技术领域
本发明提供一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法，具体地说，提供一种合成下式(I)化合物的方法，尤其是采用1-(3-取代苯基)-1-酮类化合物为起始原料制备盐酸他喷他多及其类似物活性成分的方法，特别是盐酸他喷他多的合成方法，属于药物化学领域。
其中：
所述的R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢、C1～4的烷基(优选甲基、乙基)；
所述的R选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、硝基、取代或未取代的氨基、含硫基团(如巯基、磺酸基、磺酰胺等)。
背景技术
盐酸他喷他多(Tapentadol Hydrochloride)是他喷他多的盐酸盐，是由美国Johnson&Johnson公司研发的一种具有双重作用机制的新型中枢型镇痛药。它是以(1R,2R)的单一异构体形式入药，分子式C14H23NO.HCl，化学名为：
3-[(1R,2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol hydrochloride。
其结构式如下：
他喷他多属于1-苯基-3-二甲胺基丙烷类化合物，这类化合物有多种药理活性，可以用于缓解疼痛(EP0693475)，也可以用于治疗精神病(DE102007012165)，抑郁症(DE10233048)，尿失禁(WO2002043715)等。
他喷他多(Tapentadol)是一种新型兼有μ阿片受体(MOR)激动和去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)重吸收抑制双重作用方式的强中枢镇痛药(Tzschentke TM，et al.，J.Pharm.Exper.Therap.，2007，323，265)。2008年1月23日，美国食品与药品管理局(FDA)已经接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，2008年11月21日由美国FDA批准上市，临床上用于解除成人中枢神经系统的中重度急性疼痛的治疗。研究结果显示，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良好效果，其效能介于吗啡(Morphine)和曲马多(Tramadol)之间，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的强阿片类药物更能改善副作用(尤其是胃肠副作用如恶心和呕吐)，可望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。
他喷他多及其类似物的化学结构在EP0,693,475B1(CN1077566C具有药理效果的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物)中被公开，该专利采用以3-溴苯甲醚和1-二甲胺基-2-甲基戊-2-酮为起始原料，将二者反应后得到消旋中间体1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，经高效液相分离柱拆分得到手性(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，然后将(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和氯化亚砜作用得到相应的氯代产物，经消除、还原反应得到(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，最后用氢溴酸脱甲基得到他喷他多。该法最大的弊端就是采用了手性液相色谱法对关键中间体进行手性分离，这在工业化规模生产时很难实现，直接导致该工艺不能进行产业化。其反应路线见反应式I：
反应式I
WO2008/012047[CN 101495445A，(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法)]采用1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮为起始原料，经过曼尼希反应得到3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮，然后经手性拆分后得到(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮，经过格氏反应得到(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，然后经消除和加氢还原反应得到(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，最后经氢溴酸脱甲基后得到他喷他多。该法的弊端是在格氏反应条件比较苛刻，需要在绝对无水条件下进行，同时在(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺制备过程中需要高压催化氢化，生产上对操作人员要求较高，危险性较大，给工业生产安全带来隐患。其反应路线见反应式II：
反应式II
WO2008/012046[CN 101495446A，3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的 制备]采用1-(3-(苄氧基)苯基)丙-1-酮为起始原料与N-甲基-N-亚甲基-甲烷氯化铵和乙酰氯作用后得到3-(二甲氨基)-1-(3-(苄氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮，该化合物经手性拆分后得到(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-(苄氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮。再经格氏反应得到(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-(苄氧基)苯基)-2-甲基-3-戊醇，经三氟乙酸酐三氟乙酰化再高压催化氢化还原得到目标产物他喷他多。该法同样使用了工业上比较难以控制的格氏反应以及高压催化氢化反应，工业化生产安全性差。其反应路线见反应式III：
