式(4-3)的化合物、化合物(4-7)和化合物(4-12)的类似的制备方法制备。式(VI)的化合物的制备方法：
用于方法(b)的起始化合物(IV)，可购买得到或用常规方法制备。药理实验
对本发明化合物的代表性化合物进行药理实验。实验结果和本发明化合物的药理活性说明如下。实验1：PDE IV抑制活性试验
PDE IV抑制活性试验根据采用从豚鼠腹部制备的嗜酸性粒细胞的方法(Souness，J.E等，Biochem.Pharmacol.第42卷，第937页(1991))进行。即，将匀化的缓冲液(10ml，组分：20mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)；2mM氯化镁；1mM二硫苏糖醇，5mM乙二胺四乙酸二钠；250mM蔗糖；20μM对-甲苯磺酰基-1-赖氨酸-氯甲基酮；10μg/ml亮抑蛋白酶肽)加入到5×107细胞中，并将该混合物离心。向残余物中加入加溶缓冲液(10ml，将脱氧胆酸钠(最终浓度：0.5％)和氯化钠(最终浓度：100mM)加入到以上匀化缓冲液中)，将该混合物再离心一次。将上清液用Molcut-II(由日本Millipore Limited制造)超滤，通过加入匀化缓冲液(10ml)，收集膜上的部分得到酶制剂。通过对比底物cAMP(由Nacalai Tesque Inc.制造)水解的速度，通过在试验化合物-处理组和溶媒组之间的上述酶部分，确定对酶的抑制活性。另外，从试验化合物的浓度-活性曲线中得到50％抑制浓度，即，IC50。如在表2中所列的本发明实施例化合物用作试验化合物，使用已知显示PDE IV抑制活性的咯利普兰、RP-73401和SB-207499，作为对照化合物。结果在表2中示出。
表2：PDE IV抑制活性 实施例号50％抑制浓度(nM) 3 35.6 7 33.7 14 15.3 15 9.7 30 11 31 15.7 32 14.2 35 25.8 37 26.8 39 20.5 40 18.3 41 38.6 44 34.6 53 23.4 54 63.3 56 5.6 57 22.9 65 85.6 69 41.2 70 150 73 200 咯利普兰 28.4 RP-73401 0.18 SB-207499 11
从表2中清楚地看出，式(I)的本发明化合物对从豚鼠嗜酸性粒细胞中分离和纯化的PDE IV显示出有效的抑制活性。实验2：对抗原-诱导的支气管缩小的抑制作用
经腹膜内给予Hartley雄性豚鼠卵清蛋白(由Sigma制造)而使其主动致敏。四星期后，用戊巴比妥(50mg/kg，腹膜内，由Dainabot Co.，Ltd.制造)将动物麻醉，向气道内插管，在人工呼吸下观察动物支气管缩小的反应。用Konzett-Roessler方法(Naunyn-Schmiedebergs，Arch.Exp.Pathol.Pharmacol.，第195卷，71页(1940))测量气道的反应。在给予抗原(即，卵清蛋白，0.05％/生理盐水溶液，静注)前1小时，给动物口服试验化合物(如在表3中所列本发明的实施例化合物)。只有实施例31化合物是在给予抗原前2小时给动物口服。通过对比试验化合物-处理组与仅给予溶剂的对照组的支气管缩小反应，计算由试验化合物产生的抑制率(％)。结果在表3中示出。表3：对抗原-诱导的支气管缩小的抑制效应 实施例号剂量(mg/kg)抑制率(％) 3 10 59.9 7 10 77.2 26 10 48.3 28 10 54 29 10 42 30 10 46.5 31 31 31 3 10 30 39 66 69 32 32 32 3 10 30 34 70 72 35 10 49.3 37 10 49.6 39 10 66.3 40 10 45.3 44 10 55 46 10 45.7 54 10 33
正如表3中所示，本发明式(I)的化合物对由抗原诱导的豚鼠支气管缩小显示出有效的抑制活性。
从以上药理实验中很清楚地看到，本发明的化合物(I)显示出有效的PDE IV抑制活性以及良好的支气管扩张活性。
另外，本发明的化合物(I)是低毒性的。在急性毒性试验中，例如，甚至在2000mg/kg的剂量下，实施例31的化合物从未显示任何毒性。
本发明的化合物(I)可作为PDE IV抑制剂经口服、肠胃外或直肠给药。本发明的化合物也可经肺浸润给药，口腔粘膜给药，经-鼻粘膜给药。本发明化合物的剂量根据给药途径、患者的状况、年令等变化，或由于给药的目地不同，即预防或治疗而变化，但是通常在0.01-100mg/kg/天的范围内，优选的剂量为0.1-50mg/kg/天。
本发明的化合物(I)通常以药物制剂的形式给药，该制剂是通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合制备。所述药学上可接受的载体或稀释剂可以是任何用于药学领域内的常规物质且不与本发明的化合物(I)反应。药学上可接受的载体或稀释剂的合适的实例是，例如，乳糖、萄葡糖、甘露糖醇、糊精、淀粉、白糖、硅酸镁铝酸镁、合成的硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基-纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、低级取代的羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、羧基乙烯基聚合物、二氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油胶冻、多乙氧基醚、大粒凝胶(mecrogol)、植物油、蜡、非离子型表面活性剂、丙二醇、水等。
药物制剂是，例如，片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆、悬浮液、栓剂、凝胶、注射制剂、吸入剂、滴鼻剂等。这些制剂可以通过常规方法制备。在液体的制剂中，在给药时，可将本发明的化合物溶于或悬浮在水或合适的溶剂中。片剂和颗粒剂可用常规方法包衣。在注射制剂中，优选将化合物(I)溶于水中，但如果需要，可用等渗剂，另外，可向其中加入pH调节剂、缓冲剂或防腐剂。
这些制剂可含有比例为至少0.01％，优选比例为0.05-70％的本发明的化合物(I)。这些制剂也可含有其它具有治疗作用的化合物。
另外，如果需要，这些制剂可以与抗变态反应剂、类固醇、β2-兴奋剂、抗胆碱能药一起使用。
实施本发明的最佳方式
实施例
通过以下实施例更详细地举例说明本发明，但并不作为对本发明的限制。通过元素分析、氢核磁共振光谱(1H-NMR)等鉴定化合物。
为了简化叙述，在1H-NMR的描述中采用以下缩写。
J：偶合常数
S：单峰
d：双峰
dd：双双峰
ddd：双双双峰
t：三重峰
dt：双三重峰
q：四重峰
m：多重峰
在参考实施例和实施例中，用由Fuji Silysia chemical Ltd.制造的Chromatorex NH进行碱性硅胶柱层析。参考实施例12-(3-溴代苯硫基)-3-吡啶醇的制备：
将2-溴代3-吡啶醇(44g，250mmol)和3-溴代苯硫酚(30g，160mmol)溶于四氢呋喃(在下文有时称为THF)(100ml)和二甲基甲酰胺(dimethylformaldehyde)(在下文称为DMF)(100ml)中，将混合物在回流下加热5小时。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯(1000ml)并用5％氢氧化钠水溶液(50ml×2)和饱和的盐水(100ml×2)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(35g)，为无色结晶，m.p125-126℃。
将相应的起始化合物以参考实施例1同样的方式反应，得到参考
实施例2-8化合物。参考实施例2：2-(2-溴代苯硫基)-3-吡啶醇
M.p.191-192℃参考实施例3：2-(4-溴代苯硫基)-3-吡啶醇
M.p.214-216℃参考实施例4：2-(3-三氟代甲基苯硫基)-3-吡啶醇
M.p.125-126℃参考实施例5：2-(3-氟代苯硫基)-3-吡啶醇
M.p.147-148℃参考实施例6：2-(3-氯代苯硫基)-3-吡啶醇
M.p.148-149℃参考实施例7：2-(3-甲氧基苯硫基)-3-吡啶醇
M.p.116-117℃参考实施例8：2-苯硫基3-吡啶醇
M.p.137-138℃参考实施例92-(3-羟基苯硫基)-3-吡啶醇的制备：
将从参考实施例7中得到的2-(3-甲氧基苯硫基)-3-吡啶醇(2.0g，8.6mmol)和吡啶盐酸盐(17g)的混合物在200℃下搅拌1小时。冷却后，将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(300ml)萃取。用饱和盐水(100ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化残余物，从乙醚中进一步重结晶，得到标题化合物(1.24g)，为无色结晶，m.p.147-148℃。参考实施例102-溴代-3环戊基氧基吡啶的制备：
将三苯膦(94g，360mmol)和环戊醇(43g，500mmol)溶于THF(500ml)中，在室温下，搅拌下向其中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(71g，350mmol)。在冰冷却下，向混合物中加入2-溴代-3-吡啶醇(50g，290mmol)，在室温下将混合物搅拌30分钟。在减压下浓缩反应溶液，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(51g)，为浅黄色油状物。参考实施例112-(3-溴苯氧基)-3-吡啶醇的制备：(i)将从参考实施例10中得到的2-溴代-3-环戊基氧基吡啶(20g，83mmol)和3-溴苯酚(26g，150mmol)溶于DMF(50ml)中，向其中加入碳酸钾(42g，300mmol)和溴化亚铜(18g，130mmol)，并将混合物在140℃下搅拌1小时。冷却后，将反应溶液倒入冰中，并向其中加入48％氢溴酸(50ml)并将混合物搅拌15分钟。向混合物中加入碳酸钾(200g)，将混合物的pH值调到pH12。用乙酸乙酯(500ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经碱性硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2-(3-溴苯氧基)-3-环戊基氧基吡啶，为浅黄色油状物。(ii)将从以上得到的油状产物溶于乙酸(250ml)中，并向其中加入47％氢溴酸水溶液(100ml)，并将混合物在回流下加热4小时。在减压下浓缩反应溶液并用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。用饱和盐水(100ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经碱性硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，从异丙基醚/己烷中进一步重结晶得到标题化合物(15g)，为无色结晶，m.p.107-108℃。
