新的杂环基甲基取代的吡唑衍生物 本发明涉及新的杂环基甲基取代的吡唑衍生物、其制备方法及其用作药物、特别是用于治疗心血管疾病的药物的用途。
已知1-苄基-3-(取代的杂芳基)-稠合的吡唑衍生物可以在体外抑制受激的血小板聚集(参见EP 667345 A1)。I
在指定为I(罗马数字一)的实施方案中，本发明涉及通式(I-I)的新的杂环基甲基-取代的吡唑衍生物及其异构体形式、盐及其N-氧化物：
其中：
R1 表示含有一个选自S、N和/或O的杂原子的5元芳香杂环或者表示苯基，所述芳香杂环或苯基可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自甲酰基、羧基、巯基、羟基、各含有最多6个碳原子的直链或支链地酰基、烷硫基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、卤素、苯基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被结构式为-OR4的基团取代，
其中：
R4 指含有最多5个碳原子的直链或支链酰基或式-SiR5R6R7的基团，
其中：
R5，R6和R7相同或不同，分别表示含有6-10个碳原子的芳基或含有最多6个碳原子的烷基，和/或被下式的基团取代或-S(O)c1NR9R10
其中
b1和b1′相同或不同，分别表示0、1、2或3的数，
a1 表示1、2或3的数，
R8 表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
c1 表示1或2的数，
R9和R10相同或不同，分别表示氢或含有最多10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可以任选地被含有3-8个碳原子的环烷基或含有6-10个碳原子的芳基取代，该基团又可以被卤素取代，或者，
R9和R10表示含有6-10个碳原子的芳基，所述芳基可以任选地被卤素取代，或者，
R9和R10表示含有3-7个碳原子的环烷基，或者，
R9和R10与氮原子合在一起形成一个5-7元的饱和杂环，所述杂环可任选地含有另外的氧原子或基团-NR11，
其中
R11 表示氢、含有最多4个碳原子的直链或支链烷基或下式的基团
或表示苄基或苯基，其中的环系可任选地被卤素取代，
R2和R3，包括双键在内，形成含有一个选自S、N和/或O的杂原子的5元芳香杂环或苯环，所述芳香杂环或苯环可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自甲酰基、羧基、羟基、氨基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、卤素、苯基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或任选地被结构式为-S(O)c1’NR9’R10’的基团取代，
其中c1’、R9’和R10’具有上述c1、R9和R10的含义并且与其相同或不同，
A1 表示含有最多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-6元芳香或饱和杂环，所述杂环可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自巯基、羟基、甲酰基、羧基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或被结构式为-(CO)d1-NR12R13的基团取代，
其中：
d1 表示0或1的数，
R12和R13相同或不同，分别表示氢、苯基、苄基或各含有最多5个碳原子的直链或支链烷基或酰基。
本发明通式(I-I)的化合物还可以以其盐的形式存在。所述的盐通常包括与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明的实施方案I中，优选生理上可接受的盐。杂环基甲基-取代的吡唑衍生物的生理可接受盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。
生理可接受盐还可以是带有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选的盐是，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及从氨或有机胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺衍生的铵盐。
本发明的化合物可以以立体异构体的形式存在，所述立体异构体可以是呈镜像的(对映体)，也可以是不呈镜像的(非对映体)。本发明同时涉及对映体或非对映体或它们的混合物。可以通过已知方式将外消旋形式和非对映体拆分成单独的立体异构体组分。
取决于上述取代基，本发明实施方案I中的杂环通常表示5-6元杂环，对于R1的5元环，该杂环可以含有一个杂原子，对于A，该杂环可以含有最多3个选自S、N和/或O的杂原子。杂环的例子是，哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。优选呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
优选的本发明的通式(I-I)化合物是，
其中：
R1 表示呋喃基、吡咯基、噻吩基或苯基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、羧基、羟基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被式-OR4的基团取代，
其中：
R4 指含有最多4个碳原子的直链或支链酰基，
和/或被下式的基团取代或
其中
a1 表示1、2或3的数，
R8 表示氢或含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，
R2和R3，包括双键在内，形成呋喃基、噻吩基或苯基环，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲酰基、羧基、羟基、氨基、各含有最多5个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
A1 表示四氢吡喃基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡嗪基、吗啉基、嘧啶基、哒嗪基或吡啶基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基选自羟基、甲酰基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或被结构式为-(CO)d1-NR12R13取代，
其中：
d1 表示0或1的数，
R12和R13相同或不同，分别表示氢、苯基、苄基或各含有最多4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，
其异构体形式、盐及其N-氧化物。
特别优选的本发明的通式(I-I)化合物是，
其中：
R1 表示呋喃基、吡咯基、噻吩基或苯基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、氨基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，
和/或被下式的基团取代或
其中
a1 表示1或2的数，
R8 表示氢或甲基，
R2和R3，包括双键在内，形成呋喃基、噻吩基或苯基环，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、羧基、羟基、氨基、各含有最多4个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、氟、氯、苯基或含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
A1 表示四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基或吡啶基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基选自甲酰基、羧基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或被结构式为-(CO)d1-NR12R13的基团取代，
其中：
d1 表示0或1的数，
R12和R13相同或不同，分别表示氢或各含有最多3个碳原子的直链或支链烷基或酰基，
其异构体形式、盐及其N-氧化物。
极为优选的本发明的通式(I-I)化合物是，
其中：
R1 表示呋喃基，该基团可任选地被甲酰基或式-CH2-OH或的基团取代，
R2和R3，包括双键在内，形成被苯基、氟或硝基取代的苯环，
A1 表示呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，这些基团可任选地被氯、溴、甲氧基、甲氧羰基或羧基取代，
其异构体形式、盐及其N-氧化物。
本发明还涉及制备本发明通式(I-I)化合物的方法，其特征在于，[A1]将通式(I-II)的化合物
其中
R1、R2和R3具有上述含义，
与通式(I-III)的化合物
D1-CH2-A1 (I-III)
其中
A1具有上述含义，
D1 表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选是溴，
在惰性溶剂中反应，如需要，可以在碱的存在下反应，或者，[B1]将通式(I-IV)的化合物
其中
A1、R2和R3具有上述含义，
L1表示基团-SnR14R15R16、ZnR17、碘或三氟甲磺酸酯(triflate)，
其中
R14、R15和R16相同或不同，分别表示含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
R17 表示卤素，与通式(I-V)的化合物
R1-T1 (I-V)
其中
R1 具有上述含义，
并且，
当L1＝SnR14R15R16或ZnR17时，
T1 表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选是溴，和
当L1＝碘或三氟甲磺酸酯时，
T1 表示基团SnR14’R15’R16’、ZnR17’或BR18R19，
其中R14’、R15’、R16’和R17’具有上述R14、R15、R16和R17的含义并且与这些基团相同或不同，
R18和R19相同或不同，分别表示羟基、含有6-10个碳原子的芳氧基或各含有最多5个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，或合在一起形成5或6元碳环，
在惰性溶剂中进行钯催化的反应，
以及对于基团-S(O)c1NR9R10和-S(O)c1’NR9’R10’的情况，从未取代的通式(I-I)的化合物开始，将该化合物首先与亚硫酰氯反应，随后与胺反应，
并且，如果需要的话，可以通过常规方法改变或引入R1、R2、R3和/或A1下所列的取代基，优选通过还原、氧化、保护基的裂解和/或亲核取代的方法。
可以通过如下反应方程式举例说明本发明的方法。
方法[A1]各步骤中的适宜溶剂是在反应条件下不发生改变的惰性有机溶剂。所述溶剂包括醚，例如乙醚或四氢呋喃；烃，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。还可以使用溶剂的混合物。特别优选四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。
