二芳基乙内酰脲化合物.pdf

本发明涉及二芳基乙内酰脲化合物，包括二芳基硫代乙内酰脲，以及合成它们的方法及用于治疗激素难治的前列腺癌。

1.具有下式的化合物：其中X选自三氟甲基和碘，其中W选自O和NR5，其中R5选自H、甲基和其中D为S或O，且E为N或O，以及G为烷基、芳基、取代的烷基或取代的芳基；或D为S或O以及E-G一起为C1-C4低级烷基，其中R1和R2一起包括8个或少于8个碳原子且选自烷基、包括卤代烷基的取代的烷基、以及与它们相连的碳一起为环烷基或取代的环烷基，其中R3选自氢、卤素、甲基、C1-C4烷氧基、甲酰基、卤代乙酰氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、苯基、氨基、甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、和C1-C6烷基或链烯基，其任选被羟基、甲氧基羰基、氰基、氨基、酰氨基、硝基、氨基甲酰基、或包括甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和羟基乙基氨基甲酰基的取代的氨基甲酰基取代，其中R4选自下列基团：氢、卤素、烷基和卤代烷基，其中R3不为甲基氨基甲基或二甲基氨基甲基。 2.权利要求1的化合物，其中R5为 3.权利要求1的化合物，其具有下式：其中R3选自羟基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基丙基、甲基氨基甲酰基乙基、甲基氨基甲酰基甲基、甲磺酰基氨基甲酰基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺酰基、4-氰基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基丙基、羧基丙基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、甲氧基羰基、3-氰基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基乙基和羟基乙氧基羰基乙基，以及其中R10和R11都为H，或者分别为F和H，或H和F。 4.权利要求3的化合物，其中R10和R11都为H。 5.权利要求3的化合物，其中R10和R11分别为F和H。 6.权利要求3的化合物，其中R3为甲基氨基甲酰基。 7.权利要求3的化合物，其中R3为甲基氨基甲酰基以及R10和R11分别为F和H。 8.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为甲基，或与它们相连的碳一起为具有4-5个碳原子的环烷基，以及R3选自氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基和烷基氨基甲酰基烷基，以及R4为H或F。 9.权利要求8的化合物，其中R4为3-氟。 10.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为甲基，或与它们相连的碳一起为4-5个碳原子的环烷基，R3选自氰基、羟基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基-取代的烷基、甲磺酰基氨基甲酰基-取代的烷基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、氨基甲酰基-取代的烷基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺酰基、4-氰基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基-取代的烷基、羧基-取代的烷基、4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基)-1-哌嗪基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、羟基乙基氨基甲酰基-取代的烷基、羟基乙氧基羰基-取代的烷基和3-氰基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基，以及R4为F。

本发明是中国发明申请的(申请日：2006年3月29日；申请号： 200680025545.1；发明名称：“二芳基乙内酰脲化合物”)分案申请。

技术领域

本发明涉及包括二芳基硫代乙内酰脲(diarylthiohydantoin)的二芳基乙内 酰脲化合物，合成它们的方法以及用它们来治疗激素难治的前列腺癌。本申 请要求美国临时申请系列号60/756,552、60/750,351和60/680,835的优先权， 在此将其引入作为参考。

发明背景

前列腺癌在西方男人中是最常见的癌症，且其为第二大导致癌症死亡的 原因。当癌症被限制在局部时，该病能够通过手术或放射治愈。然而，30％ 的此类癌症随着远端(distant)代谢性疾病以及在诊断上具有重病的其它病症 复发。重病通过阉割和/或给药抗雄激素物质治疗，称之为雄激素阻断治疗。 阉割减少了雄激素的循环水平和降低了雄激素受体(AR)的活性。给药抗雄激 素物质通过竞争雄激素结合来阻断AR功能，因此降低AR活性。尽管开始 有效，但是这些治疗很快就失败了，癌症变为激素抵抗性。

近来，AR的过表达已经被识别并且确认是激素难治的前列腺癌的原因。 参见Chen，C.D.，Welsbie，D.S.，Tran，C.，Baek，S.H.，Chen，R.，Vessella，R.， Rosenfeld，M.G.，and Sawyers，C.L.，Molecular determinants of resistance to  antiandrogen therapy，Nat.Med.，10：33-39，2004，在此将其引入作为参考。AR 的过表达已经足够使得从激素敏感性发展到激素难治的前列腺癌，意味着比 当前药物更好的AR抑制剂能够减缓前列腺癌的发展。已证明AR和它的结 合的配体对激素难治的前列腺癌的生长是必需的，表明AR仍为该疾病的靶 点。同时也证明AR的过表达在激素难治的前列腺癌中将抗-雄性物质从拮抗 剂转化至激动剂(AR拮抗剂抑制AR活性和AR激动剂刺激AR活性)。从此 工作的数据解释了为什么阉割和抗雄激素物质不能阻止前列腺癌的发展并 揭示了激素难治的前列腺癌的没有认识到的性质。

比卡鲁胺(商标名：康士德)是最常用的抗雄激素物质。尽管它对激素敏 感性前列腺癌中的AR具有抑制作用，但当癌症变成激素抵抗性时它不能抑 制AR。因为其不能阻止前列腺癌从激素敏感阶段发展至激素抵抗性疾病， 也不能有效地治疗激素难治的前列腺癌，当前的抗雄激素物质的两个缺点受 到指责。当AR在激素难治的前列腺癌中过表达时，一个是它们的弱的拮抗 活性且另一个是它们的强的激动活性。因此，需要具有更有效的拮抗活性和 最小的激动活性的更好的AR抑制剂来延迟疾病的发展并用来治疗致命的激 素难治的前列腺癌。

因为它们更具有选择性以及具有更小的副作用，对于前列腺癌，非甾类 抗雄激素物质，例如比卡鲁胺，要优于甾类化合物。此类化合物已在许多专 利如美国专利4,097,578号、美国专利5,411,981号、美国专利5,705,654号、 PCT国际申请WO 97/00071和WO 00/17163，和美国公布专利申请号 2004/0009969中说明，在此将其所有引入作为参考。

美国专利5,434,176号包含了包括大量化合物的宽泛的权利要求，但是 仅仅给出了这些化合物中的一小部分的合成路线，以及只给出了它们中的两 个化合物的药理学数据，以及本领域的熟练技术人员并不能容易地预见到其 它的特定化合物。

由于激素难治的前列腺癌的机理不是已知的，在这些专利中并没有描述 生物体系来测试这些化合物对激素难治的前列腺癌的作用。特别地，并没有 认识到激素难治的前列腺癌中AR过表达将抑制剂从拮抗剂转化至激动剂的 能力。激素难治的前列腺癌的一些新的性质报道于PCT申请US04/42221和 US05/05529，在此将其引入作为参考。PCT国际申请US05/05529提出了确 定化合物的雄激素受体拮抗和激动性质的方法。然而，对于每个制备的化合 物，必须确定化合物的测定拮抗和激动性质的耗费时间的方法。亦即，并没 有只从化合物的化学结构来准确预测相关治疗前列腺癌的性质的方法。

有对具有所需的药理学性质的新的硫代乙内酰脲化合物以及制备它们 的合成路线的需求。由于活性对微小的结构改变也很敏感，因此一个化合物 在治疗前列腺癌中可能有效，而第二个化合物可能无效，即使它与第一个化 合物仅仅有细微的差别，如一个取代基的替换。

具有高效力的拮抗雄激素活性以及最小的激动活性的化合物的确认应 该克服激素难治的前列腺癌(HRPC)以及避免或减缓激素敏感性前列腺癌 (HSPC)的发展。因此，在本领域中需要确认雄激素受体的选择性调节剂，例 如为非甾类、无毒性和组织选择性的调节剂。

发明概述

本发明提供了对AR具有强的拮抗活性、最小的激动活性的一系列化合 物，这些化合物抑制激素难治的前列腺癌(hormone refracrory prostate cancer) 的生长。

本发明第一方面涉及具有下式的化合物：

其中X选自三氟甲基和碘，

其中W选自O和NR5，

其中R5选自H、甲基和

其中D为S或O，且E为N或O，以及G为烷基、芳基、取代的烷基 或取代的芳基；或

D为S或O以及E-G一起为C1-C4低级烷基，

其中R1和R2一起包括8个或少于8个碳原子且选自烷基、包括卤代 烷基的取代的烷基、以及与它们相连的碳一起为环烷基或取代的环烷基，

其中R3选自氢、卤素、甲基、C1-C4烷氧基、甲酰基、卤代乙酰氧基、 三氟甲基、氰基、硝基、羟基、苯基、氨基、甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、 乙酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、和C1-C6 烷基或链烯基，其任选被羟基、甲氧基羰基、氰基、氨基、酰氨基、硝基、 氨基甲酰基、或包括甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和羟基乙基氨基甲 酰基的取代的氨基甲酰基取代，

其中R4选自下列基团：氢、卤素、烷基和卤代烷基，

其中R3不为甲基氨基甲基或二甲基氨基甲基。

优选地在第一方面，所述的化合物其中R5为

优选地在第一方面，所述的化合物具有下式：

其中R3选自羟基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基丙基、甲基氨基 甲酰基乙基、甲基氨基甲酰基甲基、甲磺酰基氨基甲酰基丙基、甲基氨基甲 基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙 基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺酰基、4-氰基-3-三氟甲基苯基氨基甲 酰基丙基、羧基丙基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、甲氧基羰基、3-氰基 -4-三氟甲基苯基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基乙基和羟基乙氧基羰基乙 基，以及

其中R10和R11都为H，或者分别为F和H，或H和F。

优选地，其中R10和R11都为H。优选地，其中R10和R11分别为F 和H。优选地，其中R3为甲基氨基甲酰基。优选地，其中R3为甲基氨基 甲酰基以及R10和R11分别为F和H。

优选地在第一方面，所述的化合物，其中R1和R2独立地为甲基，或 与它们相连的碳一起为具有4-5个碳原子的环烷基，以及R3选自氨基甲酰 基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基和烷基氨基甲酰基烷基，以及R4为 H或F。优选地，其中R4为3-氟。

优选地在第一方面，所述的化合物，其中R1和R2独立地为甲基，或 与它们相连的碳一起为4-5个碳原子的环烷基，

R3选自氰基、羟基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基-取代的烷基、 甲磺酰基氨基甲酰基-取代的烷基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺 酰基氧基甲基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、氨基甲酰基-取代的 烷基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺酰基、4-氰基-3-三氟甲基苯基氨基 甲酰基-取代的烷基、羧基-取代的烷基、4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基)-1-哌嗪基、 4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、羟基乙基氨基甲酰基-取代的烷基、羟基乙 氧基羰基-取代的烷基和3-氰基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基，以及R4为F。

优选地在第一方面，所述的化合物具有下式：

其中R3选自甲基羰基、甲氧基羰基、乙酰氨基和甲磺酰氨基，以及R4 选自F和H。

优选地在第一方面，所述的化合物具有下式：

其中R4选自F和H。

优选地在第一方面，所述的化合物，其中R1和R2与它们相连的碳一 起为：

优选地，在第一方面，所述的化合物选自1类和2类的化合物。

优选地在第一方面，所述的化合物具有下式：

优选地在第一方面，所述的化合物具有下式：

优选地在第一方面，所述的化合物具有下式：

优选地在第一方面，所述的化合物具有下式：

优选地在第一方面，所述的化合物具有下式：

本发明第二方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的根据第一方面以 及各优选方面的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或稀释剂。

本发明第三方面涉及治疗过度增生性疾病的方法，所述方法包括给药有 此治疗需要的患者本发明第二方面的药物组合物，以此来治疗过度增生性疾 病。优选地，其中将所述组合物以从大约0.001mg每千克体重每天至大约 100mg每千克体重每天范围的化合物剂量给药。优选地，其中将所述组合物 以从大约0.01mg每千克体重每天至大约100mg每千克体重每天范围的化合 物剂量给药。优选地，其中将所述组合物以从大约0.1mg每千克体重每天至 大约10mg每千克体重每天的范围的化合物剂量给药。进一步优选地，其中 将所述组合物以大约1mg每千克体重每天的化合物剂量给药。优选地，其中 所述过度增生性疾病为激素难治的前列腺癌。优选地，其中所述化合物通过 静脉注射、注射入组织中、腹膜内、口服或鼻内给药。优选地，其中所述组 合物具有选自下面的形式：溶液、分散液、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、丸 剂、定时释放胶囊、定时释放片剂和定时释放丸剂。

本发明第四方面涉及治疗过度增生性疾病的方法，所述方法包括给药有 此治疗需要的患者本发明第二方面的组合物，以此来治疗过度增生性疾病。 优选地，其中将所述组合物以从大约0.1mg每千克体重每天至大约10mg每 千克体重每天的范围的化合物剂量给药。优选地，其中将所述组合物以大约 1mg每千克体重每天的化合物剂量给药。优选地，其中所述组合物为口服给 药。优选地，其中所述组合物具有选自下面的形式：胶囊、片剂和丸剂。优 选地，其中所述化合物选自RD162′、RD162″、RD169或RD170，或其可药 用盐。优选地，其中所述化合物为N-甲基-4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8- 氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟苯甲酰胺[RD162]或其可药用 盐。

本发明第五方面涉及合成下式二芳基化合物的方法：

所述方法包括在第一种极性溶剂中混合化合物I与化合物II，形成混合 物；

化合物I

化合物II

加热该混合物，

将第二种极性溶剂，其与第一种极性溶剂相同或不同，以及酸的水溶液 加入至该混合物中，

回流该混合物，

冷却该混合物并与水混合，以及

从该混合物中分离该二芳基化合物，

其中R51包括1-4个碳原子的烷基链，R52选自氰基、羟基、甲基氨基 甲酰基、甲基氨基甲酰基-取代的烷基、甲磺酰基氨基甲酰基-取代的烷基、 甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、甲氧基羰基、3-氰基 -4-三氟甲基苯基氨基甲酰基、氨基甲酰基-取代的烷基、羧基甲基、甲氧基 羰基甲基、甲磺酰基、4-氰基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基-取代的烷基、羧 基-取代的烷基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、羟基乙基氨基甲酰基-取代 的烷基和羟基乙氧基羰基-取代的烷基，以及R53选自F和H。优选地，其 中R51包括1-2碳原子的烷基链，R52选自氨基甲酰基和甲基氨基甲酰基， 以及R53为F。

本发明第六方面涉及合成下式化合物的方法：

所述方法包括

在二甲基甲酰胺中混合4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈和N-甲基-4-(1- 氰基环丁基氨基)-2-氟苯甲酰胺以形成第一混合物，

加热该第一混合物以形成第二混合物，

向此第二混合物加入醇和酸以形成第三混合物，

回流该第三混合物以形成第四混合物，

冷却该第四混合物，

将该第四混合物与水混合并且萃取有机层，

从此有机层中分离该化合物。

本发明第七方面涉及制备化合物[RD162′]的方法，所述方法包括

在DMF中混合N-甲基-2-氟-4-(1，1-二甲基-氰基甲基)-氨基苯甲酰胺和 4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈并加热以形成第一混合物；

向此第一混合物加入醇和酸以形成第二混合物；

回流此第二混合物；

冷却此第二混合物，

将该第二混合物与水混合并且萃取有机层；

从此有机层分离该混合物。

本发明第八方面涉及制备化合物[RD162″]的方法，所述方法包括

混合N-甲基-2-氟-4-(1-氰基环戊基)氨基苯甲酰胺、4-异硫氰基-2-三氟甲 基苯甲腈和DMF并加热回流以形成第一混合物；

向该第一混合物加入醇和酸以形成第二混合物；

回流此第二混合物；

冷却此第二混合物；

将该第二混合物与水混合并萃取有机层；

从此有机层中分离该化合物。

本发明第九方面涉及制备化合物[RD169]的方法，所述方法包括

混合N，N-二甲基-4-[4-(1-氰基环丁基氨基)苯基]丁酰胺、4-异硫氰基-2- 三氟甲基苯甲腈和DMF并加热回流以形成第一混合物；

向此第一混合物加入醇和酸以形成第二混合物；

回流此第二混合物；

冷却此第二混合物；

将该第二混合物与水混合并萃取有机层；

从此有机层中分离该化合物。

本发明第十方面涉及制备化合物[RD170]的方法，所述方法包括 混合DMSO、二氯甲烷和草酰氯以形成第一混合物，

向此第一混合物加入4-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代 -5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)苯基)丁酰胺以形成第二混合物；

向此第二混合物加入三乙胺以形成第三混合物；

温热该第三混合物并用NH4Cl水溶液猝灭以形成第四混合物；

从该第四混合物中萃取有机层；

从此有机层中分离该化合物。

本发明第十一方面涉及下式的化合物：

其中R5为CN或NO2或SO2R11，

其中R6为CF3、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、 取代的炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤素，

其中A为硫(S)或氧(O)，

其中B为O或S或NR8，

其中R8选自H、甲基、芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、链烯 基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、 芳香性杂环基或非芳香性杂环基、取代的芳香性杂环基或非芳香性杂环基、 环烷基、取代的环烷基、SO2R11、NR11R12、(CO)OR11、(CO)NR11R12、(CO)R11、 (CS)R11、(CS)NR11R12、(CS)OR11、

其中D为S或O，并且E为N或O，以及G为烷基、芳基、取代的烷 基或取代的芳基；或

D为S或O以及E-G一起为C1-C4低级烷基，

其中R1和R2独立地为烷基、卤代烷基、氢、芳基、取代的烷基、链 烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基烷 基、芳基链烯基、芳基炔基、芳香性杂环基或非芳香性杂环基、取代的芳香 性杂环基或非芳香性杂环基、环烷基、取代的环烷基，或R1和R2相连形成 环，且其可为杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、

其中X为碳或氮并且可在环上的任何位置，以及

其中R3、R4和R7独立地选自氢、卤素、甲基、甲氧基、甲酰基、卤 代乙酰氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、苯基、氨基、甲基氨基甲酰基、 甲基氨基甲酰基-取代的烷基、二甲基氨基甲酰基-取代的烷基、甲氧基羰基、 乙酰氨基、甲磺酰氨基、氨基甲酰基-取代的烷基、甲磺酰基、4-甲磺酰基-1- 哌嗪基、哌嗪基、羟基乙基氨基甲酰基-取代的烷基、羟基-取代的烷基、羟 基-取代的链烯基、氨基甲酰基-取代的链烯基、甲氧基羰基-取代的烷基、氰 基-取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、链 烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤代链烯基、卤代炔基、SO2R11、 NR11R12、NR12(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、NR12(CO)R11、O(CO)R11、 O(CO)OR11、O(CS)R11、NR12(CS)R11、NH(CS)NR11R12、NR12(CS)OR11、芳 基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳香性杂环基或非芳香性杂环基、取代的 芳香性杂环基或非芳香性杂环基、环烷基、取代的环烷基、卤代烷基、甲磺 酰基氨基甲酰基-取代的烷基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基 氧基甲基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、氨基甲酰基-取代的烷基、 羧基甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺酰基、4-氰基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基 -取代的烷基、羧基-取代的烷基、4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基)-1-哌嗪基、羟基 乙基氨基甲酰基-取代的烷基、羟基乙氧基羰基-取代的烷基、3-氰基-4-三氟 甲基苯基氨基甲酰基，

其中R11和R12独立地为氢、芳基、芳烷基、取代的芳烷基、烷基、取 代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、卤代链 烯基、卤代炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳香性杂环基或非芳 香性杂环基、取代的芳香性杂环基或非芳香性杂环基、环烷基、或取代的环 烷基，或R11和R12可相连以形成环，其可为芳香性杂环基或非芳香性杂环 基、取代的芳香性杂环基、环烷基或取代的环烷基。

优选地，其中所述化合物对激素难治的前列腺癌细胞具有显著的雄激素 受体拮抗活性且基本上没有激动活性。

本发明第十二方面涉及方法，其包括：

提供至少一种根据第十一方面的化合物；

测量该化合物对雄激素受体活性的抑制，并确定该抑制是否高于第一预 定的水平，

测量该化合物对激素抵抗性癌症细胞中的雄激素受体活性的刺激，并确 定给刺激是否低于第二预定的水平，

如果该抑制高于第一预定水平且该刺激低于第二预定水平，选择该化合 物。

优选地，其中所述预定水平为比卡鲁胺的那些值。

优选地，其中所述测量抑制步骤包括在AR响应报道分子体系或前列腺 特异性抗原分泌体系中测量抑制浓度(IC50)。

优选地，其中所述的测量刺激步骤包括通过在AR响应报道分子体系或 前列腺特异性抗原分泌体系中渐增浓度来测量诱导倍数。

优选地，其中所述的测量抑制和/或刺激步骤包括测量在动物中所述化 合物对肿瘤生长的作用。

发明详述

本发明包括具有下式的化合物：

其中X选自三氟甲基和碘，其中W选自O和NR5，其中R5选自下列 基团：H、甲基和

其中D是S或O，并且E是N或O，以及G是烷基、芳基、取代的烷 基或取代的芳基；或者D是S或O且E-G一起是C1-C4低级烷基，

其中R1和R2一起包含8或少于8个碳原子且选自下列的基团：烷基， 包括卤代烷基的取代的烷基，以及，与它们相连的碳原子一起为环烷基或取 代的环烷基，

其中R3选自下列基团：氢、卤素、甲基、C1-C4烷氧基、甲酰基、卤 代乙酰氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、苯基、氨基、甲基氨基甲酰基、 甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌 嗪基、和C1-C6烷基或链烯基，其任选被下列基团取代：羟基、甲氧基羰基、 氰基、氨基、酰氨基、硝基、氨基甲酰基、或包括甲基氨基甲酰基、二甲基 氨基甲酰基和羟基乙基氨基甲酰基的取代的氨基甲酰基，

其中R4选自下列基团：氢、卤素、烷基和卤代烷基，以及

其中R3不为甲基氨基甲基或二甲基氨基甲基。

R5可为

该化合物可具有下面的结构：

其中R3选自下列基团：羟基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基丙基、 甲基氨基甲酰基乙基、甲基氨基甲酰基甲基、甲磺酰基氨基甲酰基丙基、甲 基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、氨基甲酰基甲基、氨基 甲酰基乙基、羧甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺酰基、4-氰基-3-三氟甲基苯基 氨基甲酰基丙基、羧丙基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、甲氧基羰基、3- 氰基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基乙基和羟基乙氧基羰 基乙基，以及

其中R10和R11都为H，或分别为F和H，或H和F。在一些实施方 案中，R10和R11可以都为H，或分别为F和H。R3可为甲基氨基甲酰基。

在一些实施方案中，R1和R2独立地为甲基，或与它们相连的碳原子一 起为4至5个碳原子的环烷基，且R3选自下列基团：氨基甲酰基、烷基氨 基甲酰基、氨基甲酰基烷基和烷基氨基甲酰基烷基，以及R4为H或F或 R4为3-氟。

在其它实施方案中，R1和R2独立地为甲基，或与它们相连的碳原子一 起为4至5个碳原子的环烷基，R3选自下列基团：氰基、羟基、甲基氨基 甲酰基、甲基氨基甲酰基-取代的烷基、甲磺酰基氨基甲酰基-取代的烷基、 甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、甲氧基羰基、乙酰氨 基、甲磺酰氨基、氨基甲酰基-取代的烷基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、 甲磺酰基、4-氰基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基-取代的烷基、羧基-取代的烷 基、4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基)-1-哌嗪基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、 羟基乙基氨基甲酰基-取代的烷基、羟基乙氧基羰基-取代的烷基和3-氰基-4- 三氟甲基苯基氨基甲酰基，以及R4为F。

本发明的化合物可具有下面的结构：

其中R3选自下列的基团：甲基羰基、甲氧基羰基、乙酰氨基和甲磺酰 氨基，以及R4选自F和H。

本发明的化合物可具有下面的结构：

其中R4选自F和H。

在本发明实施方案中，其中R1和R2与它们相连的碳原子一起为

本发明的化合物可为那些列在下面1类、2类、3类和/或4类中的化合 物。本发明的具体化合物包括

本发明也提供一种药物组合物，其包括治疗有效量根据前面任何化合物 的化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。

本发明包括治疗过度增生性疾病的方法，其包括给药此类药物组合物于 有治疗需要的患者，以此来治疗增生型病症。该增生型病症可为激素难治的 前列腺癌。剂量范围可为从大约0.001mg每千克体重每天至大约100mg每 千克体重每天、大约0.01mg每千克体重每天至大约100mg每千克体重每天、 大约0.1mg每千克体重每天至大约10mg每千克体重每天，或大约1mg每千 克体重每天。

该化合物可通过静脉注射、通过注射入组织、腹膜内、经口或鼻内给药。 组合物可具有选自下面的形式：溶液、分散液、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、 丸剂、定时释放(time release)胶囊、定时释放片剂和定时释放丸剂。

给药的化合物可选自下面：RD162′、RD162″、RD169或RD170，或其 可药用盐。给药化合物可为RD162或其可药用盐。

本发明提供合成下式的二芳基化合物的方法：

其包括将化合物I

化合物I

与化合物II

化合物II

在第一种极性溶剂中混合，形成混合物，加热该混合物，将第二种极性溶剂， 其与第一种溶剂相同或不同，以及酸的水溶液加入到该混合物中，回流该混 合物，冷却该混合物且与水混合，从该混合物中分离二芳基化合物，其中 R51包括1-4个碳原子的烷基链，R52选自下列的基团：氰基、羟基、甲基 氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基-取代的烷基、甲磺酰基氨基甲酰基-取代的烷 基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、甲氧基羰基、3- 氰基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基、氨基甲酰基-取代的烷基、羧基甲基、甲 氧基羰基甲基、甲磺酰基、4-氰基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基-取代的烷基、 羧基-取代的烷基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、羟基乙基氨基甲酰基-取 代的烷基和羟基乙氧基羰基-取代的烷基，以及R53选自F和H。