反应式III
CN102002065A(他喷他多的制备方法及其中间体)给出了一种新的制备盐酸他喷他多的方法，该方法采用3-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醛为起始原料，在R-脯氨酸催化下与丙醛发生Aldol缩合反应，得到(2R，3S)-3-羟基-2-甲基-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙醛，该化合物和二甲胺盐酸盐作用得到(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-1-丙醇，所得化合物与对甲苯磺酰氯作用后得到(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙基-4-甲苯磺酸酯，再经格氏反应得到(2R，3R)-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊基-1-胺，最后经三氟乙酸脱保护基得到他喷他多，该反应起始原料3-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醛目前没有市售，同时在反应过程采用了格氏反应等条件比较苛刻的反应，增加了工业化生产的难度。其反应路线见反应式IV：
反应式IV
CN 101948397A(镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法)阐述了另外一种他喷他多的合成方法，该方法是以1-N，N-二甲基-2-甲基-3-酮为起始原料，该原料用L-DBTA拆分后得到(S)-1-N，N-二甲基-2-甲基-3-酮，与间溴苯基醚经格氏反应后得到(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐再经氯代、还原得到(2R，3R)-1-二甲氨基-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-丙烷，最后脱甲基、盐酸酸化得到盐酸他喷他多。其反应路线见反应式V：
反应式V
WO2011/080736A1(Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds)揭示了另外一种合成盐酸他喷他多的方法，该方法采用了1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮为起始原料，和有机磷化合物经霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应得到(Z)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-2-烯酰胺，再经还原、脱甲基后得到盐酸他喷他多。该工艺是一条比较新颖的盐酸他喷他多合成路线，合成路线较短，但是该工艺在实施过程中采用很多比较苛刻的反应条件，譬如贵重金属催化、无水无氧、超低温反应、柱层析分离等等，这在工业化生产过程中很难控制，生产操作的要求较高，非常不利于工业化过程的进行，这些不利因素大大限制了该工艺的使用。其反应路线反应式VI：
反应式VI
WO2011/080756A1(Processes for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives)揭示了盐酸他喷他多另一种合成方法，该方法是采用间-茴香醛为起始原料，在DBU的作用下和氰基乙酸乙酯缩合后生成2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯，然后与乙基溴化镁反应生成2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-戊酸乙酯，该化合物再与碘甲烷作用生成2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊酸乙酯，水解后得到2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊酸，再经高温脱羧生成3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊腈，3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊腈经硼烷二甲硫醚还原后得到3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基胺，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基胺经甲基化后生成[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，拆分后得到他喷他多。该反应过程同意采用了格氏化反应、使用比较昂贵的化学试剂作为反应试剂，在将氰基还原成胺的过程中已经使用了对环境危害比较大的硼烷二甲硫醚作为还原剂，该还原剂在空气中极易燃烧，需在绝对无水无氧条件下进行，另外本品毒性较大，对生产要求较高。该反应路线见反应式VII：
反应式VII
