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1、(10)申请公布号 CN 102558052 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102558052 A *CN102558052A* (21)申请号 201110197739.2 (22)申请日 2011.07.15 C07D 223/16(2006.01) A61K 31/55(2006.01) A61P 3/12(2006.01) (71)申请人 天津泰普药品科技发展有限公司 地址 300193 天津市南开区鞍山西道 308 号 (72)发明人 韩建萍 张村子 陈滔 陈华 (54) 发明名称 托伐普坦水合物及其药物组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种托伐普坦水合物及其。
2、制备 方法。同时本发明进一步公开了含有 15 80mg 托伐普坦水合物和药学上可接受的一种或多种药 用载体组成的药物组合物。本发明也公开了托伐 普坦水合物在制备治疗容性或高容量性低钠血症 药物方面的应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 具有结构 (I) 的托伐普坦水合物 ： 2.权利要求1所述托伐普坦水合物(I)的制备方法， 其特征在于 ： 将粗品用20-40倍丙 酮或丁酮加热溶解， 再降至 25 30， 搅拌下滴加 1。
3、0-15 倍量纯水， 搅拌后析出大量固体， 保持 25 30搅拌， 再降温 0 5搅拌 4-6 小时， 过滤， 真空干燥至恒重。 3. 一种药物组合物， 其特征在于该组合物含有治疗有效量的权利要求 1 所述结构 (I) 托伐普坦水合物和药学上可接受的一种或多种药用载体。 4. 权利要求 3 所述的药物组合物， 其中的组合物为含有 15 80mg 托伐普坦水合物的 片剂或胶囊。 5. 权利要求 4 所述的药物组合物， 其中的组合物为含有 15 30mg 托伐普坦水合物的 片剂或胶囊。 6. 权利要求 1 所述托伐普坦水合物在制备治疗容性或高容量性低钠血症药物中的应 用。 权 利 要 求 书 CN。
4、 102558052 A 2 1/7 页 3 托伐普坦水合物及其药物组合物 技术领域 0001 本发明属于有机药物化学技术领域， 涉及一种选择性加压素 V2受体拮抗剂托伐普 坦 (Tolvaptan) 水合物及其制备方法， 以及含有托伐普坦水合物的药物组合物与托伐普坦 水合物在治疗低钠血症方面的应用。 背景技术 0002 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、 应用高渗盐水及去甲金霉 素等， 但均有明显的副作用， 导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂 (VRAs) 主要通 过阻断过度产生的(精氨酸加压素)AVP， 使净水(非溶质水)排出增加， 达到升高血浆渗透 压的作用已被美国食。
5、品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进 一步研究发现 VRAs 还可用于治疗由于 AVP 受体变异导致的肾源性糖尿病 (NDI)， 甚至可能 延缓多囊肾的进展。 0003 在 FDA 批准托伐普坦上市之前， 唯一批准在美国销售的 vaptan 类 AVP 受体抑制剂 是 2005 年上市的考尼伐坦， 可见 FDA 对此类药物的审查相当严格， 而且由于考尼伐坦严重 的药物相互作用， 仅有注射剂供患者使用， 而且用药时间不能超过 4 天， 这就大大限制了其 临床应用 ； 尽管托伐普坦在药效上不如考尼伐坦， 但其安全性却更胜一筹， 而且片剂更方便 患者使用。在临床试验中。
6、对低钠血症人群， 托伐普坦毫无疑问的在治疗持续期间改善了血 清钠浓度平衡， 抑制了钠浓度的继续降低。 患者用药十天之内需在医院接受观察， 而十天之 后便可回家自行服药， 定期回医院接受观察即可， 而且， 大部分患者在临床试验中用药超过 60天。 结合临床试验数据， 我们可以看出， 患者长期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受 性。 因此， 可以肯定， 随着托伐普坦的上市， 将会迅速被患者所接受， 而成为治疗低钠血症的 一线药物。 发明内容 0004 本发明的一个目的是提供一种托伐普坦水合物及含托伐普坦水合物的药物组合 物。 0005 本发明另一个目的是提供托伐普坦水合物的制备方法。 0006 本。