R51可包括1-2碳原子的烷基链，R52可选自氨基甲酰基和甲基氨基甲 酰基，且R53可为F。

本发明提供合成下式化合物的方法：

其包括将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈和N-甲基-4-(1-氰基环丁基氨 基)-2-氟苯甲酰胺在二甲基甲酰胺中混合，形成第一混合物，加热第一混合 物，形成第二混合物，将醇和酸加入到第二混合物，形成第三混合物，回流 第三混合物，形成第四混合物，冷却第四混合物，该第四混合物与水混合并 萃取有机层，从有机层分离所述化合物。

同样地，本发明提供合成RD162′的方法，其包括将N-甲基-2-氟-4-(1，1- 二甲基-氰基甲基)-氨基苯甲酰胺和4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈在DMF中 混合，并加热，形成第一混合物，且进行如上处理。

本发明也提供合成RD162″的方法，其包括混合N-甲基-2-氟-4-(1-氰基 环戊基)氨基苯甲酰胺、4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈和DMF，并加热回流， 形成第一混合物，且进行如上处理。

本发明进一步提供合成RD169的方法，其包括混合N，N-二甲基-4-[4-(1- 氰基环丁基氨基)苯基]丁酰胺、4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈和DMF并加 热回流，形成第一混合物，且进行如上处理。

本发明提供合成RD170的方法，其包括混合DMSO、二氯甲烷和草酰 氯，形成第一混合物，将4-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代 -5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)苯基)丁酰胺加入到第一混合物中，形成第二混合 物，将三乙胺加入到第二混合物中，形成第三混合物，温热第三混合物，并 用NH4Cl水溶液猝灭，形成第四混合物，萃取来自于第四混合物的有机层， 从该有机层中分离化合物。

根据本发明的其他化合物具有下式：

其中R5为CN或NO2或SO2R11，其中R6为CF3、烷基、取代的烷 基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、卤代链烯基、 卤代炔基、卤素，其中A为硫(S)或氧(O)，其中B为O或S或NR8，其中 R8选自下列的基团：H、甲基、芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、链 烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔 基、芳香性杂环基或非芳香性杂环基、取代的芳香性杂环基或非芳香性杂环 基、环烷基、取代的环烷基、SO2R11、NR11R12、(CO)OR11、(CO)NR11R12、 (CO)R11、(CS)R11、(CS)NR11R12、(CS)OR11、

其中D为S或O且E为N或O，以及G为烷基、芳基、取代的烷基或 取代的芳基；或D为S或O且E-G一起为C1-C4低级烷基，

其中R1和R2独立地为烷基、卤代烷基、氢、芳基、取代的烷基、链 烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基烷 基、芳基链烯基、芳基炔基、芳香性杂环基或非芳香性杂环基、取代的芳香 性杂环基或非芳香性杂环基、环烷基、取代的环烷基、或R1和R2相连形 成环，且该环可为杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、

其中X为碳或氮且其可为环中的任何位置，以及

其中R3、R4和R7独立地选自下列的基团：氢、卤素、甲基、甲氧基、 甲酰基、卤代乙酰氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、苯基、氨基、甲基 氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基-取代的烷基、二甲基氨基甲酰基-取代的烷基、 甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、氨基甲酰基-取代的烷基、甲磺酰基、 4-甲磺酰基-1-哌嗪基、哌嗪基、羟基乙基氨基甲酰基-取代的烷基、羟基-取 代的烷基、羟基-取代的链烯基、氨基甲酰基-取代的链烯基、甲氧基羰基- 取代的烷基、氰基-取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷基、 取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤代链烯基、卤 代炔基、SO2R11、NR11R12、NR12(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、 NR12(CO)R11、O(CO)R11、O(CO)OR11、O(CS)R11、NR12(CS)R11、 NH(CS)NR11R12、NR12(CS)OR11、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳 香性杂环基或非芳香性杂环基、取代的芳香性杂环基或非芳香性杂环基、环 烷基、取代的环烷基、卤代烷基、甲磺酰基氨基甲酰基-取代的烷基、甲基 氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、甲氧基羰基、乙酰氨基、 甲磺酰氨基、氨基甲酰基-取代的烷基、羧甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺酰 基、4-氰基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基-取代的烷基、羧基-取代的烷基、 4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基)-1-哌嗪基、羟基乙基氨基甲酰基-取代的烷基、羟 基乙氧基羰基-取代的烷基、3-氰基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基，

其中R11和R12独立地为氢、芳基、芳烷基、取代的芳烷基、烷基、 取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、卤代 链烯基、卤代炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳香性杂环基或非 芳香性杂环基、取代的芳香性杂环基或非芳香性杂环基、环烷基、或取代的 环烷基、或R11和R12可以连接形成可为芳香性杂环基或非芳香性杂环基、 取代的芳香性杂环基、环烷基、或取代的环烷基的环。

这些化合物具有显著的雄激素受体拮抗活性且基本上没有激动活性。

本发明包括一种方法，其包括提供至少一种此类化合物，测试该化合物 对雄激素受体活性的抑制，并确定该抑制是否高于第一预定的水平，测试该 化合物对激素抵抗性癌症细胞中的雄激素受体活性的刺激，并确定该刺激是 否低于第二预定的水平，如果该抑制高于第一预定水平且该刺激低于第二预 定水平，选择该化合物。预定的水平可以为比卡鲁胺的那些值。测量抑制步 骤可以包括在AR响应报道分子体系或前列腺特异性抗原分泌体系中的测量 抑制浓度(IC50)。测量刺激步骤可以包括通过在AR响应报道分子体系或前 列腺特异性抗原分泌体系中增加浓度来测量诱导倍数(fold induction)。测量 抑制和/或刺激方法可以包括测量在动物中所述化合物对肿瘤生长的作用。

附图简述

下面的附图显示一些化合物的药理学检测结果。

图1为描述比卡鲁胺显示对LNCaP-AR激动作用的图。比卡鲁胺在AR- 过表达的激素难治的前列腺癌中的激动活性。具有过表达的AR的LNCaP 细胞在不存在R1881的情况下用浓度增加的DMSO(作为载体(vehicle))和比 卡鲁胺处理。测量AR响应报道分子的活性。

图2为描述比卡鲁胺对LNCaP-AR的拮抗性测试的图。比卡鲁胺在激素 敏感性前列腺癌中的激动活性。LNCaP细胞在不存在R1881的情况下用浓 度增加的DMSO(作为载体)和比卡鲁胺处理。测量AR响应报道分子的活性。

图3为描述化合物对LNCaP-AR作用的图。

图4为描述化合物LNCaP-AR作用的图。

图5为描述对LNCaP-AR的抑制作用的图。

在图6-10中，实施例5-3b为RD7以及实施例7-3b为RD37。

图6.对AR-过表达的LNCaP细胞的生长的抑制。具有过表达的AR的 雄激素缺乏的LNCaP细胞在1pM的R1881存在下用浓度增加的DMSO(作 为载体)和测试物质处理。培养4天后，通过MTS测试测量细胞生长。

图7.对AR-过表达的LNCaP异体移植模型的生长的抑制作用。将已建 立LN-AR异体移植肿瘤的小鼠随机化，并用指示的化合物以每天一次口服 处理。用测量器测量肿瘤的大小。(A)小鼠用每千克体重1mg的比卡鲁胺、 实施例7-3b、或载体处理44天。(B)小鼠用载体，0.1、1、或10mg实施例 7-3b每千克体重处理44天。

图8.对AR-过表达的LNCaP异体移植模型的PSA表达的抑制作用。 小鼠以每天一次用载体，0.1、1、或10mg实施例7-3b每千克体重口服处理 44天。处理44天后，从小鼠中取出肿瘤，萃取肿瘤溶解物，并用ELISA测 量组织溶解物中的PSA水平。

图9.对激素抵抗性LAPC4异体移植模型的生长和PSA的抑制作用。 已建立肿瘤的小鼠随机化并以每天一次用每千克体重1mg的比卡鲁胺、实施 例7-3b、或载体口服处理17天。(A)用测量器测量肿瘤大小。(B)处理17天 后，从小鼠中取出肿瘤，萃取肿瘤溶解物，用ELISA测量组织溶解物中的 PSA水平。

图10.对激素敏感性前列腺癌细胞生长的抑制作用。雄激素缺乏LNCaP 细胞在1pM的R1881存在下用用浓度增加的DMSO(作为载体)和测试化合 物处理。培养4天后，通过MTS测试测量细胞生长。

图11为肿瘤大小的图。将AR过表达的LNCaP细胞皮下注射至阉割的 SCID小鼠的胁腹。当肿瘤达到大约100立方毫米时，随机将它们分为5组。 每组有9只动物。当它们达到此肿瘤体积后，以10或50mg/kg每天口服给 药载体、比卡鲁胺或RD162。肿瘤用测量器三维测量，宽、长、高。

图12描述肿瘤大小的实验结果。在18天，在最后剂量处理后3小时， 动物通过光学CCD照相机照像(image)。为了以光子/秒(photon/second)荧光 素酶活性测试，将ROI从肿瘤中剥离。右栏为代表性的ROI测量。

图13为描述RD162的药物代谢动力学曲线的图，静脉给药(上面的曲线) 和口服给药(下面的曲线)。

图14为描述用各种剂量的一些化合物处理后测量的LN-AR细胞PSA 的吸收图。

图15为提供化合物一些特征的表。图15也是以化合物血清浓度与时间 的函数表示的一些化合物的药物代谢动力学特征的图。

图16为描述在用各种化合物处理后前列腺重量的图。每天给药10、25、 或50mg化合物每千克体重，如栏中的标注所示。将化合物给药至健康的FVB 小鼠。用化合物处理14天后，通过移除并称重精囊(semi-vesicles)、前列腺、 和膀胱来测量生殖泌尿道重量。给药3只小鼠指定化合物以得到图中由栏显 示的数据。一组小鼠没有用化合物处理：数据显示的为在栏中标注的“未处 理”。另一组小鼠只用载体溶液处理：数据显示的为在栏中标注的“载体”。

图17为显示随着图6中的实验方案进行的PSA测试的图。

图18为显示RD162的各种剂量方案对肿瘤体积的作用的图。

图19为显示了用每千克体重每天0.1、1和10mg的RD162处理和没 有用RD162处理后17天相对于0天的光子发射比率图。

图20显示了将LN-AR(HR)细胞系注射至SCID小鼠中以诱导肿瘤生长 的实验结果。一组小鼠用化合物RD162以每千克体重每天10mg的剂量处 理，另外一组小鼠只用载体溶液处理。(A)为每一组小鼠显示的相对肿瘤体 积与时间的函数。(B)在31天时每组小鼠与荧光素酶相关的光子发射的显示 为彩色外形的图像。(C)对每组小鼠的一些时间段显示的与荧光素酶活性相 关的光子发射的比率。

图21为显示与用各种浓度的RD162、RD162′、RD162″、和RD170和 载体溶液处理的LN-AR细胞相关的PSA吸收图。

图22为显示与用各种浓度RD37、RD131、RD162、比卡鲁胺和DMSO 处理的LN-CaP细胞相关的PSA吸收。

图23显示用野生型非转基因的小鼠(WT)、阉割的荧光素酶转基因小鼠 (Cast)和未-阉割的荧光素酶转基因小鼠(Intact)进行的实验结果。数据显示的 为用植入的睾酮药丸(implanted testosterone pellet)产生12.5mg每千克体重具 有90天释放周期(T/Cast)的阉割的荧光素酶转基因小鼠的数据，数据显示的 为用植入的睾酮药丸产生12.5mg每千克体重具有90天释放周期(Intact+T) 的未-阉割的荧光素酶转基因小鼠的数据。数据显示的为用植入的睾酮药丸 和用每千克体重每天10mg的比卡鲁胺(BIC+T/Cast)或RD162 (RD162+T/Cast)处理的阉割的荧光素酶转基因小鼠的数据。(A)在14天的生 殖泌尿道重量。(B)在14天的光子发射率。在所有情况中，并没有诱导激素 不显疗效的疾病状态。

图24为以125nmol至1000nmol的浓度范围给药各种化合物对L1AR细 胞系的荧光素酶活性图。

图25为以1.25至10μmol的浓度范围给药各种化合物对LN/AR细胞系 的荧光素酶活性图。

图26为以1.25至10μmol的浓度范围给药各种化合物对4AR细胞系的 荧光素酶活性图。

图27为以1.25至10μmol的浓度范围给药各种化合物对1AR细胞系的 PSA水平图。

图28为以125nmol至1000nmol的浓度范围给药各种化合物对LN/AR 细胞系的PSA水平图。

图29为以125nmol至1000nmol的浓度范围给药各种化合物的荧光素酶 活性图。

发明详述

在下面详细讨论本发明的实施方案。在描述实施方案中，为了清楚使用 特定的术语。然而，本发明并不被如此选择的术语所限制。相关领域中熟练 技术人员会认识到可以使用其它的等同部分，以及没有背离本发明精神和范 围的情况下研发其它方法。在此将所有引入的参考文献作为参考，如同每篇 已经被单独引用的那样。

二芳基乙内酰脲化合物的合成

本发明提供具有下式的二芳基硫代乙内酰脲的合成方法：

其中R71包括1-4个碳原子的烷基链。例如，R72可为氨基甲酰基如 -(CO)NH2，或甲基氨基甲酰基如-(CO)NHCH3。羰基的碳原子与另外结构相 连的酰胺基团称为氨基甲酰基取代基。例如，R73可为氟原子或氢原子。亦 即，氟原子能够连接到右边芳环上的任何一个没有连接R72取代基的碳原子 或者氮原子上。或者，没有氟原子能够连接至右边芳环上的没有连接R72取 代基的碳原子或者氮原子上。例如，氢原子可以连接至右边芳环上的每一个 没有连接R72取代基的碳原子上或氮原子上。

例如，如下面进一步所示的(参见，例如，图3、5、11-13)，具有下式的 化合物

对激素难治的前列腺癌中的过表达的AR显示了令人吃惊的强效的拮抗 活性以及最小的激动活性。

根据本发明的一些化合物的列表在表5-11中列出。这些化合物分为几 类，1类至3类化合物预期在治疗前列腺癌中优于比卡鲁胺，4类化合物在 效果上与比卡鲁胺相当，以及5类和6类化合物在治疗前列腺癌上与比卡鲁 胺相比要差。在下面更加详细的说明排列化合物到各类中的方案。

定义

在此使用的术语“烷基”表示支链或非支链烃链，优选具有1-8个碳， 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2- 甲基戊基戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲 基戊基，等等。“取代的烷基”包括用可连接在此链的一个或多个官能团任 选取代的烷基，该官能团例如羟基、溴、氟、氯、碘、巯基(mercapto)或硫 基(thio)、氰基、烷基硫基(alkylthio)、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、烷氧 羰基(carbalkoyl)、烷基、链烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰胺基等以形成烷 基例如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧丙基、2-氟乙基、羧甲基、氰基丁基， 等等。

除非另外指出，在此单独使用的或作为其它基团的部分的术语“环烷基” 包括饱和的或部分饱和的(含有一个或多个双键)含有1-3个环的环烃基团， 包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，含有总数3-20个碳形成的环，优选 3-10个碳，形成环以及其可稠合至1或2个如在芳基中描述的芳环上，其包 括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷基和环十二 烷基、环己烯基。“取代的环烷基”包括任选用1个或多个取代基取代的环 烷基，所述取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷 基、环烷基、烷基酰氨基(alkylamido)、烷酰基氨基(alkylnolyamino)、氧代、 乙酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇基和/或烷基硫基和/或包 括在上面“取代的烷基”的定义中的任何取代基。例如，

等等。

除非另外指出，这里使用的术语“链烯基”，单独使用的或作为其它基 团的部分，指的是在主链上具有2-20个碳，优选2-12个碳以及更优选2-8 个碳的直链或支链的基团，其在主链上包括一个或多个双键，例如乙烯基、 2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、 2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯 基、4-十二烯基、4，8，12-十四碳三烯，等等。“取代的链烯基”包括任选选用 一个或多个取代基取代的链烯基，所述取代基例如包括在上面“取代的烷基” 和“取代的环烷基”的定义中的取代基。

除非另外指出，术语“炔基”，单独使用的或作为其它基团的部分，指 的是在主链上具有2-20个碳、优选2-12个碳以及更优选2-8个碳的直链或 支链的基团，其在主链上包括一个或多个三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、 2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、 4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基，等等。 “取代的炔基”包括任选用一个或多个取代基取代的炔基，所述取代基例如 包括在上面“取代的烷基”和“取代的环烷基”的定义中的取代基。

术语“芳基烷基”、“芳基链烯基”和“芳基炔基”，单独使用的或作为 其它基团的部分，指的是具有芳基取代基的如上面描述的烷基、链烯基和炔 基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、 苯乙基(phenrthyl)、二苯甲基和萘基甲基，等等。“取代的芳基烷基”包括芳 基烷基，其中该芳基部分为任选被一个或多个取代基取代的，所述取代基例 如包括在上面“取代的烷基”和“取代的环烷基”的定义中的取代基。

术语“芳基烷基”、“芳基链烯基”和“芳基炔基”，单独使用的或作为 其它基团的部分，指的是具有芳基取代基的如上面描述的烷基、链烯基和炔 基。芳基烷基的代表性的实例包括但不限于，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙 基、苯乙基、二苯甲基和萘基甲基，等等。“取代的芳基烷基”包括芳基烷 基，其中该芳基部分为任选被一个或多个取代基取代的，所述取代基例如包 括在上面“取代的烷基”和“取代的环烷基”的定义中的取代基。

术语“卤素”或“卤代”，在此单独使用的或作为其它基团的部分，指 的是氯、溴、氟和碘。

术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”和“炔基”，在此单独使用的或作为其它 基团的部分，指的是被一个或多个选自氟、氯、溴、氟、和碘原子取代的“烷 基”、“链烯基”和“炔基”。

除非另外指出，术语“芳基”或“Ar”，在此单独使用的或作为其它基 团的部分，指的是在环部分中含有6-10个碳的单环或多环芳基(例如苯基或 包含l-萘基和2-萘基的萘基)，以及可任选包括一个至三个稠合至碳环或杂环 (例如芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基(cycloheteroalkyl)环)的另外的环。

“取代的芳基”包含用一个或多个官能团取代的芳基，此类官能团如卤 素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、 三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基 羰基、芳基链烯基、氨基羰基芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基 (arylazo)、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、 硝基、氰基、氨基、取代的氨基，其中该氨基包含1或2个取代基(其为在 定义中提到的烷基、芳基或任何其它芳基化合物)、硫醇基(thiol)、烷基硫基、 芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基 羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧 基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚 磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基和/或此处提到的任何烷基 取代基。

除非另外指出，在此使用的术语“杂环基”或“杂环”代表取代的或未取代 的稳定的5-至10-元单环体系，其可为饱和的或不饱和的，并且其由碳原子 和1-4个选自N、O或S的杂原子构成，且其中氮和硫杂原子可任选为氧化 的，且氮杂原子可任选为季铵化的。该杂环可在导致产生稳定结构的任何杂 原子或碳原子上连接。此类杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、 氧代哌嗪基(oxopiperazinyl)、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基 (oxoazepinyl)、氮杂基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、 吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪 基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷 基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉 基一氧化物(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫吗啉基二氧化物(thiamorpholinyl  sulfone)、和二唑基。术语“芳香性杂环基”，在此单独使用的或作为其它基 团的部分，指的是5-或7-元芳环，其包括1、2、3或4个如氮、氧或硫的杂 原子，且此类环稠合至芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环(如，苯并噻吩 基、吲哚基)，且包括可能的N-氧化物。“取代的杂芳基”包括任选被1-4个 取代基取代的杂芳基团，所述取代基例如包括在上面取代的烷基”和“取代 的环烷基”的定义中的取代基。杂芳基的实例包括下面的基团：

等等。

实施例1

4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈，(1a)

在15分钟内并室温下，将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(2.23g，12mmol) 滴加至搅拌良好的硫光气(1ml，13mmol)在水(22ml)中的不均匀混合物中。 另外再搅拌1小时。反应混合物用氯仿(3×15ml)萃取。将合并的有机相用 硫酸镁干燥并在减压下蒸发至干，得到需要的产物，4-异硫氰基 (isothiocyanato)-2-三氟甲基苯甲腈，(1a)，为棕色固体，其直接在下一步使用 (2.72g，11.9mmol，99％)。

实施例2

2-1).(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，(2a)

将碳酸钾的水溶液(1.52g，11mmol在5ml水中)加至1，4-苯二胺(3.24g， 30mmol)的THF(30ml)和DMF(10ml)的溶液中。向此混合物滴加二碳酸二 叔丁酯(Boc2O)(2.18g，10mmol)，滴加用时0.5小时。将该反应混合物在室 温下搅拌4小时。然后将混合物倒入冷水(40ml)中并用氯仿(3×50ml)萃取。 合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到棕色残余物，其通过快速层析纯化 (二氯甲烷/丙酮，4∶1)，得到(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，(2a)，为黄色固体 (1.98g，9.5mmol，95％)(基于Boc2O的产率)。

2-2).{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯，2b

将2a(0.83g，4mmol)、丙酮氰醇(acetone cyanohydrin，2-甲基-2-羟基丙 腈)(4ml)和MgSO4(2g)的混合物加热至80℃并搅拌2.5小时。冷却到室温 后，化合物2b结晶至水中(30ml)。过滤固体并干燥，得到{4-[(1-氰基-1-甲 基乙基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯，2b(1.08g，3.9mmol，98％)。

2-3).{4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-4-亚胺基-5，5-二甲基-2-硫代-咪唑 烷-1-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯，(2c)

将三乙胺(0.202g，2mmol)加至1a(0.456g，2mmol)和2b(0.57g，2 mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15小时， 然后浓缩，得到黑色残余物，其通过快速层析纯化(乙醚/丙酮，97∶3)，得到 {4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-4-亚胺基-5，5-二甲基-2-硫代-咪唑烷-1-基]苯 基}氨基甲酸叔丁酯，(2c)(0.15g，0.3mmol，15％)。

2-4).4-[3-(4-氨基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲 基苯甲腈，2d，[RD9]

将2c(0.15g，0.3mmol)在3N的HCl水溶液(1ml)和甲醇(4ml)中的溶液 加热至回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(5ml)中并用二 氯甲烷(8ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷/丙酮， 9∶1)，得到4-[3-(4-氨基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲 基苯甲腈，2d，[RD9](0.118g，0.29mmol，97％)，为黄色固体。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(s，6H)，6.73-6.75(m，2H)，7.00-7.03 (m，2H)，8.02(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(d， J＝8.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ22.7，66.2，109.1，114.3，114.9， 120.4，122.0(q，J＝272.5Hz)，127.0(q，J＝4.9Hz)，130.4，132.5(q，J＝33.0 Hz)，133.4，135.6，138.5，149.2，175.3，180.4。

2-5).4-[3-(4-叠氮苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲 基苯甲腈，2e，[RD10]

在-5℃下，将硫酸水溶液(25％wt，1ml)加至2d(0.10g，0.25mmol)的丙 酮(1ml)溶液中。在0.1小时内将NaNO2(0.024g，0.35mmol，在0.5ml水中) 的水溶液缓慢加至上述混合物中。将反应混合物在-5℃下搅拌另外1小时， 然后滴加NaN3(0.02g，0.3mmol，在0.3ml水中)水溶液。滴加完毕后，将反 应混合物温热至室温并搅拌另外3小时。产物用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合 并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷)，得到4-[3-(4-叠氮苯 基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苯甲腈，2e，[RD10] (0.08g，0.18mmol，72％)，为淡黄色固体。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(s，6H)，7.17-7.20(m，2H)，7.27-7.30 (m，2H)，7.84(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(d， J＝8.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.7，66.4，110.1，114.8，120.4， 122.1(q，J＝272.5Hz)，127.0(q，J＝4.7Hz)，131.1，131.5，132.3，133.3(q，J＝ 33.0Hz)，135.3，137.1，141.7，174.8，180.1.C19H13F3N6OS的MS，理论值 430.4，实测值430.1。

实施例3

3-1).2-(4-羟基苯基氨基)-2-甲基丙腈，3a

将4-氨基苯酚(1.09g，10mmol)、丙酮氰醇(10ml)和MgSO4(2g)加热至 80℃并搅拌4小时。在真空下浓缩混合物后，化合物3a从水(20ml)中结晶。 过滤出固体并干燥，得到2-(4-羟基苯基氨基)-2-甲基丙腈，3a(1.69g，9.6 mmol，96％)。

3-2).4-[3-(4-羟基苯基)-5-亚胺基-4，4-二甲基-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟 甲基苯甲腈，3b

将三乙胺(0.101g，1mmol)加至1a(0.456g，2mmol)和3a(0.352g，2 mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌48小时， 然后浓缩，得到黑色残余物，其通过快速层析纯化(二氯甲烷/丙酮，85∶15)， 得到4-[3-(4-羟基苯基)-5-亚胺基-4，4-二甲基-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基 苯甲腈，3b(0.274g，0.68mmol，34％)。

