《艾拉莫德结晶形态及其组合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《艾拉莫德结晶形态及其组合物.pdf（23页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101891726 B (45)授权公告日 2012.05.23 CN 101891726 B *CN101891726B* (21)申请号 201010236651.2 (22)申请日 2005.10.09 200510015340.2 2005.10.09 C07D 311/22(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (73)专利权人 天津药物研究院 地址 300193 天津市南开区鞍山西道 308 号 专利权人 江苏先声药业有限公司 江苏先声药物研究有限公司 先。
2、声药业有限公司 (72)发明人 梅林雨 梁忠信 王杏林 高晶 (74)专利代理机构 北京泛华伟业知识产权代理 有限公司 11280 代理人 刘丹妮 US 4954518 ,1990.09.04, 说明书第 211-213 栏实施例 26 中 （1） . JP 特开平 5-125072 A,1993.05.21, 说明书 第 15-16 栏实施例 6. Takihiro Inaba et al.Synthesis and antiinflammatory activity of 7-methanesulf onylamino-6-phenoxychromones.antiarthritic ef。
3、fect of the 3-formylamino compound (T-614) in chronic inflammatory disease models. chem.pharm.bull. .2000, 第 48 卷 ( 第 1 期 ),131-139. (54) 发明名称 艾拉莫德结晶形态及其组合物 (57) 摘要 本发明涉及 N-3-( 甲酰胺基 )-4- 氧 -6- 苯 氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -7- 基 - 甲烷磺酰胺的结 晶形态(艾拉莫德)。 另外本发明还涉及艾拉莫德 结晶形态在治疗类风湿关节炎药物方面的应用， 含有艾拉莫德结晶形态的药物组合物以及结晶形 态艾拉莫德的。
4、制备方法。 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 戴年珍 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 12 页 1/1 页 2 1. 一种艾拉莫德结晶形态， 其特征在于， 所述的艾拉莫德形态使用 Cu-Ka 辐射， 以度 2 表示的 X 射线粉末衍射光谱如图 5 所示。 2. 一种制备权利要求 1 所述艾拉莫德的方法， 其特征在于 ： 将艾拉莫德原料加入二甲 基甲酰胺中， 加热、 回流、 过滤， 滤液室温放置或冷冻 18-24 小时， 过滤， 滤饼洗涤，。
5、 50-60 减压干燥， 制得结晶形态艾拉莫德。 3. 一种药物组合物， 其特征在于， 所述组合物包含权利要求 1 所述的艾拉莫德结晶形 态和一种或多种药用赋形剂。 4. 如权利要求 3 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的一种或多种药用赋形剂选自 粘合剂、 稀释剂、 崩解剂、 防腐剂、 分散剂、 助流剂和润滑剂。 5.如权利要求3或4所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物为口服制剂或 外用制剂， 所述口服制剂选自片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂 ； 所述 外用制剂可选自凝胶剂、 软膏剂、 乳膏剂、 糊剂和贴剂。 6. 如权利要求 5 所述的药物组。
