以过硼酸盐氧化相应的硫代-衍生物来制备亚磺酰衍生物的化学方法 本发明描述一种通过氧化相应的取代的2-(2-吡啶基甲硫基)-1H-苯并咪唑来制备取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑特别是omeprazole、lansoprazole和pantoprazole的改进方法。
通式A的几种质子泵抑制剂，用于十二指肠溃疡的治疗是已知的。这些包括EP5129中描述的omeprazole(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)，EP174726中描述的lansoprazole(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)和EP166287中描述的pantoprazole(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)。
通过氧化相应的2-(2-吡啶基甲硫基)-1H-苯并咪唑来制备此类化合物的许多方法已被描述过。使用的氧化剂的实例有3-氯过苯甲酸(WO91／18895、EP533752、US5386032、ES43816和EP484265)，单过氧邻苯二甲酸镁(EP533264和US5391752)，钼酸铵(EP484265)，亚碘酰苯(ES539793)，甲基亚碘酰苯(ES540147)，高碘酸钠(ES550070)和氧化钒(EP302720)。
但是，仍然需要一种廉价和有效的氧化2-(2-吡啶基甲硫基)-1H-苯并咪唑的方法，此方法应是可靠的，产生的废气容易除去且不污染环境和可制得稳定的终产物。
本发明提供了制备通式Ⅰ化合物及其药用盐的方法
其中R1、R2、R3和R4分别代表
a)(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)或
b)(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)或
c)(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)，
此方法包括在pH范围为7．5-14，反应温度为0℃至所用液体稀释剂的沸点的温度范围内，将在液体稀释剂中的过硼酸盐与通式Ⅱ的化合物反应，
其中R1、R2、R3和R4分别代表
a)(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)或
b)(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)或
c)(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)。
适合地过硼酸盐是金属过硼酸盐或过硼酸铵盐。过硼酸盐可以是无水的或水合物。优选的过硼酸盐是过硼酸钾或过硼酸钠。更优选的过硼酸盐是过硼酸钠。最优选的过硼酸盐是过硼酸钠一水合物或过硼酸钠四水合物。
在此方法中过硼酸盐的用量为每摩尔通式Ⅱ化合物约0．8-3摩尔。过硼酸盐优选用量为每摩尔通式Ⅱ化合物0．95-2摩尔。过硼酸盐更优选用量为每摩尔通式Ⅱ化合物1．0-1．9摩尔例如1．1-1．5摩尔。过硼酸盐最优选用量为每摩尔通式Ⅱ化合物1．4-1．8摩尔。
液体稀释剂的目的是允许通式Ⅱ化合物和过硼酸盐在所需的温度接触。可以使用可达到此目的的对反应剂是惰性的任何液体稀释剂。
优选的液体稀释剂选自水、C1-4醇、甲苯、四氢呋喃、丙酮、C2-6二醇、C3-6三醇、乙酸乙酯或它们的混合物。更优选的液体稀释剂是水／醇混合物，例如水／甲醇或水／乙醇混合物。最优选的稀释剂是任意含有甲苯的水／甲醇混合物。
此方法优选在pH8．5-12范围中进行，更优选10-12。此方法最优选在pH10-11范围中进行。
本方法适合的pH通过加入碱例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或胺如铵或有机胺或它们的混合物来控制。优选的碱为氢氧化钠。
本领域的技术人员知道在高pH下进行反应时，可以得到所需产物的盐。降低反应混合物的pH，例如通过加入酸或优选使用较弱碱性的碱，可以将通式Ⅰ的化合物以游离杂环的形式分离。
此方法优选在0-150℃温度范围内进行，更优选15-115℃，最优选40-55℃，尤其优选45-50℃。
本发明方法与以前的氧化方法比较有几个优点。所使用的试剂廉价、无危险并对环境无污染，例如过硼酸钠用于家庭用洗涤粉末，用于清洗口腔和和清洁接触透镜用的流体。过硼酸钠有优越的储藏稳定性和对震动不敏感。此方法有可重复的好产率和提供高纯度的产物，其化学稳定性高于其它氧化方法特别是在酸性条件下反应制得的产物。另外可以使用对环境无污染的液体稀释剂。
本发明的方法与先有方法比较还有另外两个优点。首先，这些方法步骤可以联合先前的方法步骤进行，因此避免分离通式Ⅱ化合物。这通过改进反应周期导致此方法的花费减少。其次，在比较试验中，过硼酸钠与先前的氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸比较，显示其可使来自过氧化的杂质减少，例如使砜或N-氧化物或砜N-氧化物的形成减少。