使相应的起始化合物以参考实施例11类似的方式反应，得到参考
实施例12-14化合物。参考实施例12：2-苯氧基-3-吡啶醇
M.p.92-93℃参考实施例13：2-(3-氟代苯氧基)-3-吡啶醇
M.p.84-85℃参考实施例14：2-(3-氯代苯氧基)-3-吡啶醇
M.p.86-90℃参考实施例152-(3-氰基苯氧基)-3-甲氧基吡啶的制备：
将2-溴代-3-甲氧基吡啶(15g，68mmol)和3-氰基苯酚(8.9g，75mmol)溶于DMF(150ml)中，向其中加入碳酸钾(28g，0.2mol)和溴化亚铜(10.7g，75mmol)，将混合物在回流下在140℃下加热1.5小时。冷却后，向反应物溶液中加入乙酸乙酯(1000ml)，用饱和盐水(200ml×2)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物从异丙醚/己烷中重结晶，得到标题化合物(11.1g)，为浅棕色结晶，m.p.88-89℃。参考实施例162-(3-氰基苯氧基)-3-吡啶醇的制备：
将从参考实施例15中得到的2-(3-氰基苯氧基)-3-甲氧基吡啶(10g，44mmol)溶于二氯甲烷(400ml)中，在冰冷却下向混合物中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(170ml，170mmol)。在室温下将混合物再搅拌36小时，经向其中加入饱和盐水猝灭反应物。用碳酸氢钠中和混合物，用氯仿(500ml×2)萃取。用饱和盐水(200ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经碱性硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/乙醇)纯化残余物，得到标题化合物(5.2g)，为无色结晶，m.p.130-133℃。参考实施例172-(3-乙酰基苯氧基)-3-吡啶醇的制备：
将从参考实施例16中得到的2-(3-氰基苯氧基)-3-吡啶醇(3.0g，14mmol)溶于THF(50ml)中，在-70℃下向其中加入甲基锂的乙醚溶液(21.4ml，30mmol)并将混合物搅拌30分钟。向其中加入丙酮(5ml)猝灭反应物。用10％盐酸水溶液(15ml)将混合物酸化，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。用饱和盐水(200ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/已烷)纯化残余物，得到标题化合物(3.0g)，为浅黄色油状物。参考实施例182-(3-乙氧基羰基苯氧基)-3-吡啶醇的制备：(i)将3-苄氧基-2-溴吡啶(8g，30mmol)和3-羟基苯甲酸乙酯(13.3g，80mmol)溶于DMF(50ml)中，向其中加入碳酸钾(28g，0.2mol)和溴化亚铜(11.5g，80mmol)。将混合物在回流下在140℃下加热1小时。冷却后，用15％盐酸水溶液(50ml)将反应物溶液酸化，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。用饱和盐水(200ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到3-苄氧基-2-(3-乙氧基羰基苯氧基)吡啶，为浅黄色油状物。(ii)将从以上得到的油状产物溶于乙醇(100ml)中，并向其中加入5％披钯碳(1.0g)，在室温下、在氢气氛中将混合物搅拌1小时。将反应溶液过滤并除去不溶物质，在减压下浓缩滤液。经碱性硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇)纯化残余物，再从乙醚/己烷中重结晶，得到标题化合物(5.4g)，为无色结晶，m.p.117-118℃。参考实施例192-(3-溴代苯甲酰基)-3-甲氧基甲氧基吡啶的制备：
将2-溴代-3-甲氧基甲氧基吡啶(22g，100mmol)溶于乙醚(500ml)中，在-60℃冷却下，向其中加入正-丁基锂的己烷溶液(69ml，110mmol)，将混合物搅拌15分钟。将3-溴苯甲醛(20g，110mmol)加入到该混合物中，将混合物搅拌10分钟，然后用饱和盐水猝灭反应物。用乙酸乙酯(500ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(200ml×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于氯仿(100ml)和己烷(300ml)中，向其中加入活化的二氧化锰(200g)。在室温下将混合物搅拌1小时并过滤反应溶液。在减压下浓缩滤液，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，再从异丙醚/己烷中重结晶，得到标题化合物(25g)，为无色结晶，m.p.101-102℃。参考实施例202-(3-溴苄基)-3-吡啶醇的制备：
将从参考实施例19中得到的2-(3-溴苯甲酰基)-3-甲氧基甲氧基吡啶(6.7 g，21mmol)溶于乙二醇(67ml)中，向其中加入一水化肼(3.4ml)和氢氧化钾(5.0g，76mmol)，在90℃下将混合物搅拌5小时。冷却后，向混合物中加入水(200ml)，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(200ml×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物从异丙醚中重结晶，得到标题化合物(4.9g)，为浅棕色结晶，m.p.160-162℃。参考实施例213-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯的制备：
将3，5-二甲氧基吡啶(8.1g，58mmol)溶于THF(100ml)中，在-20℃下，向其中加入正-丁基锂的己烷溶液(45.3ml，70mmol)，将混合物加热至0℃。将混合物搅拌30分钟并冷却至-78℃。向该混合物中加入DMF(5.4ml，70mmol)，将混合物加热至0℃持续30分钟。然后，在0℃下，向反应溶液中加入溶于THF(50ml)中的从三乙基膦酰基乙酸酯(15.6g，69mmol)和氢化钠(60％在矿物油中，2.78g，69mmol)中制备的盐的溶液，将该混合物搅拌1小时。将反应溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，用饱和盐水(100ml×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，再从异丙醚/己烷中重结晶，得到标题化合物(7.3g)，为无色结晶，m.p.100-101℃。参考实施例223-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)丙酸乙酯的制备：
将从参考实施例21中得到的3-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(6.5g，27mmol)溶于乙醇(200ml)中，向其中加入10％披钯碳(1.0g)，在室温下，于氢气氛中搅拌该混合物。当理论上氢气量已消耗完后，过滤反应溶液并在减压下浓缩滤液。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，从己烷中重结晶，得到标题化合物(7.1g)，为无色结晶，m.p.66-67℃。参考实施例233-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-丙醇的制备：(i)将3，5-二氯吡啶(4.4g，30mmol)溶于THF(100ml)中，在-70℃下向其中加入正-丁基锂的己烷溶液(19ml，30mmol)，将该混合物搅拌15分钟。向混合物中加入1-溴代-3-甲氧基甲氧基丙烷(6.0g，33mmol)，将混合物加热至0℃持续1小时。用饱和盐水(50ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到1-(3，5-二氯代吡啶4-基)-3-甲氧基甲氧基-丙烷(1.0g)，为油状物。(ii)将从以上得到的油状产物溶于乙醇(20ml)中，向其中加入10％硫酸(1ml)，在回流下将混合物加热30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物，用乙酸乙酯(100ml)萃取，用饱和盐水(50ml×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.70g)，为浅黄色油状物。参考实施例243-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯的制备：
将3-甲氧基甲氧基吡啶(17.5g，130mmol)溶于THF(500ml)中，在-30℃下向其中加入正-丁基锂的己烷溶液(88ml，140mmol)。在0℃下将该混合物搅拌20分钟并冷却至-70℃。向混合物中加入DMF(11.0g，150mmol)，在0℃下再将该混合物搅拌30分钟。然后，在0℃下，向其中加入溶于THF(200ml)中的从三乙基膦酰基乙酸酯(34.0g，150mmol)和氢化钠(60％在矿物油中，6.0g，150mmol)中制备的盐的溶液，将该混合物搅拌1小时。将反应溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯(400ml×2)萃取，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(22.0g)，为浅黄色油状物。参考实施例253-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)丙酸乙酯的制备：
将从参考实施例24中得到的3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(22.0g，93mmol)溶于乙醇(200ml)中，向其中加入5％披钯碳(2.0g)，在室温下，于氢气氛中搅拌该混合物。将理论量的氢气消耗完，过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(21.0g)，为浅黄色油状物。参考实施例262-溴代3-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]吡啶的制备：