3-3).4-[3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲 基苯甲腈，3c，[RD8]

将3b(0.202g，0.5mmol)在2N的HCl水溶液(2ml)和甲醇(5ml)中的混 合物加热至回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(10ml)中并 用乙酸乙酯(10ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷/ 丙酮，9∶1)，得到4-[3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2- 三氟甲基苯甲腈，3c，[RD8](0.198g，0.49mmol，98％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57(s，6H)，6.26(s，OH)，6.90-6.93(m，2H)， 7.11-7.14(m，2H)，7.84(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ23.6，66.5，109.9，114.9，115.7，116.8，121.9(q，J＝ 272.7Hz)，127.2(q，J＝4.7Hz)，130.6，132.3，133.5(q，J＝33.2Hz)，135.3， 137.2，157.0，175.3，180.2。

实施例4

氯代乙酸4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 烷-1-基]苯基酯，4a，[RD13]

将氯代乙酰氯(0.045g，0.4mmol)加至3c(0.101g，0.25mmol)和三乙胺 (0.041g，0.41mmol)在干燥THF(1.5ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌 4小时。过滤掉三乙胺盐酸盐。将滤液浓缩并层析纯化(二氯甲烷/丙酮，95∶5)， 得到84％的氯代乙酸4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫 代咪唑烷-1-基]苯基酯，4a，[RD13](0.101g，0.21mmol)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58(s，6H)，4.32(s，2H)，7.33(s，4H)，7.83 (dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.95-7.97(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz) δ23.7，40.8，66.5，110.1，114.8，121.9(q，J＝272.5Hz)，122.7，127.1(q，J＝4.7 Hz)，130.9，132.3，132.9，133.5(q，J＝33.2Hz)，135.3，137.1，150.9，165.5， 174.8，180.0。

实施例5

5-1a).2-甲基-2-(4-甲基苯基)氨基丙腈，5a

将对甲苯胺(1.07g，10mmol)和丙酮氰醇(10ml)的混合物加热至80℃ 并搅拌4小时。浓缩混合物并在真空下干燥，得到2-甲基-2-(4-甲基苯基)氨 基丙腈，5a(1.72g，9.9mmol，99％)，为棕色固体。

5-1b).2-甲基-2-(4-甲基苯基)氨基丙腈，5a

将氰化钠(0.735g，15mmol)加至对甲苯胺(1.07g，10mmol)和丙酮(1.16g， 20mmol)在90％的乙酸(10ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12 小时，然后加入乙酸乙酯(50ml)。有机层用水(4×30ml)洗涤，硫酸镁干燥 并在真空下浓缩至干，得到2-甲基-2-(4-甲基苯基)氨基丙腈，5a(1.65g，9.5 mmol，95％)，为棕色固体。

5-2).4-[3-(4-甲基苯基)-5-亚胺基-4，4-二甲基-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟 甲基苯甲腈，5b

将三乙胺(0.101g，1mmol)加至1a(0.456g，2mmol)和5a(0.348g，2 mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌2天， 然后浓缩，得到黑色残余物，其通过快速层析纯化(二氯甲烷/丙酮，95∶5)，得 到4-[3-(4-甲基苯基)-5-亚胺基-4，4-二甲基-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苯 甲腈，5b(0.136g，0.34mmol，17％)。

5-3a).4-[3-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟 甲基苯甲腈，5c

将5b(0.121g，0.3mmol)在2N的HCl水溶液(2ml)和甲醇(5ml)中的混 合物加热至回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(10ml)中并 用乙酸乙酯(10ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷)， 得到4-[3-(4-甲基苯基)-4，4二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苯 甲腈，5c(0.118g，0.294mmol，98％)，为白色粉末。

5-3b).4-[3-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟 甲基-苯甲腈，5c，[RD7]

将1a(0.547g，2.4mmol)和5a(0.348g，2mmol)在干燥DMF(0.6ml)中 的混合物搅拌36小时。向此混合物加入甲醇(20ml)和2N的HCl(5ml)。将 该第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(30ml) 中并用乙酸乙酯(40ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯 甲烷)，得到4-[3-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟 甲基-苯甲腈，5c，[RD7](0.596g，1.48mmol，74％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.61(s，6H)，2.44(s，3H)，7.17-7.20(m，2H)， 7.33-7.36(m，2H)，7.86(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.96-7.98(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ21.3，23.6，66.4，110.0，114.9，121.9(q，J＝272.6Hz)， 127.1(q，J＝4.7Hz)，129.2，130.6，132.2，132.3，133.4(q，J＝33.2Hz)，135.2， 137.2，140.1，175.1，179.9。

实施例6

6-1).2-甲基-2-苯基氨基丙腈，6a

将苯胺(0.931g，10mmol)和丙酮氰醇(2ml)的混合物加热至回流并搅拌 20小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(40ml)中，并用冷水(2 ×30ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在真空下浓缩至干，得到2-甲基-2-苯 基氨基丙腈，6a(1.51g，9.4mmol，94％)，为棕色浆状液体。

6-2).4-[3-苯基-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苯甲 腈，6b，[RD10]

将1a(0.274g，1.2mmol)和6a(0.160g，1mmol)在干燥DMF(0.2ml)中 的混合物搅拌48小时。向此混合物加入甲醇(10ml)和2N的HCl(3ml)。 将该第二次的混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(20 ml)并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷)， 得到4-[3-苯基-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苯甲腈，6b， [RD10](0.276g，0.71mmol，71％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60(s，6H)，7.28-7.31(m，2H)，7.50-7.58(m， 3H)，7.85(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.96-7.99(m，2H)；13C NMR(CDCl3， 100MHz)δ23.7，66.4，110.2，114.8，121.9(q，J＝272.6Hz)，127.1(q，J＝4.7 Hz)，129.5，129.8，129.9，132.2，133.4(q，J＝33.2Hz)，135.1，135.2，137.2， 175.0，179.9。

实施例7

7-1a).1-(4-甲基苯基)氨基环丁烷甲腈(cyclobutanenitrile)，7a

将氰化钠(0.147g，3mmol)加至对甲苯胺(0.214g，2mmol)和环丁酮(0.21 g，3mmol)在90％的乙酸(3ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌12 小时，然后加入20ml的乙酸乙酯。有机层用水(3×10ml)洗涤，硫酸镁干 燥并在真空下浓缩至干，得到1-(4-甲基苯基)氨基环丁烷甲腈，7a(0.343g， 1.84mmol，92％)，为棕色固体。

7-1b).1-(4-甲基苯基)氨基环丁烷甲腈，7a

将三甲基氰硅烷(0.93ml，7mmol)滴加到对甲苯胺(0.535g，5mmol)和环 丁酮(0.42g，6mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌6小时，然后在真 空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷)，得到1-(4-甲基苯基) 氨基环丁烷甲腈，7a(0.912g，4.9mmol，98％)，为淡黄色固体。

7-2).4-(8-亚胺基-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三 氟甲基苯甲腈，7b

在室温下，20小时内，向1a(2.28g，10mmol)的干燥DMF(3ml)的溶液 逐渐地加入7a(1.764g，9mmol)的干燥DMF(3ml)溶液。将混合物(medium) 搅拌另外4小时。蒸发掉DMF后，层析纯化残余物(二氯甲烷/丙酮，95∶5)， 得到4-(8-亚胺基-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟甲 基苯甲腈，7b(1.937g，4.68mmol，52％)。

7-3a).4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三 氟甲基苯甲腈，7c[RD37]

将7b(0.041g，0.1mmol)在2N的HCl水溶液(3ml)和甲醇(1ml)中的混 合物加热至回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(5ml)中并 用乙酸乙酯(6ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷)， 得到4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟甲基 苯甲腈，4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟 甲基苯甲腈，7c(0.04g，0.096mmol，96％)，为白色粉末。

7-3b).4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三 氟甲基苯甲腈，7c，[RD37]

将1a(0.912g，4mmol)和7a(0.558g，3mmol)在干燥DMF(0.5ml)中的 混合物在室温下搅拌24小时。向此混合物加入甲醇(30ml)和2N的HCl水 溶液(6ml)。将该第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒 入冷水(50ml)中并用乙酸乙酯(60ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层 析纯化(二氯甲烷)，得到4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛-7-基)-2-三氟甲基苯甲腈，7c(0.959g，2.31mmol，77％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.62-1.69(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，2.46(s， 3H)，2.55-2.66(m，4H)，7.19-7.26(m，2H)，7.36-7.42(m，2H)，7.86(dd，J1＝8.3 Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR (CDCl3，100MHz)δ13.7，21.3，31.4，67.4，109.9，114.9，121.9(q，J＝272.6Hz)， 127.1(q，J＝4.7Hz)，129.5，130.8，132.2，132.4，133.3(q，J＝33.2Hz)，135.2， 137.3，140.1，175.0，180.0。

实施例8

8-1).1-(4-甲基苯基)氨基环戊烷甲腈，8a

将三甲基氰硅烷(0.865ml，7mmol)滴加到对甲苯胺(0.535g，5mmol)和 环戊酮(0.589g，7mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌6小时，然后 在真空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷)，得到1-(4-甲基 苯基)氨基环戊烷甲腈，8a(0.981g，4.9mmol，98％)，为淡黄色固体。

8-2).4-(4-氧代-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-三氟 甲基苯甲腈，8b，[RD35]

将1a(0.296g，1.3mmol)和8a(0.2g，1mmol)在干燥DMF(0.2ml)中的 混合物搅拌48小时。向此混合物加入甲醇(10ml)和2N的HCl水溶液(3ml)。 将此第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(20ml) 中，并使用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二 氯甲烷)，得到4-(4-氧代-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2- 三氟甲基苯甲腈，8b，[RD35](0.3g，0.7mmol，70％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.47-1.57(m，2H)，1.81-1.92(m，2H)， 2.20-2.24(m，2H)，2.27-2.34(m，2H)，2.43(s，3H)，7.18-7.22(m，2H)，7.33-7.36 (m，2H)，7.86(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d， J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ21.3，25.2，36.3，75.1，110.0， 114.9，121.9(q，J＝272.5Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)，129.5，130.7，123.2，133.0， 133.4(q，J＝33.2Hz)，135.1，137.4，140.0，176.3，180.2。

实施例9

9-1).1-(4-甲基苯基)氨基环己烷甲腈，9a

将氰化钠(0.147g，3mmol)加至对甲苯胺(0.214g，2mmol)和环己酮 (0.294g，3mmol)在90％乙酸(3ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌 12小时，然后加入20ml的乙酸乙酯。有机层用水(3×10ml)洗涤，硫酸镁 干燥并在真空下浓缩至干，得到1-(4-甲基苯基)氨基环己烷甲腈，9a(0.398g， 1.86mmol，93％)，为棕色固体。

9-2).4-(4-亚胺基-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-三 氟甲基苯甲腈，9b

将三乙胺(0.05g，0.5mmol)加至1a(0.228g，1mmol)和9a(0.214g，1 mmol)在干燥THF(2ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌2天，然 后浓缩，得到黑色残余物，其通过快速层析纯化(二氯甲烷/丙酮，95∶5)，得到 4-(4-亚胺基-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟甲基苯 甲腈，9b(0.035g，0.08mmol，8％)。

9-3).4-(4-氧代-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟 甲基苯甲腈，9c，[RD48]

将9b(0.035g，0.08mmol)在2N的HCl水溶液(1ml)和甲醇(3ml)中的混 合物加热至回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(5ml)中并 用乙酸乙酯(6ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷)， 得到4-(4-氧代-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟甲基 苯甲腈，9c，[RD48](0.034g，0.076mmol，95％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.02-1.05(m，1H)，1.64-1.76(m，4H)， 2.03-2.12(m，5H)，2.44(s，3H)，7.12-7.15(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.85(dd， J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)； 13C NMR(CDCl3，100MHz)δ20.7，21.3，24.0，32.6，67.4，109.9，114.9，122.0(q， J＝272.5Hz)，127.3(q，J＝4.6Hz)，130.0，130.5，132.0，132.5，133.3(q，J＝ 33.2Hz)，135.2，137.3，140.1，174.1，180.1。

实施例10

10-1).1-(4-甲基苯基)氨基环己烷甲腈，10a

将氰化钠(0.147g，3mmol)加至对甲苯胺(0.214g，2mmol)和环己酮 (0.337g，3mmol)在90％乙酸(3ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌 12小时，然后加入20ml的乙酸乙酯。有机层用水(3×10ml)洗涤，硫酸镁 干燥并在真空下浓缩至干，得到1-(4-甲基苯基)氨基环己烷甲腈，10a(0.438g， 1.92mmol，96％)，为棕色固体。

10-2).4-(4-亚胺基-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]十一烷-3- 基)-2-三氟甲基苯甲腈，10b

将三乙胺(0.05g，0.5mmol)加至1a(0.228g，1mmol)和9a(0.228g，1 mmol)在干燥THF(2ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌2天，然 后浓缩，得到黑色残余物，其通过快速层析纯化(二氯甲烷/丙酮，95∶5)，得到 4-(4-亚胺基-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]十一烷-3-基)-2-三氟甲 基苯甲腈，10b(0.036g，0.08mmol，8％)。

10-3).4-(4-氧代-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]十一烷-3- 基)-2-三氟甲基苯甲腈，10c，[RD49]

将9b(0.036g，0.08mmol)在2N的HCl水溶液(1ml)和甲醇(3ml)中的 混合物加热至回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(5ml)中 并用乙酸乙酯(6ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷)， 得到10c(0.034g，0.075mmol，94％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.24-134(m，2H)，1.37-1.43(m，2H)， 1.53-1.60(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，2.19-2.25(m，4H)，2.44(s，3H)，7.16-7.19 (m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.83(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95-7.97(m， 2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ21.4，22.2，30.9，36.3，71.1，110.0，114.9， 121.9(q，J＝272.5Hz)，127.2(q，J＝4.6Hz)，129.6，130.5，132.3，133.0，133.2 (q，J＝33.2Hz)，135.1，137.4，140.0，175.9，179.7。

实施例11

11-1).1-(4-羟基苯基)氨基环丁烷甲腈，11a

将三甲基氰硅烷(0.93ml，7mmol)滴加到4-羟基苯胺(0.545g，5mmol)和 环丁酮(0.42g，6mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌6小时，然后在 真空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，98∶2)，得到11a (0.903g，4.8mmol，96％)，为淡黄色固体。

11-2).4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-羟基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三 氟甲基苯甲腈，11b，[RD58]

将1a(0.57g，2.5mmol)和7a(0.376g，2mmol)在干燥DMF(0.5ml)中的 混合物在室温下搅拌40小时。向此混合物加入甲醇(30ml)和HCl水溶液(5 ml)。将此第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(40 ml)中并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二 氯甲烷∶丙酮，98∶2)，得到11b(0.659g，1.58mmol，79％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.55-1.63(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)， 2.50-2.65(m，4H)，6.97-7.01(m，2H)，7.20-7.24(m，2H)，8.02(dd，J1＝8.3Hz， J2＝1.8Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)；13C NMR(丙 酮-d6，100MHz)δ13.4，31.3，67.5，108.9，114.8，116.1，123.5(q，J＝271.5Hz)， 127.4(q，J＝4.9Hz)，131.3，131.8(q，J＝32.7Hz)，133.3，135.5，136.2，138.5， 158.1，175.1，180.7。

实施例12

12-1).1-(4-联苯基氨基)环丁烷甲腈，12a

将三甲基氰硅烷(0.2ml，1.5mmol)滴加到4-联苯基胺(0.169g，1mmol)和 环丁酮(0.098g，1.4mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌6小时，然 后在真空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷)，得到12a(0.24 g，0.97mmol，97％)，为白色固体。

12-2).4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-联苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟 甲基苯甲腈，12b[RD57]

将1a(0.137g，0.6mmol)和12a(0.124g，0.5mmol)在干燥DMF(0.2ml) 中的混合物在室温下搅拌3天。向此混合物加入甲醇(5ml)和2N的HCl水 溶液(1ml)。将此第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒 入冷水(10ml)中并用乙酸乙酯(15ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层 析纯化(二氯甲烷)，得到12b(0.162g，0.34mmol，68％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.67-1.76(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)， 2.59-2.74(m，4H)，7.40-7.44(m，3H)，7.47-7.53(m，2H)，7.64-7.67(m，2H)， 7.79-7.82(m，2H)，7.88(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz， 1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，31.5，67.5， 110.0，114.9，122.0(q，J＝272.6Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)，127.3，128.1，128.7， 129.0，130.2，132.3，133.5(q，J＝33.2Hz)，134.2，135.2，137.2，139.6，142.8， 174.9，179.9。

实施例13

13-1).1-(2-萘基氨基)环丁烷甲腈，13a

将三甲基氰硅烷(0.27ml，2mmol)滴加到2-氨基萘(0.143g，1mmol)和环 丁酮(0.098g，1.4mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌12小时，然后 在真空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷)，得到13a(0.209 g，0.94mmol，94％)，为黄色固体。

13-2).4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-联苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟 甲基苯甲腈，12b，[RD85]

将1a(0.137g，0.6mmol)和13a(0.111g，0.5mmol)在干燥DMF(0.2ml) 中的混合物在室温下搅拌3天。向此混合物加入甲醇(5ml)和HCl水溶液(1 ml)。将此第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(10 ml)中并用乙酸乙酯(15ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二 氯甲烷)，得到12b(0.146g，0.325mmol，65％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58-1.68(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)， 2.61-2.75(m，4H)，7.40(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.58-7.65(m，2H)， 7.86-8.00(m，5H)，8.04(J＝1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)；13C NMR (CDCl3，100MHz)δ13.7，31.6，67.7，110.0，114.9，122.0(q，J＝272.6Hz)， 126.8，127.1(q，J＝4.8Hz)，127.2，127.7，128.0，128.3，129.1，130.2，132.2， 132.5，133.4，133.5(q，J＝33.1Hz)，133.6，135.2，137.2，175.0，180.1。

实施例14

14-1).2-(4-甲基-2-吡啶氨基)-2-甲基丙腈，14a

将三甲基氰硅烷(0.27ml，2mmol)滴加到2-氨基-4-甲基吡啶(0.108g，1 mmol)和丙酮(0.58g，10mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌6天， 然后在真空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，60∶40)， 得到14a(0.133g，0.76mmol，76％)，为白色固体。

14-2).4-[4，4-二甲基-3-(4-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2- 三氟甲基苯甲腈，14b，[RD83]

将1a(0.91g，0.4mmol)和14a(0.053g，0.3mmol)在干燥DMF(0.2ml) 中的混合物在室温下搅拌6天。向此混合物加入甲醇(5ml)和HCl水溶液 (1ml)。将此第二混合物回流5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水 (10ml)中并用乙酸乙酯(15ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化 (二氯甲烷)，得到14b(0.07g，0.174mmol，58％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.70(s，6H)，2.44(s，3H)，7.19(d，J＝4.4Hz， 1H)，7.45(t，J＝0.6Hz，1H)，7.82(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝ 1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，8.47(d，J＝5.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3， 100MHz)δ21.1，24.1，67.1，110.2，114.8，121.9(q，J＝272.6Hz)，124.4，125.1， 127.3(q，J＝4.8Hz)，132.4，133.5(q，J＝33.2Hz)，135.3，137.1，149.2，149.5， 150.0，175.2，179.0。

实施例15

15-1).2-(2-吡啶氨基)-2-甲基丙腈，15a

将三甲基氰硅烷(0.27ml，2mmol)滴加到2-氨基吡啶(0.094g，1mmol)和 丙酮(0.58g，10mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌6天，然后在真 空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，60∶40)，得到15a (0.131g，0.81mmol，81％)，为白色固体。

15-2).4-[4，4-二甲基-3-(4-吡啶-2-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟 甲基苯甲腈，15b，[RD82]

将1a(0.91g，0.4mmol)和15a(0.048g，0.3mmol)在干燥DMF(0.3ml) 中的混合物在室温下搅拌10天。向此混合物加入甲醇(5ml)和HCl水溶液(1 ml)。将此第二混合物回流5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(10 ml)中并用乙酸乙酯(15ml).萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二 氯甲烷)，得到15b(0.059g，0.153mmol，51％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.73(s，6H)，7.38(dd，J1＝7.3Hz，J2＝5.4 Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95(td， J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝1.3Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)， 8.62(dd，J1＝4.7Hz，J2＝1.3Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ24.2，67.1， 110.3，114.8，121.9(q，J＝272.6Hz)，123.7，123.8，127.3(q，J＝4.8Hz)，132.4， 133.6(q，J＝33.2Hz)，135.3，137.1，138.2，149.5，149.6，175.1，179.0。

实施例16

16-1).1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-环丁烷甲腈，16a

将三甲基氰硅烷(0.532ml，4.0mmol)滴加到3-氨基-5-甲基吡唑(0.194g， 2.0mmol)和环丁酮(0.154g，2.2mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌 40小时，然后在真空下浓缩，得到黑色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷)， 得到16a(0.267g，1.52mmol，76％)，为灰白色粉末。

16-2).4-[5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛 -7-基]-2-三氟甲基-苯甲腈，16b，[RD84]

将1a(0.0684g，0.3mmol)和16a(0.053g，0.3mmol)在干燥DMF(0.2ml) 中的混合物在室温下搅拌4天。向此混合物加入甲醇(10ml)和2N的HCl水 溶液(2ml)。将此第二混合物回流5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒 入冷水(30ml)中并使用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并 层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，97∶3)，得到16b(0.0826g，0.2mmol，67％)，为白色 粉末。

1H NMR(丙酮d6，400MHz)δ1.66-1.76(m，1H)，2.00-2.07(m，1H)，3.35 (s，3H)，2.56-2.63(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，8.04(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.6Hz， 1H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，11.99(s，1H)；13C NMR (丙酮d6，100MHz)δ10.2，13.1，31.1，67.4，102.5，109.1，114.8，122.5(q，J＝ 271.4Hz)，127.8(q，J＝4.8Hz)，131.9(q，J＝33.6Hz)，133.6，135.6，138.4， 139.9，145.0，175.0，179.6。

实施例17

4-[3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-2，5-二硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苯甲 腈，17a，[RD59]

将3c(0.081g，0.2mmol)和LaWesson试剂(0.097g，0.24mmol)在甲苯(3 ml)中的混合物加热至回流15小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水 (10ml)中并用乙酸乙酯(10ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化 (二氯甲烷∶戊烷，9∶1)，得到17a(0.0185g，0.044mmol，22％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.65(s，6H)，6.95-6.97(m，2H)，7.15-7.18(m， 2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dd，J1＝8.2Hz，J2＝ 1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ27.9，77.8，110.9，114.7，116.7， 121.9(q，J＝272.6Hz)，128.1(q，J＝4.8Hz)，129.1，130.7，133.3，133.5(q，J＝ 33.2Hz)，135.5，140.3，156.8，179.9，207.9。

实施例18

4-[3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苯甲 腈，18a，[RD60]

将30％过氧化氢(3ml，26mmol)滴加到3c(0.121g，0.4mmol)的冰乙酸 (3ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌12小时，然后加入20ml的乙酸乙 酯。有机层用水(3×15ml)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷)， 得到18a(0.102g，0.261mmol，87％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.52(s，6H)，6.70-6.73(m，2H)，7.01-7.04(m， 2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.15(d，J＝ 1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ23.7，63.7，108.4，115.0，116.7， 121.9(q，J＝272.6Hz)，123.5(q，J＝4.8Hz)，124.0，128.5，130.5，133.6(q，J＝ 33.2Hz)，135.5，136.2，153.4，157.2，174.5。

实施例19

19-1).3-氟-2-甲基-2-(4-甲基苯基)氨基丙腈，19a

将三甲基氰硅烷(0.146ml，1.1mmol)滴加到对甲苯胺(0.107g，1mmol) 和氟丙酮(0.082g，1.1mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌12小时， 然后在真空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷)，得到19a (0.179g，0.93mmol，93％)，为淡黄色固体。

19-2).4-(4-氟甲基-4-甲基-5-氧代-2-硫代-3-(4-甲基苯基)咪唑烷-1-基)-2- 三氟甲基苯甲腈，19b，[RD68]

将1a(0.16g，0.7mmol)和19a(0.096g，0.5mmol)在干燥DMF(0.3ml) 中的混合物在室温下搅拌48小时。向此混合物加入甲醇(10ml)和2N的HCl 水溶液(2ml)。将此第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物 倒入冷水(30ml)中并使用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩 并层析纯化(二氯甲烷)，得到19b(0.168g，0.4mmol，80％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，3H)，2.44(s，3H)，4.35(dd，J1＝47.2 Hz，J2＝10.0Hz，1H)，4.71(dd，J1＝45.2Hz，J2＝10Hz，1H)，7.22-7.26(m，2H)， 7.35-7.39(m，2H)，7.82(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝1.8Hz， 1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ17.0(d，J＝4.6Hz)， 21.3，69.3(d，J＝18.3Hz)，81.9(d，J＝179.5Hz)，109.9，114.8，121.8(q，J＝ 272.6Hz)，127.2(q，J＝4.7Hz)，129.3，130.9，131.6，132.3，133.3(q，J＝33.2 Hz)，135.3，137.0，140.5，174.1，181.4；19F NMR(CDCl3，376MHz)δ-62.5， 110.9。

实施例20

20-1).2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)氨基丙腈，20a

将4-三氟甲基苯胺(1.61g，10mmol)、丙酮氰醇(5ml)和硫酸镁(2g)的混 合物加热至80℃并搅拌12小时。向此混合物加入乙酸乙酯(50ml)，然后用 水(3×30ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩至干，得到20a (2.166g，9.5mmol，95％)，为棕色固体。