WO2011/067714A1(New processes for the preparation of tapentadol and intermediates thereof)，该方法是以间硝基苯甲醛为起始原料，经曼尼希反应后得到3-(二甲胺基)-1-(3-硝基苯基)-2-甲基丙-1-酮，再经L-(-)-DBTA拆分后得到(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-硝基苯基)-2-甲基丙-1-酮，还原得到(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-氨基苯基)-2-甲基丙-1-酮，(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-氨基苯基)-2-甲基丙-1-酮和格氏试剂反应得到(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-氨基苯基)-2-甲基戊-3-醇，将(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-氨基苯基)-2-甲基戊-3-醇经三氟乙酰化后再通过Pd/C催化氢化后得到(2R，3R)-[3-(3-氨基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，最后经重氮化后得到目标产物他喷他多，该操作过程中使用了格氏试剂、昂贵的酰化试剂三氟乙酸酐、以及采用Pd-C高压催化氢化等，这些均不利于工业化生产，给实际操作带来困难。该反应路线见反应式VIII：
反应式VIII
发明内容
为了克服上述现有盐酸他喷他多及其类似物合成方法的不足，本发明提供了一种采用1-(3-取代苯基)-1-酮类化合物为起始原料制备盐酸他喷他多及其类似物的方法，通过本发明的实施可以明显提高盐酸他喷他多及其类似物的收率和产品质量，极大地降低了生产成本，简化了生产步骤(多步产物无需精制直接可以用于下一步反应)，合成工艺环保(反应所使用的试剂都符合ICH残留溶剂指导原则要求)，更加适合工业化生产的要求(反应条件温和，无需特殊设备)。
为实现该发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种盐酸他喷他多或其类似物的合成方法，特征在于是采用1-(3-取代苯基)-1-酮类化合物(II)为起始原料，经还原、卤代、亲核取代、水解、脱羧、酰胺化、还原、拆分和盐酸成盐后得到化合物I。
具体地说，本发明提供一种制备化合物I的方法，由化合物II经包含如下步骤的方法制备得到化合物I：
(1)化合物II经还原得到化合物III；
(2)化合物III经卤代得到化合物IV；
(3)化合物IV经亲核取代得到化合物V；
(4)化合物V经水解得到化合物VI；
(5)化合物VI经脱羧得到化合物VII；
(6)化合物VII经酰化得到化合物VIII；
(7)化合物VIII经胺化得到化合物IX；
(8)化合物IX经还原得到化合物X；
(9)化合物X经手性拆分得到化合物I；
其中：
所述的R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢、C1-4的烷基(优选甲基或乙基)；
所述的R选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、硝基、取代或未取代的氨基、含硫基团(如巯基、磺酸基、磺酰胺等)；
所述的R5为取代或未取代的C1～4的烷基；
所述的X、Y相同或不同，各自独立地选自卤素原子。
其中，上述所述的方法，其特征在于所述步骤(1)是化合物II与还原剂在有机溶剂或碱性水溶液存在下进行还原反应而得到化合物III。
其中，上述所述的方法，其特征在于所述步骤(2)是化合物III与卤代试剂在有机溶剂存在下进行卤代反应而得到化合物IV；优选地，所述的卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化试剂等。
其中，上述所述的方法，其特征在于所述步骤(3)是化合物IV与β-二羰基化合物在有机溶剂和催化条件下进行亲核取代反应而得到化合物V；优选地，所述的β-二羰基化合物选自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、丙基丙二酸二甲酯、丙基丙二酸二乙酯、丁基丙二酸二甲酯和丁基丙二酸二乙酯等；优选地，所述的催化剂选自醇钠(如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠等)、醇钾(如甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾等)、金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)、 相转移催化剂(如聚醚、环状冠醚类、季铵盐、叔胺、季胺碱或季膦盐等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等)。
其中，上述所述的方法，其特征在于所述步骤(4)是化合物V在碱或酸的催化条件下，在水溶液中进行水解反应而得到化合物VI；优选地，所述的碱或酸选自无机酸或无机碱类(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾等)或者有机酸或有机碱类(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、草酸、富马酸、二乙胺、三乙胺、叔丁胺、丙胺、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾等)。
其中，上述所述的方法，其特征在于所述步骤(5)是化合物VI在有或无水或者有机溶剂的存在下，在强碱条件下，加热，脱羧后得到化合物VII；优选地，所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碱石灰(CaO)，或其混合物，如碱石灰氢氧化钠(CaO+NaOH)或者碱石灰氢氧化钾(CaO+KOH)等。
其中，上述所述的方法，其特征在于所述步骤(6)是化合物VII在有或无有机溶剂存在下，与卤代试剂反应得到化合物VIII；优选地，所述的卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化试剂等。
其中，上述所述的方法，其特征在于所述步骤(7)是化合物VIII在水或者有机溶剂存在下，与胺化试剂反应得到化合物IX；优选地，所述的胺化试剂选自氨水、甲胺、二甲胺等。
其中，上述所述的方法，其特征在于所述步骤(8)是化合物IX在有机溶剂中，在还原剂存在下，进行还原反应而得到化合物X。