将3-(吡啶-3-基)-1-丙醇(12.3g，90mmol)和三苯膦(34.0g，130mmol)溶于THF(200ml)中，在冰冷却下，向其中连续搅拌下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(22.2g，110mmol)和2-溴代-3-羟基吡啶(12.0g，69mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩反应溶液。向残余物中加入乙酸乙酯(300ml)，用10％盐酸水溶液(150ml×2)萃取混合物。将含水层的pH值用碳酸钾调到pH12，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(18.3g)，为无色油状物。
将相应的开始物质以与参考实施例26类似的方式反应，得到参考实施例27-29的化合物。参考实施例27：2-溴代-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶
M.p.78-79℃参考实施例28：2-氯代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-丙氧基]吡啶
浅棕色油状物参考实施例29：2-溴代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-丙氧基]吡啶
浅棕色油状物参考实施例303-(吡啶-3-基)-1-丁醇的制备：(i)将3-(吡啶-3-基)丙醛(10g，74mmol)溶于THF(200ml)中，在冰冷却下，向其中加入三甲基甲硅烷基甲基氯化镁的乙醚溶液(100ml，100mmol)，将该混合物搅拌15分钟。用饱和盐水(10ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(200ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。向残余物中加入THF(50ml)和浓硫酸(5ml)，在回流下将混合物加热20分钟。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应溶液，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。用饱和盐水(200ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到3-(3-丁烯基)吡啶(6.5g)，为浅黄色油状物。(ii)将从以上得到的油状产物溶于THF(100ml)中，在冰冷却下，向其中加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(14.0g，57mmol)。将冰浴移去，将混合物在室温下再搅拌30分钟，在冰冷却下，再向其中小心加入30％氢氧化钠水溶液(30ml)、30％过氧化氢水溶液(25ml)。用氯仿(500ml)萃取反应溶液，用饱和盐水(200ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，再经Kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(1.2g)，为无色油状物。参考实施例314-(吡啶-4-基)-1-丁醇的制备
用与参考实施例30相似的方式，处理3-(吡啶-4-基)丙醛，得到标题化合物，为无色油状物。参考实施例323-(3-溴吡啶-4-基)-1-丙醇的制备：
将二异丙胺(7.1g，70mmol)溶于THF(100ml)中，在-70℃下向其中加入正-丁基锂的己烷溶液(35.7ml，60mmol)，将该混合物搅拌15分钟。然后，向该混合物中加入3-溴代-4-甲基吡啶(8.6g，50mmol)的THF(30ml)溶液。十分钟后，向混合物中加入环氧乙烷(2.6g，60mmol)，将混合物加热至0℃持续1小时。用饱和盐水(50ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(8.5g)，为浅黄色油状物。参考实施例333-氰基-4-甲基吡啶的制备：
将3-溴代-4-甲基吡啶(20.0g，116mmol)溶于DMF(100ml)中，向其中加入氰化亚铜(11.6g，30mmol)，在回流下将混合物加热18小时。冷却后，将25％氨水(200ml)和饱和氯化铵水溶液(200ml)加入到反应溶液中，用乙酸乙酯(200ml×5)萃取混合物。用饱和盐水(100ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(11.0g)，为无色晶体，m.p.75-78℃。参考实施例343-(3-氰基吡啶-4-基)-1-丙醇的制备：
将二异丙胺(2.5g，25mmol)溶于THF(30ml)中，在-70℃下，向其中加入正-丁基锂的己烷溶液(14.3ml，24mmol)。将混合物搅拌15分钟，向其中加入从参考实施例33中得到的3-氰基-4-甲基吡啶(2.4g，20mmol)的THF(20ml)溶液。十分钟后，将环氧乙烷(1.1g，24mmol)加入到混合物中，将混合物加热至20℃并持续1小时。用饱和盐水(50ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml× 2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.2g)，为浅棕色油状物。参考实施例353-(3-乙氧基羰基吡啶-4-基)-1-丙醇的制备：
将从参考实施例34中得到的3-氰基-4-吡啶-1-丙醇(1.2g，7.4mmol)溶于乙醇(35ml)中，向其中加入氢氧化钠(1.2g，30mmol)的水溶液(15ml)。将混合物在45℃下搅拌1小时，冷却后，用浓盐酸(2.5ml)中和混合物。在减压下浓缩溶剂，与乙醇经共蒸馏除去残余的水。然后，将残余物溶于30％盐酸的乙醇溶液(100ml)中，在回流下将混合物加热5小时。在减压下浓缩反应溶液，倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.22g)，为浅黄色油状物。参考实施例363-(5-苄氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的制备：
将氢化钠(60％，于矿物油中，0.71g，18mmol)悬浮在THF(50ml)中，向其中加入三乙基膦酰基乙酸酯(3.5ml，18mmol)，在0℃下将混合物搅拌20分钟。向混合物中加入5-苄氧基-3-吡啶甲醛(2.50g，12mmol)，再将混合物搅拌45分钟。将反应溶液倒入冰水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(100ml×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，再从异丙醚/己烷中重结晶，得到标题化合物(3.1g)，为浅黄色结晶，m.p.76-77℃。参考实施例371-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙烷的制备：
将二异丙胺(10.1g，100mmol)溶于THF(200ml)中，在-70℃下，向其中搅拌下加入正-丁基锂的己烷溶液(57.6ml，95mmol)。十分钟后，用15分钟将溶于THF(50ml)中的3，5-二氯吡啶(13.0g，88mmol)溶液滴加到混合物中，在这期间平均温度不能超过-60℃，然后将混合物再搅拌20分钟。随后，将1-溴代-3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙烷(20.0g，90mmol)加入到混合物中，在-70℃下将混合物搅拌2小时，冷却至0℃持续5小时。用饱和盐水(200ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(8.6g)，为浅黄色油状物。参考实施例381-(3-氯代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙烷的制备：
将从参考实施例37得到的1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙烷(8.0g，28mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(60ml)中，向其中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(17.4g，90mmol)和氯化亚铜(3.0g，30mmol)。在110℃下将混合物搅拌3小时。冷却后，向反应溶液中加入28％氨水(30ml)和水(200ml)，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(4.1g)，为浅黄色油状物。参考实施例391-(3，5-二溴吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷的制备：
将二异丙胺(5.1g，50mmol)溶于THF(100ml)中，在-70℃下，向其中搅拌下加入正-丁基锂的己烷溶液(27.3ml，45mmol)。十分钟后，用20分钟滴加入3，5-二溴吡啶(10.0g，42mmol)的THF(30ml)溶液，在此期间，平均温度不能超过-60℃，再将混合物搅拌5分钟。随后，向混合物中加入1-溴代-3-苄氧基丙烷(10.0g，44mmol)，在-70℃下将混合物搅拌2小时。将混合物加热到20℃持续2小时。用饱和盐水(200ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(100ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(9.0g)，为浅黄色油状物。参考实施例401-(3-溴代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷的制备：
将从参考实施例39中得到的1-(3，5-二溴吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷(6.0g，16mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中，向其中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(20ml)和溴化亚铜(2.0g，14mmol)。在110℃下将混合物搅拌1小时。冷却后，向反应溶液中加入28％氨水(30ml)和水(200ml)，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.7g)，为无色油状物。参考实施例411-(3-氰基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷的制备：