20-2).4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-(4-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基)-2- 三氟甲基苯甲腈，20b，[RD66]

将1a(0.114g，0.5mmol)和20a(0.092g，0.4mmol)在干燥DMF(0.3ml) 中的混合物在室温下搅拌48小时。向此混合物加入甲醇(10ml)和HCl水溶 液(3ml)。将此第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入 冷水(20ml)中并用乙酸乙酯(20ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析 纯化(二氯甲烷)，得到20b(0.117g，0.256mmol，64％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.61(s，6H)，7.45-7.49(m，2H)，7.80-7.83(m， 2H)，7.85(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝ 8.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ23.8，66.6，110.3，114.8，121.8(q，J ＝272.6Hz)，123.5(q，J＝271.1Hz)，127.0(q，J＝4.6Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)， 130.3，131.9(q，J＝32.9Hz)，132.2，133.5(q，J＝33.3Hz)，135.3，136.9，138.4， 174.6，179.9。

实施例21

21-1).3-氯-2-氯甲基-2-(4-甲基苯基)氨基丙腈，21a

将三甲基氰硅烷(0.27ml，2mmol)滴加到对甲苯胺(0.107g，1mmol)和 1，3-二氯丙酮(0.254g，2mmol)的混合物中。将反应混合物加热至80℃并搅 拌6小时。向此混合物加入20ml的乙酸乙酯，然后用水(2×20ml)洗涤。 有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷)，得到21a(0.192g，0.79 mmol，79％)，为棕色粉末。

21-2).4-(4，4-双氯甲基-5-氧代-2-硫代-3-(4-甲基苯基)咪唑烷-1-基)-2-三 氟甲基苯甲腈，21b，[RD67]

将1a(0.16g，0.7mmol)和21a(0.122g，0.5mmol)在干燥DMF(0.5ml) 中的混合物在室温下搅拌10天。向此混合物加入甲醇(10ml)和2N的HCl 水溶液(2ml)。将第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒 入冷水(20ml)中并使用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并 层析纯化(二氯甲烷)，得到21b(0.09g，0.19mmol，38％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.44(s，3H)，3.54(d，J＝11.8Hz，2H)，3.93 (d，J＝11.8Hz，2H)，7.37-7.40(m，2H)，7.48-7.51(m，2H)，7.79(dd，J1＝8.2Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)；13C NMR (CDCl3，100MHz)δ21.4，42.8，74.3，110.7，114.7，121.7(q，J＝272.6Hz)， 127.2(q，J＝4.7Hz)，128.8，131.0，131.1，132.4，133.8(q，J＝33.2Hz)，135.5， 136.9，140.9，169.5，182.5。

实施例22

22-1).1-(4-甲基苯基)氨基环己烷甲腈，22a

将氰化钠(0.245g，5mmol)加至邻氨基苯甲酸(0.411g，3mmol)和丙酮(1 ml，13.6mmol)在乙酸90％(3ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌12 小时，然后加入50ml乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤(3×30ml)。有机层用 硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，90∶10)，得到22a(0.551g，2.7 mmol，90％)，为棕色固体。

22-2).2-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷 -1-基]苯甲酸，22b，[RD65]

将1a(0.114g，0.mmol)和22a(0.103g，0.5mmol)在干燥DMF(0.5ml) 中的混合物在室温下搅拌3天。向此混合物加入甲醇(10ml)和2N的HCl水 溶液(3ml)。将此第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒 入冷水(20ml)中并使用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并 层析纯化(乙酸乙酯∶戊烷，2∶1)，得到22b(0.143g，0.33mmol，66％)，为白色 粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.47(s，3H)，1.78(s，3H)，7.39(d，J＝7.7Hz， 1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)7.76-7.82(m，2H)，7.90-7.98(m，2H)，8.22(d，J＝ 6.8Hz，1H)，8.96(bs，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ20.6，26.2，67.6，110.1， 114.8，121.9(q，J＝272.6Hz)，127.2(q，J＝4.7Hz)，128.9，131.0，130.2，132.5， 133.2(q，J＝33.3Hz)，133.7，134.7，135.4，135.8，137.3，169.8，175.3，180.7。

实施例23

23-1).1-(2-甲基苯基)氨基环丁烷甲腈，23a

将三甲基氰硅烷(0.66ml，5mmol)滴加到对甲苯胺(0.321g，3mmol)和环 丁酮(0.28g，4mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌6小时，然后在真 空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷)，得到23a(0.541g，2.91 mmol，97％)，为淡黄色固体。

23-2).4-(8-氧代-6-硫代-5-(2-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三 氟甲基苯甲腈，23b，[RD71]

将1a(0.114g，0.5mmol)和23a(0.093g，0.5mmol)在干燥DMF(0.3ml) 中的混合物在室温下搅拌3天。向此混合物加入甲醇(10ml)和2N的HCl水 溶液(3ml)。将此第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒 入冷水(20ml)中并使用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并 层析纯化(二氯甲烷)，得到23b(0.116g，0.28mmol，56％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63-1.69(m，1H)，2.26(s，3H)，2.28-2.41(m， 2H)，2.58-2.76(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.89(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ14.2，18.0，30.7，32.2，67.6，109.9，114.9，121.9(q，J ＝272.6Hz)，127.0(q，J＝4.7Hz)，127.5，129.8，130.2，131.9，132.3，133.4， 133.5(q，J＝34.3Hz)，135.2，135.8，137.1，138.0，175.3，178.7。

实施例24

24-1).1-氨基环戊烷甲腈，24a

将无水氨鼓泡至环戊酮(0.452g)和三甲基氰硅烷(0.66ml，5mmol)的混 合物中。过量的氨通过干冰-丙酮冷凝管回流。回流1小时后，从混合物中除 掉氨，然后剩下的混合物在真空下浓缩，得到24a(0.522g，4.75mmol，95％)， 为无色液体。

24-2).4-(4-亚胺基-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-三氟甲基苯甲腈， 24b

将三乙胺(0.101g，0.1mmol)加至1a(0.684g，3mmol)和24a(0.33g，3 mmo1)在干燥THF(5ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌5小时， 然后浓缩，得到棕色残余物，其通过快速层析纯化(二氯甲烷/丙酮，93∶7)，得 到24b(0.741g，2.19mmol，73％).

24-3).4-(4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-三氟甲基苯甲腈， 24c，[RD77]

将24b(0.741g，2.19mmol)在2N的HCl水溶液(4ml)和甲醇(20ml)中的 混合物加热至回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(20ml) 中并用乙酸乙酯(40ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯 甲烷)，得到24c(0.72g，2.12mmol，97％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.86-190(m，2H)，1.96-2.05(m，4H)， 2.26-2.30(m，2H)，7.80(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz， 1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)8.20(bs，NH)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ25.3， 38.1，71.0，110.1，114.8，121.8(q，J＝272.7Hz)，126.8(q，J＝4.7Hz)，131.9， 133.6(q，J＝34.3Hz)，135.3，136.7，176.1，179.8。

实施例25

25).4-[1-(4-硝基苯基)-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基]-2-三氟 甲基苯甲腈，25a，[RD55]

将25c(0.0678g，0.2mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05g， 0.33mmol)和4-氟硝基苯(0.056g，0.4mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混 合物置于氩气下于密封管中，并加热至130℃40小时。将反应混合物倒入 乙酸乙酯(5ml)中并用水(2×10ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析 纯化(二氯甲烷)，得到25a(0.038g，0.084mmol，42％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.53-1.56(m，2H)，1.90-1.93(m，2H)， 2.14-2.18(m，2H)，2.37-2.40(m，2H)，7.54-7.57(m，2H)，7.85(dd，J1＝8.2Hz， J2＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，8.39-8.43(m， 2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ25.2，36.5，75.3，110.3，114.8，121.8(q，J＝ 272.6Hz)，125.2，127.0(q，J＝4.7Hz)，131.4，132.1，133.6(q，J＝34.3Hz)， 135.3，136.9，141.7，148.1，175.6，180.2。

实施例26

26).4-[1-(4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基]-2-三氟 甲基苯甲腈，26a，[RD54]

将24c(0.0678g，0.2mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十二碳-7-烯(0.061g， 0.4mmol)和4-氟氰基苯(0.048g，0.4mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合 物置于氩气下于密封管中，并加热至140℃5天。将反应混合物倒入乙酸乙 酯(5ml)中并用水(2×10ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二 氯甲烷)，得到26a(0.023g，0.052mmol，26％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.51-1.55(m，2H)，1.90-1.93(m，2H)， 2.12-2.16(m，2H)，2.33-2.38(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.81-7.87(m，3H)， 7.95-7.99(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ25.2，36.5，75.3，110.3，113.9， 114.7，117.5，121.8(q，J＝272.6Hz)，127.0(q，J＝4.8Hz)，131.2，132.1，133.6 (q，J＝34.3Hz)，133.8，135.3，136.9，140.0，175.6，180.1。

实施例27

27-1).1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基)哌啶-4-甲腈，27a

将氰化钠(0.318g，6.5mmol)加至对甲苯胺(0.535g，5mmol)和1-甲基-4- 哌啶酮(0.678g，6mmol)在90％乙酸(5ml)中的混合物中。反应混合物在室温 下搅拌6小时，然后加入100ml的二氯甲烷。有机层用2N的NaOH溶液(2 ×50ml)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(DCM然后丙酮)，得到27a(0.722 g，3.15mmol，63％)。

27.2).4-(4-亚胺基-8-甲基-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 -3-基)-2-三氟甲基苯甲腈，27b

将三乙胺(0.02，0.2mmol)加至1a(0.228g，1mmol)和27a(0.114g，0.5 mmol)在干燥THF(2ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌20小时， 然后浓缩，得到黑色残余物，其通过快速层析纯化(二氯甲烷/丙酮，90∶10，然 后丙酮)，得到27b(0.059g，0.13mmol，26％)。

27-3).4-(8-甲基-4-氧代-2-硫代-1-(4-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3- 基)-2-三氟甲基苯甲腈，27c，[RD53]

将27b(0.059g，0.13mmol)在2N的HCl水溶液(1ml)和甲醇(3ml)中的混 合物加热至回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(5ml)中并用 乙酸乙酯(10ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙 酮，60∶40)，得到27c(0.055g，0.012mmol，92％)，为白色粉末。

1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ1.93-1.99(m，1H)，2.00-2.04(m，1H)，2.18 (s，3H)，2.24-2.28(m，2H)，2.38(s，3H)，2.61-2.72(m，4H)，7.18-7-20(m，2H)， 7.32-7.35(m，2H)，8.03(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz， 1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)；13C NMR(丙酮-d6，100MHz)δ20.3，31.4，45.1， 49.8，65.1，109.1，114.8，122.4(q，J＝275.1Hz)，127.7(q，J＝4.8Hz)，130.0， 130.5，131.9(q，J＝32.6Hz)，132.6，133.5，135.6，138.3，139.4，174.0，180.6。

实施例28

4-(8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟甲基苯甲腈， 28a，[RD52]

根据描述在专利US 5958936中的方法合成化合物28a。

1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ1.93-2.00(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)，2.25 (s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，7.97(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz， 1H)，8.11(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，9.80(bs，NH)；13C NMR (丙酮-d6，100MHz)δ32.9，45.4，50.1，62.3，109.1，114.8，122.4(q，J＝271.6 Hz)，127.5(q，J＝4.8Hz)，131.8(q，J＝32.7Hz)，133.2，135.6，135.6，138.0， 175.2，180.4。

实施例29

4-[3-(4-羟基丁基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苯 甲腈，RU 59063

化合物RU 59063是根据Teutsch等人描述的方法合成的。[J.Steroid. Biochem.Molec.Biol.1994，48(1)，111-119]。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.55(s，6H)，1.58-1.62(m，2H)，1.86-1.89(m， 2H)，2.25(bs，OH)，3.65-3.71(m，4H)，7.74(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)， 7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 23.1，24.7，29.6，43.9，61.7，65.2，109.7，114.9，121.9(q，J＝272.6Hz)，127.1(q， J＝4.8Hz)，132.2，133.7(q，J＝34.3Hz)，135.2，137.2，175.3，178.2。

实施例30

30-1).1-甲基氨基环丁烷甲腈，30a

将甲胺鼓泡至冷动的环丁酮(0.21g，3mmol)和三甲基氰硅烷(0.396g，4 mmol)的混合物中，直到体积翻倍。将该混合物搅拌3小时，然后浓缩至干， 得到30a(0.33g，定量的)。

30-2).4-(5-甲基-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟甲基苯 甲腈(enzonitrile)，30b，[RD73]

将1a(0.114g，0.5mmol)和30a(0.055g，0.5mmol)在干燥DMF(0.2ml) 中的混合物在室温下搅拌0.5小时。向此混合物加入10ml的甲醇和2ml的 2N HCl。将此第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷 水(20ml)中并使用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析 纯化(二氯甲烷)，得到30b(0.148g，0.435mmol，87％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.95-2.06(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)， 2.58-2.71(m，4H)，3.44(s，3H)，7.77(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J ＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7， 30.3，30.4，66.1，109.7，114.9，121.9(q，J＝272.6Hz)，126.9(q，J＝4.8Hz)， 132.1，133.2(q，J＝34.3Hz)，135.2，137.3，175.1，178.7。

30-3).4-(5-甲基-6，8-二氧代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟甲基苯甲 腈，30c，[RD74]

将过氧化氢(2ml，30％)加至30b(0.068g，0.2mmol)在冰乙酸(3ml)中的 混合物中。在室温下搅拌10小时后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(20ml)中， 然后用水(2×20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶ 丙酮)，得到30c(0.057g，0.176mmol，88％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.91-2.35(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)， 2.50-2.61(m，4H)，3.12(s，3H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.9， 25.4，29.3，63.4，108.1，115.1，121.6(q，J＝272.6Hz)，122.9(q，J＝4.8Hz)， 127.9，133.5(q，J＝34.3Hz)，135.3，136.5，152.7，174.4。

实施例31

31-1).1-甲基氨基环戊烷甲腈，31a

将甲胺鼓泡至冷冻的环戊酮(0.252g，3mmol)和三甲基氰硅烷(0.396g，4 mmol)的混合物中，直至体积翻倍。将该混合物搅拌3小时，然后浓缩至干， 得到31a(0.372g，定量)。

31-2).4-(1-甲基-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-三氟甲基苯 甲腈，31b，[RD75]

将1a(0.114g，0.5mmol)和31a(0.062g，0.5mmol)在干燥DMF(0.2ml) 中的混合物在室温下搅拌0.5小时。向此混合物加入10ml的甲醇和2ml的 2N HCl。将此第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷 水(20ml)中并使用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析 纯化(二氯甲烷)，得到31b(0.159g，0.45mmol，90％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.91-2.05(m，6H)，2.16-2.21(m，2H)，3.27(s， 3H)，7.77(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝ 8.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ26.4，30.3，35.4，73.2，109.5，114.9， 121.9(q，J＝272.6Hz)，126.9(q，J＝4.8Hz)，132.2，133.2(q，J＝34.3Hz)， 135.2，137.5，176.8，178.5。

31-3).4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-2-三氟甲基苯甲 腈，31c，[RD76]

将过氧化氢(2ml，30％)加至31b(0.07g，0.2mmol)在冰乙酸(3ml)中的混 合物中。在室温下搅拌后10小时后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(20ml)中， 然后用水(2×20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶ 丙酮)，得到31c(0.057g，0.168mmol，84％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.88-1.99(m，6H)，2.12-2.17(m，2H)，2.98(s， 3H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝ 1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ25.2，26.5，34.8，70.1，108.0，115.1， 122.0(q，J＝272.5Hz)，122.9(q，J＝4.9Hz)，127.9，133.5(q，J＝32.9Hz)， 135.3，136.6，152.7，176.1。

实施例32

4-(8-甲基亚氨基-6-硫代-5-对甲苯基-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟 甲基-苯甲腈，32a，[RD90]

在室温下，将7b(0.042g，0.1mmol)、DBU(0.023g，0.15mmol)和碘甲 烷(0.073g，0.5mmol)在DMF(0.3ml)中的混合物搅拌15小时。蒸发掉DMF 后，将剩余物层析纯化(二氯甲烷)，得到32a(0.011g，0.026mmol，26％)，为 白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58-1.65(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.45(s， 3H)，2.70-2.77(m，2H)，3.06-3.10(m，2H)，3.58(s，CH3-N，主要异构体)[2.70 (s，CH3-N，次要异构体)]，7.20-7.34(m，4H)，7.75-7.91(m，3H)；(CDCl3，100 MHz)δ12.6，21.4，30.2，33.7(35.3其它异构体)，66.9，109.1，115.2，122.1(q，J ＝272.5Hz)，128.5(q，J＝4.9Hz)，129.8，130.4，130.6，132.8，133.2(q，J＝32.9 Hz)，133.5，134.9，139.8，157.0，180.2。

实施例33

1-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-5，5-二甲基-2-硫代-1-对甲苯基-咪唑烷 -4-亚基]-3-乙基-硫脲，33a，[RD91]

将5b(0.06g，0.149mmol)、异硫氰酸乙基酯(ethylthioisocyanate)(0.087g， 1mmol)和CuI(0.01g，0.05mmol)在DMF(0.1ml)中的混合物在微波下加热 45分钟。然后该混合物用盐水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥， 浓缩并层析纯化(HPLC，氧化铝柱)，得到33a(0.054g，0.108mmol，72％)， 为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.15(t，J＝7.23Hz，3H)，1.70[1.75次要异 构体](s，6H)，2.42(s，3H)，3.28-3.39(m，2H)[3.15-3.22(m，2H)，次要异构体]， 6.50(bs，1H)[6.93(bs，1H)，次要异构体]，7.14-7.18(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)， 7.77-7.94(m，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.31(13.83次要)，21.3， 25.22(24.89次要)，40.31(40.67次要)，68.1，109.9，114.9，122.3(q，J＝272.5 Hz)，127.6(q，J＝4.9Hz)，129.1，129.59(129.55次要)，130.52(130.57次要)， 132.27(132.15次要)，132.9(q，J＝32.9Hz)，134.27(134.15次要)，134.9， 135.2，156.33(156.06次要)，180.28(180.06次要)，187.24(186.63次要)。

实施例34

1-[7-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-6-硫代-5-对甲苯基-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛 -8-亚基]-3-苯基-硫脲，34a，[RD92]

将7b(0.021g，0.05mmol)和异硫氰酸苯基酯(phenylthioisocyante)(0.027 g，0.2mmol)在DMF(0.3ml)中的混合物在60℃下搅拌2天。蒸发掉DMF 后，将该混合物层析纯化(二氯甲烷)，得到34a(0.015g，0.028mmol，57％)， 为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.59-1.67(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.45(s， 3H)，2.61-2.71(m，2H)，2.81-2.87(m，2H)，7.18-7.27(m，6H)，7.33-7.41(m，5H)， 7.60-7.62(m，1H)，8.40(bs，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.6，21.4，32.3， 69.6，110.7，114.8，121.6，122.0(q，J＝272.5Hz)，126.3，128.0(q，J＝4.9Hz)， 128.9，129.4，130.7，132.5，133.2(q，J＝32.9Hz)，134.1，134.9，137.7，139.2， 140.2，154.8，180.3，185.5。

实施例35

1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-[7-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-6-硫代-5-对 甲苯基-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-8-亚基]-硫脲，35a，[RD93]

将1a(0.5.02g，2.2mmol)和7a(0.186g，1mmol)在DMF(1ml)中的混合 物在室温下搅拌。搅拌20小时后，将混合物在减压下浓缩，得到橙色粘稠 液体，其经过层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，99∶1)，得到35a(0.269g，0.42mmol， 42％)，为黄色粉末。

35a的X-射线结构

实施例36

36-1).1-(4-羟基甲基苯基氨基)-环丁腈，36a

将三甲基氰硅烷(0.66ml，5mmol)滴加到4-氨基苯甲酸(0.492g，4mmol) 和环丁酮(0.35g，5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。反应混合物在室 温下搅拌6小时，然后在真空下浓缩，得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯 甲烷)，得到36a(0.677g，3.36mmol，84％)，为棕色固体。

36-2).4-[8-(4-羟基甲基苯基)-5-氧代-7-硫代-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]-2-三 氟甲基-苯甲腈，36b，[RD110]

将1a(0.342g，1.5mmol)和36a(0.21g，1mmol)在干燥DMF(0.5ml)中 的混合物在室温下搅拌24小时。向此混合物加入甲醇(20ml)和2N的HCl 水溶液(5ml)。将此第二混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物 倒入冷水(40ml)中并用乙酸乙酯(60ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并 层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，90∶10)，得到36b(0.296g，0.69mmol，69％)，为白 色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63-1.68(m，1H)，2.17-2.26(m，1H)， 2.52-2.68(m，4H)，4.75(s，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.88(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz)δ13.7，31.5，64.4，67.5，109.9，114.9，121.9(q，J＝272.6Hz)，127.1(q，J＝ 4.7Hz)，128.3，130.0，132.2，133.3，133.4(q，J＝33.2Hz)，134.2，137.2，142.9， 174.9，179.9。

实施例37

4-[5-(4-甲酰基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基]-2-三氟甲 基-苯甲腈，37a，[RD114]

向36b(0.303g，0.7mmol)和Dess-Martin高碘烷(periodinane)(0.417g，1 mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入吡啶(1.01g，1mmol)。将该混合物 在室温下搅拌2小时，然后加入乙醚(10ml)以沉淀反应的副产物。过滤后在 减压下浓缩，将该混合物层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)，得到37a(0.24g， 0.56mmol，80％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.62-1.73(m，1H)，2.24-2.30(m，1H)， 2.50-2.58(m，2H)，2.69-2.75(m，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.85(dd，J1＝8.3 Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.97-7.99(m，2H)，8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，10.12(s，1H)； 13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，31.7，67.5，110.2，114.8，121.9(q，J＝272.6 Hz)，127.0(q，J＝4.7Hz)，129.1，131.0，131.2，132.2，133.3(q，J＝33.2Hz)， 135.3，136.9，140.5，174.5，179.8，190.8。

实施例38

4-{5-[4-(1-羟基乙基)-苯基]-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基}-2- 三氟甲基-苯甲腈，38a[RD116]

将在火焰-干燥的烧瓶(flamed-dried flash)中的37a(0.043g，0.1mmol)和 干燥的THF(1ml)的混合物置于氩气下并冷却至-78℃。然后，加入碘化甲基 镁(1.1ml，0.1M)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，缓慢温热至室温。将混合 物用水(3ml)洗涤并用乙酸乙酯(10ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并 层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)，得到38a(0.037g，0.082mmol，82％)，为白 色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57(d，J＝6.5Hz，3H)，1.61-1.71(m，1H)， 2.09(d，J＝3.2Hz，OH)，2.16-2.28(m，1H)，2.52-2.60(m，2H)，2.63-2.69(m， 2H)，5.00(dd，J1＝6.5Hz，q，J2＝3.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J ＝8.2Hz，2H)，7.85(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，25.3，31.5，67.4，69.8，110.0，114.9，121.9(q，J ＝272.6Hz)，127.0(q，J＝4.7Hz)，127.1，129.9，132.2，133.4(q，J＝33.2Hz)， 134.1，135.2，137.1，147.6，174.9，179.9。

实施例39

3-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-苯基}-丙烯酸乙基酯，39a[RD117]

将37a(0.043g，0.1mmol)和(乙氧羰基亚乙基)三苯基膦(0.039g，0.12 mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室温下搅拌10小时。将该混合物浓缩 并层析纯化(二氯甲烷)，得到39a(0.048g，0.096mmol，96％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.66-1.70(m，1H)， 2.19-2.65(m，1H)，2.51-2.69(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz， 2H)，6.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.73(d，J＝16.1Hz，1H)，7.85(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.96-7.98(m， 2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，14.3，31.6，60.8，67.5，110.0，114.9， 120.5，121.8(q，J＝272.6Hz)，127.0(q，J＝4.7Hz)，129.5，130.5，132.2，133.4 (q，J＝33.2Hz)，135.2，136.0，136.5，137.0，142.7，166.5，174.7，179.8。

实施例40

4-{5-[4-(3-羟基丙烯基)-苯基]-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7- 基}-2-三氟甲基苯甲腈，40a[RD120]

在-78℃下，向39a(0.05g，0.1mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物加入 二异丁基氢化铝的THF溶液(0.11ml，1M，0.11mmol)。将混合物在-78℃下 搅拌3小时。温热至室温后，将该混合物用硫代硫酸钠的水溶液洗涤并用乙 酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)， 得到40a(0.040g，0.089mmol，89％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57-1.68(m，1H)，2.17-2.39(m，1H)， 2.55-2.61(m，2H)，2.61-2.67(m，2H)，4.39(d，J＝4.7Hz，2H)，6.47(dt，J1＝16.0 Hz，J2＝5.3Hz，1H)，6.70(d，J＝16.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d， J＝8.3Hz，2H)，7.85(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.96-7.98(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，31.5，63.4，67.4，110.0，114.8，120.5，121.8(q，J ＝272.6Hz)，127.0(q，J＝4.7Hz)，127.9，129.2，130.1，131.1，132.1，133.4(q，J ＝33.2Hz)，135.2，137.1，138.4，174.8，179.9。

实施例41

41-1)3-[4-(1-氰基环丁基氨基)-苯基]-丙酸，41a(41-1)