6、合物， 所述片剂选自速释片、 缓释片、 控释片、 分散片、 咀 嚼片、 泡腾片、 肠溶片。 7. 如权利要求 5 所述的药物组合物， 所述胶囊剂选自硬胶囊、 软胶囊、 缓释胶囊、 控释 胶囊、 肠溶胶囊。 8. 如权利要求 5 所述的药物组合物， 所述颗粒剂选自混悬颗粒、 泡腾颗粒、 肠溶颗粒、 缓释颗粒、 控释颗粒。 9.权利要求1所述的艾拉莫德结晶形态或权利要求3-8中任一项所述的药物组合物在 制备用于治疗关节炎的药物中的应用。 10. 如权利要求 9 所述的应用， 其特征在于， 所述的关节炎为风湿关节炎。 权 利 要 求 书 CN 101891726 B 2 1/9 页 3 艾拉莫德结晶。
7、形态及其组合物 技术领域 0001 本发明属自身免疫调节药物技术领域， 更具体的说， 本发明涉及艾拉莫德结晶形 态其制备方法及其用于制备药物制剂的用途。 背景技术 0002 风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性 疾病， 如不积极有效的治疗， 一般在 1 至 2 年内将发生关节侵蚀性病变。目前， RA 治疗为两 大类药物， 非甾体类抗炎镇痛药 (NSAIDs) 和改变病程抗风湿药 (DMARDs)。NSAIDs 主要作 用是减轻 RA 患者的关节疼痛、 肿胀及改善关节功能， 但并不改变疾病的进展， 也不能防止 关节的破坏， 其对胃肠道的严。
8、重不良反应限制了它的使用。与 NSAIDs 相比， DMARDs 的起效 较慢、 不良反应较多， 且随服药时间延长， 疗效下降， 但可阻止病程进展， 防止关节破坏。为 克服上述缺陷， 天津药物研究院研发了抑制细胞因子(包括白介素-1， 6， 8)的产生、 抑制淋 巴细胞的增生抑制细胞因子(包括白介素-1， 6， 8)的产生和抑制淋巴细胞的增生的非甾体 抗炎药艾拉莫德 (Iguratimod， T-614)， 研究结果表明， 艾拉莫德对首次应用病情改善抗风 湿药 (DMARDs) 治疗的患者和对此类药物耐药的患者来说都有效。 0003 艾拉莫德的通用名为 Iguratimod， 化学名为 N-3。
9、-( 甲酰胺基 )-4- 氧 -6- 苯氧 基-4H-1-苯并吡喃-7-基-甲烷磺酰胺， 英文名称为 ： N-3-(formylamino)-4-oxo-6-phe noxy-4H-1-benzopyran-7-yl-methanesulfona mide， 其化学结构、 制造方法、 用途在日本 特开 2001-240540 的特许公报已有收载， 日本特开平 2-49778 号和日本再共表平 6-623714 号公开发表了艾拉莫德解热镇痛、 抗关节炎作用， 免疫调节作用， 对自身免疫疾病的预防、 治疗作用。 0004 艾拉莫德是一种治疗关节炎的新型药物， 不仅能选择性抑制 COX-2， 而且能。
10、调 节 T- 细胞， 具有自身免疫调节作用， 比现存疗法具有更好的疗效和更少的副作用。Chem. Pharm.Bull.48131-139.2000. 和日本专利 No97840 叙述了艾拉莫德粉末制备。关于艾 拉莫德结晶形态， 迄今未见有关晶型的文献报道。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种或多种艾拉莫德晶型， 用于治疗关节炎。 0006 本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的艾拉莫德晶型的制备法。 0007 本发明的再一个目的在于提供含有艾拉莫德晶型的药物组合物。 0008 本发明还有一个目的是公开了含有艾拉莫德晶型的药物组合物在制备治疗风湿 关节炎药物方面的应用。 0009。
11、 本发明人在实验中意外的发现艾拉莫德具有多种结晶形态， 与公开的艾拉莫德粉 末相比， 不同的晶体表现出优良的理化性质， 溶媒回收经济， 含水量相对稳定并可直接用于 药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得以完成。 0010 本发明所公开的 1-5 种结晶形态具有良好的熔点和质量， 其质量纯度至少为 说 明 书 CN 101891726 B 3 2/9 页 4 99.5。 结晶形态的艾拉莫德晶型具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能， 对光、 湿、 热稳定， 便于生产、 储存。 0011 为实现本发明的目的， 采用如下技术方案 ： 0012 本发明所述的艾拉莫德新。