将从参考实施例40中得到的1-(3-溴代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷(2.7g，8.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)中，向其中加入氰化亚铜(0.9g，10mmol)，在180℃下将混合物搅拌4小时。冷却后，向反应溶液中加入28％氨水(30ml)和水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.2g)，为浅黄色油状物。
实施例13-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇的制备：
将氢化铝锂(1.1g，30mmol)悬浮在THF(50ml)中，在50℃下，用40分钟向其中搅拌下加入从参考实施例22中得到的3-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)丙酸乙酯(3.5g，15mmol)。在回流下将混合物再加热30分钟，连续向其中加入水(1.1ml)、15％氢氧化钠水溶液(1.1ml)和水(3.3ml)以猝灭反应物。将反应溶液过滤，除去不溶物质，在减压下浓缩滤液。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，从异丙醚/己烷中进一步重结晶，得到标题化合物(2.9g)，为无色结晶，m.p.88-89℃。
实施例23-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇的制备：
将氢化铝锂(6.0g，0.16mmol)悬浮在THF(500ml)中，在50℃下，用30分钟向其中搅拌下加入从参考实施例25中得到的3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)丙酸乙酯(21g，89mmol)。在回流下将混合物加热30分钟，连续向其中加入水(6ml)、15％氢氧化钠水溶液(6ml)和水(18ml)以猝灭反应物。将反应溶液过滤以除去不溶物质，在减压下浓缩滤液。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(17.5g)，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.83-1.93(m，2H)，2.75(t，2H，J＝8Hz)，3.51(s，3H)，3.67(t，2H，J＝6Hz)，5.25(s，2H)，7.10(d，1H，J＝5Hz)，8.21(d，1H，J＝5Hz)，8.40(s，1H)。
实施例3 2-(3-溴代苯硫基)-3-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]吡啶的制备：
将3-(吡啶-3-基)-1-丙醇(5.5g，40mmol)和三苯膦(10.5g，40mmol)溶于THF(120ml)中，在冰冷却下，向其中搅拌下连续加入二异丙基偶氮二羧酸酯(6.1g，30mmol)和从参考实施例1中得到的2-(3-溴代苯硫基)-3-吡啶醇(5.0g，18mmol)。在室温下将混合物再搅拌30分钟，在减压下浓缩反应溶液。向残余物中加入乙酸乙酯(300ml)，用10％盐酸水溶液(150ml×2)萃取混合物。用碳酸钾将含水层的pH值调到pH12，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，从乙醚中重结晶，得到标题化合物(6.8g)，为无色结晶，m.p.75-76℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)：2.08-2.22(m，2H)，2.86(t，2H，J＝11Hz)，4.02(t，2H，J＝8Hz)，6.98-7.08(m，2H)，7.19-7.29(m，2H)，7.45(dd，1H，J＝1Hz，3Hz)，7.49(dd，1H，J＝1Hz，3Hz)，7.51-7.58(m，1H)，7.69(t，1H，J＝3Hz)，8.01(dd，1H，J＝3Hz，6Hz)，8.47(dd，1H，J＝3Hz，7Hz)，8.50(dd，1H，J＝1Hz，3Hz)。
实施例4-17
将相应的起始化合物以与实施例3相似的方法处理，得到如表4中所列的实施例4-17的化合物。
表4实施例 n 连接位置 X1 m.p.4 2 3 3-Br 油状物5 2 4 3-Br 96-97℃6 3 2 3-Br 油状物7 3 4 3-Br 89-90℃8 3 4 2-Br 油状物9 3 4 4-Br 油状物10 3 4 3-CF3 油状物11 3 4 3-F 80-81℃12 3 3 3-F 138-142℃(1.5草酸盐)13 3 4 3-OH 158-159℃14 3 4 3-OMe 84-85℃15 3 4 H 41-43℃16 4 3 3-Br 67-68℃17 4 4 3-Br 油状物实施例182-(3-环戊氧基苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将环戊醇(0.11g，1.3mmol)和三苯膦(0.47g，1.8mmol)溶于THF(15ml)中，向其中搅拌下连续加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.26g，1.3mmol)和从实施例13中得到的2-(3-羟基苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.30g，0.89mmol)。在室温下将混合物再搅拌30分钟，在减压下浓缩反应溶液。用10％盐酸水溶液(30ml)萃取残留物，用氯仿(30ml×2)洗涤含水层，并用碳酸钾将其pH值调到pH12。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，得到标题化合物(0.26g)，为无色油状物。1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)：1.52-1.93(m，8H)，2.08-2.22(m，2H)，2.85(t，2H，J＝8Hz)，4.01(t，2H，J＝6Hz)，4.68-4.79(m，1H)，6.82-6.89(m，1H)，6.95-7.18(m，4H)，7.13-7.18(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，8.02(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)，8.48-8.53(m，2H)。
实施例192-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.富马酸氢盐的制备：
将从实施例1中得到的3-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇(0.60g，3.0mmol)和三苯膦(1.18g，4.5mmol)溶于THF(30ml)中，在冰冷却下，向其中搅拌下连续加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.78g，3.9mmol)和从参考实施例11中得到的2-(3-溴代苯氧基)-3-吡啶醇(1.04g，3.9mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟，在减压下浓缩反应溶液。向残余物中加入乙酸乙酯(50ml)，用10％盐酸水溶液(50ml×2)萃取混合物。用碳酸钾将含水层的pH值调到pH12，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，得到2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，再用富马酸处理，得到标题化合物(1.26g)，m.p.106-154℃。
实施例202-(3-溴苄基)-3-[3-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.1.2草酸盐的制备：
将从参考实施例20中得到的2-(3-溴苄基)-3-吡啶醇和从实施例1中得到的3-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇，以与实施例19类似的方式处理，得到2-(3-溴苄基)-3-[3-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，将其再用草酸处理，得到标题化合物(1.27g)，m.p.153-156℃(从乙醇中重结晶)。
实施例212-苯氧基-3-[3-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例12中得到的2-苯氧基-3-吡啶醇和从参考实施例23中得到的3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-丙醇，以与实施例19类似的方式处理，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)：2.05-2.21(m，2H)，3.11(t，2H，J＝7Hz)，4.15(t，2H，J＝7Hz)，6.97(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，7.07-7.27(m，4H)，7.33-7.43(m，2H)，7.77(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，8.41(s，2H)。
实施例222-(3-氯苯氧基)-3-[3-(3-氰基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例14中得到的2-(3-氯苯氧基)-3-吡啶醇和从参考实施例34中得到的3-(3-氰基吡啶-4-基)-1-丙醇，以与实施例19相似的方法处理，得到标题化合物，m.p.146-150℃。实施例232-(3-氯苯氧基)-3-[3-(3-乙氧基羰基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.1.3富马酸盐的制备：
将从参考实施例14中得到的2-(3-氯苯氧基)-3-吡啶醇和从参考实施例35中得到的3-(3-乙氧基羰基吡啶-4-基)-1-丙醇，以与实施例19类似的方式处理，得到2-(3-氯苯氧基)-3-[3-(3-乙氧基羰基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，将其再用富马酸处理，得到标题化合物，m.p.140-164℃(从异丙醚中重结晶)。