将三甲基氰硅烷(0.4g，4mmol)滴加到3-(4-氨基苯基)-丙酸(0.33g，2 mmol)、环丁酮(0.35g，5mmol)和硫酸钠(1g)在1，4-二烷(5ml)中的混合物 中。将该混合物搅拌15小时。过滤除去硫酸钠后，将该混合物在真空下浓缩， 得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，50∶50)，得到41a(0.472g， 1.93mmol，97％)，为淡黄色固体。

41-2)3-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛-5-基]-苯基}-丙酸甲基酯，41b(41-2)[RD128]

将1a(0.661g，2.9mmol)和41a(0.472g，1.93mmol)在干燥DMF(2ml) 中的混合物在室温下搅拌15小时。向此混合物加入甲醇(10ml)和HCl水溶 液(5ml，2M)。将此第二混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物 倒入冷水(10ml)中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓 缩并层析纯化(二氯甲烷)，得到41b(0.582g，1.19mmol，62％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60-1.70(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)， 2.51-2.56(m，2H)，2.58-2.67(m，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，3.05(t，J＝7.8Hz， 2H)，3.69(s，3H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，30.5，31.4，35.1，51.8，67.5，109.9，114.9，121.9 (q，J＝272.7Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)，129.9，130.0，133.2，132.3，133.3(q，J＝ 33.2Hz)，135.7，137.2，142.5，173.1，174.9，179.9。

41-3)3-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4] 辛-5-基]-苯基}-丙酸，41c(41-3)[RD132]

将41b(0.487g，1mmol)在甲醇(10ml)和氢氧化钠溶液(10ml，2M)中的 混合物在室温下搅拌5小时。蒸发掉甲醇。用HCl水溶液(2M)将残余物调节 至pH＝5，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩至 干，得到41c(0.472g，0.99mmol，99％)。

41-4)3-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4] 辛-5-基]-苯基}-丙酰胺，41d(41-4)[RD133]

在-5℃下，向41c(0.094g，0.2mmol)在THF(10ml)中的悬浮液加入亚 硫酰氯(0.019ml，0.26mmol)。将该混合物在-5℃下搅拌1小时。然后将氨鼓 泡通入混合物中。过量的氨通过回流冷凝管在-78℃冷凝30分钟，然后蒸发 掉。过滤混合物，滤液浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，70∶30)，得到41d(0.09 g，0.19mmol，95％)，为灰白色粉末。

1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ1.52-160(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)， 2.49-2.58(m，4H)，2.61-2.67(m，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，6.20(bs，1H)， 6.78(bs，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，8.03(dd，J1＝ 8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)；13C NMR(丙酮-d6，100MHz)δ13.4，30.7，31.2，36.4，67.5，109.0，114.8，122.5(q，J ＝271.5Hz)，127.5(q，J＝4.7Hz)，129.5，130.0，131.8(q，J＝32.5Hz)，133.3， 133.8，135.6，138.4，143.2，171.6，174.9，178.0。

41-5)3-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4] 辛-5-基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺，41e(41-5)[RD134]

在-5℃下，向41c(0.094g，0.2mmol)在THF(10ml)中的悬浮液加入亚 硫酰氯(0.019ml，0.26mmol)。将该混合物在-5℃下搅拌1小时。在-5℃下， 将甲胺鼓泡通至混合物中30分钟。过滤该混合物，滤液浓缩并层析纯化(二 氯甲烷∶丙酮，75∶25)，得到41e(0.092g，0.19mmol，95％)，为灰白的粉末。

1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ1.51-1.60(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)， 2.48-2.58(m，4H)，2.61-2.67(m，2H)，2.77(d，J＝4.6Hz，3H)，2.98(t，J＝7.5 Hz，2H)，7.03(bs，NH)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，8.01 (dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz， 1H)；13C NMR(丙酮-d6，100MHz)δ13.4，25.3，30.0，31.2，37.0，67.6，109.0， 114.8，122.5(q，J＝271.5Hz)，127.4(q，J＝4.7Hz)，129.5，130.0，131.9(q，J＝ 32.5Hz)，133.3，133.8，135.6，138.4，143.1，171.7，175.0，178.0。

41-6)3-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4] 辛-5-基]-苯基}-N-(2-羟基乙基)-丙酰胺，41f(41-6)[RD135]

在-5℃下，向41c(0.094g，0.2mmol)在THF(10ml)中的悬浮液加入亚 硫酰氯(0.019ml，0.26mmol)。将该混合物在-5℃下搅拌1小时。然后在-5℃ 下将2-氨基乙醇(0.0183g，0.03mmol)加至该混合物中。搅拌另外30分钟后， 过滤该混合物，滤液浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，50∶50)，得到41f(0.093 g，0.18mmol，90％)，为灰白色粉末。

1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ1.51-161(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)， 2.49-2.66(m，6H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，3.27(dd，J1＝11.2Hz，J2＝5.6Hz， 3H)，3.51(dd，J1＝11.2Hz，J2＝5.6Hz，2H)，3.87(bs，OH)，7.20(bs，NH)，7.33 (d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，8.02(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz， 1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)；13C NMR(丙酮-d6，100 MHz)δ13.4，31.0，31.2，37.1，42.0，61.2，67.6，109.0，114.8，122.5(q，J＝271.5 Hz)，127.4(q，J＝4.7Hz)，129.6，130.0，131.9(q，J＝32.5Hz)，133.3，133.8， 135.6，138.4，143.0，171.9，175.0，178.1。

42-1)4-[4-(1-氰基环丁基氨基)-苯基]-丁酸，42a

将三甲基氰硅烷(0.50g，5mmol)滴加到4-(4-氨基苯基)-丁酸(0.537g，3 mmol)、环丁酮(0.35g，5mmol)和硫酸钠(1g)在1，4-二烷(10ml)中的混合物 中。将该混合物搅拌15小时。过滤除去硫酸钠后，将该混合物在真空下浓缩， 得到棕色液体，其通过层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，50∶50)，得到42a(0.665g， 2.58mmol，86％)，为淡黄色固体。

42-2)4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛-5-基]-苯基}-丁酸甲基酯，42b[RD129]

将1a(0.547g，2.4mmol)和42a(0.342g，1.5mmol)在干燥DMF(2ml)中 的混合物在室温下搅拌15小时。向此混合物加入甲醇(10ml)和HCl水溶液 (5ml，2M)。将此第二混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒 入冷水(10ml)中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩 并层析纯化(二氯甲烷)，得到42b(0.594g，1.18mmol，79％)，为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60-1.70(m，1H)，1.98-2.07(m，2H)， 2.14-2.26(m，1H)，2.40(t，J＝7.4Hz，2H)，2.52-2.60(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)， 2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.86(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝ 1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，26.1，31.4，33.5，34.8，51.7， 67.5，109.9，114.9，121.9(q，J＝272.7Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)，129.7，130.1， 132.3，133.0，133.3(q，J＝33.2Hz)，135.2，137.2，143.5，173.8，175.0，179.9。

42-3)4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4] 辛-5-基]-苯基}-丁酸，42c[RD141]

将42b(0.501g，1mmol)在甲醇(10ml)和氢氧化钠溶液(10ml，2M)中的 混合物在室温下搅拌5小时。蒸发掉甲醇。将残余物用HCl水溶液(2M)调节 至pH＝5，然后将该混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层用硫酸镁干 燥，浓缩至干，得到42c(0.482g，0.99mmol，99％)，其结构示于式5。

式5

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60-1.70(m，1H)，1.98-2.07(m，2H)， 2.14-2.26(m，1H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，2.51-2.59(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)， 2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.85 (dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，25.9，31.4，33.4，34.7，67.5，109.9，114.9，121.9 (q，J＝272.6Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)，129.8，130.1，132.3，133.0，133.4(q，J＝ 33.1Hz)，135.2，137.2，143.3，174.9，178.9，179.9。

42-4)4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4] 辛-5-基]-苯基}-丁酰胺，42d[RD130]

在-5℃下，向42c(0.097g，0.2mmol)在THF(10ml)中的混合物加入亚 硫酰氯(0.019ml，0.26mmol)。在-5℃下将该混合物搅拌1小时。然后，将氨 鼓泡至该混合物中。过量的氨在-78℃下用回流冷凝管冷凝30分钟，然后蒸 发掉。将混合物过滤。将滤液浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，70∶30)，得到 42d(0.093g，0.19mmol，95％)，为灰白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57-1.70(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)， 2.16-2.25(m，1H)，2.31(t，J＝7.3Hz，2H)，2.51-2.59(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)， 2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，5.56(bs，1H)，5.65(bs，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，26.5，31.4， 34.8，35.0，67.5，109.9，114.9，121.9(q，J＝272.7Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)， 129.8，130.1，132.2，133.0，133.3(q，J＝33.2Hz)，135.2，137.2，143.5，173.8， 174.9，179.9。

42-5)4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4] 辛-5-基]-苯基}-N-甲基-丁酰胺，42e[RD131]

在-5℃下，向42c(0.097g，0.2mmol)在THF(10ml)中的悬浮液物加入 亚硫酰氯(0.019ml，0.26mmol)。在-5℃下将该混合物搅拌1小时。然后在-5℃ 下，将甲胺鼓泡至该混合物30分钟。过滤该混合物，将滤液浓缩并层析纯 化(二氯甲烷∶丙酮，75∶25)，得到42e(0.095g，0.19mmol，95％)，为灰白色粉 末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.52-1.64(m，1H)，1.94-2.01(m，2H)， 2.10-2.17(m，1H)，2.20(t，J＝7.3Hz，2H)，2.46-2.62(m，4H)，2.69(t，J＝7.3Hz， 2H)，2.73(d，J＝4.7Hz，3H)，6.09(bs，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.82(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)， 7.94(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，26.2，26.8，31.4， 35.0，35.7，67.5，109.7，114.9，121.9(q，J＝272.7Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)， 129.7，130.0，132.3，133.8，133.3(q，J＝33.2Hz)，135.2，137.3，143.7，173.3， 174.9，179.8。

42-6)N-(4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]苯基}-丁酰基)-甲磺酰胺，42f[RD157]

将4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛 -5-基]苯基}丁酸(42c)(0.049g，0.1mmol)、2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.244g，1 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.122g，1mmol)和甲磺酰胺(0.019g，0.2mmol)在 二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌20小时。将该混合物浓缩并层析纯化(二 氯甲烷∶丙酮，80∶20)，得到N-(4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代 -5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]苯基}-丁酰基)-甲磺酰胺(42f)[RD157](0.053g， 0.094mmol，94％)，其结构示于式8，为白色粉末。

式8

1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ1.51-160(m，1H)，1.96-2.11(m，3H)，2.49 (t，J＝7.3Hz，2H)，2.51-2.57(m，2H)，2.61-2.67(m，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)， 2.94(bs，1H)，3.24(s，3H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)， 8.02(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)； 13C NMR(丙酮-d6，100MHz)δ13.4，25.8，31.2，34.3，35.2，40.6，67.6，109.0， 114.8，122.5(q，J＝271.5Hz)，127.5(q，J＝4.9Hz)，129.6，130.1，131.9(q，J＝ 33.6Hz)，133.3，133.9，135.6，138.4，143.1，171.9，175.0，180.5。

42-7)N-甲基-4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-6，8-二氧代-5，7-二氮杂螺 [3.4]辛-5-基]-苯基}丁酰胺，42g[RD158]

将过氧化氢(30％，0.4)滴加到N-甲基-4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯 基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]苯基}丁酰胺(42e)(0.032g， 0.064mmol)在冰乙酸(0.5ml)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌5小 时，然后用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯 化(二氯甲烷∶丙酮，80∶20)，得到N-甲基-4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-6，8- 二氧代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-苯基}丁酰胺(42g)[RD158](0.029g，0.06 mmol，94％)，其结构示于式9，为白色粉末。

式9

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63-1.71(m，1H)，1.93-2.04(m，2H)， 2.18-2.27(m，3H)，2.44-2.53(m，2H)，2.57-2.65(m，2H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)， 2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，5.79(bs，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝1.8 Hz，1H)。

实施例43

43-1)4-(4-氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，43a

将4-碘苯胺(0.654g，3mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.67g，3.6mmol)、磷 酸钾(1.272g，6mmol)、乙二醇(0.33ml)和碘化铜(copper iodide)(0.03g，0.15 mmol)在2-丙醇(3ml)中的混合物置于氮气下密封管中并加热至80℃保持30 小时。冷却至室温后，将该混合物用(50ml)水洗涤并用乙酸乙酯(100ml)萃 取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，70∶30)，得到43a (0.36g，1.3mmol，43％)，为黄色粉末。

43-2)4-[4-(1-氰基环丁基氨基)苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，43b

将三甲基氰硅烷(0.3g，3mmol)滴加到43a(0.415g，1.5mmol)、环丁酮 (0.21g，3mmol)和硫酸钠(1g)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中。将该混合物搅 拌15小时。过滤除去硫酸钠后，将该混合物在真空下浓缩，得到棕色液体， 其通过层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，75∶25)，得到43b(0.448g，1.26mmol，84％)， 为黄色固体。

43-3)4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-亚胺基-6-硫代-5，7-二氮杂螺 [3.4]辛-5-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，43c[RD139]

和4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基硫代氨 基甲酰基亚氨基)-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁 酯，43d[RD140]

将1a(0.228g，1mmol)和43b(0.472g，0.63mmol)在干燥DMF(1ml)中 的混合物在室温下搅拌20小时。将混合物浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮， 90∶10)，得到43c(0.173g，0.296mmol，47％)，其结构示于式10，为灰白色粉 末，以及得到43d(0.169g，0.21mmol，33％)，其结构示于式11，为黄色粉末。

式10

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48，(s，9H)，1.57-1.67(m，1H)，2.01-2.09 (m，1H)，2.59-2.70(m，4H)，3.25(t，J＝5.1Hz，4H)，3.59(t，J＝4.9Hz，4H)， 7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，7.20(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)。

式11

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48，(s，9H)，1.57-1.64(m，1H)，2.01-2.10 (m，1H)，2.60-2.89(m，4H)，3.24(t，J＝5.1Hz，4H)，3.57(t，J＝4.9Hz，4H)， 7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，7.20(d，J＝8.9Hz，2H)，7.54-7.98(m，4H)，7.97(d，J＝ 8.1Hz，1H)。

43-4)4-[8-氧代-5-(4-哌嗪-1-基-苯基)-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7- 基]-2-三氟甲基苯甲腈，43e[RD137]

将43c(0.117g，0.2mmol)、甲醇(5ml)和HCl水溶液(2ml，2M)的混合物 回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(10ml)中并用乙酸乙酯 (3×30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮， 50∶50然后甲醇∶丙酮，50∶50)，得到43e(0.089g，0.184mmol，92％)，为白色 粉末。

1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.51-1.61(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)， 2.48-2.59(m，4H)，2.90-2.97(m，4H)，3.25-3.30(m，4H)，7.03(d，J＝8.9Hz， 2H)，7.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.86(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝ 8.3Hz，1H)，8.07(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ13.2，30.9， 45.1，48.9，67.5，108.9，114.8，115.9，122.3(q，J＝271.7Hz)，126.4，127.3(q，J＝ 4.7Hz)，130.4，132.2(q，J＝33.2Hz)，133.0，135.4，138.1，152.1，175.4，180.4。

43-5)4-{5-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-苯基]-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺 [3.4]辛-7-基}-2-三氟甲基苯甲腈，43f[RD138]

将43e(0.049g，0.1mmol)、甲磺酰氯(0.012ml，0.15mmol)和三乙胺(0.15 ml)在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌5小时。过滤该混合物，将滤液浓 缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)，得到43f(0.042g，0.074mmol，74％)， 为白色粉末。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.62-1.70(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)， 2.51-2.58(m，2H)，2.61-2.67(m，2H)，2.84(s，3H)，3.39(s，8H)，7.05(d，J＝8.9 Hz，2H)，7.20(d，J＝8.9Hz，2H)，7.84(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.95(d， J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7， 31.4，34.6，45.7，48.4，67.5，109.8，114.9，117.0，121.9(q，J＝272.7Hz)，126.8， 127.1(q，J＝4.7Hz)，130.7，132.3，133.4(q，J＝33.2Hz)，135.2，137.3，151.1， 175.0，180.2。

实施例44

44-1)3-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]-苯基}-丙烯酸，44a

将39a(0.025g，0.05mmol)在甲醇(2ml)和氢氧化钠溶液(2ml，2M)中的 混合物在室温下搅拌5小时。蒸发掉甲醇。将残余物用HCl水溶液(2M)调节 至pH＝5，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩至 干，得到44a(0.02g，0.042mmol，85％)。

44-2)3-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]-苯基}-丙烯酰胺，44b[RD119]

在-5℃下，向44b(0.02g，0.042mmol)在THF(1ml)中的悬浮液中加 入亚硫酰氯(0.007ml，0.1mmol)。将该混合物搅拌1小时。然后将氨鼓泡至 该混合物中。过量的氨在-78℃下用回流冷凝管冷凝30分钟，然后蒸发掉。 过滤该混合物。将该混合物浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，70∶30)，得到44b (0.014g，0.03mmol，71％)，为灰白色粉末。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.49-1.52(m，1H)，1.88-1.93(m，1H)， 2.37-2.46(m，2H)，2.57-2.62(m，2H)，6.66(d，J＝15.9Hz，1H)，7.16(bs，1H)， 7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝15.9Hz，1H)，7.58(bs，1H)，8.03(dd，J1＝ 8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.3Hz，1H)。

实施例45[RD145]

将三甲基氰硅烷(0.4g，4mmol)滴加到4-甲磺酰基苯胺盐酸盐(0.415g，2 mmol)、环丁酮(0.28g，4mmol)和硫酸钠(1g)在DMF(3ml)中的混合物中。 将该混合物在120℃下搅拌15小时。过滤除去硫酸钠后，滤液用盐水洗涤 并用乙酸乙酯萃取。将有机浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，90∶10)，得到 1-(4-甲磺酰基苯基氨基)环丁腈(45a)(0.116g，0.44mmol，22％)，为淡黄色固 体。回收到4-甲磺酰基苯胺(0.201g，1.17mmol，59％)。

将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(1a)(0.0.141g，0.62mmol)和1-(4-甲磺 酰基苯基氨基)环丁腈(45a)(0.11g，0.42mmol)在干燥DMF(2ml)中的混合物 在室温下搅拌3天。向此混合物加入甲醇(10ml)和2N的HCl水溶液(5ml)。 将此第二混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(10ml) 中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二 氯甲烷∶丙酮，97∶3)，得到4-[5-(4-甲磺酰基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺 [3.4]辛-7-基]-2-三氟甲基苯甲腈(45b)[RD145](0.031g，0.065mmol，15％)， 其结构示于式14，为白色粉末。

式14

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63-1.72(m，1H)，2.21-2.28(m，1H)， 2.46-2.54(m，2H)，2.68.2.74(m，2H)，3.16(s，3H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85 (dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17 (d，J＝8.3Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.6，31.8，44.4，67.5，110.2， 114.8，122.4(q，J＝271.5Hz)，127.0(q，J＝4.9Hz)，129.4，131.4，132.1，133.6 (q，J＝33.3Hz)，135.3，136.8，140.3，141.8，174.4，179.9。

实施例46

将三甲基氰硅烷(0.69g，7mmol)滴加到4-氨基苯基乙酸(0.755g，5mmol) 和环丁酮(0.49g，7mmol)在二烷(20ml)中的混合物中。将该混合物在80℃ 下搅拌8小时。将该混合物浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，60∶40)，得到 [4-(1-氰基环丁基氨基)苯基]乙酸(46a)(1.138g，4.95mmol，99％)，为白色固 体。

46-1)RD146

将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(1a)(0.638g，2.8mmol)和[4-(1-氰基环 丁基氨基)苯基]乙酸(46a)(0.46g，2.0mmol)在DMF(5ml)中的混合物在室温 下搅拌15小时。向此混合物加入甲醇(20ml)和2N的HCl水溶液(10ml)。 将此第二混合物回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(10ml) 中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(纯 二氯甲烷然后二氯甲烷∶丙酮，95∶5)，得到{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8- 氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]苯基}乙酸甲基酯(46b)[RDl46] (0.532g，1.124mmol，56％)，其结构示于式15，为白色粉末。

式15

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60-1.69(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)， 2.50-2.58(m，2H)，2.61-2.66(m，2H)，3.72(bs，5H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.97(d，J＝1.6Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，31.4，44.7，52.3， 67.4，109.9，114.9，122.0(q，J＝272.5Hz)，127.0(q，J＝4.9Hz)，130.0，131.1， 132.3，133.0(q，J＝33.3Hz)，134.1，135.2，135.9，137.2，171.4，174.9，179.9。

46-2)RD147

将{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛 -5-基]苯基}乙酸甲基酯(46b)(0.095g，0.2mmol)和氢氧化钠的溶液(1ml，2M) 在甲醇(2ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉甲醇。将该残余物用 2M HCl调节至pH 5，然后将该混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有机层用 硫酸镁干燥，浓缩至干，得到{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代 -5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]苯基}乙酸(46c)[RD147](0.087g，0.19mmol， 95％)，其结构示于式16。

式16

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60-1.69(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)， 2.50-2.64(m，4H)，3.73(s，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.84(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)； 13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，31.4，40.2，40.8，67.4，109.9，114.9，122.0(q， J＝272.5Hz)，127.0(q，J＝4.9Hz)，129.9，131.2，132.3，133.3(q，J＝33.3Hz)， 133.9，135.2，136.1，137.2，174.1，174.9，179.9。

46-3)RD148

将亚硫酰氯(0.238g，2mmol)滴加到冷却至0℃的{4-[7-(4-氰基-3-三氟 甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]苯基}乙酸(46c)(0.357 g，0.777mmol)在THF(5ml)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时， 然后将氨鼓泡通入至该混合物中。过量的氨在-78℃下用回流冷凝管冷凝30 分钟，然后蒸发掉。过滤该混合物，将滤液浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮， 70∶30)，得到2-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]苯基}乙酰胺(46d)[RD148](0.345g，0.75mmol，97％)，其结构 示于式17，，为灰白色粉末。

式17

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.62-1.66(m，1H)，2.18.2.23(m，1H)， 2.49-2.55(m，2H)，2.61-2.66(m，2H)，3.63(s，2H)，5.91(bs，1H)，6.10(bs，1H)， 7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)， 7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 13.7，31.5，42.5，67.4，109.9，114.9，121.9(q，J＝272.4Hz)，127.1(q，J＝4.9Hz)， 130.2，131.1，132.2，133.3(q，J＝33.3Hz)，134.1，135.2，136.8，137.2，172.8， 174.8，180.0。

46-4)RD149

将亚硫酰氯(0.238g，2mmol)滴加到冷却至0℃的{4-[7-(4-氰基-3-三氟 甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]苯基}乙酸(46c)(0.357 g，0.777mmol)在THF(5ml)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时， 然后将甲胺(0.5ml)加入至该混合物中。将该混合物搅拌另外2小时。过滤该 混合物，将滤液浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，80∶20)，得到N-甲基 -2-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基] 苯基}乙酰胺(46e)[RD149](0.348g，0.738mmol，95％)，其结构示于式18，， 为灰白色粉末。

式18

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.61-1.70(m，1H)，2.17-2.31(m，1H)， 2.50-2.56(m，2H)，2.61-2.68(m，2H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，3.62(s，2H)，7.27 (d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.95 (d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7， 26.6，31.5，43.1，67.4，110.0，114.9，122.0(q，J＝272.5Hz)，127.1(q，J＝4.9Hz)， 130.2，131.0，132.2，133.3(q，J＝33.3Hz)，134.1，135.2，137.0，137.1，170.1， 174.8，179.9。

实施例47

N-{4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1- 基]苯基}甲磺酰胺(47a)[RD150]

将4-[3-(4-氨基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基 苯甲腈(2d)(0.02g，0.05mmol)、甲磺酰氯(0.009g，0.075mmol)和吡啶(0.006g， 0.075mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物 用水(2ml)洗涤并用乙酸乙酯(5ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析 纯化(HPLC，氧化铝柱)，得到N-{4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基 -4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]苯基}甲磺酰胺(47a)[RD150](0.009g，0.018 mmol，36％)，其结构示于式2，，为白色粉末。

式2

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.46(s，6H)，3.07(s，3H)，7.32(s，4H)， 8.05(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.26(d，J＝1.2Hz，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)， 10.08(bs，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ23.3，40.4，66.7，109.0，115.5， 119.9，122.6(q，J＝272.2Hz)，128.5(q，J＝4.7Hz)，130.8，131.2，131.5(q，J＝ 32.3Hz)，134.5，136.6，138.6，139.5，175.4，180.4。

实施例48

N-{4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1- 基]苯基}乙酰胺，48a，[RD151]

将4-[3-(4-氨基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基 苯甲腈(2d)[RD9](0.008g，0.02mmol)、乙酰氯(0.004g，0.03mmol)和三乙胺 (0.003g，0.03mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物在0℃下搅拌2小时。将该 混合物浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，90∶10)，得到N-{4-[3-(4-氰基-3-三氟 甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]苯基}乙酰胺，48a，[RD151] (0.007g，0.016mmol，80％)，其结构示于式3，，为白色粉末。

式3

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58(s，6H)，2.21(s，3H)，7.24(d，J＝8.6Hz， 2H)，7.48(bs，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.96 (d，J＝1.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ23.6， 53.4，66.4，110.0，114.8，120.7，122.6(q，J＝272.2Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)， 129.1，130.2，132.2，133.5(q，J＝32.3Hz)，135.2，137.1，139.2，168.1，175.0， 180.0。