7、发明还一个目的是提供托伐普坦水合物在制备治疗容性或高容量性低钠血症 药物方面的应用。 0007 为实现上述目的， 本发明提供如下的技术方案 ： 0008 具有结构 (I) 的托伐普坦水合物 ： 0009 说 明 书 CN 102558052 A 3 2/7 页 4 0010 本发明所述托伐普坦水合物 (I) 的制备方法， 它是将粗品用 20-40 倍丙酮或丁酮 加热溶解， 再降至2530， 搅拌下滴加10-5倍量纯水， 搅拌2-6小时后析出大量固体， 保 持 25 30搅拌 6 小时， 再降温 0 5搅拌 4 小时， 过滤， 50真空干燥至恒重。 0011 本发明进一步公开了托伐普坦水合物 (。
8、I) 的药物组合物。一个实施例中所述的药 物组合物为含有 15 80mg 托伐普坦水合物的片剂或胶囊。另一个实施例中所述的药物组 合物为含有 15 30mg 托伐普坦水合物的片剂或胶囊。 0012 本发明托伐普坦水合物 (I) 的差热 - 热重分析 (DTA-TG) ： 0013 仪器 ： 日本理学标准型 DTA-TG 分析仪 0014 TG 量程 ： 6.0mg 0015 DTA 量程 ： 25uV 0016 参比物 ： Al2O3 0017 温度范围 ： 室温 -400左右 0018 升温速度 ： 10 /min。 0019 结果表明， 托伐普坦水合物含有 0.5 个结晶水， 其吸热峰在 。
9、95 ； 同时在 155、 218均存在吸热峰， 结合熔点测定结果， 表明化合物在 155熔融并伴随晶体转化， 且于 312发生分解。 0020 本发明进一步考察了湿度、 光照、 高温等影响因素、 40加速试验和长期留样对托 伐普坦水合物的影响。 0021 1. 影响因素试验 0022 1.1 对热的稳定性试验 ： 0023 试验方法 ： 将样品平铺于扁称量瓶中， 置 60恒温箱中， 分别于 5， 10 天取样， 观察 样品外观， 有关物质和含量的变化， 试验结果见表 1。 0024 表 1 托伐普坦水合物高温 60加热稳定性试验结果 0025 放置时间 外观 水合物 有关物质 含量 0 天 。
10、类白色 托伐普坦水合物 0.22 99.94 5 天 类白色 托伐普坦水合物 0.23 99.71 10 天 类白色 托伐普坦水合物 0.23 100.0 0026 试验结果， 经60加热10天， 外观、 有关物质和含量与0天的同批样品比较基本一 说 明 书 CN 102558052 A 4 3/7 页 5 致， 说明本品对热比较稳定。 0027 1.2 对光的稳定性试验 ： 0028 试验方法 ： 将本品平铺于扁形称量瓶中， 开盖， 于 4500500 勒克司照度下， 分别 于 5， 10 天取样， 观察样品外观、 有关物质和含量的变化。试验结果见表 2。 0029 表 2 托伐普坦水合物对。
11、光的稳定性试验结果 0030 放置时间 外观 水合物 有关物质 含量 0 天 类白色 托伐普坦水合物 0.22 99.94 5 天 类白色 托伐普坦水合物 0.23 99.87 10 天 类白色 托伐普坦水合物 0.22 99.74 0031 试验结果 ： 本品经光照10天， 外观、 有关物质和含量与0天的同批样品比较基本一 致， 说明本品对光比较稳定。 0032 1.3 对湿度的稳定性试验 ： 0033 试验方法 ： 将样品平铺于扁形称量瓶中， 敞口放在RH92.55(含饱和KNO3水 溶液 ) 的干燥器内， 分别于 5， 10 天取样， 观察样品外观， 有关物质和含量结果见表 3。 003。