其中，上述所述的方法，其特征在于所述步骤(9)是化合物IX在有机溶剂存在下，与手性拆分试剂反应，再盐酸酸化成盐，得到化合物I，优选地，所述的手性拆分试剂选自手性有机酸类化合物(如D或L-苹果酸、L-乳酸)，D或L型氨基酸类化合物(如L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-缬氨酸等、D或L-酒石酸)，取代D或L型酒石酸(如D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸、L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸等)、D或L型樟脑磺酸以及D或L型扁桃酸等。
其中，上述所述的方法，其特征在于其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、异丙醚、乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等中的一种或几种。
其中，上述所述的方法，其特征在于其中所述的还原剂选自氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氨基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷或者硼烷络合物等。
优选地，其中，上述方法中，步骤(1)是将II与合适的还原剂在有机溶剂或碱性水溶液存在下，反应温度是-50～50℃，反应时间是0～24小时，进行还原反应而得到化合物III。所述的还原剂为氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氨基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷以及硼烷络合物等；所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚和四氢呋喃等中的一种或几种。
优选地，其中，上述方法中，步骤(2)是将III与合适的卤代试剂在有机溶剂存在下，反应温度是-50～50℃，反应时间是0～24小时，进行卤代反应而得到化合物IV。所述的卤代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷、以及碘化试剂等；所述的有机溶剂优选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈等中的一种或几种。
优选地，其中，上述方法中，步骤(3)是将IV与合适的β-二羰基化合物在有机溶剂和催化条件下，反应温度是0～150℃，反应时间是1～72小时，进行亲核取代反应而得到化合物V。所述的β-二羰基化合物为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、丙基丙二酸二甲酯、丙基丙二酸二乙酯、丁基丙二酸二甲酯和丁基丙二酸二乙酯等；所述的有机溶剂优选自苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲亚砜等中的一种或几种；所述的催化剂为醇钠(如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠和叔丁醇钠等)、醇钾(如甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾和叔丁醇钾等)、金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)、相转移催化剂(如聚醚、环状冠醚类、季铵盐、叔胺、季胺碱和季膦盐等)以及无机碱(碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾等)。
优选地，其中，上述方法中，步骤(4)是将V在适当的碱或酸催化条件下，反应温度是0～120℃，反应时间是0～48小时，在水溶液中进行水解反应而得到化合物VI。所述的催化剂为无机酸、碱和盐类(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和磷酸氢二钾等)以及有机酸、碱和盐类(甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、草酸、富马酸、二乙胺、三乙胺、叔丁胺、丙胺、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾和叔丁醇钾等)。
优选地，其中，上述方法中，步骤(5)是将VI在有或无溶剂存在条件下，强烈加热或在强碱条件下加热。反应温度是0～250℃，反应时间是0～48小时，脱羧后得到化合物VII。所述的强碱是氢氧化钠、氢氧化钾、钠盐如碱石灰(CaO+NaOH)或钾盐或碱石灰(CaO+KOH)等。
优选地，其中，上述方法中，步骤(6)是将VII在有或无溶剂存在条件下，与卤代试剂反应。反应温度是0～150℃，反应时间是0～24小时，化合物VII被卤代后得到酰卤化合物VIII。所述的溶剂是苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈等中的一种或几种。所述的卤代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷、以及碘化试剂等。
优选地，其中，上述方法中，步骤(7)是将VIII在溶剂存在条件下，与胺化试剂反应。反应温度是-50～100℃，反应时间是0～48小时，化合物VIII被胺化后得到酰胺化合物IX。所述的溶剂是水、二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈和四氢呋喃等中的一种或几种。
优选地，其中，上述方法中，步骤(8)是将IX在溶剂存在条件下，与还原试剂反应。反应温度是-100～50℃，反应时间是0～24小时，进行还原反应而得到化合物X。所述的还原剂为氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氨基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷以及硼烷络合物等；所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚和四氢呋喃等中的一种或几种。