所需产物可以从反应混合物中分离并通过惯用方式例如萃取和重结晶或过滤后接着任意重结晶来提纯。
在本发明优选方法中，在15-115℃下，在pH范围为8．5-10下，通式Ⅱa化合物与过硼酸钠在水和甲醇的混合物中反应，得到通式Ⅰa(omeprazole)。
在本发明更优选方法中，通式Ⅱ化合物通过通式Ⅲ化合物或其盐与通式Ⅳ化合物或其盐，在pH7．5-14和反应温度为0℃至使用的第二种液体稀释剂的沸点下在第二种液体稀释剂中反应，然后不经分离直接与过硼酸盐反应，
其中R4定义如上，
其中R1、R2和R3定义如上。
第二种液体稀释剂的目的是允许在所需温度下使通式Ⅲ化合物和通式Ⅳ化合物接触。可以使用能达到此目的并对反应剂惰性的任何液体稀释剂。优选通式Ⅲ和Ⅳ的反应在10-100℃下进行，优选温度为20-80℃和更优选40-60℃。
优选的第二种液体稀释剂选自水、C1-4醇、甲苯、四氢呋喃、丙酮、C2-6二醇、C3-6三醇、乙酸乙酯或它们的混合物。更优选的第二种液体稀释剂是水／醇混合物，例如水／甲醇或水／乙醇混合物。最优选的稀释剂是任意含甲苯的水／甲醇混合物。特别优选的第二种液体稀释剂与第一种液体稀释剂相同。这就避免了另外的程序例如稀释剂转换。
在优选实施方案中，通式Ⅲ化合物最初以游离硫醇存在，和此方法在碱的存在下进行。优选的碱是碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾。更优选的碱是氢氧化钠。
在优选实施方案中，通式Ⅳ化合物以盐的形式存在和在此方法中使用足量的碱以中和通式Ⅳ化合物的盐并使形成通式Ⅲ化合物的盐。优选的通式Ⅳ化合物的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硝酸盐或硫酸盐或磷酸盐。最优选盐是盐酸盐。
优选碱用量为2．0-5．0摩尔每摩尔通式Ⅲ的化合物。优选碱用量为3-4摩尔每摩尔通式Ⅲ的化合物。
在优选实施方案中，在氧化反应的终点加入提纯溶剂。提纯溶剂可以通过溶解这些杂质而从粗反应产物中除去某些杂质，这样通过过滤得到的产物，除非必须一般很少需要重结晶。这节省了时间和能源，因此节省了花费。提纯溶剂同样通过改变产物的物理性质而有助于过滤，因此更易于过滤。优选提纯溶剂是与液体稀释剂不混溶的。
优选的提纯溶剂是烃，包括脂族烃和芳香烃和醚，特别是二(C1-6烷基)醚，其中烷基部分是相同或不同的，和酯，例如乙酸乙酯和它们的混合物。更优选的提纯溶剂是叔丁基甲醚、二异丙基醚、己烷、庚烷或甲苯和它们的混合物。最优选的提纯溶剂是叔丁基甲醚、二异丙基醚或己烷和它们的混合物。特别优选的提纯溶剂是叔丁基甲醚或二异丙基醚。
通过以下实施例解释本发明，这些实施例仅用来举例说明。这些实施例的最终产物通过以下一个或多个步骤：高效液相、元素分析、核磁共振谱、红外光谱和高分辨质谱。在实施例中使用的通式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的化合物或者可以商业购得或通过引入本文作为参考的EP5129、EP174726或EP166287的方法制备。
实施例1
将氢氧化钠粒(0．32g)、过硼酸钠四水合物(1．43g)和水(35ml)溶液通过搅拌和加热混合成分至得到溶液来制备，然后在搅拌下滴加入5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]硫代}-1H-苯并咪唑(2．0g)的甲醇(20ml)和甲苯(2ml)溶液并回流2．5小时。在减压下除去甲醇并将残余物冷却至50℃，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)。用二氯甲烷(2×10ml)萃取此混合物，干燥合并的萃取液，过滤和蒸发，得到5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(1．60g)。产率86．5％。
实施例2
通过边搅拌和边加热将氢氧化钠粒(17．7g)和过硼酸钠四水合物(68．3g)溶解在水(1085ml)中制备溶液，然后将此溶液滴加入5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]硫代}-1H-苯并咪唑(83．4g)的甲醇(834ml)溶液，将此混合物回流加热。减压下除去甲醇和将残余物冷却至50℃，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(830ml)。将此混合物冷却至30℃并以二氯甲烷(2×400ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(74．0g，产率84．6％)。将此物质在乙酸乙酯(222ml)中搅拌1小时，然后过滤。以乙酸乙酯(2×25ml)洗涤残余物，并干燥得到产物，HPLC纯度为96．7％。
实施例3