可用于本发明方法的碱是无机或有机碱。这些碱包括并优选碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡；碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐如碳酸钙；或碱金属或碱土金属的醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾；或有机胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺；或杂环化合物，例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]壬-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。还可使用碱金属如钠及其氢化物如氢化钠作为碱。优选碳酸钠、碳酸钾，三乙胺和氢化钠。
对于每摩尔通式(I-II)的化合物，碱的用量为1mol-5mol，优选1mol-3mol。
反应通常在0℃-150℃的温度下进行，优选+20℃至+110℃。反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)条件下进行。通常在常压下进行。
方法[B1]各步骤中的适宜溶剂是在反应条件下不发生改变的惰性有机溶剂。所述溶剂包括醚，例如乙醚或四氢呋喃、DME、二氧六环；卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；烃，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。还可以使用溶剂的混合物。特别优选四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环或二甲氧基乙烷。
反应通常在0℃-150℃的温度下进行，优选+20℃至+110℃。
反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)条件下进行。通常在常压下进行。
本发明中，适宜的钯化合物是PdCl2(P(C6H5)3)2、二-二亚苄基丙酮钯(Pd(dba)2)、[1，1′-二-(二苯基膦基)二茂铁]-氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。优选Pd(P(C6H5)3)4。
通式(I-III)和(I-V)的化合物是已知化合物或可以通过常规方法制得。
通式(I-II)的化合物中，有的是已知的，有的是新化合物，因此可以通过如下方法制备，其中，将通式(I-VI)的化合物
其中
R2和R3具有上述含义，
L1’具有上述L1的含义并与其相同或不同，
类似于上述方法[B1]与通式(I-V)的化合物反应。
有些通式(I-IV)的化合物是已知的，对于甲锡烷基的情况则是新的，可以通过例如如下方法进行制备，其中，将通式(I-IVa)的化合物
其中
R2、R3和A1具有上述含义，
L1″表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选是碘，
与通式(I-VII)的化合物
(SnR14R15R16)2 (I-VII)
其中
R14、R15和R16具有上述含义，
按照以上描述在钯催化下进行反应。
通式(I-IVa)和(I-VII)的化合物是已知的或可以通过常规方法制得。
还原反应通常用还原剂来进行，优选使用那些适于将羰基还原成羟基化合物的还原剂。本发明中，特别适宜的还原反应是使用金属氢化物或金属氢化物配合物在惰性溶剂中进行还原，如需要，在三烷基硼烷的存在下进行。还原反应优选用金属氢化物配合物进行，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂、二异丁基氢化铝或氢化锂铝。特别优选用二异丁基氢化铝和硼氢化钠进行还原反应。
对于每摩尔待还原的化合物，还原剂的用量通常为1mol-6mol，优选1mol-4mol。
还原反应通常在-78℃至+50℃的温度下进行，优选-78℃至0℃，对于DIBAH，0℃，室温对于NaBH4，特别优选在-78℃下进行，在各种情况下取决于还原剂和溶剂的选择。
还原通常在常压下进行，但也可以在加压或减压条件下进行。保护基的裂解通常在上述的醇和/或THF或丙酮中、优选在甲醇/THF中，在盐酸或三氟乙酸或甲苯磺酸的存在下，在0℃至70℃、优选室温及常压下进行。
当存在基团-S(O)c1NR9R10和-S(O)c1’NR9’R10’时，首先将相应的未取代的化合物与亚硫酰氯反应。然后与胺在上述的醚、优选二氧六环中进行反应。当c1＝2时，随后通过常规的方法进行氧化反应。反应在0℃-70℃于常压下进行。
本发明还涉及将本发明通式(I-I)的化合物与有机硝酸酯(或盐)和NO供体联用。
在本发明中，有机硝酸酯(或盐)和NO供体是通过释放NO或NO类物质显示其治疗作用的物质。优选硝普钠(SNP)、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、吗多明和SIN-1以及类似的物质。
本发明还涉及与可以抑制环鸟苷酸(cGMP)裂解的化合物联用。特别是与磷酸二酯酶1、2和5的抑制剂(根据Beavo和Reifsnyder(1990)TIPS11，第150-155页命名)联用。通过这些抑制剂本发明化合物的作用 增加了，其所需的药理学作用增强了。
本发明通式(I-I)的化合物显示了不可预见的、有价值的药理学作用范围。
本发明通式(I-I)的化合物导致血管松弛并抑制血小板凝集和降低血压，还可增加冠脉血流。这作用通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激作用和细胞内cGMP的增加介导。此外，本发明的化合物还增强具有提高cGMP水平的物质，例如EDRF(内皮衍生的松弛因子)、NO供体、血卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物的作用。
因此，它们可用于治疗心血管疾病，如高血压和心肌机能不全，稳定性和不稳定性心绞痛及外周和心血管疾病和心律失常，用于治疗血栓栓塞疾病和局部缺血，如心肌梗塞、脑中风、暂时性和突发性局部缺血以及外周循环障碍；用于预防再狭窄，如血栓溶解治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮穿刺冠脉血管形术(PTCA)和旁路成形术后的再狭窄；以及用于治疗动脉硬化和泌尿生殖系统疾病，如前列腺肥大、勃起障碍和失禁。
进行了下列研究以测定心血管作用：对血管细胞进行体外研究试验有或没有NO供体对鸟苷酸环化酶依赖的cGMP形成的影响。通过用胶原刺激的人血小板证明了抗凝集作用。通过用苯福林预先收缩的兔的主动脉测定了血管松弛作用。对麻醉大鼠进行了抗高血压作用的研究。初级内皮细胞中可溶性鸟苷酸环化酶的刺激
通过用胶原酶溶液处理从猪主动脉分离初级内皮细胞。然后在培养基中进行培养直至达到融合。为便于观察，使细胞平铺，接种在细胞培养皿中，传代培养至融合。为刺激内皮鸟苷酸环化酶，吸掉培养基，将细胞用Ringer溶液洗涤一次并在加或不加NO供体(硝普钠，SNP，1μM)的刺激缓冲液中保温。之后，将试验物质(终浓度为1μM)吸移到细胞中。在10分钟的保温期结束时，吸掉缓冲液，使细胞在-20℃下溶解16小时。然后采用放射免疫法测定细胞内cGMP。
表A 实施例号 cGMP增加的百分数 I-4 ＞1000 I-10 217 I-16 ＞1000 I-17 200 I-18 ＞1000 I-22 146 I-24 65体外的血管松弛作用
在预拉伸下，分别将由兔分离的宽度1.5mm的主动脉环引入到温热到37℃并充有卡波金的5ml Krebs-Henseleit器官浴液中。将收缩力放大并数字化，用一线性记录仪平行记录。为产生收缩，以增加浓度的方式累积性地加入苯福林。
经数次对照循环后，在剂量增加的各种情况下每一次都观察待观察的物质，并与最后一次初步获得的收缩水平进行比较。由此计算使对照值的水平降低50％所需的浓度(IC50)。使用的标准体积为5μl。
表B 实施例号主动脉IC50(μm) I-4 8.0 I-10 9.0 I-16 9.1 I-18 7.2 I-19 15 I-20 8.2 I-21 ＞27 I-22 8.8 I-23 2.9 I-24 26对麻醉大鼠的血压测量
将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠用硫喷妥(100mg/kg i.p.)麻醉。施行气管切开术后，往股骨动脉中插入导管以测量血压。采用胃管经口给予各种剂量的试验物质在tylose溶液中的悬浮液。体外血小板凝集的抑制
为测定血小板凝集抑制作用，采用自两种性别的健康者采集的血样。作为抗凝剂将一份强度为3.8％的柠檬酸钠水溶液与9份血样混合。通过离心，由该血样中获得血小板较富集的柠檬酸血浆(PRP)。
为进行研究，将445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃水浴中预先保温。然后于37℃在凝集测量仪(aggregometer)中测定血小板凝集。为此，将50μl胶原，一种凝集诱发剂，加到预先保温的样品中并记录光密度的变化。为定量评价，测定最大凝集反应并由此计算与对照比较的抑制百分数。
本发明实施方案I中描述的化合物也是对抗以NO/cGMP系统的损伤为特征的中枢神经系统疾病有活性的化合物。具体地说，它们适于消除认知低下，提高认识和记忆功能并用于治疗阿尔茨海默氏症。它们还适于治疗中枢神经系统的疾病，例如焦虑、紧张和抑郁症、中枢神经起源的性功能障碍和睡眠紊乱，以及用于调节摄入食物和添加物质的病理性障碍。
这些活性化合物还适于调节脑循环，因此可有效地对抗偏头痛。
它们还适于预防和对抗脑梗塞事件(大脑卒中)，如中风、脑局部缺血和颅脑损伤的后果。本发明的化合物也可用于对抗疼痛。
本发明包括除含有无毒和惰性的可药用适宜载体外还含有本发明的一种或多种化合物的或者仅由本发明的一种或多种活性化合物组成的药物制剂以及这些制剂的制备方法。
如果合适，一种或多种活性化合物还可以微囊形式存在于上述的一种或多种载体中。
上面提及的药物制剂中治疗活性化合物的存在量应优选为混合物总重的约0.1-99.5％，优选为约0.5-95％。
上面提及的药物制剂中除了本发明的化合物外，还可含有其它的药物活性化合物。
一般说来，为获得所需的效果，在人类和兽医学中，已证实有利的是，一种或多种本发明活性化合物的施用总量为每24小时约0.5-约500，优选为5-100mg/kg体重，如果合适可划分成数次剂量施用。单次剂量优选含有约1-约80，尤其是3-30mg/kg体重的一种或多种本发明活性化合物。II
在指定为II(罗马数字二)的实施方案中，本发明涉及通式(II-I)的新的1-杂环基-甲基-取代的吡唑类化合物及其异构体形式、盐和N-氧化物：
其中：
R20 表示含有最多3个氮原子的6元芳香杂环，所述芳香杂环可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自甲酰基、羧基、羟基、巯基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、卤素、苯基和/或下式的基团
-NR23R24
其中
R23和R24相同或不同，分别表示氢或含有最多6个碳原子的直链或支链酰基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该基团可以任选地被含有3-6个碳原子的环烷基、羟基、氨基或各含有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基取代，
或者
R23和R24与氮原子一起形成3-7元饱和或部分饱和的杂环，所述杂环可任选地含有氧原子或硫原子或式-NR25的基团，
其中
R25 表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，和/或被含有最多6个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基又可以被羟基、氨基、卤素、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基或被式-OR26的基团取代，
其中
R26 表示含有最多5个碳原子的直链或支链酰基或式-SiR27R28R29的基团，
其中