优选地，其中，上述方法中，步骤(9)是将IX在溶剂存在条件下，与手性拆分试剂反应。反应温度是-20～100℃，反应时间是0～72小时，所述的手性拆分试剂为手性有机酸类化合物如D或L-苹果酸、L-乳酸、D或L型氨基酸类化合物如L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-缬氨酸等、D或L-酒石酸，取代D或L型酒石酸如D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸、L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸等、D或L型樟脑磺酸以及D或L型扁桃酸等；所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙腈等中的一种或几种。
作为本发明的一个具体实施方式，上述所述的方法中，其中，R1为乙基、R2、R3和R4为甲基、R为羟基，所述的化合物I为下式结构的化合物Ia：
与现有技术的盐酸他喷他多及其类似化合物的合成方法相比，本发明具有如下优点：
1.本发明工艺成本低廉，易于工业化。该工艺以1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮为反应起始原料，该原料为普通国产原料，价廉易得。
2.该反应条件温和，容易控制，操作简便，分离步骤少，适合工业化生产要求。
3.该反应的终产物拆分手段简单，避免了一些比较复杂的拆分手段。提高了产品收率(盐酸他喷他多的总收率10％以上)和质量(经过消旋体经两次手性拆分后样品的化学纯度大于99.5％(HPLC)，降低的生产成本，满足了工业化规模生产的需要。
本发明的合成盐酸他喷他多或其类似物的方法，相对于已有他喷他多合成方法，本发明旨在寻找一种原料易得、安全可控、绿色环保和成本低廉的合成盐酸他喷他多新方法，通过该方法的实施可以明显提高本产品收率和产品质量，极大地降低了生产成本，安全可控、操作简便，所采用的溶剂符合人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)残留溶剂指导原则要求，符合环境保护，更加适合工业化生产的要求。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。所述的实施例不应被理解为是对本发明内容或主旨的限定。
实施例1 1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-醇的制备
在冰浴条件下，将甲醇1.5L、1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮700g(4.26mol)加入到反应瓶中，搅拌并通入N2，待体系降至5℃左右时，分4次加入96％硼氢化钠201.7g(5.34mol)，加毕后继续保温反应30分钟，TLC跟踪反应完毕，减压蒸馏出溶剂，将反应物倒入2L水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得700g 1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-醇，收率98.9％。
分子式：C10H14O2，分子量：166.22，MS(m/z)：167.21(M++H)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ：7.12(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.67(m，2H，Ar-H)，4.62(t，1H，J＝5.2Hz，CH-O)，3.75(s，3H，-OCH3)，1.81(m，2H，CH-CH2-CH3)，1.01(t，3H，J＝5.8Hz，CH-CH2-CH3)。
实施例2 1-(3-硝基苯基)-丙-1-醇的制备
以1-(3-硝基苯基)丙-1-酮替代实施例1中1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮得到化合物1-(3-硝基苯基)-丙-1-醇。收率97.1％.
分子式：C9H11NO3，分子量：181.2，MS(m/z)：182.18(M++H)。
实施例3 3-(1-溴丙基)苯甲醚的制备
在N2保护下，将3-(3-甲氧基苯基)-2-戊醇700g(4.21mol)、二氯甲烷2L加入到反应瓶中，冰浴降温至5℃左右时，滴加1.14Kg(4.21mol)PBr3，保持温度，加毕后继续保温搅拌反应1h，TLC跟踪反应完毕，将反应物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得3-(1-溴丙基)苯甲醚920g，收率95.4％。
分子式：C10H13BrO，分子量：229.11，MS(m/z)：230.10(M++H)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ：7.27(t，1H，J＝8.4Hz，，Ar-H)，6.68(m，2H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，4.67(t，1H，J＝4.8Hz，CH-Br)，3.73(s，3H，-OCH3)，2.11(m，2H，CH-CH2-CH3)，0.96(t，3H，J＝5.8Hz，CH-CH2-CH3)。
实施例4 3-(1-氯丙基)苯甲醚的制备
将3-(3-甲氧基苯基)-2-戊醇50g(0.3mol)、二氯甲烷20ml加入到反应瓶中，加入100ml二氯亚砜，室温搅拌反应8h，TLC跟踪反应完毕，减压浓缩后得3-(1-氯丙基)苯甲醚38g，收率68.4％。
实施例5 3-(1-溴丙基)硝基苯的制备
依照实施例3方法操作，得到3-(1-溴丙基)硝基苯。收率94.7％。
分子式：C9H10NO2，分子量：244.1，MS(m/z)：245.0(M++H)。
实施例6 2-[1-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-甲基丙二酸二乙酯的制备