实施例49

将浓硫酸缓慢加至冷至0℃的4-氨基苯甲酸(4g，29.2mmol)的甲醇溶液 中。加完后，将该混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到4- 氨基苯甲酸甲基酯(49a)(4.22g，27.9mmol，96％)，为灰白色固体。

将4-氨基苯甲酸甲基酯(0.32g，2.12mmol)、丙酮氰醇(3ml)和硫酸钠(1g) 的混合物回流15小时。过滤除去硫酸钠后，滤液用盐水洗涤并用乙酸乙酯 萃取。将有机层浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，60∶40)，得到4-[(氰基二甲 基甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯(49b)(0.398g，1.95mmol，92％)，为白色固体。

49-1)RD152

将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(1a)(0.228g，1mmol)和4-[(氰基二甲 基甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯(49b)(0.14g，0.64mmol)在DMF(2ml)中的混合 物在微波辐射60℃下加热12小时。向此混合物加入甲醇(6ml)和2N的HCl 水溶液(2ml)。将此第二混合物回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物 倒入冷水(10ml)中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓 缩并层析纯化(二氯甲烷；二氯甲烷∶丙酮，75∶25)，得到4-[3-(4-氰基-3-三氟甲 基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]苯甲酸甲基酯(49c)[RD152] (0.18g，0.4mmol，63％)，其结构示于式19，，为白色粉末。

式19

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60(s，6H)，3.95(s，3H)，7.40(d，J＝8.6Hz， 2H)，7.84(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz， 1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ23.8，52.6，66.6， 110.3，114.8，121.9(q，J＝272.7Hz)，127.1(q，J＝4.7Hz)，129.8，131.2，131.4， 132.2，133.5(q，J＝32.3Hz)，135.3，137.0，139.2，165.9，174.7，179.7。

49-2)RD153

将4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基] 苯甲酸甲基酯(49c)(0.02g，0.0435mmol)和甲胺(2ml，从其40％的水溶液中 蒸馏的)的混合物保持在-20℃下15小时。蒸发掉甲胺后，将混合物层析纯 化(二氯甲烷∶丙酮，80∶20)，得到4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4- 氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-N-甲基苯甲酰胺(49d)[RD153](0.01g，0.0224， 51％)，其结构示于式20。回收到酯4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基 -4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]苯甲酸甲基酯(49c)(0.08g，0.0179mmol， 41％)。

式20

1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ1.60(s，6H)，2.90(d，J＝4.6Hz，3H)，7.48 (d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(bs，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(dd，J＝8.2，1.8 Hz，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)；13C NMR(丙酮-d6， 100MHz)δ23.8，54.0，66.5，110.3，114.8，121.9(q，J＝272.7Hz)，127.1(q，J＝ 4.7Hz)，128.2，129.9，133.5(q，J＝32.3Hz)，135.7，135.8，138.2，138.3，139.2， 166.0，174.9，179.7。

实施例50

50-1)RD154

将4-[8-(4-羟基甲基苯基)-5-氧代-7-硫代-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]-2-三氟 甲基-苯甲腈(36b)(0.086g，0.2mmol)和甲磺酸酐(0.07g，0.4mmol)在二氯甲 烷(1ml)中的混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物浓缩并层析纯化(二 氯甲烷∶丙酮，98∶2)，得到甲磺酸4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代 -5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]苯基甲基酯(50a)[RD154](0.089g，0.175mmol， 88％)，其结构示于式22，为白色粉末。

式22

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63-1.70(m，1H)，2.17-2.31(m，1H)， 2.48-2.57(m，2H)，2.64-2.70(m，2H)，3.04(s，3H)，5.30(s，2H)，7.37(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)。

50-2)RD155

将甲胺(0.5ml)鼓泡至冷却至-78℃的甲磺酸4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯 基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]苯基甲基酯(50a)(0.059g，0.115 mmol)在THF(3ml)中的混合物中。在-78℃下反应1小时后，将混合物浓缩 并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5；甲醇)，得到4-[5-(4-甲基氨基甲基苯基)-8- 氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基]-2-三氟甲基苯甲腈(50b)[RD155] (0.042g，0.095mmol，82％)，其结构示于式23，，为白色粉末。

式23

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57-1.70(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.52(s， 3H)，2.53-2.57(m，2H)，2.60-2.68(m，2H)，3.85(s，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.97(d，J＝1.6Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，31.5，36.4，55.6， 67.4，110.0，114.9，122.0(q，J＝272.5Hz)，127.0(q，J＝4.9Hz)，129.1，129.6， 129.8，132.2，133.3(q，J＝33.3Hz)，133.7，135.2，142.4，174.8，179.9。

50-3)RD156

将甲磺酸4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛-5-基]苯基甲基酯(50a)(0.02g，0.039mmol)和二甲胺(0.5ml；从其40％的 水溶液中蒸馏的)在THF(1ml)中的混合物在-78℃下搅拌2小时。将该混合 物浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5；丙酮)，得到4-[5-(4-二甲基氨基甲基 苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基]-2-三氟甲基苯甲腈(50c) [RD156](0.017g，0.037mmol，95％)，其结构示于式24，，为白色粉末。

式24

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57-1.70(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.32(s， 6H)，2.55-2.60(m，2H)，2.63-2.69(m，2H)，3.53(s，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.97(d，J＝1.6Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，31.5，45.5，63.7， 67.4，110.0，114.9，122.0(q，J＝272.5Hz)，127.0(q，J＝4.9Hz)，129.1，129.6， 129.8，132.2，133.3(q，J＝33.3Hz)，133.7，135.2，142.4，174.8，179.9。

实施例51

将氰化钠(0.245g，5mmol)加至4-氨基苯甲酸(0.274g，2mmol)和环丁酮 (0.21g，3mmol)在90％的乙酸(4.5ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅 拌15小时。将该混合物用HCl水溶液(pH 2)洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机 层用硫酸镁干燥，在真空下浓缩至干，得到4-(1-氰基环丁基氨基)苯甲酸(51a) (0.426g，1.97mmol，99％)，为白色固体。

51-1)RD159和RD160

将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(1a)(0.51g，2.22mmol)和4-(1-氰基环 丁基氨基)苯甲酸(51a)(0.343g，1.59mmol)在DMF(2ml)中的混合物在微波 辐射60℃下加热并搅拌16小时。向此混合物加入甲醇(10ml)和2M HCl 水溶液(5ml)。将此第二混合物回流12小时。冷却至室温后，将反应混合物 倒入冷水(20ml)中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓 缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)，得到4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8- 氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-苯甲酸甲基酯(51b)[RD159](0.09g， 0.196mmol，12％)，其结构示于式25，为白色粉末，得到N-(3-氰基-4-三氟 甲基苯基)-4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛 -5-基]苯甲酰胺(51b’)[RD160](0.28g，0.45mmol，29％)，其结构示于式26，， 为白色粉末。

式25

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.67-1.71(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)， 2.49-2.57(m，2H)，2.66-2.73(m，2H)，3.96(s，3H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85 (dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26 (d，J＝8.3Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.7，31.6，52.6，67.5，110.1， 114.8，121.8(q，J＝272.7Hz)，127.0(q，J＝4.7Hz)，130.2，131.4，131.5，132.2， 133.4(q，J＝33.2Hz)，135.2，137.0，139.2，165.9，174.6，179.7。

式26

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.67-1.71(m，1H)，2.18-2.26(m，1H)， 2.50-2.58(m，2H)，2.68-2.74(m，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，9.97(d，J＝1.9 Hz，1H)，8.10-8.14(m，3H)，8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，8.88，(s，1H)。

51-2)RD161

将4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-苯甲酸甲基酯(51b)(0.046g，0.1mmol)和甲胺(1ml，从其40％的水溶液 中蒸馏的)的混合物保持在-20℃下15小时。蒸发掉甲胺后，将该混合物层 析纯化(二氯甲烷∶丙酮，80∶20)，得到N-甲基-4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8- 氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]苯甲酰胺(51c)[RD161](0.041g，0.085， 84％)，其结构示于式27。

式27

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63-1.70(m，1H)，2.18-2.26(m，1H)， 2.48-2.56(m，2H)，2.65-2.71(m，2H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，6.32(bs，1H)， 7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.95-7.98(m，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.6，27.0，31.6，67.4，110.3，114.8，121.8(q，J＝ 272.7Hz)，127.0(q，J＝4.7Hz)，128.7，130.3，132.1，133.3(q，J＝33.2Hz)， 135.2，136.3，137.0，137.8，167.2，174.6，179.8。

实施例52[RD162]

将亚硫酰氯(2.38g，20mmol)缓慢加至冷却至-5℃的2-氟-4-硝基苯甲酸 (2.97g，16mmol)的DMF(50ml)溶液中。在-5℃下，将该混合物搅拌另外1 小时。将甲胺(0.62g，20mmol；现制，从其40％的水溶液中蒸馏的)加至该反 应混合中。将此第二混合物搅拌另外1小时。将乙酸乙酯(300ml)加至该混 合物中，其用盐水(3×150ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并浓缩，得到 N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺(52a)(2.89g，14.6mmol，91％)，为黄色固体。

1H NMR(丙酮d6，400MHz)δ3.05(d，J＝4.3Hz，3H)，6.31(dd，J＝13.5， 2.1Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)。

将N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺(52a)(2.89g，14.6mmol)和铁粉(5.04g， 90mmol)在乙酸乙酯(40ml)和乙酸(40ml)中的混合物回流1小时。过滤掉固 体颗粒。滤液用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层 析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)，得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺(52b)(2.3g， 13.7mmol，94％)，为灰白色固体。

1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ2.86(d，J＝4.3Hz，3H)，5.50(bs，2H)，6.37 (dd，J1＝14.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.06(bs，1H)， 7.68(dd，J＝8.8 8.8Hz，1H)；13C NMR(丙酮-d6，100MHz)δ25.8，99.6(d，J＝ 13.8Hz)，109.2(d，J＝12.8Hz)，110.0(d，J＝1.6Hz)，132.5(d，J＝4.8Hz)， 153.5(d，J＝12.6Hz)，162.2(d，J＝242.5Hz)，164.0(d，J＝3.1Hz)。

将氰化钠(1.47g，30mmol)加至N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺(52b)(1.68 g，10mmol)和环丁酮(1.4g，20mmol)在90％的乙酸(20ml)中的混合物中。将 该反应混合物在80℃下搅拌24小时。将该混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃 取。有机层用硫酸镁干燥，在真空下浓缩至干。该固体用50∶50的乙醚和己 烷(10ml)的混合物洗涤以除去环丁酮氰醇(cyclobutanone cyanohydrin)，过滤 后得到N-甲基-4-(1-氰基环丁基氨基)-2-氟苯甲酰胺(52c)(2.19g，8.87mmol， 89％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.87-1.95(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)， 2.35-2.41(m，2H)，2.76-2.83(m，2H)，2.97(d，J＝4.4Hz，3H)，4.68(bs，1H)， 6.29(dd，J＝14.3，1.8Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.75(q，J＝4.4Hz， 1H)，7.90(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ15.7，26.7， 33.9，49.4，100.2(d，J＝29.5Hz)，110.6，111.0(d，J＝11.8Hz)，133.1(d，J＝4.2 Hz)，148.4(d，J＝12.0Hz)，162.0(d，J＝244.1Hz)，164.4(d，J＝3.6Hz)。

将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(1a)(2.16g，9.47mmol)和N-甲基-4-(1- 氰基环丁基氨基)-2-氟苯甲酰胺(52c)(1.303g，5.27mmol)在DMF(20ml)中 的混合物在微波辐射80℃下加热16小时。向此混合物加入甲醇(50ml)和2N 的HCl水溶液(20ml)中。将此第二混合物回流3小时。冷却至室温后，将反 应混合物倒入冷水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml)萃取。有机层用硫酸镁干 燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)，得到N-甲基-4-[7-(4-氰基-3-三氟 甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟苯甲酰胺(52d) [RD162](1.43g，3.0mmol，57％)，其结构示于式28，为黄色粉末。

式28

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.65-1.75(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)， 2.49-2.57(m，2H)，2.67-2.73(m，2H)，3.07(d，J＝4.4Hz，3H)，6.75(q，J＝4.6 Hz，1H)，7.17(dd，J＝11.5，1.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.83(dd， J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)8.30(dd，J ＝8.3，8.3Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.6，27.0，31.7，67.4，110.3， 114.8，118.2，118.5，121.9(q，J＝272.7Hz)，126.6，127.0(q，J＝4.8Hz)，132.1， 133.3(q，J＝33.2Hz)，133.8，135.3，136.8，139.1(d，J＝10.9Hz)，160.5(d，J＝ 249.1Hz)，162.7(d，J＝3.3Hz)，174.3，79.8；19F NMR(CDCl3，100MHz)δ -111.13，-62.58。

实施例53[RD163]

将4-硝基-3-氟苯酚(0.314g，2mmol)和铁粉(0.56g，10mmol)在乙酸乙酯 (4ml)和乙酸(2ml)中的混合物回流3小时。过滤掉固体颗粒。滤液用水洗涤 并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，得到4-氨基-3-氟苯酚(53a) (0.25g，19.6mmol，98％)，为棕色固体。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.48-6.58(m，2H)，6.61-6.70(m，1H)，7.87 (bs，3H)。

将氰化钠(0.194g，4mmol)加至4-氨基-3-氟苯酚(0.29g，2.28mmol)和环 丁酮(0.175g，2.5mmol)在90％的乙酸(3ml)中的混合物中。反应混合物在室 温下搅拌15小时。将该混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸 镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，90∶10)，得到1-(2-氟-4-羟基苯基氨 基)-环丁腈(53b)(0.271g，1.31mmol，58％)，为灰白色固体。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.13-2.20(m，2H)，2.36-2.41(m，2H)， 2.70.2.75(m，2H)，4.00(bs，1H)，6.46(bs，1H)，6.52(ddd，J1＝2.2Hz，J2＝0.65 Hz，J3＝0.22Hz，1H)，6.57(d，J＝2.3Hz)，6.62(dd，J1＝3.0Hz，J2＝0.67Hz， 1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ15.7，34.1，50.9，104.0(d，J＝21.9Hz)， 111.0(d，J＝3.4Hz)，115.8(d，J＝3.7Hz)，121.8，125.3(d，J＝12.3Hz)，150.1(d， J＝10.4Hz)，152.8(d，J＝239.3Hz)。

将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(1a)(0.228g，1.0mmol)和1-(2-氟-4-羟 基苯基氨基)-环丁腈(53b)(0.145g，0.7mmol)在干燥DMF(2ml)中的混合物 在室温下搅拌24小时。向此混合物加入甲醇(10ml)和2M HCl水溶液(2ml)。 将此第二混合物回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(10ml) 中并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(纯二 氯甲烷，然后二氯甲烷∶丙酮，90∶10)，得到4-[5-(2-氟-4-羟基苯基)-8-氧代-6- 硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基]-2-三氟甲基苯甲腈(53c)[RD163](0.17g， 0.39mmol，56％)，其结构示于式29，为灰白色粉末。

式29

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.66-1.75(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)， 2.42-2.50(m，1H)，2.54-2.67(m，3H)，6.76(d，J＝2.2Hz，2H)，7.15(t，J＝2.1 Hz，1H)，7.35(bs，1H)，7.87(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ13.8，31.0，67.6， 104.8(d，J＝22.3Hz)，109.8，112.6，114.4(d，J＝13.1Hz)，114.9，121.9(q，J＝ 272.8Hz)，127.1(q，J＝4.8Hz)，132.0，132.3，133.5(q，J＝33.3Hz)，135.3， 137.2，159.3(d，J＝11.2Hz)，159.6(d，J＝249.7Hz)，175.2，180.5；19F NMR (CDCl3，100MHz)δ-117.5，-62.49。

实施例54[RD168]

将4-硝基-2-氟苯甲腈(1.83g，5mmol)和铁粉(1.68g，6mmol)在乙酸(40 ml)和乙酸乙酯(40ml)中的混合物回流2小时。过滤掉固体，滤液用水洗涤 并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮， 95∶5)，得到4-氨基-2-氟苯甲腈(54a)(0.653g，4.8mmol，96％)。

将氰化钠(0.74g，15mmol)加至4-氨基-2-氟苯甲腈(1.36g，10mmol)和环 戊酮(1.26g，15mmol)在90％的乙酸(10ml)中的混合物中。反应混合物在室 温下搅拌3小时，然后将该混合物加热至80℃，搅拌另外5小时。将该混合 物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二 氯甲烷∶丙酮，97∶3)，得到4-(1-氰基环戊基氨基)-2-氟苯甲腈(54b)(2.07g，9.03 mmol，90％)，为黄色固体。

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.69-1.91(m，4H)，2.13-2.18(m，2H)， 2.37-2.42(m，2H)，5.08(bs，1H)，6.54-6.62(m，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ23.7，39.8，56.8，89.6(d，J＝15.8Hz)，101.2(d，J＝ 23.8Hz)，110.9，115.2，120.8，134.1(d，J＝2.4Hz)，150.3(d，J＝11.2Hz)，164.5 (d，J＝254.1Hz)。

将4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(1a)(0.171g，0.75mmol)和4-(1-氰基环 戊基氨基)-2-氟苯甲腈(54b)(0.115g，0.5mmol)在干燥DMF(1ml)中的混合 物在微波辐射60℃下加热48小时。向此混合物加入甲醇(3ml)和2M的HCl 水溶液(2ml)。将此第二混合物回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物 倒入冷水(10ml)中并用乙酸乙酯(15ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并 层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，98∶2)，得到4-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-4-氧代-2-硫代 -1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基]-2-三氟甲基苯甲腈(54c)[RD168](0.017g，0.037 mmol，7％)，其结构示于式30，为灰白色粉末。

式30

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.53-1.63(m，2H)，1.89-2.00(m，2H)， 2.09-2.16(m，2H)，2.35-2.42(m，2H)，7.27-7.37(m，2H)，7.78-7.90(m，3H)，7.95 (d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ25.2， 36.5，75.3，103.2(d，J＝15.3Hz)，110.4，112.8，114.7，119.2(d，J＝20.7Hz)， 121.9(q，J＝272.8Hz)，127.0(q，J＝4.8Hz)，132.1，133.7(q，J＝33.2Hz)， 134.6，135.3，135.8，136.8，141.8(d，J＝9.5Hz)，163.4(d，J＝261.5Hz)，175.3， 180.1。

实施例55[RD136和RD142]

可以合成另外的二芳基乙内酰脲化合物，其包括示于式35和36的下面 的化合物。

式35[RD136]

式36[RD142]

实施例56[RD162′]

在下面，对空气或湿气敏感的反应在氮气氛下使用烘箱-干燥过的玻璃 仪器和标准syringe/septa技术进行。反应用SiO2TLC板在紫外光(254nm)下 检测，接着用对甲氧基苯甲醛或茚三酮显色溶液显色。柱层析纯化在硅胶60 上进行。除非有另外的说明，1H NMR谱图在CDCl3中400MHz下测试，数 据以ppm(δ)给出，其为相对内标物质(TMS，0.0ppm)的化学位移(多重性，积 分，耦合常数以Hz为单位)。

式37

通过剧烈搅拌将高碘酸(1.69g，7.41mmol)溶于乙腈(25mL)中，然后将 三氧化铬(0.16g，1.60mmol)溶于所得溶液中。在搅拌下将2-氟-4-硝基甲苯 (0.33g，2.13mmol)加至上述溶液中。由于放热反应立即生成白色沉淀。搅拌 1小时后，将反应混合物的上层液体倾倒入烧瓶中，蒸发除去溶剂。将残余 物用二氯甲烷(2×30mL)和水(2×30mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩， 得到2-氟-4-硝基苯甲酸(式37)(0.32mg，81％)，为白色固体。1H NMR δ8.06 (ddd，1H，J＝9.9，2.2和0.3)，8.13(ddd，1H，J＝8.6，2.2和0.9)，8.25(ddd，1H， J＝8.6，7.0和0.3)。

式38

将亚硫酰氯(0.15g，1.30mmol)缓慢加入到冷至-5℃的2-氟-4-硝基苯甲 酸(式37)(0.20g，1.10mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将该混合物在-5℃ 下搅拌另外1小时。将过量的甲胺(现制，从其40％的水溶液中蒸馏的)加至 反应混合物中。将此第二混合物搅拌另外1小时。将乙酸乙酯(50mL)加至 该混合物中，其用盐水(2×50ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，得到 N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺(式38)(0.18g，85％)，为淡黄色固体。1H NMR (丙酮-d6)δ3.05(d，3H，J＝4.3)，6.31(dd，1H，J＝13.5和2.1)，6.40(dd，1H， J＝8.6和2.1)，7.64(dd，1H，J＝8.6和8.6)。

式39

将N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺(式38)(0.18g，0.91mmol)和铁粉(0.31g， 5.60mmol)在乙酸乙酯(5mL)和乙酸(5mL)中的混合物回流1小时。过滤掉固 体颗粒。滤液用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残 余物用SiO2柱层析(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)纯化，得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲 酰胺(式39)(0.14g，92％)，为灰白色固体。1H NMR(丙酮-d6δ2.86(d，3H， J＝4.3)，5.50(br s，2H)，6.37(dd，1H，J＝14.7和2.1)，6.50(dd，1H，J＝8.6和2.1)， 7.06(br s，1H)，7.68(dd，1H，J＝8.8和8.8)。

式40

将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺(式39)(96mg，0.57mmol)、丙酮氰醇(0.3 mL，3.14mmol)和硫酸镁(50mg)的混合物加热至80℃并搅拌12小时。向此 混合物加入乙酸乙酯(25mL)，然后用水(2×25mL)洗涤。有机层用硫酸镁干 燥，浓缩，残余物用SiO2柱层析(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)纯化，得到N-甲基-2- 氟-4-(1，1-二甲基-氰基甲基)-氨基苯甲酰胺(式40)(101mg，75％)，为白色固 体。1H NMR δ1.74(s，6H)，2.98(dd，3H，J＝4.8和1.1)，6.58(dd，1H，J＝14.6 和2.3)，6.63(dd，1H，J＝8.7和2.3)，6.66(br s，1H)，7.94(dd，1H，J＝8.7和8.7)。

式41

在15分钟内室温下，将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(2.23g，12mmol)滴加 至搅拌良好的硫光气(1mL，13mmol)在水(22mL)中的不均匀混合物中。继续 搅拌另外1小时。将反应混合物用氯仿(3×15ml)萃取。合并的有机相用硫 酸镁干燥并在减压下蒸发至干，得到所需产物4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈 (式41)，为褐色固体，其直接用于下一步(2.72g，11.9mmol，99％)。1H NMRδ 7.49(dd，1H，J＝8.3和2.1)，7.59(d，1H，J＝2.1)，7.84(d，1H，J＝8.3)。

RD162′(式42)

56-1)RD162′

将N-甲基-2-氟-4-(1，1-二甲基-氰基甲基)-氨基苯甲酰胺(式40)(30mg， 0.13mmol)和4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(式41)(58mg，0.26mmol)在 DMF(1mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下加热11小时。向此混合物 加入甲醇(20mL)和1N的HCl水溶液(5mL)。将此第二混合物回流1.5小时。 冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取。 有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残余物用SiO2柱层析(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)纯 化，得到RD162’(式42)(15mg，25％)，为无色晶体。1H NMR δ1.61(s，6H)， 3.07(d，3H，J＝4.1)，6.71(m，1H)，7.15(dd，1H，J＝11.7和2.0)，7.24(dd，1H， J＝8.4和2.0)，7.83(dd，1H，J＝8.2和2.1)，7.95(d，1H，J＝2.1)，7.99(d，1H，J＝8.2)， 8.28(dd，1H，J＝8.4和8.4)。

实施例57

式43

将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺(式39)(62mg，0.37mmol)、环戊酮(0.07 mL，0.74mmol)和TMSCN(0.1mL，0.74mmol)的混合物加热至80℃并搅拌 13小时。向此混合物加入乙酸乙酯(2×20mL)并且然后用水(2×20ml)洗涤。 有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)纯化， 得到N-甲基2-氟-4-(1-氰基环戊基)氨基苯甲酰胺(式43)(61mg，63％)，为白 色固体。1H NMRδ7.95(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，6.65(br s，1H)，6.59(dd，1H，J ＝8.8，2.3Hz)，6.50(dd，1H，J＝14.6，2.3Hz)，4.60(br s，1H)，2.99(dd，3H，J＝ 4.8，1.1Hz)，2.36-2.45(m，2H)，2.10-2.18(m，2H)，1.82-1.95(m，4H)。

RD162″(式44)

57-1)RD162″

将N-甲基2-氟-4-(1-氰基环戊基)氨基苯甲酰胺(式43)(57mg，0.22 mmol)和4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(0.15g，0.65mmol)在DMF(3mL)中 的混合物在微波辐射下(开口容器)在130℃加热12小时。向此混合物加入甲 醇(20mL)和1N的HCl水溶液(5mL)。将此第二混合物回流1.5小时。冷却 至室温后，将反应混合物倒入冷水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有 机层用硫酸镁干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)纯化， 得到4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-1- 基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，RD162″(式44)(8mg，7％)，为浅黄色固体。1H NMRδ8.28(dd，1H，J＝8.4，8.4Hz)，7.98(d，1H，J＝8.3Hz)，7.96(d，1H，J＝ 1.8Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.27(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.17(dd， 1H，J＝11.7，1.8Hz)，6.67-6.77(m，1H)，3.07(d，3H，J＝4.3Hz)，2.32-2.41(m， 2H)，2.13-2.21(m，2H)，1.85-1.96(m，2H)，1.49-1.59(m，2H)。