实施例242-(3-氯苯氧基)-3-[3-(3-羧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例23中得到的2-(3-氯苯氧基)-3-[3-(3-乙氧基羰基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(1.0g，2.4mmol)溶于甲醇(50ml)中，向其中加入1M氢氧化钠水溶液(3.0ml)，在回流下将混合物加热2小时。在减压下蒸发甲醇，用1M盐酸水溶液将残余物的pH调到pH4，用氯仿/四氢呋喃(1∶1)(50ml×2)萃取混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物从乙醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物(0.9g)，为无色结晶，m.p.142-144℃。
实施例252-(3-氯苯氧基)-3-[3-(3-氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例24中得到的2-(3-氯苯氧基)-3-[3-(3-羧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.50g，1.3mmol)溶于叔丁醇(20ml)中，向其中加入二苯基膦酰基叠氮化物(0.42ml，2.0mmol)和三乙胺(0.27ml，2.0mmol)，在回流下将混合物加热8小时。用饱和盐水(50ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取反应溶液。用饱和盐水(30ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入三氟乙酸(5ml)，将混合物在25℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应溶液，向残余物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(30ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，从乙醚中进一步重结晶，得到标题化合物(0.23g)，为无色结晶，m.p.140-142℃。
实施例262-(3-溴代苯硫基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例2中得到的3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇(1.59g，9.2mmol)和三苯膦(2.78g，10.6mmol)溶于THF(40ml)中，在冰冷却下，向其中搅拌下连续加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.85g，9.2mmol)和从参考实施例1中得到的2-(3-溴代苯硫基)-3-吡啶醇(2.00g，7.1mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟，在减压下浓缩反应溶液。向残余物中加入乙酸乙酯(50ml)，用10％盐酸水溶液(50ml×2)萃取混合物。用碳酸钾将含水层的pH调到pH12，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。向残余物中加入乙醇(200ml)和15％盐酸水溶液(10ml)，在回流下将混合物加热30分钟。在减压下浓缩反应溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯)纯化残余物，从乙醚中进一步重结晶，得到标题化合物(1.98g)，为无色结晶，m.p.169-171℃。
实施例272-(3-乙酰基苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例17中得到的2-(3-乙酰基苯氧基)-3-吡啶醇，以实施例26类似的方式处理，得到标题化合物，为无色结晶，m.p.101-102℃。实施例282-(3-氰基苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例16中得到的2-(3-氰基苯氧基)-3-吡啶醇，以实施例26类似的方式处理，得到标题化合物，为无色结晶，m.p.84-86℃。
实施例292-(3-乙氧基羰基苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.0.5富马酸盐的制备：
将从参考实施例18中得到的2-(3-乙氧基羰基苯氧基)-3-吡啶醇，以实施例26类似的方式处理，得到标题化合物，为无色结晶，m.p.76-79℃。
实施例302-苯氧基-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例12中得到的2-苯氧基-3-吡啶醇，以实施例26类似的方式处理，得到标题化合物，为无色结晶，m.p.163-165℃。
实施例312-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例2中得到的3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇(9.11g，52.6mmol)和三苯膦(14.8g，56.5mmol)溶于THF(100ml)中，在冰冷却下，向其中搅拌下连续加入二异丙基偶氮二羧酸酯(10.6g，52.6mmol)和从参考实施例14中得到的2-(3-氯代苯氧基)-3-吡啶醇(9.65g，43.5mmol)的THF(100ml)溶液。在50℃下将混合物再搅拌30分钟，在减压下浓缩反应溶液。向残余物中加入乙酸乙酯(150ml)，用10％盐酸水溶液(150ml×2)萃取混合物。用碳酸钾将含水层的pH调到pH12，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。向残余物中加入乙醇(500ml)和15％盐酸水溶液(100ml)，在回流下将混合物加热30分钟。在减压下浓缩反应溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和残余物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，从乙醚/异丙醚中进一步重结晶，得到标题化合物(8.09g)，为无色结晶，m.p.109-110℃。
实施例322-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例2中得到的3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇(2.50g，12.7mmol)和三苯膦(4.50g，17.0mmol)溶于THF(40ml)中，在冰冷却下，向其中搅拌下连续加入二异丙基偶氮二羧酸酯(3.00g，15.0mmol)和从参考实施例11中得到的2-(3-溴代苯氧基)-3-吡啶醇(2.50g，9.4mmol)。在40℃下将混合物再搅拌30分钟，在减压下浓缩反应溶液。向残余物中加入乙酸乙酯(50ml)，用10％盐酸水溶液(50ml×2)萃取混合物。用碳酸钾将含水层的pH调到pH12，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。向残余物中加入乙醇(200ml)和47％盐酸水溶液(20ml)，在回流下将混合物加热30分钟。在减压下浓缩反应溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/乙醇)纯化残余物，从乙醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物(3.10g)，为无色结晶，m.p.116-118℃。
实施例332-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将氢化钠(60％在矿物油中，0.26g，6.5mmol)悬浮在DMF(30ml)中，在室温下，向其中加入从实施例32中得到的2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(2.0g，5.0mmol)，将混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入甲基碘(0.78g，0.34mmol)，将混合物再搅拌30分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯(250ml)，用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经碱性硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯)纯化残余物，从乙醚中重结晶，得到标题化合物(0.75g)，为无色结晶，m.p.134-136℃。
实施例342-(3-四唑基苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例28中得到的2-(3-氰基苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.85g，2.5mmol)溶于DMF(10ml)中，向其中加入叠氮化钠(0.20g，3.0mmol)和氯化铵(0.16g，3.0mmol)，在130℃下将混合物搅拌1小时，在减压下浓缩反应溶液。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸/乙醇)纯化由此得到的残余物，从乙醇中重结晶，得到标题化合物(0.31g)，为浅棕色结晶，m.p.220-240℃(分解的)。
实施例352-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例27中得到的2-溴代-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(1.0g，3.4mmol)和3-溴苯酚(0.87g，5.0mmol)溶于DMF(10ml)中，向其中加入碳酸钾(1.4g，10mol)和溴化亚铜(0.72g，5.0mmol)。在140℃，在回流下将混合物加热1.5小时。冷却后，向反应溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，从乙醚中重结晶，得到标题化合物(0.80g)，为无色结晶，m.p.111-113℃。实施例36-42
将相应的起始化合物，经与实施例35类似的方式处理，得到如表5中所列出的实施例36-42的化合物。
表5实施例 A 连接位置 X1 m.p.36 NH 4 3-Br 111-113℃37 O 4 H 97-98℃38 O 4 3-CF3 62-63℃39 O 4 3-F 117-118℃40 O 3 3Br 46-48℃41 O 4 3-CN 112-113℃42 O 3 H 119-131℃(二盐酸盐)