12、结晶形态， 主要包括 ： 乙醇溶剂化形(以下称 “形态1” )， 乙腈溶剂化形 ( 以下称 “形态 2” )， 二甲甲酰胺溶剂化形 ( 以下称 “形态 3” )， 丙酮溶剂化 形 ( 以下称 “形态 4” )， 二氯甲烷溶剂化形 ( 以下称 “形态 5” )。 0013 其中， 艾拉莫德形态 1， 其使用 Cu-Ka 辐射， 以度 2 表示的 X 射线粉末衍射光谱 (“XRD” ) 在约光谱基本上在约 26.00、 约 24.56、 约 20.80、 约 19.56、 约 17.54、 约 10.92 和 约 6.88 有一个或多个 ( 以任何组合 ) 峰 ； 0014 结晶形态 2 的艾拉莫。
13、德其以度 2 表示的使用 Cu-Ka 辐射的 X 射线粉末衍射光谱 ( “XRD” ) 基本上在约 24.48、 约 22.60、 约 21.76、 约 19.52、 约 10.84、 约 18.08、 约 17.56、 约 16.92、 约 11.20、 约 9.36、 约 8.64、 约 7.48、 约 6.84、 约 6.52 和约 5.60 有一个或多个 ( 以任 何组合 ) 峰 ； 0015 结晶形态 3 的艾拉莫德其以度 2 表示的使用 Cu-Ka 辐射的 X 射线粉末衍射光谱 ( “XRD” ) 基本上在约 27.28、 约 25.68、 约 25.24、 约 24.40、 约 。
14、24.04、 约 23.08、 约 20.16、 约 17.52、 约 10.56 和约 6.00 有一个或多个 ( 以任何组合 ) 峰 ； 0016 结晶形态 4 的艾拉莫德其以度 2 表示的使用 Cu-Ka 辐射的 X 射线粉末衍射光谱 (“XRD” ) 基本上在约 20.72、 约 19.52、 约 18.88、 约 17.56、 约 10.84、 约 9.04 和约 6.80 有 一个或多个 ( 以任何组合 ) 峰 0017 结晶形态 5 的艾拉莫德其以度 2 表示的使用 Cu-Ka 辐射的 X 射线粉末衍射光谱 (“XRD” ) 基本上在约 28.00、 约 26.08、 约 25.。
15、64、 约 24.36、 约 23.6、 约 22.92、 约 22.56、 约 20.64、 约 20.00、 约 19.52、 约 18.32、 约 17.60、 约 16.36、 约 11.52、 约 9.32 和约 6.00 有峰。 0018 本发明所述 1-5 种结晶形态的艾拉莫德红外吸收光谱在约 3342、 3276、 3123、 3065、 2869、 1687、 1621、 1531、 1489、 1425、 1358、 1264和1156cm-1有特征性谱带， 其DSC吸热 转变在约 236-240。 0019 本发明提供晶状艾拉莫德 1-5 种形态， 测试方法如下 ： 00。
16、20 1.X- 射线粉末衍射 ： 0021 仪器 ： 日本理学 D/MAX-2500X 射线多晶粉未衍射仪 0022 靶 ： Cu-Ka 辐射2 2-40 0023 阶跃角 ： 0.04 0024 计算时间 ： 0.5 秒 0025 管压 ： 40KV 0026 管流 ： 100mA 0027 扫描速度 ： 8 /min 0028 滤片 ： 石墨单色器 0029 2. 差示扫描量热法 (DSC) ： 0030 仪器 ： 日本理学标准型 TG-DTA 分析仪 0031 温度范围 ： 室温 400 0032 升温速度 ： 10 / 分钟 说 明 书 CN 101891726 B 4 3/9 页 5。
17、 0033 新结晶形态的晶状艾拉莫德 1-5 种晶体， 其吸热转变在约 236-240。 0034 3. 红外光谱 (IR) ： 0035 仪器 ： PE-983G 红外光谱仪 0036 样品制备 ： KBr 压片 0037 新结晶形态晶状艾拉莫德 1-5 种晶体 ( 溴化钾压片 ) 的红外光谱波数为 (cm-1) 为 ： 在约 3342、 3276、 3123、 3065、 2869、 1687、 1621、 1531、 1489、 1425、 1358、 1264 和 1156cm-1 有特征性谱带， 0038 4. 熔点 ： 0039 仪器 ： YTR-3 型熔点仪 ( 天津大学精密仪器。