12、4 表 3 托伐普坦水合物相对湿度 92的稳定性试验结果 0035 放置时间 外观 水合物 有关物质 含量 0 天 类白色 托伐普坦水合物 0.22 99.94 5 天 类白色 托伐普坦水合物 0.22 99.04 10 天 类白色 托伐普坦水合物 0.21 98.62 0036 0037 试验结果， 经相对湿度RH92.55的放置10天增重为0.95， 外观、 有关物质 及含量与 0 天同批样品基本一致， 说明本品对湿基本稳定。 0038 2. 湿热加速试验 ： 0039 将样品用塑料袋密封保存， 外套铝塑复合袋密封避光置于 RH75 5 ( 含饱和 氯化钠水溶液)的干燥器中， 置40恒温箱。
13、中， 分别于1、 2、 3、 6个月取样， 观察外观， 测定有 关物质的变化， 结果见表 4。 0040 表 4 托伐普坦水合物湿热加速 (40 ) 试验结果 0041 时间 ( 个月 ) 外观 水合物 有关物质 ( ) 含量 0 类白色 托伐普坦水合物 0.13 99.79 说 明 书 CN 102558052 A 5 4/7 页 6 1 类白色 托伐普坦水合物 0.13 99.65 2 类白色 托伐普坦水合物 0.16 99.75 3 类白色 托伐普坦水合物 0.16 99.85 6 类白色 托伐普坦水合物 0.12 99.79 0042 本品于 40， 92相对湿度下放置 6 个月， 外。
14、观、 有关物质及含量与 0 个月同批样 品基本一致， 说明本品 40加速试验稳定。 0043 影响因素试验结果表明 ： 经高温 60、 光照、 高湿 92， 本品基本稳定 ； 加速试验 于 40， 75相对湿度下放置 6 个月， 外观、 有关物质和含量均没有变化， 本品湿热加速试 验稳定。 0044 本发明进一步公开了药物组合物， 它含有治疗有效量的托伐普坦水合物和一种或 多种药用载体。 0045 本发明所用的术语 “治疗有效量的” 是指由研究人员、 医生或其它临床医师所确定 的活性化合物或药物制剂在组织系统、 动物或人体内引发生物反应或药物反应的量， 所述 反应包括缓解、 预防、 治疗或延迟。
15、所治疗疾病或障碍的症状的发生或进展。 0046 本发明所用的术语 “组合物” 是指包括含特定量的特定成分的产物以及从特定量 的特定成分直接或间接地组合得到的任何产物。 0047 本发明所述的组合物包括 ： 片剂、 胶囊、 注射液或冻干粉针。例如含有 15 80mg， 优选 15 30mg 托伐普坦水合物的片剂、 胶囊、 注射液或冻干粉针。 0048 本发明所述的载体可以采用各种各样的形式， 这取决于希望的给药途径 ( 例如口 服、 肠胃外给药 )。对于口服固体制剂， 如散剂、 胶囊剂、 口服液、 软胶囊和片剂， 合适的载体 和添加剂包括淀粉、 蔗糖、 稀释剂、 成粒剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩。
16、解剂等等。因为易于给药， 片 剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式， 该类情况下明显使用固体药用载体。如果需 要， 片剂可以通过标准技术包糖衣或肠溶衣。例如片剂， 将主要的活性成分与可药用载体， 普通压片成分如玉米淀粉、 乳糖、 蔗糖、 山梨醇、 滑石粉、 硬脂酸、 硬脂酸镁以及其他药用稀 释剂以形成包含本发明化合物的固体处方设计组合物。 0049 本发明的药物组合物每剂量单位例如片、 胶囊或散剂等应包含约 0.1 1000mg， 优选约1500mg， 更优选约1100mg， 优选所述的组合物为含有1580mg或2060mg， 托伐普坦水合物的片剂或胶囊。 0050 作为典型的实施例， 将 。
17、15mg 托伐普坦水合物， 288mg 聚乙二醇的混合物装入胶囊 制成胶囊剂。具体的剂量可以依据受试者的需要、 所治疗疾病的严重度和使用的化合物加 以改变。 0051 本领域的技术人员可以容易地确定理想给药剂量， 并且这些给药剂量将随着具体 使用的托伐普坦水合物给药模式、 制剂的浓度以及疾病病症的进展而改变。另外所治疗的 具体患者年龄、 体重、 饮食和给药时间等等也会导致需要将剂量适当的加以调整。 0052 本发明所述的一种或多种药用载体包括 ： 稳定剂、 稀释剂、 崩解剂、 溶剂、 粘合 剂和润滑剂等等。其中稀释剂包括但不限于淀粉、 微晶纤维素、 聚乙二醇 -1000、 聚乙二 说 明 书 。