R27、R28和R29相同或不同，分别表示含有6-10个碳原子的芳基或含有最多6个碳原子的烷基，
和/或任选地被下式的基团取代或-S(PO)c2NR31R32
其中
b2和b2′相同或不同，分别表示0、1、2或3的数，
a2 表示1、2或3的数，
R30 表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
c2 表示1或2的数，
R31和R32相同或不同，分别表示氢或含有最多10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可以任选地被含有3-8个碳原子的环烷基或含有6-10个碳原子的芳基取代，所述芳基又可以被卤素取代，或者，
R31和R32表示含有6-10个碳原子的芳基，所述芳基可以任选地被卤素取代，或者，
R31和R32表示含有3-7个碳原子的环烷基，或者，
R31和R32与氮原子合在一起形成一个5-7元的饱和杂环，所述杂环还可任选地含有另外的氧原子或基团-NR33，
其中
R33 表示氢、含有最多4个碳原子的直链或支链烷基或下式的基团
或苄基或苯基，其中的环系可任选地被卤素取代，
R21和R22，包括双键在内，形成含有一个选自S、N和/或O的杂原子的5元芳香杂环或苯环，所述芳香杂环或苯环可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自甲酰基、巯基、羧基、羟基、氨基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、卤素、苯基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，或任选地被结构式为-S(O)c2’NR31’R32’的基团取代，其中c2’、R31’和R32’具有上述c2、R31和R32的含义并且与其相同或不同，
A2 表示苯基或含有最多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-6元芳香或饱和杂环，所述杂环可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自巯基、羟基、甲酰基、羧基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或被结构式为-(CO)d2-NR34R35的基团取代，
其中：
d2 表示0或1的数，
R34和R35相同或不同，分别表示氢、苯基、苄基或各含有最多5个碳原子的直链或支链烷基或酰基。
在本发明的实施方案II中，优选与无机或有机碱或酸形成的生理上可接受的盐。1-杂环基-甲基-取代的吡唑类化合物的生理可接受盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。
生理可接受盐还可以是带有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选的盐是，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及从氨或有机胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺衍生的铵盐。
根据实施方案II的本发明化合物可以以立体异构体的形式存在，所述立体异构体可以是呈镜像的(对映体)，也可以是不呈镜像的(非对映体)。本发明同时涉及对映体或非对映体或它们的混合物。可以通过已知方式将外消旋形式和非对映体拆分成单独的立体异构体组分。
在本发明实施方案II中，对于R20，杂环表示的是6元芳香杂环；对于R21/R22，杂环表示的是含有1个杂原子的5元杂环；对于A2，杂环表示的是5-6元的芳香或饱和的杂环；对于基团NR23R24，杂环表示的是饱和或部分饱和的3-7元杂环。杂环的例子是，哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
优选的本发明的通式(II-I)的化合物是，
其中：
R20 表示下式的基团或
这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲酰基、羧基、羟基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、苯基和/或式-NR23R24的基团，
其中
R23和R24相同或不同，分别表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链酰基或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该基团可以任选地被羟基、氨基或含有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者
R23和R24与氮原子一起形成吗啉环或下式的基团，
和/或被含有最多5个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基又可以被羟基、氨基、氟、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基或式-OR26的基团取代，
其中
R26 表示含有最多4个碳原子的直链或支链酰基，
和/或任选地被下式的基团取代或
其中
b2和b2′相同或不同，分别表示0、1、2或3的数，
a2 表示1、2或3的数，
R30 表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
R21和R22，包括双键在内，形成呋喃基、噻吩基或苯环，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自甲酰基、羧基、羟基、氨基、各含有最多5个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
A2 表示苯基或四氢吡喃基、呋喃基、四氢呋喃基、吗啉基、嘧啶基、哒嗪基或吡啶基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基选自羟基、甲酰基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或被结构式为-(CO)d2-NR34R35的基团取代，
其中：
d2 表示0或1的数，
R34和R35相同或不同，分别表示氢、苯基、苄基或各含有最多4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，
其异构体形式、盐及其N-氧化物。
特别优选的本发明的通式(II-I)的化合物是，
其中：
R20 表示下式的基团或
其中的环系可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲酰基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基、甲氨基、氨基、氟、氯、溴、氰基、叠氮基或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、氨基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，
和/或任选地被下式的基团取代或
R21和R22，包括双键在内，形成呋喃基、噻吩基或苯环，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基选自甲酰基、羧基、羟基、氨基、各含有最多4个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、氟、氯、苯基或含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
A2 表示苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基或吡啶基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基选自甲酰基、羧基、各含有最多3个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或表示含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或被结构式为-(CO)d2-NR34R35的基团取代，
其中：
d2 表示0或1的数，
R34和R35相同或不同，分别表示氢或各含有最多3个碳原子的直链或支链烷基或酰基，
其异构体形式、盐及其N-氧化物。
极为优选的本发明的通式(II-I)的化合物是，
其中：
R20 表示下式的基团或
其中，上述的杂环环系可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲基、氟、甲酰基、氨基、氰基、甲氧基、甲氧羰基、甲氨基、氯或下式的基团或
R21和R22，包括双键在内，形成苯环，
A2 表示被氟或氰基任选取代的苯基
其异构体形式、盐及其N-氧化物。
本发明还涉及制备本发明通式(II-I)化合物的方法，其特征在于，[A2]将通式(II-II)的化合物
其中
R20、R21和R22具有上述含义，与通式(II-III)的化合物
D2-CH2-A2 (II-III)
其中
A2具有上述含义，
D2表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选是溴，
在惰性溶剂中反应，如需要，可以在碱的存在下反应，
或者，[B2] 将通式(II-IV)的化合物
其中
A2、R21和R22具有上述含义，
L2表示基团-SnR36R37R38、ZnR39、碘或三氟甲磺酸酯，
其中
R36、R37和R38相同或不同，分别表示含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
R39 表示卤素，与通式(II-V)的化合物
R20-T2 (II-V)
其中
R20 具有上述含义，
并且，
当L2＝SnR17R18R19或ZnR20时，
T2 表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选是溴，
并且
当L2＝碘或三氟甲磺酸酯时，
T2 表示基团SnR36’R37’R38’、ZnR39’或BR40R41，
其中R36’、R37’、R38’和R39’具有上述R36、R37、R38和R39的含义并且与这些基团相同或不同，
R40和R41相同或不同，分别表示羟基、含有6-10个碳原子的芳氧基或各含有最多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或合在一起形成5或6元碳环，
在惰性溶剂中进行钯催化的反应，
对于基团-S(O)c2NR31R32和-S(O)c2’NR31’R32’的情况，从未取代的通式(II-I)的化合物开始，将该化合物首先与亚硫酰氯反应，随后与胺反应，
并且，如果需要的话，可以通过常规方法改变或引入R20、R21、R22和/或A2下所列的取代基，优选通过还原、氧化、保护基的裂解和/或亲核取代的方法。
可以通过如下反应方程式举例说明制备本发明实施方案II化合物的方法。
方法[A2]各步骤中的适宜溶剂是在反应条件下不发生改变的惰性有机溶剂。所述溶剂包括醚，例如乙醚或四氢呋喃；烃，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。还可以使用溶剂的混合物。特别优选四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。