实施例58

式45

在0℃下，将三氟乙酸酐(0.85mL，6.14mmol)加至4-(4-氨基苯基)丁酸 (0.5g，2.79mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌 3小时。将该混合物用氯仿(20mL)和水(20mL)分配。有机层用硫酸镁干燥， 浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶丙酮，9∶1)纯化，得到4-[4-(2，2，2-三氟 乙酰基氨基)苯基]丁酸(式45)(0.53g，69％)。1H NMR δ7.81(br s，1H)，7.48(d， 2H，J＝8.5Hz)，7.22(d，2H，J＝8.5Hz)，2.68(t，2H，J＝7.5Hz)，2.38(t，2H，J＝ 7.5Hz)，1.96(p，2H，J＝7.5Hz)。

式46

将亚硫酰氯(71mg，0.60mmol)缓慢加入到冷却至-5℃的4-[4-(2，2，2-三 氟乙酰基氨基)苯基]丁酸(式45)(0.15g，0.55mmol)在DMF(5mL)中的溶液 中。将该混合物-5℃下搅拌另外1小时在。将过量的二甲胺(现制，从其40％ 的水溶液中蒸馏的)加至该反应混合物中。将此第二混合物搅拌另外1小时。 将乙酸乙酯(50mL)加至混合物中，其用盐水(2×50ml)洗涤。有机层用硫酸 镁干燥，浓缩，得到N，N-二甲基4-[4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯基]丁酰胺(式 46)(0.17g，定量)，为淡黄色固体。1H NMRδ9.70(br s，1H)，7.55(d，2H，J＝ 8.6Hz)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，2.91(s，3H)，2.89(s，3H)，2.60(t，2H，J＝7.7 Hz)，2.27(t，2H，J＝7.7Hz)，1.89(p，2H，J＝7.7Hz)。

式47

在室温下，将1N的NaOH溶液(3mL)加至N，N-二甲基4-[4-(2，2，2-三氟 乙酰基氨基)苯基]丁酰胺(式46)(0.17g，0.55mmol)在甲醇(2mL)中的溶液 中。将该混合物搅拌14小时。将该混合物用氯仿(25mL)和水(25mL)分配。 有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶丙酮，9∶1)纯化， 得到N，N-二甲基4-(4-氨基苯基)丁酰胺(式47)(74mg，66％)，为白色固体。

1H NMRδ6.97(d，2H，J＝8.3Hz)，6.61(d，2H，J＝8.3Hz)，3.56(br s，2H)，2.92 (s，6H)，2.56(t，2H，J＝7.7Hz)，2.28(t，2H，J＝7.7Hz)，1.91(p，2H，J＝7.7 Hz)。

式48

将N，N-二甲基4-(4-氨基苯基)丁酰胺(式47)(74mg，0.36mmol)、环丁 酮(54mg，0.78mmol)和TMSCN(77mg，0.78mmol)的混合物加热至80℃并 搅拌15小时。向该混合物加入乙酸乙酯(2×20mL)并且然后用水(2×20ml) 洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶丙酮，9∶1) 纯化，得到N，N-二甲基4-[4-(1-氰基环丁基氨基)苯基]丁酰胺(式48)(58mg， 57％)，为白色固体。1H NMR δ7.07(d，2H，J＝8.5Hz)，6.59(d，2H，J＝8.5Hz)， 3.94(br s，1H)，2.94(s，3H)，2.93(s，3H)，2.75-2.83(m，2H)，2.60(t，2H，J＝7.6 Hz)，2.33-2.42(m，2H)，2.30(t，2H，J＝7.6Hz)，2.11-2.28(m，2H)，1.93(p，2H，J ＝7.6Hz)。

RD169式49

将N，N-二甲基4-[4-(1-氰基环丁基氨基)苯基]丁酰胺(式48)(58mg，0.20 mmol)和4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(74mg，0.32mmol)在DMF(3mL)中 的混合物加热回流2小时。向此混合物加入甲醇(20mL)和1N的HCl水溶液 (5mL)。将此第二混合物回流1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入 冷水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残 余物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)纯化，得到4-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲 基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)苯基)-N N-二甲基丁酰胺， RD169(式49)(44mg，42％)，为淡黄色固体。1H NMR δ7.98(s，1H)，7.97(d， 1H，J＝8.2Hz)，7.86(d，1H，J＝8.2Hz)，7.42(d，2H，J＝8.3Hz)，7.22(d，2H，J ＝8.3Hz)，2.99(s，3H)，2.96(s，3H)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz)，2.62-2.70(m，2H)， 2.52-2.63(m，2H)，2.40(t，2H，J＝7.5Hz)，2.15-2.30(m，1H)，2.04(p，2H，J＝ 7.5Hz)，1.62-1.73(m，1H)。

实施例59

式50

将4-(4-氨基苯基)丁酸(0.20g，1.12mmol)、环丁酮(0.17mL，2.23mmol) 和TMSCN(0.30mL，2.23mmol)的混合物加热至80℃并搅拌13小时。向此 混合物加入乙酸乙酯(2×30mL)，然后用水(2×30mL)洗涤。有机层用硫酸 镁干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶丙酮，9∶1)纯化，得到4-[4-(1- 氰基环丁基氨基)苯基]丁酸(式50)(0.21g，74％)，为淡黄色固体。1H NMR δ 7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，6.59(d，2H，J＝8.6Hz)，2.75-2.83(m，2H)，2.59(t，2H， J＝7.5Hz)，2.37(t，2H，J＝7.5Hz)，2.33-2.42(m，2H)，2.11-2.28(m，2H)，1.92 (p，2H，J＝7.5Hz)。

式51

将4-[4-(1-氰基环丁基氨基)苯基]丁酸(式50)(0.21g，0.83mmol)和4-异 硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(0.25g，1.08mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热 回流1小时。向此混合物加入1N的HCl水溶液(5mL)。将此第二混合物回 流1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水(50mL)中并用乙酸乙酯 (50mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶ 丙酮，95∶5)纯化，得到4-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)丁酸，RD141(式51)(60mg，15％)。1H NMRδ 7.98(d，1H，J＝1.8Hz)，7.97(d，1H，J＝8.3Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)， 7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.24(d，2H，J＝8.5Hz)，2.79(t，2H，J＝7.5Hz)， 2.62-2.68(m，2H)，2.51-2.59(m，2H)，2.47(t，2H，J＝7.5Hz)，2.14-2.26(m，1H)， 2.06(p，2H，J＝7.5Hz)，1.60-1.70(m，1H)。

实施例60

RD130式52

在0℃下，向4-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮 杂螺[3.4]辛-5-基)苯基)丁酸，RD141(式51)(60mg，0.12mmol)在DMF(3mL) 中的溶液加入亚硫酰氯(0.01mL，0.15mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。 然后将氨鼓泡至该混合物中。将该混合物用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)分 配。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，70∶30)，得到 4-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基) 苯基)丁酰胺，RD130(式52)(37mg，61％)，为白色粉末。1H NMR δ7.97(d，1H， J＝1.8Hz)，7.95(d，1H，J＝8.3Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝ 8.3Hz)，7.22(d，2H，J＝8.3Hz)，5.59(br s，2H)，2.77(t，2H，J＝7.5Hz)， 2.62-2.68(m，2H)，2.51-2.59(m，2H)，2.31(t，2H，J＝7.5Hz)，2.16-2.25(m，1H)， 2.05(p，2H，J＝7.5Hz)，1.57-1.70(m，1H)。

实施例61

RD170式53

在-78℃下，将DMSO(0.01mL，0.12mmol)的干燥二氯甲烷(1mL)溶液 加至搅拌的草酰氯(0.01mL，0.09mmol)的干燥二氯甲烷(2mL)溶液中。15分 钟后，将4-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛-5-基)苯基)丁酰胺，RD130(式52)(35mg，0.07mmol)的二氯甲烷溶液加至 该反应混合物中。继续在-78℃下搅拌20分钟，然后加入三乙胺(0.03mL，0.22 mmol)。在-78℃下30分中后，将该反应混合物温热至室温，并用饱和NH4Cl 水溶液猝灭反应。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用二氯甲烷萃取。有机 层用硫酸镁干燥，浓缩并层析纯化(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)，得到4-(5-(4-(3-氰 基丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈， RD170(式53)(29mg，87％)，为粘稠油状物。1H NMR δ7.98(d，1H，J＝1.8 Hz)，7.98(d，1H，J＝8.3Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.43(d，2H，J＝8.4 Hz)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，2.90(t，2H，J＝7.3Hz)，2.63-2.73(m，2H)， 2.52-2.62(m，2H)，2.42(t，2H，J＝7.3Hz)，2.18-2.30(m，1H)，2.07(p，2H，J＝ 7.3Hz)，1.63-1.73(m，1H)。

本领域的熟练技术人员可以改变和/或组合此处描述的合成以制备其它 的二芳基乙内酰脲化合物。

发明性的化合物也包括那些具有下式的化合物：

其中R选自氢、芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、链烯基、取 代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基 烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳香性杂环基或非芳香性杂环基、取代的芳 香性杂环基或非芳香性杂环基、环烷基、取代的环烷基、卤素、SO2R11、 NR11R12、NR12(CO)OR11、NH(CO)NR11R12、NR12(CO)R11、O(CO)R11、 O(CO)OR11、O(CS)R11、NR12(CS)R11、NH(CS)NR11R12、NR12(CS)OR11。

R1和R2独立地选自氢、芳基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链 烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基烷基、 芳基链烯基、芳基炔基、芳香性杂环基或非芳香性杂环基、取代的芳香性杂 环基或非芳香性杂环基、环烷基、取代的环烷基。

R1和R2可连接起来形成环，且该环可为杂环基、取代的杂环基、环烷 基、取代的环烷基.

R3选自芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯 基、炔基、取代的炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳香性杂环基 或非芳香性杂环基、取代的芳香性杂环基或非芳香性杂环基、环烷基、取代 的环烷基、SO2R11、NR11R12、(CO)OR11、(CO)NR11R12、(CO)R11、(CS)R11、 (CS)R11、(CS)NR11R12、(CS)OR11。

R5为CN或NO2或SO2R11。

R6为CF3、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代 的炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤素。

A为硫原子(S)或氧原子(O)。

B为O或S或NR3。

X为碳或氮，且可在环的任何位置。

R11和R12独立地选自氢、芳基、芳烷基、取代的芳烷基、烷基、取代 的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、卤代链烯 基、卤代炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳香性杂环基或非芳香 性杂环基、取代的芳香性杂环基或非芳香性杂环基、环烷基、取代的环烷基。

R11和R12可连接起来形成可为芳香性杂环基或非芳香性杂环基、取代 的芳香性杂环基、环烷基、取代的环烷基的环。

化合物的药理学测试

利用与PCT申请US04/42221和US05/05529(在此引入作为参考)中的相 似的筛选方法，通过对激素难治的前列腺癌细胞上的对AR的拮抗和激动活 性筛选确定上面合成路线描述的化合物。很多化合物对激素难治的前列腺癌 中的过表达AR显示了强效的拮抗活性且具有最小的激动活性。

体外生物测定

通过受体测试化合物对AR的作用

使用在激素难治的前列腺癌细胞系中的人工AR响应报道分子体系对化 合物进行测试。在此体系中，前列腺癌LNCaP细胞被基因改造以稳定地表 达AR水平比内源性水平大约高5倍。外源性AR具有同内源性AR相似的 性质，两者都被合成的雄激素R1881稳定。AR--过表达细胞也被基因改造以 稳定地掺入AR响应报道分子，并且这些细胞的报道分子活性表明了激素难 治的前列腺癌的特征。它相应于合成的雄激素R1881的低浓度，仅被高浓度 的比卡鲁胺抑制(参见表1)，并且显示了使用比卡鲁胺的激动活性(图1和表 2)。与发表数据一致，比卡鲁胺抑制AR响应报道分子并且在激素敏感性前 列腺癌细胞中没有激动活性(图2)。

我们对上面描述的合成的化合物在100pM的R1881存在下测试其拮抗 活性。将基因改造的LNCaP细胞(LNCaP-AR，也缩写为LN-AR)保持在含有 10％的胎牛血清(FBS)的Iscove’s培养基中。在药物处理前2天，将细胞在含 有10％的活性炭-解吸的FBS(CS-FBS)的Iscove’s培养基中生长以除去雄激 素。将细胞分裂并在含10％CS-FBS以及100pM的R1881和浓度逐渐增加 的测试化合物的Iscove’s培养基中生长。培育2天后，检测报道分子活性。

表1列出了这些化合物在激素难治的前列腺癌中抑制AR的IC50。对照 物质比卡鲁胺的IC50为889nM。在激素难治的前列腺癌中的抑制AR中， 大部分的确定的化合物(二芳基硫代乙内酰脲)具有在100-200nM之间的 IC50值。相反，如在美国专利5,705,654号实施例中所列的抗雄激素化合物， 例如实施例30-2、30-3、31-2、31-3和24-3(RD73-RD77)，在此体系中对 AR并没有抑制活性。

表1

在激素难治的前列腺癌中对AR的拮抗活性，通过AR响应报道分子和 内源性PSA表达测量。

(*)No：该化合物不抑制AR响应报道分子；(**)n/a：在此测试中该化 合物并没有进行测试。

在激素难治的前列腺癌中一个AR过表达的以前没有认识到的性质是它 的转换拮抗性至激动性的能力。因此，仅仅那些具有最小的或没有激动活性 的化合物对于该疾病才适合作为抗-雄激素类物质。为了确定不同化合物的 激动活性，在没有R1881存在下，我们使用AR响应报道分子作为LN-AR 体系中的度量标准来检测它们对AR的刺激活性。表2列出了不同化合物的 激动活性。与以前的结果相一致，比卡鲁胺活化了激素难治的前列腺癌中的 AR。二芳基硫代乙内酰脲衍生物如实施例7-3b(RD37)、33(RD91)、34(RD92) 和35(RD93)没有激动活性。相反，RU59063和其它抗雄激素化合物，如在 在美国专利5,705,654号中的实施例，例如实施例30-2、30-3、31-2、31-3 和24-3(RD73-RD77)强烈地活化了激素难治的前列腺癌中的AR。

表2

选择的测试化合物对激素难治的前列腺癌中的AR响应报道分子的激动活性 通过浓度增加的化合物的诱导倍数(Fold induction)

(*)诱导倍数：由特定的测试化合物诱导的活性相对于DMSO载体中的 活性；(**)n/a：在此测试中化合物没有进行测试。

为了检测AR抑制剂的特异性，选择的化合物在具有糖皮质激素受体 (GR)过表达的LNCaP细胞中测试，GR为在核受体家族中AR的最接近的成 员。这些细胞也携带GR响应报道分子，并且该报道分子活性被地塞米松(GR 激动剂)诱导，GR激动性和引入受到RU486(GR抑制剂)所阻断。实施例7-3b (RD37)(4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟 甲基苯甲腈)在对此体系中的GR没有作用。

化合物对AR的影响，通过测量前列腺特异性抗原(PSA)的分泌水平

已经确立了PSA水平为前列腺癌中的AR活性的指示剂。为了检测这些 化合物是否在生理学环境中影响AR功能，在AR-过表达的LNCaP细胞 (LNCaP-AR，也简写为LN-AR)中，我们测定了由R1881诱导的内源性PSA 的分泌水平。LNCaP-AR细胞为用表达雄激素受体的质粒转导的前列腺细胞 的淋巴节点瘤谱系。将LNCaP-AR细胞保持在含有10％FBS的Iscove’s培 养基中。在药物处理前2天，将细胞在含有10％CS-FBS的Iscove’s培养基 中生长以除去雄激素。将细胞分化并在包含具有合适浓度的R1881的10％ CS-FBS和测试化合物的Iscove’s培养基中生长。培育4天后，使用PSAELISA 试剂盒(American Qualex，San Clemente，CA)测试分泌的PSA水平。

LNCaP-AR细胞的分泌的PSA水平被25pM的R1881强烈诱导。相反， PSA在母体LNCaP细胞中并不被诱导直到R1881的浓度达到100pM。这同 我们前面的激素难治的前列腺癌中的AR是对雄激素高敏感性的报道是相一 致的。进行对AR活性的剂量-依赖性抑制以确定不同化合物在抑制PSA表 达中的IC50，其结果列在表1中。选择的化合物对PSA表达的IC50跟那些 用报道分子试验测定的非常相近，确证了二芳基乙内酰脲衍生物为激素难治 的前列腺癌中的AR的强的抑制剂。

使用分泌的PSA作为代替标记，我们也检测了选择的化合物对激素难 治的前列腺癌中的AR的激动活性。为此，将雄激素-缺乏(ndrogen-starved) 的AR过表达的LNCaP细胞在R1881不存在下，用浓度增加的上面描述的 合成的化合物来培养，并且在4天后测量培育基质中的分泌的PSA。

表3列出了选择的化合物的激动活性。与报道分子测试中得到的结果相 一致，二芳基硫代乙内酰脲衍生物如实施例7-3b(RD37)、33(RD91)、34 (RD92)和35(RD93)没有激动活性。相反，RU59063以及如列在美国专利 5,705,654号中的实施例的其它的抗雄激素化合物，例如实施例30-2(RD73)、 30-3(RD74)和31-2(RD75)刺激激素难治的前列腺癌中的PSA表达。

表3

选择的测试化合物对激素难治的前列腺癌中的内源性PSA的激动活性 通过增加的浓度的化合物的诱导倍数

(*)诱导倍数：由特定的测试化合物诱导的活性相对于DMSO载体中的 活性；(**)n/a：在此测试中化合物没有进行测试。

化合物对AR线粒体活性的影响，通过MTS测试

将LNCaP-AR细胞保持在含有10％FRS的Iscove’s培养基中。对化合物 检测它们对激素难治的前列腺癌细胞生长的作用。使用过表达的LNCaP细 胞，因为这些细胞在体外和体内相当于激素难治的前列腺癌细胞(1)。我们通 过MTS试验测量了线粒体活性，对生长的代替。将具有过表达AR(LN-AR) 的LNCaP细胞保持在含有10％FBS的Iscove’s培养基中。在药物处理前2 天，将细胞在含有10％CS-FBS的Iscove’s培养基中生长以除去雄激素。然 后将细胞分化并在含有具有合适浓度的R1881的10％CS-FBS和浓度增加的 测试化合物的Iscove’s培养基中生长。培养4天后，用MTS(Promega，Madison， WI)监测细胞的生长。

与报道分子测试和PSA测试相一致，用25mM的R1881刺激AR--过表 达的LNCaP的生长，但是母体细胞并不被刺激，直到R1881浓度达到100 mM。图2显示了在100pM的R1881的存在下，选择的化合物对激素难治 的前列腺癌生长的抑制作用。当前的临床药物比卡鲁胺不抑制激素难治的前 列腺癌。相反，实施例5-3b(RD7)(4-[3-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2- 硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苯甲腈)和实施例7-3b(RD37)(4-(8-氧代-6-硫 代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟甲基苯甲腈)以高效能抑 制激素难治的前列腺癌。

我们在MTS试验中通过靶标AR检测了生长抑制能否发生，实施例5-3b (RD7)(4-[3-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基 -苯甲腈)和实施例7-3b(RD37)(4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂 螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟甲基苯甲腈)在DU-145细胞中测试，该细胞为缺乏AR 表达的前列腺癌细胞系。这些化合物对DU-145细胞没有生长抑制作用。除 了AR-表达的前列腺癌细胞外，化合物不抑制其他细胞以及它们对MCF7和 SkBr3(两个经常使用的乳腺癌细胞)或3T3(普通的小鼠成纤维细胞系)没有生 长作用。

二芳基硫代乙内酰脲衍生物的体外生物活性的实施例显示在图3、4和5 中。例如，基于相对荧光素酶活性，图3显示了在500nM的浓度下，以最 大活性到最小活性的顺序，化合物排列如下：RD152＞RD153＞RD145＞ RD163＞RD161＝RD162＞比卡鲁胺。例如，基于相对PSA水平，图4显 示了在500nM的浓度下，以最大活性到最小活性的顺序，化合物排列如下： RD138＞RD131＞RD37＞RD133＞RD134＞RD137＞RD138＞RD135＞比 卡鲁胺。例如，基于相对MTS单位，图5显示了在500nM的浓度下，以最 大活性到最小活性的顺序，化合物排列如下：RD168＞RD37＞RD141＞ RD162＞比卡鲁胺。

对激素难治的前列腺癌异体移植肿瘤的抑制作用

实施例7-3b(RD37)(4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛-7-基)-2-三氟甲基苯甲腈)用来检测二芳基乙内酰脲衍生物在体内是否对 激素难治的前列腺癌有作用。首先我们在从AR-过表达的LNCaP细胞确立 的异体移植肿瘤上对此化合物进行检测。将Matrigel(Collaborative  Biomedical)的基因改造细胞皮下注射到阉割雄性SCID小鼠的胁腹。每周以 测径器测量肿瘤的三维大小。在异体移植肿瘤确立后(肿瘤大小达到至少40 mm3)，将具有肿瘤的小鼠随机化并用以每天一次口服不同剂量的化合物处 理。与临床观察一致，当前的临床药物比卡鲁胺并不抑制激素难治的前列腺 癌的生长(与载体相同)(图7a)。相反，实施例7-3b(RD37)(4-(8-氧代-6-硫代 -5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟甲基苯甲腈)强烈地抑制这 些肿瘤的生长(图7a)并且该抑制是剂量-依赖的(图7b)。此外，实施例7-3b (RD37)抑制PSA表达(图8)，其为激素难治的前列腺癌的临床标记。

实施例7-3b(RD37)(4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛-7-基)-2-三氟甲基苯甲腈)也在另外的激素难治的前列腺癌的异体移植模 型，如激素抵抗性LAPC4中测试。此模型从在阉割小鼠中的激素敏感前列 腺癌的传代中建立，其模拟前列腺癌的临床发展(2)。与使用AR-过表达的 LNCaP异体移植模型发现的相类似，当前的临床药物比卡鲁在激素抵抗性 LAPC4异体移植模型中不抑制生长和PSA表达(与载体相同)(图9a和9b)。 相反，实施例7-3b(RD37)强烈地抑制这些肿瘤的生长和PSA表达(图9a和 9b)。

对激素敏感性前列腺癌细胞的抑制作用

为了确定二芳基硫代乙内酰脲衍生物是否也抑制激素敏感性前列腺癌 细胞，通过测量线粒体活性的MTS，我们测试了一些经选择的化合物对 LNCaP细胞生长的作用。与对激素难治的前列腺癌的生长没有作用不同，当 前的临床药物比卡鲁胺以剂量-依赖性的中等程度的抑制激素敏感性LNCaP 细胞。实施例5-3b(RD7)(4-[3-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷 -1-基]-2-三氟甲基-苯甲腈)和实施例7-3b(RD37)(4-(8-氧代-6-硫代-5-(4-甲基 苯基)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟甲基苯甲腈)抑制激素敏感性前列腺 癌的效能比比卡鲁胺高10倍(图10)。

体内生物测试

所有的动物实验是在按照Animal Research Committee of the University  of California at Los Angeles指导下进行的。动物从Taconic得到且以确定的群 系保持在层状流动塔(laminar flow tower)中。将LNCaP-AR和LNCaP-载体 (vector)细胞保持在补充有10％FBS的RPMI培养基中。将在100μl的1∶1 Matrigel/RPMI培养基中的106细胞皮下注射至未经阉割的或阉割的SCID小 鼠的胁腹。使用测量器测量肿瘤的三维大小(长×宽×高)。当肿瘤大小达 到大约100mm3时，将小鼠随机化分组处理。药物以每天10mg/kg和50 mg/kg口服给药。为了得到药物代谢动力学读数，在最后剂量处理的3小时 后，动物用光学的CCD照相机照像。为了以光子/秒(photon/second)荧光素 酶活性测试，从肿瘤中剥离ROI。右栏为ROI测量的代表。数据显示在图 11和12中。在18天，RD162有效地阻止肿瘤的生长，而且甚至造成了肿 瘤的萎缩，其比比卡鲁胺明显得更加有效。

使用8周龄的FVB小鼠在体内评估比卡鲁胺，4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基 苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-甲苯[RD37]、N-甲基 -4-{4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基] 苯基}丁酰胺[RD131]和N-甲基-4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代 -5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟苯甲酰胺(52d)[RD162]的药物代谢动力学。 该小鼠从Charles River实验室买来。将小鼠每个时间点分为三组。两只小鼠 不用药物处理，其它两只用载体溶液处理。每组以10mg每千克体重处理。

将药物溶于DMSO∶PEG400∶H2O的1∶5∶14的混合物(载体溶液)中并且 通过尾部静脉给药至小鼠。在处理前将动物在加热灯下温热大约20分钟使 得它们的尾部静脉膨胀。将每只小鼠放置在小鼠限制器中(Fisher Sci.Cat# 01-288-32A)，并且用含200μl的药物的载体溶液注射至膨胀的尾部静脉。药 物给药后，对动物通过CO2吸入在不同的时间点实施安乐死：5分钟、30分 钟、2小时、6小时、16小时。在暴露于CO2后通过心脏穿刺立即对动物放 血(1ml的BD注射器+27G 5/8针头)。对于口服剂量，在口服前通过给药 注射器将药物溶于DMSO∶羧甲基纤维素∶Tween80∶H20的50∶10∶1∶989的混合 物中。

