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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510175538.0 (22)申请日 2015.04.15 C07D 403/10(2006.01) C07C 233/47(2006.01) C07C 231/12(2006.01) (71)申请人 苏州朗科生物技术有限公司 地址 215123 江苏省苏州市工业园区若水路 388 号纳米技术国家大学科技园 D 栋 7 楼 (72)发明人 张健 王润卿 马仕珉 (54) 发明名称 一种双重作用的阿利沙坦复合物 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 涉及具备双重作 用的阿利沙坦复合物， 其中血管紧张素受体抑制 剂阿利沙坦与中性内。
2、肽酶抑制剂 Sacubitril 形 成新的复合物分子， 本发明还涉及阿利沙坦复合 物的制备方法及含有此阿利沙坦复合物的药物组 合物。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图4页 CN 106146472 A 2016.11.23 CN 106146472 A 1/1 页 2 1.一种具有双重作用的复合物或其盐， 所述复合物包含阿利沙坦和 Sacubitril。 2.如权利要求 1 所述的复合物， 其中阿利沙坦和 Sacubitril 摩尔量 1:1 地存在。 3.如权利要求 1 所述的复合物， 其中所述盐为药学上可。
3、接受的阳离子， 优选为 Na +、 K+ 或 NH4+。 4.如权利要求 1 所述的复合物， 其包含下式所示的结构 ： 5.一种权利要求 1-4 任一项所述复合物的制备方法， 包括 ： 将阿利沙坦和 Sacubitril 溶于有机溶剂， 加入包含所述阳离子的碱性化合物制备得到。 6.无定形形式的权利要求 1 至 4 任一项所述的复合物。 7.如权利要求 6 所述的复合物， 其 X- 射线粉末衍射图谱如附图 1 所示。 8.如权利要求 6 所述复合物的制备方法， 包括 ： 将阿利沙坦溶于有机溶剂和含所述阳 离子的碱性化合物的溶液， 搅拌得溶液一， 将 Sacubitril 溶于有机溶剂和含所述阳。
4、离子的 碱性化合物的溶液， 搅拌得溶液二， 将溶液一和溶液二混合搅拌， 反应液浓缩、 干燥得到所 述复合物。 权 利 要 求 书 CN 106146472 A 2 1/3 页 3 一种双重作用的阿利沙坦复合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及具备双重作用的阿利沙坦复合物， 其中血管紧张 素受体抑制剂阿利沙坦与中性内肽酶抑制剂 Sacubitril 形成新的复合物分子， 作为具备 双重作用的前药， 还涉及所述阿利沙坦复合物的制备方法及含有此阿利沙坦复合物的药物 组合物。 背景技术 0002 阿利沙坦是由上海艾力斯医药科技开发的一种新型血管紧张素受体拮抗剂， 已获 得 SFDA 。
5、批准上市。阿利沙坦酯为非肽类前体药， 在体内胃肠道吸收的过程中被酯酶完全水 解成唯一的药理活性代谢产物 EXP3174。EXP3174 是已经上市药品氯沙坦的代谢物之一， 氯沙坦主要通过原形药物及活性代谢物发挥药理作用， 据文献报道约 14的氯沙坦在人 体肝脏内代谢为有活性的 EXP3174， 后者与 AT1 受体结合更牢固， 离解常数 5 倍于其母体。 283例高血压受试者为期8周的与氯沙坦钾比较的量效关系试验， 结果显示艾力沙坦酯80、 160、 240mg 和氯沙坦 50mg 组的坐位血压相比基线时平均下降了 8.18/5.84、 11.14/7.71、 12.48/8.82 和 12.。
6、22/7.89mmHg。治疗 8 周后艾力沙坦酯 80、 160、 240mg 和氯沙坦 50mg 组 的坐位血压恢复正常 ( 指 SBP/DBP140mmHg/90mmHg) 百分比分别为 ： 39.13、 47.06、 50.00和 44.29， 各组间均无统计学差异。阿利沙坦酯结构如下式所示 ： 0003 0004 Sacubitril， 开发代号 AHU-377， 是由诺华制药公司开发的一种中性内肽酶抑制剂 (NEP 抑制剂 )， 其结构如下所示 ： 0005 0006 NEP 抑制剂能够降低心房利钠肽、 脑利钠肽等底物的血浆水平， 有促进尿钠排泄和 说 明 书 CN 10614647。