可用于本发明实施方案II的方法的碱是无机或有机碱。这些碱包括并优选碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡；碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐如碳酸钙；或碱金属或碱土金属的醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾；或有机胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺；或杂环化合物，例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]壬-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。还可使用碱金属如钠及其氢化物如氢化钠作为碱。优选碳酸钠和碳酸钾、三乙胺和氢化钠。
对于每摩尔通式(II-II)的化合物，碱的用量为1mol-5mol，优选1mol-3mol。
反应通常在0℃-150℃的温度下进行，优选+20℃至+110℃。
反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)条件下进行。通常在常压下进行。
方法[B2]各步骤中的适宜溶剂是在反应条件下不发生改变的惰性有机溶剂。所述溶剂包括醚，例如乙醚或四氢呋喃、DME或二氧六环；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2，-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；烃，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。还可以使用溶剂的混合物。特别优选四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环或二甲氧基乙烷。
反应通常在0℃-150℃的温度下进行，优选+20℃至+110℃。
反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)条件下进行。通常在常压下进行。
本发明中，适宜的钯化合物是PdCl2(P(C6H5)3)2、二-二亚苄基丙酮钯(Pd(dba)2)、[1，1’-二-(二苯基膦基)二茂铁]-氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。优选Pd(P(C6H5)3)4。
通式(II-III)和(II-V)的化合物是已知化合物或可以通过常规方法制得。
通式(II-II)的化合物中，有的是已知的并可以通过如下方法制备，其中，将通式(II-VI)的化合物
其中
R21和R22具有上述含义，
L2’具有上述L2的含义并与其相同或不同，
类似于上述方法[B2]与通式(II-V)的化合物反应。
有些通式(II-IV)的化合物是已知的，对于甲锡烷基的情况则是新的，可以通过例如如下方法进行制备，其中，将通式(II-IVa)的化合物
其中
R21、R22和A2具有上述含义，
L2″表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选是碘，
与通式(II-VII)的化合物
(SnR36R37R38)2 (II-VII)
其中
R36、R37和R38具有上述含义，
按照以上描述在钯催化下进行反应。
通式(II-VII)的化合物是已知的或可以通过常规方法制得。
大部分通式(II-IVa)的化合物是新的，可以通过如下方法进行制备，其中，将通式(II-VIII)的化合物
其中
R21和R22具有上述含义，
与上述通式(II-V)的化合物，
R20-T2 (II-V)
其中R20和T2具有上述含义，
在上述溶剂、优选四氢呋喃中，在氢化钠的存在下，在0℃-40℃的温度下、优选室温下，在惰性气体氛围下反应。
大部分通式(II-VIII)的化合物是已知的或可以通过常规方法制得。
还原反应通常用还原剂来进行，优选使用那些适于将羰基还原成羟基化合物的还原剂。本发明中，特别适宜的还原反应是使用金属氢化物或金属氢化物配合物在惰性溶剂中进行还原，如需要，在三烷基硼烷的存在下进行。还原反应优选用金属氢化物配合物进行，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂、二异丁基氢化铝或氢化锂铝。特别优选用二异丁基氢化铝和硼氢化钠进行还原反应。
对于每摩尔待还原的化合物，还原剂的用量通常为1mol-6mol，优选1mol-4mol。
还原反应通常在-78℃至+50℃的温度下进行，优选-78℃至0℃，对于DIBAH，0℃，室温对于NaBH4，特别优选在-78℃下进行，在各种情况下取决于还原剂和溶剂的选择。
还原通常在常压下进行，但也可以在加压或减压条件下进行。
当式-S(O)c2NR31R32和-S(O)c2’NR31’R32’的基团是被取代的时，首先将相应的未取代的化合物与亚硫酰氯反应，然后与胺在上述的醚、优选二氧六环的存在下反应。当c2＝2时，随后通过常规的方法进行氧化反应。反应通常在0℃-70℃于常压下进行。
保护基的裂解通常在上述的醇和/或THF或丙酮中、优选在甲醇/THF中，在盐酸或三氟乙酸或甲苯磺酸的存在下，在0℃至70℃、优选室温及常压下进行。
本发明还涉及将本发明通式(II-I)的化合物与有机硝酸酯(或盐)和NO供体联用。
在本发明中，有机硝酸酯(或盐)和NO供体是通过释放NO或NO类物质显示其治疗作用的物质。优选硝普钠(SNP)、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、吗多明和SIN-1。
本发明还涉及与可以抑制环鸟苷酸(cGMP)裂解的化合物联用。特别是与磷酸二酯酶1、2和5的抑制剂(根据Beavo和Reifsnyder(1990)TIPS 11，第150-155页命名)联用。通过这些抑制剂本发明化合物的作用增加了，其所需的药理学作用增强了。
本发明通式(II-I)的化合物显示了不可预见的、有价值的药理学作用范围。
本发明通式(II-I)的化合物导致血管松弛/抑制血小板凝集和降低血压，还可增加冠脉血流。这作用通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激作用和细胞内cGMP的增加介导。此外，本发明的化合物还增强具有提高cGMP水平的物质，例如EDRF(内皮衍生的松弛因子)、NO供体、血卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物的作用。
因此，它们可用于治疗心血管疾病，如高血压和心肌机能不全，稳定性和不稳定性心绞痛及外周和心血管疾病和心律失常，用于治疗血栓栓塞疾病和局部缺血，如心肌梗塞、脑中风、暂时性和突发性局部缺血以及外周循环障碍；用于预防再狭窄，如血栓溶解治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮穿刺冠脉血管形术(PTCA)和旁路成形术后的再狭窄；以及用于治疗动脉硬化和泌尿生殖系统疾病，如前列腺肥大、勃起障碍和失禁。
进行了下列研究以测定心血管作用：对血管细胞进行体外研究试验有或没有NO供体对鸟苷酸环化酶依赖的cGMP形成的影响。通过用胶原刺激的人血小板证明了抗凝集作用。通过用苯福林预先收缩的兔的主动脉测定了血管松弛作用。对麻醉大鼠进行了抗高血压作用的研究。
初级内皮细胞中可溶性鸟苷酸环化酶的刺激
通过用胶原酶溶液处理从猪主动脉分离初级内皮细胞。然后在培养基中进行培养直至达到融合。为便于观察，使细胞平铺，接种在细胞培养皿中，传代培养至融合。为刺激内皮鸟苷酸环化酶，吸掉培养基，将细胞用Ringer溶液洗涤一次并在加或不加NO供体(硝普钠，SNP，1μM)的刺激缓冲液中保温。之后，将试验物质(终浓度为1μM)吸移到细胞中。在10分钟的保温期结束时，吸掉缓冲液，使细胞在-20℃下溶解16小时。然后采用放射免疫法测定细胞内cGMP。
表A 实施例号 cGMP增加百分数 II-36 225 II-38 ＞1000 II-39 909 II-40 ＞1000 II-41 557 II-42 611 II-43 ＞1000 II-44 ＞1000 实施例号 cGMP增加百分数 II-45 326 II-46 390 II-47 240 II-48 ＞1000 II-49 ＞1000 II-50 116 II-52 397 II-53 428 II-56 233 II-58 271 II-59 268体外的血管松弛作用
在预拉伸下，分别将由兔分离的宽度1.5mm的主动脉环引入到温热到37℃并充有卡波金的5ml Krebs-Henseleit器官浴液中。将收缩力放大并数字化，用一线性记录仪平行记录。为产生收缩，以增加浓度的方式累积性地加入苯福林。
经数次对照循环后，在剂量增加的各种情况下每一次都观察待观察的物质，并将最后一次初步获得的收缩水平进行比较。由此计算使对照值的水平降低到50％所需的浓度(IC50)。使用的标准体积为5μl。
表B 实施例号 主动脉IC50(μm) II-36 13 II-39 11 II-40 2.4 II-41 13 II-42 10 II-38 11 II-48 13 II-49 65 II-50 ＞＞31 II-51 ＞＞30 II-52 14 II-53 18 II-55 ＞35 II-56 ＞33 II-59 ＞33 II-60 ＞30 II-61 ＞30 II-62 13对麻醉大鼠的血压测量
将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠用硫喷妥(100mg/kg i.p.)麻醉。施行气管切开术后，往股骨动脉中插入导管以测量血压。采用胃管经口给予各种剂量的试验物质在tylose溶液中的悬浮液。体外血小板凝集的抑制
为测定血小板凝集抑制作用，采用自两种性别的健康者采集的血样。作为抗凝剂将一份强度为3.8％的柠檬酸钠水溶液与9份血样混合。通过离心，由该血样中获得血小板较富集的柠檬酸血浆(PRP)。
为进行研究，将445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃水浴中预先保温。然后于37℃通过浊度测量法在凝集测量仪中测定血小板凝集。为此，将50μl胶原，一种凝集诱发剂，加到预先保温的样品中并记录光密度的变化。为定量评价，测定最大凝集反应并由此计算与对照比较的抑制百分数。
本发明实施方案I中描述的化合物也是对以NO/cGMP系统损伤为特征的中枢神经系统疾病有活性的化合物。具体地说，它们适于消除认知低下，提高认识和记忆功能并用于治疗阿尔茨海默氏症。它们还适于治疗中枢神经系统的疾病，例如焦虑、紧张和抑郁症、中枢神经起源的性功能障碍和睡眠紊乱，以及用于调节摄入食物和添加物质的病理性障碍。
这些活性化合物还适于调节脑循环，因此可有效地对抗偏头痛。
它们还适于预防和对抗脑梗塞事件(大脑卒中)，如中风、脑局部缺血和颅脑损伤的后果。本发明的化合物也可用于对抗疼痛。
本发明包括除含有无毒和惰性的可药用适宜载体外还含有本发明的一种或多种化合物的或者仅由本发明的一种或多种活性化合物组成的药物制剂以及这些制剂的制备方法。
如果合适，一种或多种活性化合物还可以微囊形式存在于上述的一种或多种载体中。
上面提及的药物制剂中治疗活性化合物的存在量应优选为混合物总重的约0.1-99.5％，更优选为约0.5-95％。
上面提及的药物制剂中除了本发明的化合物外，还可含有其它的药物活性化合物。
一般说来，为获得所需的效果，在人类和兽医学中，已证实有利的是，一种或多种本发明活性化合物的施用总量为每24小时约0.5-约500，优选为5-100mg/kg体重，如果合适可划分成数次剂量施用。单次剂量优选含有约1-约80，尤其是3-30mg/kg体重的一种或多种本发明活性化合物。
缩写：
Me＝甲基
OMe＝甲氧基
Et＝乙基
OEt＝乙氧基
Ph＝苯基III
在指定为III(罗马数字三)的实施方案中，本发明涉及通式(III-I)的新的3-杂环基-取代的吡唑衍生物及其异构体形式及其盐：
其中：