18、厂 ) 0040 新结晶形态晶状艾拉莫德 1-5 种晶体熔点为 237-238。 0041 本发明制备 1-5 种结晶形态艾拉莫德的方法， 包括将艾拉莫德原料加入结晶化溶 剂中， 加热、 回流、 过滤， 滤液室温放置冰箱 18-24 小时， 过滤， 滤饼洗涤， 50-60减压干燥， 制得晶状艾拉莫德。其中所述的结晶化溶剂选自 (1) 乙醇 (2) 乙腈 (3) 二甲甲酰胺 (4) 丙 酮 (5) 二氯甲烷。 0042 结晶形态艾拉莫德理化性质及其药效学研究 0043 一、 固体状态下的稳定性 0044 取 1-5 种结晶形态的艾拉莫德于称量瓶中， 分别于 60、 4500500LX 光照， 和。
19、 75相对湿度下放置， 于 5 天、 10 天取样， HPLC 法测定有关物质， 结果如表 1 0045 表 1 1-5 种结晶形态的艾拉莫德影响因素测定结果 0046 0047 结论 ： 1-5种结晶形态的艾拉莫德在60、 4500500LX光照和92.5相对湿度下 放置 10 天， 有关物质均未见明显增加。 0048 二、 大鼠口服艾拉莫德五种晶型原料后的药代动力学 0049 本发明的结晶形态艾拉莫德在制备治疗风湿关节炎药物方面显现出较高的生物 活性。 0050 试验材料和方法 0051 1. 受试原料 ： 0052 天津药物研究院合成的艾拉莫德乙醇晶型、 乙腈晶型、 丙酮晶型、 DMF 。
20、晶型、 二氯甲 说 明 书 CN 101891726 B 5 4/9 页 6 烷晶型 0053 2 分组给药 0054 选用 Wistar 大鼠 30 只， 按体重随机分为 5 组， 每组 6 只， 雌雄兼用， 禁食 16 小时 后， 各组分别口服灌胃艾拉莫德五种晶型 ( 乙醇晶型、 乙腈晶型、 丙酮晶型、 DMF 晶型、 二氯 甲烷晶型 )， 剂量各为 10mg/kg。分别于给药后 0.17、 0.5、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 12、 18 和 24 小时眼 眶取血， 分离血清， -20保存待测。 0055 3 色谱条件 0056 固定相 ： DiamonsilTM C18柱， 。
21、10m， 2504.6mm(I.D.)， 柱温 30。 0057 流动相 ： 乙腈 0.1磷酸 40 60， 流速 ： 1ml/min。 0058 检测波长 ： 257nm， 灵敏度 ： 0.005AUFS。 0059 进样量 ： 20l。 0060 4 血样处理 0061 取大鼠血清 200l， 加入内标 ( 艾拉莫德中间体 200g/ml)10l， 混匀后加入 DMF(N、 N- 二甲基甲酰胺 )200l， 振荡 10min， 放置 30 分钟， 以 10000 转 /min 的速度离心 10min， 取上清液 20l 进样。 0062 5 血药浓度测定 0063 测定标准曲线后， 得出直。
22、线回归方程 (y ax+b)。测定大鼠给药后血样所得峰面 积的比值， 根据直线回归方程计算出血药浓度， 并经 3P97 药代计算程序计算药代参数。 0064 6 仪器 0065 HPLC 测试系统 ： 岛津 SPD-10A Uv 检测器， Hi-Tech P4000 高压泵， LabAlliance AS1000 自动进样器， ANASTAR 色谱工作站。 0066 HT-230A 柱温箱 ： 天津市恒奥科技发展有限公司生产。 0067 TGL-16G 台式高速离心机 ： 上海安亭科学仪器厂制造。 0068 WX-80A 微型旋涡混合仪 ： 上海沪西分析仪器厂生产。 0069 7. 研究结果 。
23、0070 0071 注 ： 表中数据为平均数 标准差 (n 6). 0072 结论 ： 大鼠口服艾拉莫德五种晶型原料后的药代动力学研究表明， 大鼠口服灌胃 10mg/kg 的艾拉莫德五种晶型， 从药代参数可见， 五种晶型的不同参数之间存在一定差异， 但基本都在同一个数量级范围内， 五种晶型均可以开发成新的药物， 五种晶型的结构稳定， 在动物体内的吸收、 消除基本一致。 0073 本发明提供的药物组合物含有结晶形态的艾拉莫德和药学上可接受的载体。 0074 本发明结晶形态的艾拉莫德， 适于口服给药制剂， 如片剂包括速释片、 咀嚼片、 分 说 明 书 CN 101891726 B 6 5/9 页 。