18、CN 102558052 A 6 5/7 页 7 醇 -4000、 聚乙二醇 -6000、 蔗糖、 糊精、 乳糖、 糖粉、 葡萄糖、 低分子右旋糖苷、 氯化钠或甘露 醇等等。 0053 所述粘合剂包括但不限于水、 乙醇、 淀粉浆、 糖浆、 明胶、 甲基纤维素、 羟丙基甲基 纤维素、 羧甲基纤维素钠、 海藻酸钠或聚乙烯吡咯烷酮等。 0054 所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、 硬脂酸、 硼酸、 氯化钠、 油酸钠、 月桂醇硫酸 钠、 泊洛沙母等。 0055 所述崩解剂包括但不限于淀粉、 羧甲基淀粉钠、 碳酸氢钠和枸橼酸、 酒石酸或低取 代羟丙基纤维素等。 0056 所述稳定剂包括但不限于多糖如琼脂、。
19、 丙烯酸树脂、 纤维素醚和羧甲基纤维素等 等。 0057 本发明更进一步的公开了托伐普坦水合物在制备治疗容性或高容量性低钠血症 药物方面的应用。其中有关托伐普坦水合物的药理实验如下 ： 0058 在体内， 对清醒的大鼠、 小鼠、 家兔和犬单剂量口服托伐普坦水合物， 剂量达 10mk/ kg， 使尿量剂量相关的增加， 而尿渗透压降低。尽管大鼠在给药后的前 4 小时内 Na、 K、 Cl、 肌酸酐和尿素的排泄出现初期增加， 但是犬给药后6小时内和大鼠给药后24小时内的电解 质排泄都没有影响。 小鼠给药后0-4小时期间尿液中的Na、 肌酸酐和尿素氮也增加了， 家兔 在 10mg/kg 时尿液中的 N。
20、a 和 Cl 的排泄增加。小鼠、 大鼠和家兔的血清渗透压在 10mg/kg 时升高了。 0059 对大鼠重复口服给药托伐普坦水合物1或10mg/kg， 持续4周， 产生了促排水作用， 并且在试验期间一直存在。在这个试验中托伐普坦水合物升高了 AVP 的排泄， 但是对血清 或垂体 AVP 浓度没有影响， 对肝脏或肾脏中的 AVP 受体数量也没有影响， 这可能会升高 AVP 从垂体中的排泄量。 0060 在水负荷、 乙醇麻醉的大鼠身上没有观察到托伐普坦水合物的激动作用， 但是当 静脉注射给药 (ED50 13g/kg) 时托伐普坦水合物拮抗了 AVP 的抗利尿作用。托伐普坦水 合物也抑制了 AVP。
21、- 诱导的血小板聚集 (IC50 1.28M)， 但不是自身诱发的血小板聚集， 因 此显示出没有 V1a- 激动活性。 0061 在犬的心衰模型中， 托伐普坦水合物在 1 到 10mg/kg 诱发了与正常犬相同的促排 水作用， 而尿中电解质的排泄没有任何显著升高， 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统没有变 化， 对交感神经系统没有刺激。在 10mg/kg 时降低了心脏前负荷， 而没有影响心脏后负荷或 肾功能。在这个试验中血浆加压素升高。然而在各个试验中托伐普坦水合物在 10mg/kg 时 对血清渗透压的影响都不同。这些差异很可能是由于试验条件的不同所引起的， 在一个试 验中犬可以随意饮水， 。
22、血清渗透压没有变化， 同时其他试验中犬不能随意饮水， 而血清渗透 压也升高了。托伐普坦水合物从 1mg/kg 剂量开始可以升高患有急性渐进性低钠血症大鼠 的存活率， 在 SIADH 大鼠心肌梗塞缺血 / 再灌注诱导模型中， 10mg/kg 剂量可将血浆钠离子 浓度和渗透压升高到正常浓度， 并显著降低梗塞面积。 附图说明 0062 图 1 为托伐普坦水合物 (I) 热重 - 差热分析 (TG-DTA) 图谱。 说 明 书 CN 102558052 A 7 6/7 页 8 具体实施方式 0063 为了更充分的解释本发明的实施， 提供本发明的托伐普坦 0.5 结晶水合物晶体的 实施实例。这些实施实例。
23、仅仅是解释、 而不是限制本发明的范围。本发明所采用托伐普坦 的粗品制备方法， 参考 CN101273017、 CN101817783 公开的方法制备。 0064 参考实施例 1 ： 0065 将7-氯-1-2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰-2， 3， 4， 5-四氢-1H-1-苯 并氮杂革 -5- 酮 (1300g， 2.9mol) 投入 20L 反应釜中， 加入甲醇 (10000mL)， 反应物悬浮搅 拌， 控制2025， 然后向其中一次加入结晶硼氢化钠(40g， 1.05mol)， 反应混合物迅速升 温至40， 控制2530搅拌5小时， 直到大量固体析出， 滴加0.5的盐酸水溶液。