R42表示含有最多2个选自S、N和/或O的杂原子的饱和6元杂环或者表示含有2-3个选自S、N和/或O的杂原子的5元芳香或饱和杂环，该基团可以通过氮原子连接并且可以任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自甲酰基、苯基、巯基、羧基、三氟甲基、羟基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、卤素、苯基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、卤素、三氟甲基、氨基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被结构式为-OR45的基团取代，
其中
R45 指含有最多5个碳原子的直链或支链酰基或式-SiR46R47R48的基团，
其中：
R46，R47和R48相同或不同，分别表示含有6-10个碳原子的芳基或含有最多6个碳原子的烷基，
和/或被下式的基团取代或-S(O)c3NR50R51
其中
a3、b3和b3’分别表示0、1、2或3的数，
R49 表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
c3 表示1或2的数，
R50和R51相同或不同，分别表示氢或含有最多10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可以任选地被含有3-8个碳原子的环烷基或被含有6-10个碳原子的芳基取代，该基团又可以被卤素取代，
或者表示含有6-10个碳原子的芳基，所述芳基任选地被卤素取代，或者
表示含有3-7个碳原子的环烷基，或者，
R50和R51与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，所述杂环可任选地含有氧原子或式-NR52的基团，
其中
R52 表示氢、含有最多4个碳原子的直链或支链烷基或下式的基团
或者苄基或苯基，其中的环系任选地被卤素取代，
R43和R44，包括双键在内，形成含有一个选自S、N和/或O的杂原子的5元芳香杂环或苯环，所述芳香杂环或苯环可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自甲酰基、羧基、羟基、氨基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、卤素、苯基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或任选地被结构式为-S(O)c3’NR50’R51’的基团取代，其中c3’、R50’和R51’具有上述c3、R50和R51的含义并且与其相同或不同，
A3 表示含有最多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-6元芳香或饱和杂环或苯基，其可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自氨基、巯基、羟基、甲酰基、羧基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或被结构式为-(CO)d3-NR53R54的基团取代，
其中：
d3 表示0或1的数，
R53和R54相同或不同，分别表示氢、苯基、苄基或各含有最多5个碳原子的直链或支链烷基或酰基。
本发明通式(III-I)的化合物还可以以与有机或无机碱或酸形成的盐的形式存在。
在本发明的实施方案III中，优选生理可接受的盐。本发明化合物的生理可接受盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。
生理可接受盐还可以是带有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选的盐是，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及从氨或有机胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺衍生的铵盐。
本发明化合物可以以立体异构体的形式存在，所述立体异构体可以是呈镜像的(对映体)，也可以是不呈镜像的(非对映体)。本发明同时涉及对映体或非对映体或它们的混合物。可以通过已知方式将外消旋形式和非对映体拆分成单独的立体异构体组分。
取决于上述取代基，本发明实施方案III中的杂环通常表示饱和或芳香的5或6元杂环，该杂环可以含有1、2或3个选自S、N和/或O的杂原子，如果杂原子是氮原子，还可以通过该氯原子进行连接。杂环的例子是，噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基或四氢吡喃基。
优选的本发明的通式(III-I)的化合物是，
其中：
R42 表示咪唑基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基或吗啉基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、三氟甲基、苯基、羧基、羟基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氯基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、卤素、三氟甲基、氨基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被式-OR45的基团取代，
其中：
R45表示含有最多4个碳原子的直链或支链酰基或式-SiR46R47R48的基团，
其中：
R46，R47和R48相同或不同，分别表示含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
和/或被下式的基团取代或
其中
a3 表示0、1、2或3的数，
R49 表示氢或含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，
R43和R44，包括双键在内，形成呋喃基、噻吩基或苯基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基选自甲酰基、羧基、羟基、氨基、各含有最多5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
A3 表示四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻吩基、苯基、吗啉基、嘧啶基、哒嗪基或吡啶基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基选自羟基、甲酰基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基又可以被羟基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或被结构式为-(CO)d3-NR53R54的基团取代，
其中：
d3 表示0或1的数，
R53和R54相同或不同，分别表示氢、苯基、苄基或各含有最多4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其异构体形式及其盐。
特别优选的本发明的通式(III-I)的化合物是，
其中：
R42 表示咪唑基、噁唑基、噁二唑基或噻唑基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、三氟甲基、苯基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氟、氯、三氟甲基、羧基、氨基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被式-O-CO-CH3的基团取代，
和/或被下式的基团取代或
其中
a3 表示0、1或2的数，
R49 表示氢或甲基，
R43和R44，包括双键在内，形成呋喃基、噻吩基或苯基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基选自甲酰基、羧基、羟基、氨基、各含有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、氟、氯、苯基或含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、氨基、羧基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
A3 表示四氢吡喃基、苯基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基选自甲酰基、羧基、各含有最多3个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，该基团又可以被羟基、羧基、各含有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
和/或被结构式为-(CO)d3-NR53R54的基团取代，
其中：
d3 表示0或1的数，
R53和R54相同或不同，分别表示氢或各含有最多3个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其异构体形式及其盐。
极为优选的本发明通式(III-I)的化合物是，
其中：
R42 表示咪唑基、噁唑基、噻唑基或噁二唑基，这些基团可任选地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是乙氧羰基、苯基、甲基或乙基，其中的烷基本身又可被羟基、氯、乙氧羰基、氧羰基甲基或甲氧基取代，
R43和R44合在一起，包括双键在内，表示苯基，所述苯基可任选地被硝基取代，
A3 表示苯基或被氟取代的苯基或嘧啶基，其异构体形式及其盐。
本发明还涉及制备本发明通式(III-I)化合物的方法，其特征在于，[A3]将通式(III-II)的化合物
其中
R42、R43和R44具有上述含义，与通式(III-III)的化合物
D3-CH2-A3 (III-III)
其中
A3具有上述含义，
D3表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选是溴，
在惰性溶剂中反应，如需要，可以在碱的存在下进行该反应，
或者，[B3] 将通式(III-IV)的化合物
其中
A3、R44和R44具有上述含义，
L3 表示基团-SnR55R56R57、ZnR58、碘、溴或三氟甲磺酸酯，
其中
R55、R56和R57相同或不同，分别表示含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
R58 表示卤素，
与通式(III-V)的化合物
R42-T3 (III-V)
其中
R42 具有上述含义，
并且，
当L3＝SnR55R56R57或ZnR58时，
T3 表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选是溴，
并且
当L3＝碘、溴或三氟甲磺酸酯时，
T3 表示基团SnR55’R56’R57’、ZnR58’或BR59R60，
其中R55’、R56’、R57’和R58’具有上述R55、R56、R57和R58的含义并且与这些基团相同或不同，
R59和R60相同或不同，分别表示羟基、含有6-10个碳原子的芳氧基或各含有最多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或合在一起形成5或6元碳环，
在惰性溶剂中进行钯催化的反应，或者[C3] 当时，
其中
R61 表示含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
将通式(III-VI)的化合物
其中A3，R43和R44具有上述含义，与通式(III-VII)的重氮化合物
其中
R62 表示含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
在铜盐或铑盐的存在下反应，生成通式(III-Ia)的化合物
其中
A3，R43、R44和R62具有上述含义，[D3] 当时，将通式(III-VIII)的化合物
其中A3，R43和R44具有上述含义，