24、7 散片、 泡腾片、 缓释片、 控释片、 肠溶片等 ； 胶囊剂包括硬胶囊、 软胶囊、 缓释胶囊、 控释胶囊、 肠溶胶囊等 ； 颗粒剂包括混悬颗粒、 泡腾颗粒、 肠溶颗粒、 缓释颗粒、 控释颗粒等 ； 口服溶液 剂 ； 口服混悬剂 ； 糖浆剂等等。本发明的艾拉莫德微粉， 还适于外用制剂如凝胶剂、 软膏剂、 乳膏剂、 糊剂、 贴剂等等的制备。制备口服固体制剂时， 可将艾拉莫德和适宜药用辅料制成 颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。 0075 药理学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂， 例如粘合剂、 稀释剂、 崩解 剂、 防腐剂、 分散剂、 助流剂和润滑剂。组合物可含 12.5-125mg( 通常。
25、为 25-75mg) 的结晶形 态的艾拉莫德。本组合物经口给药的最佳形式为片剂， 片剂一般每片含 12.5-125mg( 通常 为 25-75mg) 的结晶形态的艾拉莫德。最佳为每片含 25mg 结晶形态的艾拉莫德。 附图说明 0076 以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中 ： 0077 图 1 是形态 1 的结晶的 XRD 图， 图 2 是对形态 1 的结晶进行差示扫描量热测定而 得到的差示热分析图， 图 3 是形态 1 的结晶的红外光谱图， 图 4 是形态 2 的结晶的 XRD 图， 图 5 是形态 3 的结晶的 XRD 图， 图 6 是形态 4 的结晶的 XRD 图， 图 。
26、7 是形态 5 的结晶的 XRD 图。 具体实施方式 0078 实施例 1 0079 下面的实施例是对本发明的进一步举例说明， 而不是限定。 0080 除非另有说明， 在本文中， 温度是指摄氏温度 ( )， 室温是指约 18-23。本发明 者已鉴别出几种不同的结晶艾拉莫德形态， 已用几种方法 ( 通常是用 XRD、 DSC 和 IR) 对它 们的特性进行表征。 0081 按照 Chem.Pharm.Bull.48131-139.2000. 和日本专利 No97840 的叙述， 以 4-氯-3-硝基苯甲醚为起始原料， 与苯酚反应， 生成4-苯氧基-3-硝基苯甲醚， 铁粉还原反 应得 4- 苯氧基。
27、 -3- 氨基苯甲醚， 经甲磺酰氯酰化反应生成 3- 甲磺酰胺 -4- 苯氧基苯甲醚， 再与氨基乙腈盐酸盐反应， 经酰化、 环和， 共 7 步反应制备艾拉莫德。反应式 ： 0082 说 明 书 CN 101891726 B 7 6/9 页 8 0083 0084 艾拉莫德 0085 实施例 1. 形态 1 制备 ： 取艾拉莫德 10 克置入 2000 毫升园底烧瓶中， 加入 1000-1500 毫升分析纯乙醇及活性炭， 加热、 回流、 过滤， 滤液室温放置 18 小时， 过滤， 滤饼 洗涤， 50-60减压干燥， 得 9.8 克形态 1， 熔点 237-238。 0086 形态 1 的 XRD。
28、 图在约 26.00、 约 24.56、 约 20.80、 约 19.56、 约 17.54、 约 10.92 和 约 6.88 有峰， 其 DSC 吸热转变在约 236-240； 该红外吸收光谱 (IR)(KBr， cm-1) 在约 3342、 3276、 3123、 3065、 2869、 1687、 1621、 1531、 1489、 1425、 1358、 1264 和 1156cm-1有特征性谱带， 见图 1-3。 0087 实施例 2. 形态 2 制备 ： 取艾拉莫德 10 克置入 1000 毫升园底烧瓶中， 加入 500-1000 毫升分析纯乙腈及活性炭， 加热、 回流、 过滤，。
29、 滤液室温放置 24 小时， 过滤， 滤饼洗 涤， 50-60减压干燥， 得 9.5 克形态 2。熔点 237-238。 说 明 书 CN 101891726 B 8 7/9 页 9 0088 形态 2 的 XRD 图在约 24.48、 约 22.60、 约 21.76、 约 19.52、 约 10.84、 约 18.08、 约 17.56、 约16.92、 约11.20、 约9.36、 约8.64、 约7.48、 约6.84、 约6.52和约5.60有峰， 其DSC 吸热转变在约 236-240 ； 该 IR(KBr， cm-1) 在约 3342、 3276、 3123、 3065、 286。