通过加热和搅拌制备氢氧化钠(1．0g)和过硼酸钠四水合物(3．8g)的水(65．0ml)溶液。然后在搅拌回流沸腾2小时内，将此溶液滴加到2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基甲硫基]-1H-苯并咪唑(5．0g)的甲醇(50．0ml)溶液中。将该混合物再搅拌和煮沸15分钟，然后在减压下除去甲醇和水，将得到的残余物冷却至50℃并加入饱和的碳酸氢钠溶液(50．0ml)。将混合物冷却至30℃，然后以二氯甲烷(2×25ml)萃取。干燥合并的萃取液，过滤和蒸发，得到2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(4．8g，产率92．3％)。HPLC测定此物质的纯度是90．3％。以乙酸乙酯(14．4ml)搅拌此固体1小时，然后过滤收集固体，以乙酸乙酯洗涤和干燥，得到HPLC测定纯度为91．4％的产物。
实施例4
通过加热和搅拌制备氢氧化钠(9．8g)和过硼酸钠四水合物(37．3g)的水(638．3g)溶液。然后在搅拌回流沸腾2．5小时内，将此溶液滴加到2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基甲硫基]-1H-苯并咪唑(49．1g)的甲醇(491．0ml)溶液中。将该混合物再搅拌和煮沸15分钟，然后在减压下除去甲醇和水，将得到的残余物冷却至50℃并加入饱和的碳酸氢钠溶液(491ml)。将混合物冷却至30℃，然后以二氯甲烷(2×245．5ml)萃取。干燥合并的萃取液，过滤和蒸发，得到定量产率的2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
实施例5
以类似于实施例1的方法，将5-(二氟甲氧基)-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑与过硼酸钠反应，得到5-(二氟甲氧基)-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
实施例6
在5分钟内，向搅拌着的5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(198．8g)、甲醇(380ml)和水(760ml)的混合物中加入氢氧化钠溶液(215ml，46-48％w／w)。在45-50℃下搅拌此混合物，并在1小时内加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(245g)的水(1136ml)溶液。将此混合物在45-50℃下搅拌2小时，然后加入过硼酸钠四水合物(202．4g)。将此混合物在45-50℃下搅拌18小时。加入另外量的过硼酸钠四水合物(16g)，并将此混合物再搅拌4小时。将此混合物冷却至30-35℃并加入碳酸氢钠(221．9g)，接着加入水(763．4ml)和叔丁基甲醚(763．4ml)。剧烈搅拌此混合物2小时，然后过滤得到产物，以叔丁基甲醚(500ml)洗涤，然后在45-50℃下真空干燥21小时，得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(293．4g，产率77％，HPLC纯度98．3％)。
实施例7
在5分钟内，向搅拌着的5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(4．3g)、甲醇(8．4ml)和水(16．7ml)的混合物中加氢氧化钠溶液(4．7ml，46-48％w／w)。在45-50℃下搅拌此混合物，并在此温度下35分钟内加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(5．3g)的水(25ml)溶液。在45-50℃下搅拌此混合物1．75小时，然后加入过硼酸钠四水合物(4．5g)。将此混合物在45-50℃下搅拌20小时。加入另外量的过硼酸钠四水合物(0．35g)并在45-50℃下再搅拌3小时。加入最后一批过硼酸钠四水合物(0．35g)并在45-50℃下再搅拌2小时。将此混合物冷却至35℃并加入碳酸氢钠(4．9g)，接着加入水(16．7ml)和二异丙基醚(16．2ml)。将此混合物在20-25℃迅速搅拌1．5小时。过滤混合物，得到产物，用水洗涤和在45-50℃下真空干燥，得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(6．5g，产率78．9％，HPLC纯度95．5％)。
实施例8
在5分钟内，向搅拌着的5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(4．3g)、甲醇(8．4ml)和水(16．7ml)的混合物中加氢氧化钠溶液(4．7ml，46-48％w／w)。在45-50℃下搅拌此混合物，并在此温度下35分钟内加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(5．3g)的水(25ml)溶液。在45-50℃下搅拌此混合物1．75小时，然后加入过硼酸钠四水合物(4．5g)。将此混合物在45-50℃下搅拌20小时。加入另外量的过硼酸钠四水合物(0．35g)并在45-50℃下再搅拌3小时。将此混合物冷却至35℃并加入碳酸氢钠(4．9g)，接着加入水(16．7ml)和己烷(16．7ml)。将此混合物在20-25℃迅速搅拌1．5小时。过滤混合物，得到产物，用水洗涤和在45-50℃下真空干燥，得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(6．6g，产率80．4％，HPLC纯度94．45％)。