或者通过与式(III-IX)的化合物
在NaOCO-CH3/N-甲基吡咯烷系统中直接反应转变成通式(III-Ib)的化合物，
其中
R43、R44和A3具有上述含义，
然后在氢氧化钾的作用下在甲醇中除去乙酰基，
或者，
通过将通式(III-VIII)的化合物与通式(III-IX)的化合物反应，首先制得通式(III-X)的化合物
其中
R43、R44和A3具有上述含义，
随后在氢氧化钾的作用下制得羟甲基化合物，
然后，如需要，将羟甲基化合物通过常规的方法烷基化转变成相应的烷氧基化合物，
或者，[E3]将通式(III-XI)的化合物
其中
A3、R43和R44具有上述含义，
与式(III-XII)的化合物反应，制得通式(III-XIII)的化合物
其中
A3、R43和R44具有上述含义，
然后将其进行Retro-Diels-Alder反应(参见有机化学杂志，1988，58，3387-90)，
或者，[F3] 将通式(III-XIV)的化合物
其中
A3、R43和R44具有上述含义，与通式(III-XV)的化合物
Br-CH2-CO-R63 (III-XV)
其中
R63 表示各含有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧羰基，在惰性溶剂中反应生成通式(III-Ic)的化合物
其中
A3、R43、R44和R63具有上述含义(参见噁唑化合物(Oxazoles)，J.Wiley/New York，1986，11/12页)，
对于酯的情况(R63＝CO2-(C1-C4烷基))，通过常规方法进行还原反应生成相应的羟甲基化合物，或者，[G3] 当时，
将通式(III-XVI)的羧酸
其中
A3、R43和R44具有上述含义，
首先用水合肼转变成通式(III-XVII)的化合物
其中
A3、R43和R44具有上述含义，
然后，与式(III-XVIII)的化合物反应
Cl-CO-CH2-Cl (III-XVIII)制得通式(III-XIX)的化合物
其中
A3、R43和R44具有上述含义，
然后在三氯氧磷的作用下环化生成通式(III-Id)的化合物
其中
A3、R43和R44具有上述含义，
同样，如上所述，-CH2-OH取代的化合物从相应的-CH2-O-CO-CH3取代的化合物制备(参见Arzn.Forsch.45(1995)10，1074-1078)，或者
[H3] 当R42表示下式基团时，
其中
R64 表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
R65 包括以上所列的杂环基团R42的次(Unter)取代基的含义范围，将通式(III-XX)的化合物
其中
A3、R43、R44、R64和R65具有上述含义，
与PPh3/I2在碱、优选三乙胺的存在下反应，或者[I3] 当R45表示下式基团时，
其中a3具有上述含义，将通式(III-XXI)的化合物
其中A3、R43和R44具有上述含义，
R66 具有上述R64的含义并与其相同或不同，
或者首先通过常规方法还原成相应的通式(III-XXII)的化合物
其中A3、R43和R44具有上述含义，
然后通过氧化制备通式(III-XXIII)的化合物
其中
A3、R43和R44具有上述含义，
或者，通过还原将通式(III-XXI)的化合物直接转变成通式(III-XXIII)的化合物，
随后，将其通过常规方法与1，2-或1，3-二羟基化合物反应，或者[J3] 当R42表示下式的基团时，
其中
R67 具有上述R65的含义并与其相同或不同，将通式(III-XXIV)的化合物
其中
R43和R44具有上述含义，
Q 表示氢或基团-CH2-A3并且
R68 表示卤素或含有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基，优选氯、甲氧基或乙氧基，
与通式(III-XXV)的化合物反应，
其中
R67 具有上述含义，
如需要，在碱的存在下反应，并且，当Q＝H时，随后将产物与通式A3-CH2-Br(III-XXVI)的化合物反应，其中A具有上述含义，或者将通式(III-XXVII)的化合物
其中
A3、R43和R44具有上述含义，
与通式(III-XXVIII)的化合物反应，
R67’-CO-R68’ (III-XXVIII)
其中
R67’具有R67的上述含义并且与其相同或不同，
R68’具有R68的上述含义并且与其相同或不同，
如需要，反应在碱的存在下进行，
对于基团-S(O)c3NR50R51和-S(O)c3’NR50’R51’的情况，从未取代的通式(III-I)的化合物开始，将该化合物首先与亚硫酰氯反应，随后与胺反应，
并且，如果需要的话，可以通过常规方法改变或引入R42、R43、R44和/或A3下所列的取代基，优选通过还原、氧化、保护基的裂解和/或亲核取代的方法。
可以通过如下反应方程式举例说明本发明的方法。
方法[A3]各步骤中的适宜溶剂是在反应条件下不发生改变的惰性有机溶剂。所述溶剂包括醚，例如乙醚或四氢呋喃；烃，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。还可以使用溶剂的混合物。特别优选四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。
可用于本发明方法的碱是无机或有机碱。这些碱包括并优选碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡；碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐如碳酸钙；或碱金属或碱土金属的醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾；或有机胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺；或杂环化合物，例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]壬-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、N-甲基吡咯烷酮、甲基哌啶或吗啉。还可使用碱金属如钠及其氢化物如氢化钠作为碱。优选碳酸钠和碳酸钾、三乙胺、氢化钠和N-甲基吡咯烷酮。
对于每摩尔通式(III-II)的化合物，碱的用量为1mol-5mol，优选1mol-3mol。
反应通常在0℃-150℃的温度下进行，优选+20℃至+110℃。
反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)条件下进行。通常在常压下进行。
方法[B3]各步骤中的适宜溶剂是在反应条件下不发生改变的惰性有机溶剂。所述溶剂包括醚，例如乙醚或四氢呋喃、DME或二氧六环；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；烃，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。还可以使用溶剂的混合物。特别优选四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环或二甲氧基乙烷。
反应通常在0℃-150℃的温度下进行，优选+20℃至+110℃。
反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)条件下进行。通常在常压下进行。
本发明中，适宜的钯化合物是PdCl2(P(C6H5)3)2、二-二亚苄基丙酮钯(Pd(dba)2)、[1，1’-二-(二苯基膦基)二茂铁]-氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。优选Pd(P(C6H5)3)4。
方法[C3]所用的适宜溶剂是以上提到的部分溶剂，特别优选苯。
适宜的金属盐是铜盐或铑(II)盐，例如CuOTf、Cu(acac)2和Rh(OAc)2。优选乙酰基丙酮酸铜。
盐的用量是催化量的。
反应通常在0℃-150℃的温度下进行，优选+20℃至+110℃。
反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)条件下进行。通常在常压下进行。
本发明的方法[D3]用上述的环胺碱之一进行，优选用N-甲基吡咯烷酮，在100℃-200℃、优选150℃下进行。
本发明的方法[E3]在150℃-210℃下进行，优选195℃。
本发明的方法[F3]通常在一种上述醚中进行，优选在四氢呋喃在于回流温度下进行。
从游离的甲基羟基生成相应的甲基烷氧基化合物的反应用常规方法通过用烷基卤化物、优选烷基碘化物在一种上述碱、优选氢化钠的存在下烷基化来完成。
通式(III-III)、(III-V)、(III-VI)、(III-VII)、(III-VIII)、(III-IX)、(III-XI)、(III-XII)、(III-XIV)、(III-XVI)和(ITI-XVIII)的化合物是已知的或可以通过常规方法制得。
通式(III-II)的化合物中，有的是已知的并可以通过如下方法制备，其中，将通式(III-XXXIX)的化合物
其中
R43和R44具有上述含义，
L3’具有上述L3的含义并与其相同或不同，
类似于上述方法[B3]与通式(III-V)的化合物反应。
有些通式(III-IV)的化合物是已知的，对于甲锡烷基的情况则是新的，可以通过例如如下方法进行制备，其中，将通式(III-IVa)的化合物
其中
R43、R44和A3具有上述含义，
L3″表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选是碘，
与通式(III-XXX)的化合物
(SnR55R56R57)2 (III-XXX)
其中
R55、R56和R57具有上述含义，
按照以上描述在钯催化下进行反应。
通式(III-IVa)和(III-XXX)的化合物是已知的或可以通过常规方法制得。
有些情况下，通式(III-X)、(III-XIII)、(III-XVII)和(III-XIX)的化合物是新的，可以通过例如如上所述的方法制备。
方法[H3]通过常规方法进行，特别是根据P.Wipf，CP.Miller，有机化学杂志，1993，58，3604，C.S.Moody等，合成通讯(Synlett)1996，825页中的描述进行。
有些通式(III-XX)的化合物是已知的或可以通过将相应的酰胺与α-重氮基-β-酮基酯在铑盐的催化下反应制得(参见C.S.Moody等，合成通讯1996，825页)。
方法[I3]通过制备缩醛的常规方法进行。以下将会详细描述还原步骤。
通式(III-XXI)、(III-XXII)和(III-XXIII)的化合物有的是已知的，有的是新物质，可以通过上述方法制备。
方法[I3]类似于S.Chim和H.J.Shirie，杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)1989，26，125和药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990，33，113中的描述进行。
有些通式(III-XXIV)和(III-XXV)的化合物是已知的或可以通过常规方法制得。
通式(III-XXVI)的化合物有的是已知的，有的是新物质，可以从相应的氰基取代的化合物和盐酸羟胺制得。如需要，在该反应中可以使用碱、优选甲醇钠的甲醇溶液。
通式(III-XXVII)的化合物是已知的或可以通过常规方法制得。
方法[H3]-[J3]通常在0℃至常压下的回流温度下进行。
还原反应通常用还原剂来进行，优选使用那些适于将羰基还原成羟基化合物的还原剂。本发明中，特别适宜的还原反应是使用金属氢化物或金属氢化物配合物在惰性溶剂中进行还原，如需要，在三烷基硼烷的存在下进行。还原反应优选用金属氢化物配合物进行，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂、二异丁基氢化铝或氢化锂铝。特别优选用二异丁基氢化铝和硼氢化钠进行还原反应。