24、3400ml 终止反应， 让混合物在2530搅拌1小时， 随后冷却保持05搅拌4小时， 过滤固体， 室温干燥得到粗品 1180g。熔点 220 223。 0066 400-MHz 1H NMR(DMSO-d 6) ： 1.48(m， 1H)， 1.74(d， 1H)， 1.93(m， 1H)， 2.11(d， 1H)， 2.34(s， 6H)， 2.68(t， 1H)， 4.64(d， 1H)， 4.90(d， 1H)， 5.68(m， 1H)， 6.75(d， 1H)， 6.76(t， 1H)， 7.03(d， 1H)， 7.28(m， 3H)， 7.37(m， 1H)， 7.41(d， 1。
25、H)， 7.50(d， 1H)， 7.59(s， 1H)， 10.20(s， 1H)。 0067 实施例 1 ： 0068 将粗品 1180g 用 20 倍丙酮加热溶解， 再降至 25， 搅拌下滴加 10 倍量纯水， 搅拌 2 小时后析出大量固体， 保持 25搅拌 6 小时， 再降温 0搅拌 4 小时， 过滤， 50真空干燥 至恒重 1120g， 收率 95.6， HPLC99.6， 熔点 155 156.7， 得到托伐普坦水合物 (I)。 0069 氢谱数据 ： 0070 1.48(m， 1H)， 1.73(d， 1H)， 1.96(m， 1H)， 2.11(d， 1H)， 2.35(s， 。
26、6H)， 2.68(t， 1H)， 4.64(d， 1H)， 4.89(d， 1H)， 5.67(s， 1H)， 6.74(t， 2H)， 7.04(d， 1H)， 7.27(m， 3H)， 7.38(m， 2H)， 7.50(d， 1H)， 7.60(d， 1H)， 10.2(s， 1H)。 0071 实施例 2 ： 0072 将粗品 1180g 用 35 倍丁酮加热溶解， 再降至 30， 搅拌下滴加 12 倍量纯水， 搅拌 2 小时后析出大量固体， 保持 30搅拌 6 小时， 再降温 2搅拌 4 小时， 过滤， 50真空干燥 至恒重 1125g， HPLC99.81。熔点 157， 得到托。
27、伐普坦水合物 (I)。 0073 制剂实施例 0074 实施例 1 0075 取托伐普坦水合物 20g， 粉碎过 80 目筛， 淀粉 89g， 过 80 目筛， 两种细粉混匀， 加入 微晶纤维素 89g， 硬脂酸镁 2g， 混匀分装胶囊 1000 粒， 即得规格为 20mg/ 粒的胶囊制剂。 0076 实施例 2 0077 取托伐普坦水合物 10g， 淀粉 45g， 微晶纤维素 35g， 聚乙烯吡咯烷酮 (10水溶 液)4g， 羧甲基淀粉钠4.5g， 硬脂酸镁0.5g， 将活性成分、 淀粉、 和纤维素， 过80目筛， 并充分 混合。 将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合， 过筛， 将所制备的颗。
28、粒在50-60干燥， 并 过筛。然后将过筛的羧甲基淀粉钠， 硬脂酸镁和润滑剂加入到上述颗粒中， 混合后， 压制成 1000 片。 0078 实施例 3 0079 取托伐普坦水合物 20g， 粉碎过 80 目筛， 淀粉 89g， 过 80 目筛， 两种细粉混匀， 加入 说 明 书 CN 102558052 A 8 7/7 页 9 微晶纤维素 89g， 硬脂酸镁 2g， 混匀分装胶囊 1000 粒， 即得规格为 20mg/ 粒的胶囊制剂。 0080 实施例 4 0081 取托伐普坦水合物 10g， 淀粉 45g， 微晶纤维素 35g， 聚乙烯吡咯烷酮 (10水溶 液)4g， 羧甲基淀粉钠4.5g， 硬脂酸镁0.5g， 将活性成分、 淀粉、 和纤维素， 过80目筛， 并充分 混合。 将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合， 过筛， 将所制备的颗粒在50-60干燥， 并 过筛。然后将过筛的羧甲基淀粉钠， 硬脂酸镁和润滑剂加入到上述颗粒中， 混合后， 压制成 1000 片。 说 明 书 CN 102558052 A 9 1/1 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 102558052 A 10 。