实施例432-(3，5-二氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例29中得到的2-溴代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(2.0g，5.7mmol)和3，5-二氯苯酚(1.84g，11.3mmol)溶于DMF(10ml)中，向其中加入碳酸钾(1.4g，10mol)和溴化亚铜(0.86g，6.0mmol)，在140℃在回流下将混合物加热1.5小时。冷却后，向反应溶液中加入乙酸乙酯(200ml)，用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。向残余物中加入乙醇(200ml)和15％盐酸水溶液(20ml)，在回流下将混合物加热30分钟。在减压下浓缩反应溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。用饱和盐水(50×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，从乙醚中重结晶，得到标题化合物(1.19g)，为无色结晶，m.p.99-101℃。
实施例442-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备；
将从参考实施例28中得到的2-氯代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶和3-氟苯酚，以实施例43类似的方式处理，得到标题化合物，为无色结晶，m.p.68-70℃。
实施例452-(3，5-二甲氧基苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备；
将从参考实施例29中得到的2-溴代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶和3，5-二甲氧基苯酚，以与实施例43类似的方式处理，得到标题化合物，为无色结晶，m.p.172-178℃。
实施例462-(3-溴代苯胺基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例29中得到的2-溴代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶和3-溴代苯胺，以实施例43类似的方式处理，得到标题化合物，为浅棕色结晶，m.p.138-141℃。
实施例472-苯氧基-3-[3-(3-甲氧基乙氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.单富马酸盐的制备：
将2-甲氧基乙醇(0.08g，0.93mmol)和三苯膦(0.32g，1.2mmol)溶于THF(20ml)中，在冰冷却下，向其中搅拌下连续加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.17g，0.93mmol)和从实施例30中得到的2-苯氧基-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.20g，0.62mmol)。将混合物在60℃下再搅拌1小时，在减压下浓缩反应溶液。向残余物中加入乙酸乙酯(50ml)，用10％盐酸水溶液(50ml×2)萃取混合物。用碳酸钾将含水层的pH调到pH12，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到2-苯氧基-3-[3-(3-甲氧基乙氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，将该化合物用富马酸进一步处理，得到标题化合物(0.12g)，m.p.120-123℃(从乙醚中重结晶)。
实施例482-苯氧基-3-[3-(3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.单富马酸盐的制备：
将氢化钠(60％在矿物油中，0.08g，2.0mmol)悬浮在DMF(5ml)中，在室温下，向其中加入从实施例30中得到的2-苯氧基-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.20g，0.62mmol)，将混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入2-甲氧基甲氧基乙基溴(0.32g，2.0mmol)，在50℃下将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入氯仿(100ml)。用饱和盐水(50ml×2)洗涤该混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。向残余物中加入乙醇(20ml)和35％盐酸水溶液(2ml)，在60℃下将混合物搅拌30分钟。用饱和的碳酸氢钠水溶液将反应溶液的pH调到pH10，用氯仿(50ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(50ml×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，得到2-苯氧基-3-[3-(3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，将该化合物用富马酸进一步处理，得到标题化合物(0.17g)，m.p.129-132℃(从乙醇/异丙醚中重结晶)。实施例492-苯氧基-3-[3-(3-乙氧基羰基甲氧基)吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.富马酸氢盐的制备：
将氢化钠(60％在矿物油中，0.13g，3.1mmol)悬浮在DMF(20ml)中，在室温下，向其中加入从实施例30中得到的2-苯氧基-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.50g，1.6mmol)，将混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入溴代乙酸乙酯(0.34ml，3.1mmol)，在室温下将混合物搅拌20分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和盐水(50ml×2)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2-苯氧基-3-[3-(3-乙氧基羰基甲氧基)吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，将该化合物用富马酸进一步处理，得到标题化合物(0.22g)，m.p.130-140℃(从乙醇/乙醚中重结晶)。
实施例502-苯氧基-3-[3-(3-羧基甲氧基)吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.单富马酸盐的制备：
将从实施例49中得到的2-苯氧基-3-[3-(3-乙氧基羰基甲氧基)吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.30g，0.74mmol)溶于乙醇(10ml)中，向其中加入1M氢氧化钠水溶液(3ml)，在回流下将混合物加热30分钟。在减压下浓缩反应溶液。向其中加入乙酸(3ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。用饱和盐水(20ml×1)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，得到2-苯氧基-3-[3-(3-羧基甲氧基)吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，将该化合物用富马酸进一步处理，得到标题化合物(0.17g)，m.p.167-174℃(从乙醇/水中重结晶)。实施例512-苯氧基-3-[3-(3-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将氢化钠(60％，于矿物油中，0.04g，1.0mmol)悬浮在DMF(10ml)中，在室温下，向其中加入从实施例30中得到的2-苯氧基-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.20g，0.62mmol)，将混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入甲基碘(0.06ml，1.0mmol)，将混合物搅拌10分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯(50ml)，用饱和盐水(30ml×2)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，从异丙醚中重结晶，得到标题化合物(0.09g)，为无色结晶，m.p.101-102℃。
实施例522-(3-羧基苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例41中得到的2-(3-氰基苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(1.15g，3.5mmol)溶于甲醇(50ml)中，向其中加入30％氢氧化钠水溶液(30ml)，在回流下将混合物加热20小时。在减压下浓缩反应溶液，用15％盐酸水溶液将混合物的pH值调到pH3，用氯仿/THF(2∶1)(50ml×3)萃取混合物。经无水硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，从乙醚中结晶得到标题化合物(0.86g)，为无色结晶，m.p.208-209℃。