对于每摩尔待还原的化合物，还原剂的用量通常为1mol-6mol，优选1mol-4mol。
还原反应通常在-78℃至+50℃的温度下进行，优选-78℃至0℃，对于DIBAH，0℃，室温对于NaBH4，特别优选在-78℃下进行，在各种情况下取决于还原剂和溶剂的选择。
还原通常在常压下进行，但也可以在加压或减压条件下进行。
保护基的裂解通常在上述的醇和/或THF或丙酮中、优选在甲醇/THF中，在盐酸或三氟乙酸或甲苯磺酸的存在下，在0℃至70℃、优选室温及常压下进行。
当存在式-S(O)c3NR50R51和-S(O)c3’NR50’R51’的基团时，首先将相应的未取代的化合物与亚硫酰氯反应。然后与胺在上述的醚、优选二氧六环中反应。当c3＝2时，随后通过常规的方法进行氧化反应。反应通常在0℃-70℃于常压下进行。
其中R42表示式(III-XXVIII)的噁唑基的本发明实施方案III的化合物
其中Y和Z具有下述含义，优选通过以下所述的新的方法制备，该方法可用作制备该类型化合物的一般方法。
因此，本发明还涉及制备通式(III-XXIX)的噁唑化合物的方法，
其中
X和Y相同或不同，分别表示可以任选取代的脂族、脂环族、芳脂族、芳族和杂环状的基团，包括饱和、不饱和或芳香的单环杂环或多环杂环基团，羧基、酰基、烷氧基、烷氧羰基或氰基，或者表示氢，其中，芳香和杂环基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：
卤素、甲酰基、酰基、羧基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、任选取代的氨基、酰氨基、氨基羰基、烷氧羰基、硝基、氰基、苯基和烷基，该烷基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、酰基、烷氧基、烷氧羰基，以及杂环和苯基，该杂环和苯基又可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：氨基、巯基、羟基、甲酰基、羧基、酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基、烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基和烷基，该基团可以任选地被羟基、羧基、酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，
其中的脂族、脂环族和芳脂族的基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：氟、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、烷基取代的氨基、酰氨基、氨基羰基、烷氧羰基和酰基，
Z选自如下基团：
羟基、烷氧基、任选被烷基和/或卤素取代的芳基烷氧基、任选被烷基和/或卤素取代的芳氧基、芳酰氧基、酰氧基、烷硫基、任选被烷基和/或卤素取代的芳硫基、二酰基亚氨基或式(III-XXX)的基团
其中Y和X具有上述含义，
其特征在于，将式(III-XXXI)的酰胺
其中Y和X具有上述含义，Hal表示氯或溴，与式M1+Z-或M22+(Z-)2的化合物反应，其中M1是碱金属，M2是碱土金属，Z如上所定义。
在含有其范围内的取代基的上述定义的具体实例中，参考了以上对本发明实施方案III化合物所给出的解释中的相应含义。
在该方法的优选实施方案中，制备的是其中在以上通式(III-XXIX)中X是下式基团的本发明噁唑化合物
其中
R43、R44和A3如上所定义，Y是烷基或被烷基或卤素任选取代的苯基。
可以通过上述制备方法得到的噁唑化合物的例子是：2，4-二甲基-5-甲氧基甲基-噁唑、2-乙基-5-甲氧基甲基-噁唑、2-异丙基-4-乙基-5-乙氧基甲基-噁唑、2-环丙基-4-己基-5-异丙氧基-甲基-噁唑、2-苯基-4-甲基-5-甲氧基甲基-噁唑、2-(间-三氟甲基-苯基)-4-甲基-5-丁氧基甲基-噁唑、4-甲基-5-甲氧基甲基-2-(间-三氟甲基-苯基)-噁唑、2-苯基-4-甲基-5-苯氧基甲基-噁唑、2-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲基-5-对-叔丁基苯氧基甲基-噁唑、2，4-二甲基-5-乙酰氧基甲基-噁唑、2，4-二甲基-5-(3-庚基羰基氧基)甲基-噁唑、2-苯基-4-甲基-5-乙酰氧基甲基-噁唑、2-(1-苄基吲唑-3-基)-5-羟甲基-4-甲基-噁唑、5-乙酰氧基甲基-2-(1-苄基吲唑-3-基)-4-甲基-噁唑、2-(1-苄基吲唑-3-基)-5-甲氧基甲基-4-甲基-噁唑、2-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-基]-5-羟甲基-4-甲基-噁唑、2-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-基]-5-甲氧基甲基-4-甲基-噁唑、2-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-基]-4-甲基-5-(N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)-噁唑、4-乙基-2-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-基]-5-羟甲基-噁唑、2-苯基-4-乙基-5-苯甲酰氧基甲基-噁唑、2-苯基-4-甲基-5-甲基巯基甲基-噁唑、二[(2-苯基-4-甲基-噁唑-5-基)甲基]二硫化物和2-苯基-4-甲基-5-N-邻苯二甲酰亚氨基甲基-噁唑。
本发明噁唑化合物的制备可以通过如下方法来完成，例如，根据反应方程式(a)，将酰胺化合物与式M1+Z-或M22+(Z-)2的化合物反应：或M22-(Z-)2→或M2Hal2+ZH
化合物M1+Z-中，M1是选自例如锂(Li)、钠(Na)或钾(K)的碱金属，优选钠或钾。可以提到的式M1+Z-的化合物是醇盐，例如甲醇钠、丁醇钠或叔丁醇钾；苯酚盐如苯酚钠和4-叔丁基-苯酚钠；羧酸盐如乙酸钠或乙酸钾、丁酸锂、苯甲酸钠和2，6-二氟苯甲酸钠；邻苯二甲酰亚胺盐，例如邻苯二甲酰亚胺钾和邻苯二甲酰亚胺钠；氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；硫醇盐，例如甲基硫醇或噻吩的钠盐；以及Na2S2，由此生成下式的二硫化物
化合物M22+(Z-)2中的M2是选自例如镁或钙的碱土金属。
反应方程式(a)的反应在溶剂中于约20℃-200℃的温度下进行。适宜的溶剂是极性化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺和二甲亚砜，式Z-H的化合物也可以用作溶剂，例如，酰胺与甲醇钠的反应可以成功地在甲醇中进行。优选另外加入碱性辅剂如碳酸钾或碳酸铯。生成的噁唑化合物可以通过如下方法分离：过滤除去不溶性盐后，根据需要，通过蒸馏除去溶剂，将噁唑化合物用适宜的溶剂，例如烃如环己烷或甲苯，或氯代烃如二氯甲烷或氯苯，或酯如乙酸乙酯或醚从粗产物中萃取出来，向其中加入水以除去水溶性产物。粗产物可以通过常规方法，例如蒸馏或重结晶或色谱的方法进行纯化。
用作原料的酰胺化合物可以通过已知方法制得，例如从式a、b或c的化合物制得。 a：Hal＝Cl或Br；Lv＝NH2 b：Hal＝Cl或Br；Lv＝OH c：Hal＝Cl或Br；Lv＝Cl或Bf
从式a的胺开始，通过已知方法与相应的酰化试剂如酰卤、酯或酸反应生成式(XXXI)的胺。
从式b或c的化合物开始，以已知方式与腈在强酸的存在下反应生成酰胺。
相应于式a的酰胺可以通过例如在酸性条件下水解从酰胺制得，后者可以通过Ritter反应从式b和c的烷基卤化物或烯丙醇以已知的方式制得。所述胺还可以通过与例如邻苯二甲酰亚胺盐的烯丙基亲核取代反应，从式c的相应烯丙基卤化物通过与相应的取代的邻苯二甲酰亚胺反应并随后水解制得。
式b化合物很容易根据反应方程式(b)和(c)以两步反应从简单的原料以已知方式制得：
式c化合物以已知方式，例如通过自由基引发的加成反应将四氯化碳或四溴化碳加成到相应的烯烃化合物上并随后消除卤化氢制得，参见反应方程式(d)：
本发明还涉及将本发明通式(III-I)/(III-Ia)的化合物与有机硝酸酯(或盐)和NO供体联用。
在本发明中，有机硝酸酯(或盐)和NO供体是通过释放NO或NO类物质显示其治疗作用的物质。优选硝普钠(SNP)、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、吗多明和SIN-1。
本发明还涉及与可以抑制环鸟苷酸(cGMP)裂解的化合物联用。特别是与磷酸二酯酶1、2和5的抑制剂(根据Beavo和Reifnyder(1990)TIPS 11，第150-155页命名)联用。通过这些抑制剂本发明化合物的作用增加了，其所需的药理学作用增强了。
本发明通式(III-I)/(III-Id)的化合物显示了不可预见的、有价值的药理学作用范围。
本发明通式(III-I)/(III-Id)的化合物导致血管松弛/抑制血小板凝集和降低血压，还可增加冠脉血流。这作用通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激作用和细胞内cGMP的增加介导。此外，本发明的化合物还增强具有提高cGMP水平的物质，例如EDRF(内皮衍生的松弛因子)、NO供体、血卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物的作用。
因此，它们可用于治疗心血管疾病，如高血压和心肌机能不全，稳定性和不稳定性心绞痛及外周和心血管疾病和心律失常，用于治疗血栓栓塞疾病和局部缺血，如心肌梗塞、脑中风、暂时性和突发性局部缺血以及外周循环障碍；用于预防再狭窄，如血栓溶解治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮穿刺冠脉血管形术(PTCA)和旁路成形术后的再狭窄；以及用于治疗动脉硬化和泌尿生殖系统疾病，如前列腺肥大、勃起障碍和失禁。
进行了下列研究以测定心血管作用：对血管细胞进行体外研究试验有或没有NO供体对鸟苷酸环化酶依赖的cGMP形成的影响。通过用胶原刺激的人血小板证明了抗凝集作用。通过用苯福林预先收缩的兔的主动脉测定了血管松弛作用。对麻醉大鼠进行了抗高血压作用的研究。初级内皮细胞中可溶性鸟苷酸环化酶的刺激
通过用胶原酶溶液处理，从猪主动脉分离出初级内皮细胞。然后在培养基中进行培养直至达到融合。为便于观察，使细胞平铺，接种在细胞培养皿中，传代培养至融合。为刺激内皮鸟苷酸环化酶，吸掉培养基，将细胞用Ringer溶液洗涤一次并在加或不加NO供体(硝普钠，SNP，1μM)的刺激缓冲液中保温。之后，将试验物质(终浓度为1μM)吸移到细胞中。在10分钟的保温期结束时，吸掉缓冲液，使细胞在-20℃下溶解16小时。然后采用放射免疫法测定细胞内cGMP。
表A 实施例号 cGMP增加百分数 III-71 315 III-73 ＞1000 III-74 114 III-75 ＞1000 III-76 397 III-77 ＞1000 III-78 223 实施例号 cGMP增加百分数 III-79 124 III-80 ＞1000 III-81 110 III-82 455 III-87 268 III-91 479 III-92 319 III-93 271体外的血管松弛作用
在预拉伸下，分别将由兔分离的宽度1.5mm的主动脉环引入到温热到37℃并充有卡波金的5ml Krebs-Henseleit器官浴液中。将收缩力放大并数字化，用一线性记录仪平行记录。为产生收缩，以增加浓度的方式累积性地加入苯福林。
经数次对照循环后，在剂量增加的各种情况下每一次都观察待观察的物质，并与最后一次初步获得的收缩水平进行比较。由此计算使对照值的水平降低到50％所需的浓度(IC50)。使用的标准体积为5μl。