将甲基丙二酸二乙酯751g(4.31mol)和无水DMF 1.5L加入到反应瓶中，搅拌均匀后，升温至40℃，加130g(5.2mol)NaH，继续反应1h后，搅拌并滴加3-(1-溴丙基)苯甲醚900g(3.92mol)的DMF溶液，加毕后，85℃继续搅拌反应8小时，TLC跟踪反应进行完全，将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取至水层无荧光，然后水洗有机层2次，无需干燥，减压浓缩后直接用于下一步。
实施例7 2-乙基-2-[1-(3-甲氧基苯基)丙基]丙二酸二乙酯的制备
以丙基丙二酸二乙酯替代实施例6的甲基丙二酸二乙酯，得到化合物2-乙基-2-[1-(3-甲氧基苯基)丙基]丙二酸二乙酯，收率62％。
分子式：C19H28NO5，分子量：336.4，MS(m/z)：237.3(M++H)。
实施例8 2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊酸(VII)的制备
将实施例6所得的油状物、乙醇1L和水1L加入到反应瓶中，搅拌均匀后加氢氧化钠200g，加热回流反应，TLC跟踪反应，并保持溶液pH值为14，减压蒸出乙醇，用乙酸乙酯萃取2次，分出有机层。水层用酸条件pH值至2～3，乙酸乙酯萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得黄色油状物。将黄色油状物加入到三颈烧瓶中，150℃油浴回流加热5h，倒入氢氧化钠水溶液中，使pH为碱性，用乙酸乙酯萃取不溶物。水层用盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸出溶剂，得黄色液体即为2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊酸566g，收率65％。
分子式：C13H18O3，分子量：222.28，MS(m/z)：223.39(M++H)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)：11.8(brs，1H，-COOH)，7.18(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.70(m，2H，Ar-H)，6.55(s，1H，Ar-H)，3.75(s，3H，-OCH3)，3.09(q，1H，J＝12.8Hz，CH-Ar)，2.91(m，1H，COOH-CH-CH3)，1.69(m，2H，CH-CH2-CH3)，0.81(d，3H，J＝6.0Hz，COOH-CH-CH3)，0.64(t，3H，J＝12.8Hz，CH-CH2-CH3).13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：176.0，160.1，139.6，127.3，123.1，116.3，113.1，60.3，56.8，55.8，44.5，26.5，14.3，11.2。
实施例9 2-甲基-3-(3-硝基苯基)戊酸的制备
依照实施例6、8方法操作，可得2-甲基-3-(3-硝基苯基)戊酸。收率58.9％.
分子式：C12H15NO4，分子量：237.2，MS(m/z)：238.3(M++H)。
实施例10 3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰氯制备
将2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊酸550g(2.47mol)加入到三颈烧瓶中，加入氯化亚砜500ml，回流反应4h，TLC检测反应基本完全。减压蒸出氯化亚砜，得3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰氯，直接用于下一步。
实施例11 3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺的制备
将506g(3.71mol)二甲胺水溶液(33％)加入到三颈烧瓶中，冰浴降温至5℃左右时，滴加实施例10所得3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰氯，同时滴加30％NaOH溶液，使体系的pH＝12～14。保持体系的温度不超过20℃，滴加完毕后，室温继续反应2h。用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，并用10％盐酸洗涤2次，无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂，得到495g淡黄色油状物即为3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺，收率80.4％。
分子式：C15H23NO2，分子量：249.4，MS(m/z)：250.3(M++H)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ：7.13(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.72(m，2H，Ar-H)，6.62(s，1H，Ar-H)，3.75(s，3H，-OCH3)，3.46(m，1H，CH-Ar)，3.16(m，1H，CH-CH3)，2.97(s，6H，CH2-N(CH3)2)，1.66(m，2H，CH-CH2-CH3)，1.37(d，3H，J＝5.6Hz，CH-CH3)，0.91(t，3H，J＝10.4Hz，CH-CH2-CH3).
实施例12 N，N-二乙基-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊酰胺的制备
以二乙胺替代实施例11的二甲胺，依法操作可得到化合物N，N-二乙基-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊酰胺，收率75％。
分子式：C17H27NO2，分子量：277.4，MS(m/z)：278.3(M++H)。
实施例13 3-(3-硝基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺的制备
依照实施例11方法操作，可得3-(3-硝基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺。收率77.5％.