实施例532-(3-甲氧基羰基苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例52中得到的2-(3-羧基苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.20g，0.57mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺.盐酸盐(0.13g，0.68mmol)和甲醇(0.10ml)，在室温下将混合物搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和盐水(30ml×2)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，得到标题化合物(0.17g)，为无色油状物。1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)：2.07-2.24(m，2H)，2.59(t，2H，J＝8Hz)，3.89(s，3H)，4.06(t，2H，J＝6Hz)，6.99(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，7.10-7.14(m，2H)，7.20(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.35(ddd，1H，J＝1Hz，2Hz，8Hz)，7.47(t，1H，J＝8Hz)，7.76(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.77-7.80(m，1H，J＝2Hz)，7.86(dt，1H，J＝1Hz，8Hz)，8.47-8.51(m，2H)。
实施例542-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.单富马酸盐的制备：
将从实施例31中得到的2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(1.0g，2.8mmol)溶于吡啶(3ml)中，向其中加入乙酐(1.3ml，14mmol)，在室温下将混合物搅拌5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和盐水(30ml×2)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，用富马酸进一步处理，得到标题化合物(1.07g)，m.p.107-126℃(从乙醚中重结晶)。
实施例552-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.1.5草酸盐的制备：
将从实施例32中得到的2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，以与实施例54类似的方式处理，得到标题化合物，m.p.110-112℃。实施例562-苯氧基-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例30中得到的2-苯氧基-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，以与实施例54类似的方式处理，得到标题化合物，m.p.79-80℃。
实施例572-(3-溴苄基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.1.5草酸盐的制备：
将从参考实施例20中得到的2-(3-溴苄基)-3-吡啶醇，以与实施例26类似的方式处理，得到2-(3-溴苄基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(m.p.138-139℃)，将其用与实施例54相似的方式处理，得到标题化合物，m.p.122-128℃。
实施例582-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.0.5富马酸盐的制备：和
实施例592-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3，5-二羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.0.5富马酸盐的制备：
将从实施例19中得到的2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3，5-二甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(3.15g，7.1mmol)和吡啶.盐酸盐(8.0g)在180℃下搅拌1.5小时。冷却后，向混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，得到2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶和2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3，5-二羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，将以上两种化合物分别用富马酸处理，分别得到2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.0.5富马酸盐(1.00g)[m.p.157-161℃(从乙醇/乙醚中重结晶)]和2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3，5-二羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.0.5富马酸盐(1.36g)[m.p.184-189℃(从乙醇中重结晶)]。
实施例602-(3-乙酰基苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.0.5富马酸盐的制备：
将从实施例41中得到的2-(3-氰基苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.50g，1.5mmol)溶于THF(10ml)中，在-70℃下，向其中加入甲基锂的乙醚溶液(2.7ml，3.8mmol)，将混合物搅拌10分钟。将混合物加热至0℃，持续30分钟，用饱和盐水猝灭反应物。用乙酸乙酯(100ml)萃取反应溶液，用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，得到2-(3-乙酰基苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，用富马酸进一步处理，得到标题化合物(0.20g)，m.p.117-119℃(从乙醇/乙醚中重结晶)。
实施例612-[3-(1-羟基乙基)苯氧基]-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.1.0富马酸盐的制备：
将从实施例60中得到的2-(3-乙酰基苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.20g，0.3mmol)溶于甲醇(10ml)中，向其中加入硼氢化钠(0.50g，13mmol)，在室温下将混合物搅拌10分钟。向反应溶液中加入饱和盐水(50ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，得到2-[3-(1-羟基乙基)苯氧基]-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，用富马酸进一步处理，得到标题化合物(0.06g)，m.p.93-97℃(从乙醇/乙醚中重结晶)。实施例623-(3-羟基吡啶-4-基)-1-丙醇的制备：
将从实施例2中得到的3-(3-甲氧基甲氧基吡淀-4-基)-1-丙醇(3.67g，18.6mmol)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入15％盐酸水溶液(20ml)，在回流下将混合物加热30分钟。在减压下浓缩反应溶液，经硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，在乙醚中进一步重结晶，得到标题化合物(2.08g)，为无色结晶，m.p.123-126℃。
实施例633-[3-(2，6-二甲氧基苯甲酰氧基)吡啶-4-基)-1-丙醇的制备：
(i)将从实施例62中得到的3-(3-羟基吡啶-4-基)-1-丙醇(1.00g，6.53mmol)溶于THF中，向其中加入二氢吡喃(5.0ml，55mmol)、D，L-樟脑-10-磺酸(1.00g，4.30mmol)，在回流下将混合物加热20分钟。将反应溶液倒入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-羟基-4-(3-四氢吡喃基氧基丙基)吡啶，为无色油状物。(ii)将从以上得到的油状产物溶于吡啶(12ml)中，向其中加入2，6-二甲氧基苯甲酰氯(4.6g，7.4mmol)，在室温下将混合物搅拌10分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯(300ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml×2)、饱和硫酸亚铜水溶液(50ml×2)和饱和盐水(50ml×2)连续洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-(2，6-二甲氧基苯甲酰氧基)-4-(3-四氢吡喃基氧基丙基)吡啶，为无色油状物。(iii)将从以上(ii)得到的油状产物加入到甲醇(100ml)和10％盐酸水溶液(5ml)中，在40℃下将混合物搅拌30分钟。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应溶液，用乙酸乙酯(400ml)萃取，用饱和盐水(50ml×2)洗涤。经无水硫酸镁干燥混合物，在减压下浓缩。将残余物从乙醚中重结晶，得到标题化合物(0.80g)，为无色结晶，m.p.117-118℃。
实施例643-(5-苄氧基吡啶-3-基)丙醇的制备：
将从参考实施例36中得到的3-(5-苄氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.65g，9.4mmol)溶于乙醇(150ml)中，向其中加入硼氢化钠(3.54g，94mmol)，在回流下将混合物加热3小时。在减压下蒸发反应溶液，向残余物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.8g)，为浅黄色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.80-2.10(m，3H)，2.71(t，2H，J＝8Hz)，3.66(t，2H，J＝6Hz)，5.10(s，2H)，7.11(t，1H，J＝2Hz)，7.30-7.48(m，5H)，8.09(d，1H，J＝2Hz)，8.21(d，1H，J＝2Hz)。
实施例652-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(5-羟基吡啶-3-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例14中得到的2-(3-氯代苯氧基)-3-吡啶醇和从实施例64中得到的3-(5-苄氧基吡啶-3-基)-1-丙醇，以与实施例3类似的方式处理，得到2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(5-苄氧基吡啶-3-基)丙氧基]吡啶。