使用HPLC分析血清样本以确定药物的浓度，该HPLC(Waters 600pump， Waters 600controller and Waters 2487detector)装备有Alltima C18柱(3μ，150 mm×4.6mm)。RD37、RD131和RD162化合物在254nm波长下检测，且比 卡鲁胺在270nm波长下检测。

用于HPLC分析的样本根据下列步骤制备：

-通过离心从血清中分离血细胞。

-向400μl的血清中加入80μl的10μM内标溶液和520μl的乙腈。沉 淀发生。

-将此混合物旋转3分钟然后置于超声波下30分钟。

-过滤掉固体颗粒或者通过离心分离该固体颗粒。

-将滤液在氩气流下干燥至干。样本用乙腈重构至80μl，然后用HPLC 分析以确定药物浓度。

-使用药物的标准曲线以提高准确性。

图13中显示的为静脉内和口服给药得到的RD162在血清中的浓度对时 间的函数。表4显示的为比卡鲁胺、RD131和RD162的稳定态浓度(Css)。 RD162的在稳定态的浓度基本上与比卡鲁胺的一样好，比RD131更好。

表4.小鼠血浆中比卡鲁胺、RD131和RD162稳定态浓度

各类(tier)中化合物的排列

表5-10显示了二芳基乙内酰脲化合物分类为1-6类。表11显示了并没 有分类的二芳基乙内酰脲化合物。化合物在各类中的排列是基于可利用的数 据和分析判断。考虑的数据包括体外试验(LNCaP细胞系中的AR响应报道 分子体系、PSA水平测量、MTS线粒体测试)和体内试验(直接测量或通过荧 光素酶报道基因诱导的发射测量肿瘤大小、基于血浆水平的药物代谢动力学 测试)。并不是每个化合物进行每个测试。得到的所有数据并没有显示出来。 利用彼此相互之间相对的在治疗前列腺癌中的用途排列化合物，特别是当排 列两个化合物时，其并没有进行相同的实验。在确立排列中考虑的特征包括 AR拮抗活性、在激素抵抗性细胞中没有AR激动性、肿瘤生长的预防、肿 瘤萎缩、以及药物代谢动力学行为，具有有益的在血液中较长的停留时间。

1类

通常，1类化合物为在左边芳环上二取代的二芳基硫代乙内酰脲，其在 右边的乙内酰脲碳上二取代，以及在左边乙内酰脲碳上具有氧或氮取代基。 期望在体内和体外在水溶液如在生物体系中接触酰胺取代基水解为氧。 RD100具有好的活性，其在左边芳环上具有碘，而不是CF3取代基。

1类化合物(参见表5)在治疗前列腺癌中与比卡鲁胺相比要好很多。然 而，发现RD37和RD131代谢快，也就是说，其在血液中的停留时间短。 RD162具有所需的药物代谢动力学性质。

图17所示的在比卡鲁胺的处理下，相对于用载体溶液处理的(其中用 RD162处理的PSA水平降低)，LNCaP细胞的PSA水平保持相同或增加。 图18说明了在用载体溶液处理下，肿瘤大小继续增加。与此相比，在用RD162 以1mg每千克体重每天的剂量处理下，肿瘤的增长速率降低，以及该肿瘤的 尺寸在经过大约17天后保持不变。在用RD162以10mg每千克体重每天的 剂量处理下，肿瘤尺寸随着时间减小。图19说明了在用RD162以10mg每 千克体重每天的剂量处理下，与荧光素酶活性相关的光子发射降低。图20 显示了在用RD162以此剂量的处理导致了肿瘤大小的减小或稳定以及与荧 光素酶相关的光子发射的降低。

图21显示了在RD162、RD162′、RD162″、RD169和RD170以100、200、 500和1000nM的剂量处理下，LN-AR细胞的PSA水平降低。此外，剂量 越高，PSA水平越低。图23显示了对于未经阉割和阉割的小鼠，在用比卡 鲁胺或用RD162处理14天之前和之后的尿道重量和与荧光素酶活性相关的 光子发射的比例。对于未阉割和阉割的小鼠来说，重量和光子放射的比例都 增加了。用RD162处理的阉割的小鼠相对于未处理的阉割的小鼠，其在重 量和光子放射上降低，如同用比卡鲁胺处理的。

因此，1类化合物在用于作为AR拮抗剂以及在激素难治的前列腺癌中 作为治疗剂是特别有利的。它们可用于治疗其它AR相关疾病或病症如良性 前列腺增生、脱发或痤疮。这些化合物以及相关化合物也可用作其它核受体 如糖皮质激素受体、雌激素受体和过氧化物酶体增生物激活受体的调节剂， 以及作为核受体起作用的疾病如乳腺癌、卵巢癌、糖尿病、心脏病以及代谢 相关的疾病的治疗剂。它们在测试中例如作为标准或中间体或前药是有用 的。

表5

2类

尽管表明RD54可作为激动剂，2类化合物(参见表6)在治疗前列腺癌上 明显比比卡鲁胺更好。图3表明1类中的化合物RD145、RD152、RD153、 RD162和RD163和2类中的RD161以浓度范围在125nM至1000nM的剂 量给药下作用以降低LNCaP-AR细胞中荧光素酶活性，而DMSO和比卡鲁 胺的对照溶液具有小的或没有作用。图4表明，例如，在1000nM的浓度下， 1类中的化合物RD37和RD131，与2类中的RD133、RD134和RD138相 比，造成了LNCaP-AR细胞的PSA水平极大的降低。图11显示了肿瘤体积 对时间的关系，和显示了在比卡鲁胺或载体溶液的处理下，肿瘤继续生长， 而在1类中的RD162的处理下，肿瘤尺寸减小。图12表明在用比卡鲁胺处 理下，相对于用载体溶液处理时与荧光素酶活性相关的光子发射保持大约相 同或增加了，而在RD162的处理下光子发射减少。图14表明在用比卡鲁胺 处理下，PSA水平很小或没有降低，然而在RD131和RD162的处理下，PSA 水平降低。图15表明在1类中的RD37、RD 131和RD162的IC50比比卡鲁 胺的IC50低很多。

通常，2类化合物与1类化合物结构相似，只是右边芳环上的取代基不 同。2类化合物在用作AR拮抗剂以及在激素难治的前列腺癌的治疗剂是有 利的。它们可用于治疗其它AR相关疾病或病症如良性前列腺增生、脱发或 痤疮。这些化合物以及相关化合物也可用作其它核受体如雌激素受体和过氧 化物酶体增生物激活受体的调节剂，以及作为核受体起作用的疾病如乳腺 癌、卵巢癌、糖尿病、心脏病以及代谢相关的疾病的治疗剂。它们在测试中 例如作为标准或中间体或前药是有用的。

表6

3类

3类化合物(参见表7)在治疗前列腺癌上与比卡鲁胺相比要稍微好些。与 3类中的RD135和RD137相比，RD133、RD134和RD138(在2类中)造成 了LNCaP-AR细胞系的PSA水平较大的减少。所有的这些化合物与比卡鲁 胺相比造成了PSA水平的较大的减少。

其它的3类化合物(未显示)不是二芳基硫代乙内酰脲，其活性可与现有 技术中单芳基乙内酰脲化合物RD2、RD4和RD5相比拟。

因此，3类化合物用来作为AR拮抗剂，以及作为激素难治的前列腺癌 的治疗剂。它们也可用于治疗其它AR相关疾病或病症如良性前列腺增生、 脱发或痤疮。这些化合物以及相关化合物也可用作其它核受体如雌激素受体 和过氧化物酶体增生物激活受体的调节剂，以及作为核受体起作用的疾病如 乳腺癌、卵巢癌、糖尿病、心脏病以及代谢相关的疾病的治疗剂。它们在测 试中例如作为标准或中间体或前药是有用的。

表7

4类

4类化合物(参见表8)经判断在治疗前列腺癌上并不比比卡鲁胺好。4类 的RD 39和RD40与1类的RD37，例如，其区别仅仅在于乙内酰脲环的较 低右边碳上的取代基。在右边芳环上的取代基也可能影响活性。

一些4类化合物(包括那些显示出来和没有显示出来的)不是二芳基化合 物(无右边芳环)，不是硫代乙内酰脲，在乙内酰脲环的较低右边碳上无取代 基，和/或在于乙内酰脲环的较低左边碳上具有除了氧和酰胺基外有取代基。 这提供了二芳基硫代乙内酰脲的令人吃惊的优点的证据，该二芳基硫代乙内 酰脲在于乙内酰脲环的较低右边碳上被取代，且其在乙内酰脲环的较低左边 碳上具有氧或酰胺基。

因此，4类化合物可用作AR拮抗剂，以及激素难治的前列腺癌的治疗 剂，至少在一定程度上它们可与比卡鲁胺相比拟。它们可用于治疗其它AR 相关疾病或病症如良性前列腺增生、脱发和痤疮。这些和相关的化合物也可 用作其它核受体如雌激素受体和过氧化物酶体增生物激活受体的调节剂，以 及作为核受体起作用的疾病如乳腺癌、卵巢癌、糖尿病、心脏病以及代谢相 关的疾病的治疗剂。它们在测试中例如作为标准或中间体或前药是有用的。

表8

5类

5类化合物(参见表9)为无活性的或接近于无活性的，因此其在治疗前列 腺癌上比比卡鲁胺更差。在右边芳环上的取代基在决定活性上是重要的。

一些5类化合物(其中的一些显示出来，一些并没显示出来)不是二芳基 化合物(无右边的芳环)，不是硫代乙内酰脲，其在乙内酰脲环的较低右边碳 上没有取代基，和/或在乙内酰脲环的较低左边碳上具有除了氧或酰胺基外的 取代基。这提供了二芳基硫代乙内酰脲的令人吃惊的优点的证据，该二芳基 硫代乙内酰脲在乙内酰脲环的较低右边碳上具有取代基且其在在乙内酰脲 环的较低左边碳上具有氧或酰胺基。特别地，在RD155、RD156和158 (CH2NRxRy，其中Rx，y＝H或甲基)的末端取代基并不认为对这些化合物的活 性做出贡献。

5类化合物并不合乎需要用来治疗前列腺癌或作为AR拮抗剂，尽管这 些和相关化合物可以作为其它核受体如雌激素受体和过氧化物酶体增生物 激活受体的调节剂，以及作为核受体起作用的疾病如乳腺癌、卵巢癌、糖尿 病、心脏病以及代谢相关的疾病的治疗剂。它们在测试中例如作为标准或中 间体或前药是有用的。

表9

6类

6类化合物(参见表10)为无活性的或接近于无活性的，而且为强的激动剂， 因此其在治疗前列腺癌中与比卡鲁胺更差。这些对比化合物相对于本发明化合 物归类非常低。显著地，RD72具有差的活性，其在左边的芳环上具有氯取代 基，然而具有三氟甲基的RD7，和具有碘的RD100，归类在1类中。对于6 类化合物的结果提供了二芳基硫代乙内酰脲的令人吃惊的优点的证据，该二芳 基硫代乙内酰脲化合物在乙内酰脲环的较低右边碳上具有取代基，在乙内酰脲 环较低左边碳上具有氧或酰胺基，以及在左边芳环上具有确定的取代基。

6类化合物不能用来治疗前列腺癌或作为AR拮抗剂。

表10

未归类化合物

对于一些化合物，没有充足的试验数据来归类它们。这些未归类的化合 物显示在表11中。

基于本发明的数据和方法，并且应用对许多化合物的分析，包括并没有 在此显示的，可以得到对这些未归类的化合物的一些观察结果。对比的实例 RD1与对比的实例RD3-RD5预期在3类中。RD89预期水解为RD37(1类)， 因此它们应该具有类似的活性。RD104预期水解为RD58(1类)，因此它们 应该具有类似的活性。RD105预期水解为RD8(1类)，以及RD 139和RD140 预期水解为RD138(2类)，因此它们应该具有类似的活性。

表11

总之，确定和制备了在治疗前列腺癌中显示出了比比卡鲁胺好很多的新 颖化合物。

化合物的抗癌活性对结构区别的敏感性

本发明人已经确定了在乙内酰脲化合物的结构中看似微小的改变可以 造成在治疗前列腺癌中化合物的性质发生很大的变化。例如，RD161和 RD162的区别仅在于在芳环上的单个氟取代基，RD162在1类中，而RD161 在2类中，都在治疗前列腺癌上比比卡鲁胺好，但是RD162要更好。然而， RD149，其区别于RD161的地方仅仅在于在甲基氨基甲酰基和芳环之间有一 个额外的碳原子，但它在治疗前列腺癌上并不比比卡鲁胺好，归类于4类中。 RD161、RD162和RD149对荧光素酶活性的作用可从图24中看到。在给定 化合物的浓度下，暴露于RD161和RD162的荧光素酶活性比暴露于RD149 的荧光素酶活性小。

RD9不同于RD8的地方仅仅在于氨基代替羟基。然而，RD8在1类中， 其在治疗前列腺癌比比卡鲁胺好很多，RD9在4类中，其并不比比卡鲁胺好。 RD8和RD9对在1AR细胞系中的荧光素酶活性的影响可从图27中看出。 对于给定的剂量，暴露于RD8的荧光素酶活性比暴露于RD9的荧光素酶活 性小。RD8和RD9对在4AR细胞系中的荧光素酶活性的影响可从图26中 看出。对于给定的剂量，暴露于RD8的荧光素酶活性比暴露于RD9的荧光 素酶活性小。RD8和RD9对在LN/AR细胞系中的PSA水平的影响可从图 25中看到。对于给定的剂量，暴露于RD8的PSA水平比暴露于RD9的PSA 水平小。

RD130和RD131相互之间的区别仅仅在于在氨基甲酰基的末端的甲基 取代基，两个化合物都归类于1类中，尽管已发现了RD131是特别有利的。 除了甲氧基代替氨基外，RD129与RD130相同。然而，RD129归类于3类。 RD128与RD129相似，但是在连接至芳环的酯基链中少一个碳，RD128归 类于3类。RD130、RD131、RD128和RD129在LN/AR细胞系中的PSA水 平的影响可从表28看到。对于给定的浓度，暴露于RD130和RD131的PSA 水平与暴露于RD128和RD129的PSA水平相比较小。

RD153和RD155相互之间的区别在于前者具有连接至芳环的甲基氨基 甲酰基以及连接至硫代乙内酰脲基的二甲基取代基，而后者具有连接至右边 芳环的甲基氨基以及连接至硫代乙内酰脲基的环丁基取代基。然而RD153 在1类中，在治疗前列腺癌中要比比卡鲁胺好很多，RD155在5类中，在治 疗前列腺癌中无活性或接近于无活性。RD153和RD155在LN/AR细胞系中 的荧光素酶活性的影响可在表29中看到。对于给定的浓度，暴露于RD153 的荧光素酶活性与暴露于RD155的荧光素酶活性相比较小。

RD58和RD60相互之间的区别在于硫代与氧代基团替代以及二甲基与 环丁基取代基替代。而RD58在1类中，RD60在4类中。

药物组合物和给药

本发明的化合物可用于药物组合物，其用治疗有效量的如此处定义的本 发明的化合物，以及可药用载体或稀释剂来制备。

本发明的二芳基乙内酰脲化合物可配制成药物组合物并且对有治疗需 求的患者，例如哺乳动物如人患者给药，以适合于给药的选择途径的多种形 式，例如口服、鼻内、腹膜内、或肠胃外，通过静脉、肌内、局部或皮下途 径，或通过注射到组织中。

因此，本发明的二芳基乙内酰脲化合物可以全身给药，如口服或通过吸 入或吹入，与可药用载体如惰性稀释剂或可同步可食的载体组合。它们可被 包在硬壳或软壳明胶胶囊中、可压制成片，或可直接混入患者的饮食中。为 了口服治疗给药，该二芳基乙内酰脲化合物可与一种或多种赋形剂组合且以 可吸收片剂、口腔含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等 形式使用。该二芳基乙内酰脲化合物可与精细惰性粉末载体组合并通过患者 吸入或吹入。此类组合物和制剂应该含有至少0.1％的二芳基乙内酰脲化合 物。当然，该组合物和制剂中的百分比可以是变化的，通常其范围可以在给 定单位剂量形式重量的大约2％至大约60％之间。在此类治疗用途的组合物 中的二芳基乙内酰脲化合物的量以有效剂量水平得到。

该片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有下面的添加剂：粘合剂如西黄蓍 胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，稀释剂如磷酸二钙，崩解剂如玉米淀粉、 马铃薯淀粉、海藻酸等，润滑剂如硬脂酸镁，以及甜味剂如蔗糖、果糖、乳 糖或天冬甜素，或者矫味剂如薄荷、鹿蹄草油，或加入樱桃调味品。当单位 剂量形式为胶囊时，除了上面类型的物质外，其可含有液体载体，如植物油 或聚乙二醇。不同的其它的物质可作为包衣剂存在或在其它的固体单位剂量 形式的改良的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、石蜡、虫胶或 蔗糖等来包衣。糖浆或酏剂可含有活性化合物、蔗糖或果糖作为甜味剂，对 羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和如樱桃或橙子风味 的调味剂。当然，在制备任何单位剂量形式中使用的任何物质应该为可药用 的以及在所使用的量上基本无毒的。此外，该二芳基乙内酰脲化合物可混入 到定时释放制剂和载体中。例如，该二芳基乙内酰脲化合物可混入到定时释 放胶囊、定时释放片剂和定时释放丸剂中。

该二芳基乙内酰脲化合物可以通过输液或注射静脉或腹膜内给药。二芳 基乙内酰脲化合物的溶液可以用水制备，任选混合无毒的表面活性剂。分散 液也可用甘油、液体聚乙二醇、甘油三醋酸酯、以及其混合物和用油制备。 在保存和使用的通常情况下，这些制剂可以含有防腐剂以阻止微生物的生 长。

适合于注射或输液的药物剂量形式可包括含有二芳基乙内酰脲化合物 的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，其适合无菌注射或输液溶液或分散液的 临时制剂，任选包封在脂质体中。在所有的情况中，最终的剂量形式应该在 制造和贮藏的条件下为无菌、流动的和稳定的。液体载体或赋形剂可为溶剂 或液体分散液介质，包含，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、 液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯类，即其适合的混合物。合适的流 动性可通过下面方法保持，例如，通过形成脂质体、通过在分散液情况下保 持所需颗粒大小或通过使用表面活性剂来保持。阻止微生物作用可通过不同 的抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类、偕三氯叔丁醇、苯酚、山 梨酸、硫柳汞等来达到。在许多情况下，其优选包含等渗剂，例如，糖，缓 冲液或氯化钠。注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收剂来 达到，该延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶。

无菌注射液可以通过以需要的量在合适的溶剂中引入二芳基乙内酰脲 化合物，如果需要的话，加入其它上面列举的成分，接着通过无菌过滤来制 备。对于无菌注射液的制备的无菌粉末情况下，制备方法优选为真空干燥和 冷冻干燥技术，其产生活性成分的粉末加上任何其它的所需的在先前的无菌 过滤溶液中存在的成分。

为了局部给药，该二芳基乙内酰脲化合物可以以纯形式应用。然而，通 常将它们以组合物或制剂给药至皮肤，并组合有皮肤病学上可接受的载体， 其可以是固体或液体。

有用的固体载体包括精细分开的固体如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧 化硅、矾土等。其它的固体载体包括无毒的聚合物纳米颗粒或微颗粒。有用 的液体载体包括水、醇类或乙二醇或水/醇/乙二醇混合物，在其中二芳基乙 内酰脲化合物可以以有效的水平溶解或分散，任选辅助的无毒的表面活性 剂。对于给定的用途，可以加入助剂如芳香物质和其它的抗微生物试剂来优 化其性质。得到的液体组合物可以应用到从吸收垫、应用到浸渍绷带和其它 包扎用品、或通过使用泵型或气雾喷雾器喷洒到有效区域。

为了直接应用在使用者的皮肤上，也可以使用增稠剂如合成聚合物、脂 肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改良的纤维素或改良的矿物质和液体载体， 用来形成容易扩散的糊剂、凝胶剂、软膏剂、泡沫剂(soaps)，等等。

可以用来输送二芳基乙内酰脲化合物至皮肤的有用的皮肤病用组合物 的实例为本领域内已知的，例如，参见Jacquet等人(美国专利4,608,392)、 Geria(美国专利4,992,478)、Smith等人(美国专利4,559,157)以及Wortzman (美国专利4,820,508)，所有的这些在此引入作为参考。

式I化合物的有用的剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体 内活性来确定。由在小鼠以及其它动物中的有效剂量推至用在人上的剂量的 方法为本领域已知，例如，参见美国专利4,938,949，在此引入作为参考。

例如，在液体组合物如洗剂中的二芳基乙内酰脲化合物浓度可为大约 0.1-25％重量或者大约0.5-10％重量。在半固体或固体组合物如凝胶或粉末中 的浓度可为大约0.1-5％重量或大约0.5-2.5％重量。

用在治疗中所需要的二芳基乙内酰脲化合物的量不仅会随着所选择的 特定的盐变化，而且会随着给药途径、要治疗的病症的性质以及患者的年龄 和状况变化，并且最终经主治医师或临床医师判断。

本发明药剂的有效剂量和给药途径为常规的剂量和途径。该药剂的精确 量(有效剂量)会随着患者的变化而变化，例如，种族、年龄、体重和患者的 一般或临床情况、要治疗的任何病症的严重程度或机理、使用的特别药剂或 工具、给药的方法和安排等。治疗有效剂量可通过对本领域的熟练技术人员 已知的常规方法依靠经验来确定。参见，例如，The Pharmacological Basis of  Therapeutics，Goodman和Gilman，eds.，Macmillan Publishing Co.，New York。 例如，有效剂量可最初在细胞培养试验或在合适动物模型中确定。此动物模 型也可用来确定适合的给药浓度范围和途径。这些信息可用来确定在给药人 时的有用的剂量和途径。治疗剂量也可通过类比相似的治疗药剂的剂量来选 择。

由主治医师来选择给药的特定方式和剂量方案，考虑到情况的特殊性 (例如患者、疾病、涉及的病症阶段以及治疗是否是预防性的)。治疗可包括 几天至几个月或者甚至几年的期间内，给药日剂量或多日剂量化合物。

总之，适合的剂量将在从大约0.001至大约100mg/kg，例如，从大约 0.01至大约100mg每千克体重每天的范围内，例如高于大约0.1mg每千克， 或在大约1至大约10mg每千克接受者体重每天的范围，例如，适合的剂量 可为大约1mg/kg、10mg/kg或50mg/kg体重每天。

该二芳基乙内酰脲化合物可以方便的以单剂量形式给药，例如，每单位 剂量含有0.05至10000mg、0.5至10000mg、5至1000mg，或大约100mg 的活性成分。

可以给药该二芳基乙内酰脲化合物以达到峰值血浆浓度(peak plasma  concentrations)，例如，从大约0.5至大约75μM、大约1至50μM、大约2 至大约30μM或大约5至大约25μM。代表性的希望血浆浓度包括至少或不 超过0.25、0.5、1，5、10、25、50、75、100或200μM。例如，血浆水平可 为从大约1至100微摩尔或从大约10至大约25微摩尔。这可以通过如下方 式达到，例如，通过静脉注射0.05-5％的二芳基乙内酰脲化合物的溶液，任 选在盐水中，或者作为含有大约1-100mg二芳基乙内酰脲化合物的大丸剂 口服给药。所需的血液水平可通过连续输注以提供大约0.00005-5mg每千 克体重每小时来维持，例如至少或不超过0.00005、0.0005、0.005、0.05、0.5 或5mg/kg/hr。或者，此等水平可通过周期性输注含有大约0.0002-20mg 每千克体重来达到，例如，至少或不超过0.0002、0.002、0.02、0.2、2、20 或50mg的二芳基乙内酰脲化合物每千克体重。

该二芳基乙内酰脲化合物可方便地以单剂量存在或作为分开的剂量以 合适的间隔给药，例如，以每天2、3、4或更多的次剂量给药。该次剂量本 身可以进一步地分成例如许多不连续的松散隔开的给药，例如从吹入器的多 次吸入。

许多上述确定的化合物显示对激素难治的前列腺癌细胞小的激动活性 或没有激动活性。因为这些化合物是强的AR抑制剂，因此它们不仅可用来 治疗前列腺癌，也用来治疗其它AR相关疾病或病症如良性前列腺增生、脱 发和痤疮。由于AR属于核受体家族，因此这些化合物可以作为药物合成导 向其他核受体的骨架(scaffold)，例如雌激素受体和过氧化物酶体增生物激活 受体。因此，它们可进一步开发用于其它疾病如乳腺癌、卵巢癌、糖尿病、 心脏病和核受体起作用的代谢相关疾病。

在此说明书中所示的和所讨论的实施方案仅仅用来指导本领域熟练技 术人员最好的理解本发明人从而以实施和利用本发明。在本说明书中没有任 何内容应该理解对本发明范围的限制。提供的所有实施例为代表性和非限制 性的。本发明中上面描述的实施方案可以如本领域内熟练技术人员根据上面 教导而作的改良和变化，并没有脱离本发明。因此可以理解，在权利要求和 它们的等同物的范围内，本发明可以以除具体描述的方案以外的方案实施。