分子式：C14H20N2O3，分子量：264.3，MS(m/z)：265.2(M++H)。
实施例14 [3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺的制备
将无水乙醚2L加入到四口烧瓶中，氮气保护，加干燥管，冷凝管。冰盐浴使内温低于0℃，分次加入氢化铝锂102g(2.58mol)，得到氢化铝锂的悬浊液。缓慢滴加495g(1.98mol)3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺的乙醚溶液，滴加完毕后，加热回流1h。在冰盐浴条件下，缓慢滴加与氢化铝锂等摩尔的水，等摩尔的15％NaOH，再加3倍量的水。稳定后，抽滤，乙酸乙酯萃取2次，水洗涤1次，干燥。减压回收溶剂，得淡黄色液体[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺360g，收率77％。
分子式：C15H25NO，分子量：235.4，MS(m/z)：236.2(M++H)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)：7.24(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.11(m，2H，Ar-H)，6.76(s，1H，Ar-H)，3.73(s，3H，-OCH3)，3.17(q，1H，J＝12.0Hz，CH-Ar)，2.79(s，6H，CH2-N(CH3)2)，2.65(d，2H，J＝6.8Hz，CH2-N(CH3)2)，2.33(t，1H，J＝4.8Hz，CH-CH3)，1.74(m，2H，CH2-CH3)，0.98(d， 3H，J＝6.0Hz，CH-CH3)，0.69(t，3H，J＝5.8Hz，CH2-CH3)。
实施例15 3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯胺的制备
依照实施例14方法操作，可得3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯胺，收率62％。
实施例16 3-[3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的制备
在2L反应瓶中加入200ml 40％的硫酸，冰浴冷却至0℃。缓慢将87g(0.395mol)3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯胺加入到反应瓶中，内温不超过5℃。将亚硝酸钠32.7g(0.474mol)溶解在80ml水中，缓慢滴加到反应瓶中。保持温度不超过5℃。继续反应30min。在另一反应瓶中加入100ml 20％的硫酸，升温至85℃，将上步制得重氮盐缓慢滴加到反应瓶中。滴加完毕后，保温反应30min后，冷却至5℃，用15％的氢氧化钠调节反应液的pH至10。乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，干燥，减压回收溶剂，得黄色油状物62g，即为3-[3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚，收率71％。
分子式：C14H23NO，分子量：221.34，MS(m/z)：222.30(M++H)。
实施例17 3-[3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的制备
将[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺360g(1.53mol)加入到反应瓶中，加入45％氢碘酸1.75L(6.15mol)，加热回流5h。TLC检测反应进程。反应基本完全后，冷却至室温，倾入到碱液中，调节pH为10，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次。干燥后减压回收溶剂，得淡黄色液体3-[3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚279g，收率82％。
分子式：C14H23NO，分子量：221.34，MS(m/z)：222.21(M++H)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.22(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.75(m，2H，Ar-H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，2.71(m，2H，-CH2)，2.62(s，6H，N(CH3)2)，2.20(m，1H，-CH-CH3)，2.04(m，1H，-CH-)，1.73，1.42(m，2H，-CH2CH3)，0.96(d，3H，J＝5.6Hz，-CHCH3)，0.54(t，3H，J＝6.0Hz，-CH2CH3)。
实施例18 3-[3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的制备
以48％HBr替代实施例18中45％HI，可得到化合物N，N-二乙基-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊酰胺，收率79％。
实施例19 盐酸他喷他多的制备
将L-(-)-二苯甲酰酒石酸(一水物)376g(1.0mol)、1.5L丙酮加入到反应瓶中，搅拌溶解后，加入3-[3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚221g(1.0mol)，60℃反应1h后，自然冷却至室温，有白色固体析出，抽滤，滤饼用15％NaOH溶解。乙酸乙酯萃取2次，有机层干燥，减压回收溶剂后，再次用L-(-)-二苯甲酰酒石酸(一水物)拆分，抽滤，滤饼用15％NaOH溶解。乙酸乙酯萃取2次，有机层干燥，减压回收溶剂。盐酸酸化成盐后得到盐酸他喷他多30.7g，收率11.9％，m.p：201～202℃。HPLC：99.56％，ee％＜0.5％。
分子式：C14H23NO.HCl，分子量：257.8，MS(m/z)：222.18(M+-HCl)。
元素分析：理论值：C：65.23％，H：9.38％，N：5.43％；测定值：C：65.13％，H：9.32％，N：5.38％。
1HNMR(D2O，400MHZ)δ：7.15(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.99(m，2H，Ar-H)，6.54(s，1H，Ar-H)，3.08(q，1H，J＝12.8Hz，CH-Ar)，2.77(m，7H，CH2-N(CH3)2)，2.37(t，1H，J＝5.2Hz，CH-CH2-N(CH3)2)，2.11(d，1H，J＝6.8Hz，CH2-N(CH3)2)，1.61(m，2H，CH2-CH3)，0.76(d，3H，J＝6.4Hz，CH-CH3)，0.64(t，3H，J＝6.4Hz，CH2-CH3).
13C-NMR(D2O，100MHZ)δ：155.5，143.9，129.7，129.4，121.2，120.9，115.7，113.4，62.8，50.1，44.9，41.5，33.4，33.3，24.6，13.8，11.6。