30、9、 1687、 1621、 1531、 1489、 1425、 1358、 1264和1156cm-1有特征性谱带， 差示热分析图， 红外光谱图与形态1 相同， 见图 2-3。 0089 实施例 3. 形态 3 制备 ： 取艾拉莫德 10 克置入 100 毫升园底烧瓶中， 加入 20 毫升 分析纯二甲基甲酰胺及活性炭， 加热、 回流、 过滤， 滤液室温放置冰箱 18 小时， 过滤， 滤饼洗 涤， 50-60减压干燥， 得 9.5 克形态 3。熔点 237-238。 0090 形态 3 的 XRD 图在约 27.28、 约 25.68、 约 25.24、 约 24.40、 约 24.04、 约。
31、 23.08、 约 20.16、 约17.52、 约10.56和约6.00有峰， 其DSC吸热转变在约236-240； 该IR(KBr， cm-1) 在约3342、 3276、 3123、 3065、 2869、 1687、 1621、 1531、 1489、 1425、 1358、 1264和1156cm-1有特 征性谱带， 差示热分析图， 红外光谱图与形态 1 相同， 见图 2-3。 0091 实施例 4. 形态 4 制备 ： 取艾拉莫德 10 克置入 2000 毫升园底烧瓶中， 加入 1000 毫 升分析纯丙酮及活性炭， 加热、 回流、 过滤， 滤液室温放置 18 小时， 过滤， 滤饼洗。
32、涤， 50-60 减压干燥， 得 9.7 克形态 4。熔点 237-238。 0092 形态 4 的 XRD 图在约 20.72、 约 19.52、 约 18.88、 约 17.56、 约 10.84、 约 9.04 和约 6.80 有峰， 其 DSC 吸热转变在约 236-240 ； 该 IR(KBr， cm-1) 在约 3342、 3276、 3123、 3065、 2869、 1687、 1621、 1531、 1489、 1425、 1358、 1264 和 1156cm-1有特征性谱带， 差示热分析图， 红 外光谱图与形态 1 相同， 见图 2-3。 0093 实施例 5. 形态 5。
33、 制备 ： 取艾拉莫德 10 克置入 2000 毫升园底烧瓶中， 加入 1000 毫升分析纯二氯甲烷及活性炭， 加热、 回流、 过滤， 滤液室温放置 18 小时， 过滤， 滤饼洗涤， 50-60减压干燥， 得 9.7 克形态 5。熔点 237-238。 0094 形态 5 的 XRD 图在约 28.00、 约 26.08、 约 25.64、 约 24.36、 约 23.6、 约 22.92、 约 22.56、 约 20.64、 约 20.00、 约 19.52、 约 18.32、 约 17.60、 约 16.36、 约 11.52、 约 9.32 和约 6.00 有峰， 其 DSC 吸热转变在。
34、约 236-240 ； 该 IR(KBr， cm-1) 在约 3342、 3276、 3123、 3065、 2869、 1687、 1621、 1531、 1489、 1425、 1358、 1264 和 1156cm-1有特征性谱带， 差示热分析图， 红 外光谱图与形态 1 相同， 见图 2-3。 0095 实施例 6 0096 结晶形态的艾拉莫德片剂制备 0097 一 . 处方 0098 艾拉莫德 25g 0099 微晶纤维素 (PH-101) 70.7g 0100 羧甲基淀粉钠 37g 0101 微晶纤维素 (PH-302) 46.6g 0102 十二烷基硫酸钠 3.7g 0103 硬。
35、脂酸镁 2g 0104 制成 1000 片 0105 二 . 制备过程 0106 将艾拉莫德原料药研磨， 过 200 筛， 滤过， 抽干， 60干燥， 检查有关物质， 即得。取 说 明 书 CN 101891726 B 9 8/9 页 10 处方量的微晶纤维素 (PH-101)、 羧甲基淀粉钠、 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸镁过 100 目筛 ； 微 晶纤维素 (PH-302) 过 80 目筛。将处方量的微晶纤维素 (PH-101)、 十二烷基硫酸钠及 1/2 处方量的羧甲基淀粉钠混匀， 过 80 目筛 3 遍。用分步稀释法将艾拉莫德与均匀的辅料研磨 混匀， 过 60 筛三次。加 20 HPMC6。