7、2 A 3 2/3 页 4 利尿作用， 已显示出在心血管和肾脏疾病资料上的潜力， 如高血压、 心力衰竭。 0007 心血管疾病， 特别是高血压、 心力衰竭， 为多种因素导致的疾病， 目前在临床上经 常使用不同作用机制的药物联合使用用以控制和治疗。 发明内容 0008 在本发明的第一方面， 提供一种具有双重作用的复合物或其盐， 所述复合物包含 阿利沙坦和 Sacubitril。 0009 作为优选， 所述复合物中阿利沙坦和 Sacubitril 摩尔量 1:1 地存在。所述盐为药 学上可接受的阳离子， 所述阳离子优选为 Na+、 K+或 NH 4 +。 0010 本发明中所述阿利沙坦可以是阿利沙。
8、坦、 阿利沙坦酯、 药学上可接受的阿利沙坦 盐、 药理上等同的阿利沙坦前体药物。 0011 在一种优选的实施方案中， 所述复合物包含下式所示的结构 ： 0012 0013 本发明所述的复合物或其盐优选为固体形式， 包括结晶形式、 部分结晶形式或无 定形形式。优选地， 所述复合物或其盐为无定形形式。 0014 本发明的复合物与阿利沙坦和 Sacubitril 的简单物理混合物具有截然不同的性 质。 0015 本发明的另一方面， 提供了一种所述复合物的制备方法， 包括 ： 将阿利沙坦和 Sacubitril 溶于有机溶剂， 加入包含所述阳离子的碱性化合物制备得到。 0016 在一种优选的实施方案中。
9、， 所述复合物的制备方法包括 ： 将阿利沙坦溶于有机溶 剂和含所述阳离子的碱性化合物的溶液， 搅拌得溶液一， 将 Sacubitril 溶于有机溶剂和含 所述阳离子的碱性化合物的溶液， 搅拌得溶液二， 将溶液一和溶液二混合搅拌， 反应液浓 缩、 干燥得到所述复合物。 0017 本发明的再一方面， 提供了所述复合物的药物组合物， 其包括所述复合物及药学 上可接受的载体、 稀释剂、 润滑剂和赋形剂等药学上可接受的辅料以制成适合临床给药的 说 明 书 CN 106146472 A 4 3/3 页 5 制剂。 给药方式包括但不限于， 胃肠途径， 如片剂、 胶囊剂、 混悬剂等， 胃肠外给药途径， 如静 。
10、脉注射、 皮下注射、 鼻吸入等。 附图说明 0018 图 1 为本发明制得复合物的 X- 射线粉末衍射图谱 ； 0019 图 2 为本发明制得的复合物的 DSC 图谱 ； 0020 图 3 为本发明制得的复合物的 HNMR 图谱 ； 0021 图 4 为本发明制得的复合物的 HNMR 图谱放大图。 具体实施方式 0022 为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明， 以下通过具体实施例对本发明技 术方案进行进一步说明。 需要理解的是， 下属实施例只为更好地说明本发明而给出， 并不是 对本发明内容的限制。 0023 实施例 ： 0024 将阿利沙坦酯 (0.67g,1.22mmol， 1.0eq)。
11、， 丙酮 (6mL)， 33的氢氧化钠溶液 (150mg， 1.0eq) 加入反应瓶并搅拌 0.5 小时。将 Sacubitril(0.5g， 1.0eq) 的丙酮溶液 (6.25g， 8 wt) 和 33的氢氧化钠溶液 (150mg， 1.0eq) 加入另一个反应瓶并搅拌 0.5 小 时。将上述反应瓶中物料混合搅拌 2 小时， 浓缩， 干燥得到白色固体 (0.7g)。 0025 经多种定性检测证明所得到的白色固体为复合物， 而不是阿利沙坦酯和 Sacubitril 物理混合。1) 将得到的固体进行 X- 射线粉末衍射检测， 图谱如附图 1 所示。 0026 2) 所得白色的固体的 DSC 显示其热吸收特征， 不同于阿利沙坦酯、 Sacubitril 或 其物理混合物。 说 明 书 CN 106146472 A 5 1/4 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 106146472 A 6 2/4 页 7 图 2 说 明 书 附 图 CN 106146472 A 7 3/4 页 8 图 3 说 明 书 附 图 CN 106146472 A 8 4/4 页 9 图 4 说 明 书 附 图 CN 106146472 A 9 。