将获得的2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(5-苄氧基吡啶-3-基)丙氧基]吡啶(2.5g，5.6mmol)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入浓盐酸(100ml)并在回流下将混合物加热。在此后5小时和此后10小时，向混合物中加入浓盐酸(50ml×2)，然后将混合物回流20小时并冷却。用碳酸氢钠水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用饱和盐水(50ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(1.3g)，为无色结晶，m.p.148-149℃。
实施例663-(3-乙氧基羰基-5-甲氧基吡淀-4-基)-1-丙醇的制备：
将从参考实施例41中得到的1-(3-氰基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷(2.3g，8mmol)溶于乙醇(35ml)中，向其中加入10％氢氧化钠水溶液(15ml)，并在70℃下将混合物搅拌1.5小时。用浓盐酸中和混合物，在减压下浓缩反应溶液。将由此获得的残余物溶于30％盐酸的乙醇(50ml)溶液中，在回流下将混合物加热14小时。用碳酸氢钠中和该混合物，在减压下将反应溶液再浓缩。用乙酸乙酯(200ml)萃取生成物，用饱和盐水(50ml×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，从乙醚中重结晶，得到标题化合物(0.60g)，为无色结晶，m.p.85-89℃。
实施例672-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙氧基羰基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例14中得到的2-(3-氯代苯氧基)-3-吡啶醇和从实施例66中得到的3-(3-乙氧基羰基-5-甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇，以与实施例3类似的方式处理，得到标题化合物，m.p.82-83℃。
实施例682-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羧基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例67中得到的2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙氧基羰基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(4.4g，10mmol)溶于乙醇(40ml)中，向其中加入氢氧化钠(0.80g，20mmol)的水溶液(5ml)，并在70℃下将混合物搅拌30分钟。在减压下浓缩混合物，向其中加入水(50ml)，搅拌下再向其中滴加入乙酸(3ml)。经过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，干燥得到标题化合物(3.6g)，为无色结晶，m.p.166-168℃。
实施例692-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶.1.0富马酸盐的制备：
将从实施例68中得到的2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羧基-5-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(3.8g，9.2mmol)悬浮在甲苯(40ml)中，向其中加入三乙胺(3.5g，35mmol)，在70℃下，用30分钟再向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(4.1g，15mmol)。然后向混合物中加入对-甲氧基苄醇(3.5g，25mmol)，30分钟后，向反应溶液中加入乙酸乙酯(300ml)。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水(50ml×2)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2-(3-氯代苯氧基)-3-{3-[3-(4-甲氧基苄氧基羰基)氨基-5-羟基吡啶-4-基]丙氧基}吡啶(3.5g)，为浅黄色油状物。
将由此得到的油状产物与吡啶、盐酸盐(30g)混合，在150℃下，将该混合物搅拌1.5小时使其熔化。冷却后，向混合物中加入水(100ml)，用碳酸氢钠中和混合物，用氯仿(100ml×4)萃取。合并氯仿层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经碱性硅胶柱层析(洗脱剂：乙醇/氯仿)纯化残余物，得到2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.85g)，为浅棕色油状物，将该油状物用富马酸进一步处理，得到标题化合物(0.53g)，m.p.75-90℃(从乙酸乙酯中重结晶)。
实施例702-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-甲磺酰氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例25中得到的2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.15g，0.42mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和吡啶(0.34ml)中，在冰冷却下，向其中加入乙磺酰氯(0.04ml，0.50mmol)，将混合物搅拌3小时。向混合物中加入冰水(20ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml×2)和饱和盐水(20ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经碱性硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，从乙醚中进一步重结晶，得到标题化合物(0.07g)，为无色结晶，m.p.131-133℃。
实施例713-(3-氯代-5-甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇的制备：
将从参考实施例38中得到的1-(3-氯代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙烷(4.0g，14mmol)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入15％盐酸水溶液(3ml)，在60℃下将混合物搅拌20分钟。在减压下浓缩反应溶液，将由此得到的残余物经碱性硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.2g)，为浅黄色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.77(t，1H，J＝6Hz)，1.80-1.89(m，2H)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.63(q，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，8.12(s，1H)，8.23(s，1H)。
实施例722-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从参考实施例14中得到的2-(3-氯代苯氧基)-3-吡啶醇和从实施例71中得到的3-(3-氯代-5-甲氧基吡啶-4-基)-1-丙醇，以与实施例3类似的方式处理，得到标题化合物(2.7g)，为无色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：2.03-2.15(m，2H)，2.95(t，2H，J＝7Hz)，3.87(s，3H)，4.08(t，2H，J＝7Hz)，6.97-7.06(m，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.20(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.26-7.33(m，1H)，7.76(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，8.09(s，1H)，8.21(s，1H)。实施例732-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备：
将从实施例72中得到的2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-甲氧基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(8.5g，21mmol)和吡啶.盐酸盐(100g，0.86mol)混合，在150℃下将该混合物搅拌1小时熔化。向混合物中加入冰水(300ml)，用碳酸氢钠中和混合物，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml×2)和饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经碱性硅胶柱层析(洗脱剂：乙醇/乙酸乙酯)纯化残余物，从乙醚/异丙醚中进一步重结晶，得到标题化合物(5.6g)，为无色结晶，m.p.95-96℃。制备：片剂的生产
将以下组分混合并用常规方法捏和，将混合物制粒。将混合物再压缩成片，得到1000片(每片100mg)。
2-(3-氯代苯氧基)-3-[(3-羟基吡啶-4-基)丙
氧基]吡啶(实施例31的化合物)(5g)，
玉米淀粉(25g)，
乳糖(54g)，
结晶纤维素(11g)，
羟丙基纤维素(3g)，
轻质无水硅酸(1g)，和
硬脂酸镁(1g)。
工业应用
本发明的化合物(I)显示出有效的PDE IV抑制活性以及良好的支气管扩张活性，因此，它们广泛作为PDE IV抑制剂，用于治疗或预防变应性炎性疾病或器官炎性疾病。尤其是，它们用于治疗或预防伴发气道阻塞如哮喘的肺部疾病。