36、0的乙醇溶液适量， 以 20 目筛制粒。置 60干燥， 以 30 目筛整粒， 称重确定其余辅料加入量， 加其余辅料 1/2 处方量羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素 (PH-302)、 硬脂酸镁， 混合均匀， 过 20 目筛 3 次。取样测定含量及有关物质， 定片重， 压片， 制成片剂。 0107 溶出度测定 ： 0108 照 中国药典 2000 版二部 ( 附录 X C 第二法 ) 要求依法操作， 以磷酸盐缓冲液 (0.05mol/L pH8)1000ml 为溶剂， 调整转速为每分钟 100 转， 于 5、 10、 20、 30、 45、 60 分钟取 样， 紫外分光光度法测定， 样品的溶出度结果如。
37、下 0109 艾拉莫德制剂溶出度测定结果 ( ) 0110 样品 5 分钟 10 分钟 20 分钟 30 分钟 45 分钟 60 分钟 1 80.17 91.80 99.07 101.1 102.0 102.4 2 79.75 92.42 98.23 100.3 101.1 101.1 3 78.92 83.07 98.03 98.65 99.27 99.90 4 74.56 90.76 98.23 98.23 99.69 99.27 5 76.22 95.12 99.69 100.1 100.1 101.8 0111 实施例 7 0112 艾拉莫德速释片的制备 0113 一 . 处方 011。
38、4 处方组成 样品 2 样品 3 0115 艾拉莫德形态 1-3 25g 25g 0116 乳糖 25g 50g 0117 微晶纤维素 50g 25g 0118 甘露醇 37.5g / 0119 交联羧甲基纤维素钠 20g 24g 0120 十二烷基硫酸钠 5g / 0121 聚维酮 K30 适量 适量 0122 硬脂酸镁 3g 2.3g 0123 制成 1000 片 0124 二 . 制备过程 0125 (1) 将原、 辅料粉碎分别过 200 目筛， 备用。 0126 (2) 除聚维酮 K30、 硬脂酸镁外， 按处方称取处方量， 60 目筛混合均匀， 加 10 说 明 书 CN 101891。
39、726 B 10 9/9 页 11 PVP-K30 溶液制软材， 30 目筛制粒， 60干燥 2 小时。 0127 (3) 取上述颗粒， 加入处方量的硬脂酸镁， 20 目筛整粒。压片， 控制压力 3 4 公 斤。 0128 溶出度测定 ： 0129 照中国药典 2000 年版要求， 以磷酸盐缓冲液 (pH 为 7.8) 为溶出介质， 浆法， 转速 为 100 转 / 分， 紫外分光光度法测定， 样品 1、 样品 2 及常规片溶出度测定结果如下 ： 0130 说 明 书 CN 101891726 B 11 1/12 页 12 图 1a 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 12 2/。
40、12 页 13 图 1b 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 13 3/12 页 14 图 2 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 14 4/12 页 15 图 3 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 15 5/12 页 16 图 4a 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 16 6/12 页 17 图 4b 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 17 7/12 页 18 图 5a 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 18 8/12 页 19 图 5b 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 19 9/12 页 20 图 6a 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 20 10/12 页 21 图 6b 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 21 11/12 页 22 图 7a 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 22 12/12 页 23 图 7b 说 明 书 附 图 CN 101891726 B 23 。