表B 实施例号 主动脉IC50 III-71 5μM III-73 9.4μM III-75 2.2μM III-76 7.4μM III-77 8.3μM III-78 10μM III-79 13μM III-80 3.6μM III-81 12μM III-82 15μM III-87 19μM III-88 7.1μM III-90 4.1μM III-95 2.4μM对麻醉大鼠的血压测量
将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠用硫喷妥(100mg/kg i.p.)麻醉。施行气管切开术后，往股骨动脉中插入导管以测量血压。采用胃管经口施给予各种剂量的试验物质在tylose溶液中的悬浮液。体外血小板凝集的抑制
为测定血小板凝集抑制作用，采用自两种性别的健康者采集的血样。作为抗凝剂将一份强度为3.8％的柠檬酸钠水溶液与9份血样混合。通过离心，由该血样中获得血小板较富集的柠檬酸血浆(PRP)。
为进行研究，将445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃水浴中预先保温。然后于37℃用浊度测量法在凝集测量仪中测定血小板凝集。为此，将50μl胶原、凝集诱发剂加到预先保温的样品中并记录光密度的变化。为定量评价，测定最大凝集反应并由此计算与对照比较的抑制百分数。
表D 实施例号 IC50(μg/ml) III-71 50 III-72 1
本发明中描述的实施方案III的化合物也是对抗以NO/cGMP系统损伤为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。具体地说，它们适于消除认知低下，提高认识和记忆功能并用于治疗阿尔茨海默氏症。它们还适于治疗中枢神经系统的疾病，例如焦虑、紧张和抑郁症、中枢神经起源的性功能障碍和睡眠障碍，用于调节食物和添加物质摄入的病理性障碍。
这些活性化合物还适于调节脑循环，因此可有效地对抗偏头痛。
它们还适于预防和对抗脑梗塞(大脑卒中)，如中风、脑局部缺血和颅脑损伤的后果。本发明的化合物也可用于对抗疼痛。
本发明包括除含无毒和惰性的可药用适宜载体有外，还含有本发明的一种或多种化合物的或者仅由本发明的一种或多种活性化合物组成的药物制剂以及这些制剂的制备方法。
如果合适，一种或多种活性化合物还可以微囊形式存在于上述的一种或多种载体中。
上面提及的药物制剂中治疗活性化合物的存在量应优选为混合物总重的约0.1-99.5％，优选为约0.5-95％。
上面提及的药物制剂中除了本发明的化合物外，还可含有其它的药物活性化合物。
一般说来，为获得所需的效果，在人类和兽医学中，已证实有利的是，一种或多种本发明活性化合物的施用总量为每24小时约0.5-约500，优选为5-100mg/kg体重，如果合适可划分数次剂量施用。单次剂量优选含有约1-约80，尤其是3-30mg/kg体重的一种或多种本发明活性化合物。IV
根据实施方案IV，本发明涉及通式(IV-I)的1-苄基-3-(取代杂芳基)-稠合的吡唑衍生物及它们的异构体形式和盐，
其中
A4 表示苯基，该苯基任选地被选自下述的相同或不同取代基取代至多3次：卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，
R69 表示下式的基团或
其中
R72 表示式-CH(OH)-CH3或含2-6个碳原子的直链或支链烷基，后者可被羟基或含至多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代一或两次，或者
表示甲酰基、含至多6个碳原子的直链或支链酰基、硝基、或含至多6个碳原子的直链或支链烷基，后者可被氨基、叠氮基或式-OR73的基团取代，
其中
R73 表示含至多5个碳原子的直链或支链酰基或者式-SiR74R75R76、或-CH2-OR79的基团
其中
R74、R75和R76相同或不同，表示含6-10个碳原子的芳基或含至多6个碳原子的直链或支链烷基，
R78 表示氢或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，
并且
R79 表示氢或含至多4个碳原子的直链或支链烷基，
或者
R72 表示下式的基团或-S(O)c4NR32R33
其中
R80 表示氢或含至多4个碳原子的直链或支链烷基，
R81 表示氢或含至多4个碳原子的直链或支链烷基，
a4 表示1、2或3的数，
b4和b4’相同或不同，表示0、1、2或3的数，
c4 表示1或2的数，并且
R82和R83相同或不同，表示氢或含至多10个碳原子直链或支链烷基，该烷基任选地被含3-8个碳原子的环烷基或被含6-10个碳原子的芳基取代，所述芳基又可以被卤素取代，
或者
表示含6-10个碳原子的芳基，该芳基可任选地被卤素取代，或
表示含3-7个碳原子的环烷基，或者
R82和R83，与氯原子一起形成5至7元饱和的杂环，它可任选地含有另外的氧原子或基团-NR84，
其中
R84 表示氢、含至多4个碳原子的直链或支链烷基或下式的基团
或表示苄基或苯基，其中的环系可任选地被卤素取代，
或者
R72 表示式-CH2-OR85的基团，
其中
R85 表示氢或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，R70和R71一起形成下式的基团或
其中
R86 表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基或各含至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或式-S(O)c4’NR82’R83’的基团，其中c4’、R82’和R83’与上述的c4、R82和R83基团具有相同含义，并与这些基团相同或不同，
条件是只有当A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、羧基或含至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基取代的或者被上面所列的基团取代至少两次的苯基，或者R86表示硝基、氨基、三氟甲基或表示式-S(O)c4NR82’R83’的基团时，在苯环的情况下并且在直接与杂原子相邻位置的R72才可表示式-CH2-OR85基团。
本发明的通式(IV-I)化合物还可以其盐形式存在。本文一般可提及的是与无机或有机碱或者酸的盐。
在本发明实施方案IV中，优选生理可接受的盐。生理可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的盐是例如那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸或苯甲酸的盐。
如果本发明的化合物带有游离羧基，生理可接受的盐还可以是它们的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠盐、钾盐、镁或钙盐，以及由氨或有机胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺得到的铵盐。
依据本发明，优选的通式(IV-I)化合物是下列化合物及其异构形式和盐：
其中
A4 表示苯基，该苯基可任选地被选自下述的相同或不同取代基取代至多3次：氟、氯、溴、羟基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，
R69 表示下式的基团或
其中
R72 表示式-CH(OH)-CH3或含2-4个碳原子的直链或支链烷基，后者可被羟基或含至多3个碳原子的直链或支链烷氧基取代一或两次，或者
表示甲酰基、含至多4个碳原子的直链或支链酰基、硝基或含至多4个碳原子的直链或支链烷基，后者可被氨基、叠氮基或式-OR73的基团取代，
其中
R73 表示含至多4个碳原子的直链或支链酰基或者式-Si(CH3)2C(CH3)3，或-CH2-OR79的基团，
其中
R78 表示氢或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，
并且
R79 表示氢或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，
或者
R72 表示下式的基团或
其中
R80 表示氢或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，
R81 表示氢或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，和
a4 表示1或2的数，
或
R72 表示式-CH2-OR85的基团，
其中
R85 表示氢或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，
R70和R71一起形成下式的基团或
其中
R86 表示氢、氟、氯、溴、羟基、硝基、氨基、三氟甲基或各含至多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
条件是只有当A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、羧基或含至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基取代的或者被上面所列的基团取代至少两次的苯基，或者
R86 表示硝基、氨基或三氟甲基时，在苯环的情况下并且在直接与杂原子相邻位置的R72才可表示式-CH2-OR85基团。
依据本发明，特别优选的通式(IV-I)化合物是下列化合物及其异构形式和盐：
其中
A4 表示苯基，该苯基可任选地被选自下述的相同或不同取代基取代至多3次：氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、叠氮基、各含至多3个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，
R69 表示下式的基团或
其中
R72表示式-CH(OH)-CH3或含2-4个碳原子的直链或支链烷基，后者可被羟基、甲基或甲氧基取代一或两次，或者
表示甲酰基、含至多3个碳原子的直链或支链酰基、硝基、或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，后者可被氨基、叠氮基或式-OR73的基团取代，
其中
R73表示含至多3个碳原子的直链或支链酰基或者式-Si(CH3)2C(CH3)3，或-CH2-OR79的基团，
其中
R78 表示氢或甲基，
并且
R79 表示氢或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，
或者
R72 表示下式的基团或
其中
R80 表示氢或含至多3个碳原子的直链或支链烷基，
R81 表示氢或甲基，和
a4 表示1或2的数，或
R72相同或不同并表示式-CH2-OR85的基团，
其中
R85 表示氢或甲基，
R70和R71一起形成下式的基团或
其中
R86表示氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基、羟基或各含至多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
条件是只有当A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、羧基或含至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基取代的或者被上面所列的基团取代至少两次的苯基，或者R86表示硝基、氨基或三氟甲基时，在苯环的情况下并且在直接与杂原子相邻位置的R72才可表示式-CH2-OR85基团。
依据本发明，尤其优选的通式(IV-I)化合物是下列化合物及其异构形式和盐：
其中
A4 表示苯基，该苯基可任选地被选自下述的相同或不同取代基取代至多2次：氟、氯、甲基、甲氧基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基，
R70和R71一起，包括双键在内，形成苯环，该苯环可任选地被硝基、氟、氨基或甲氧基取代，
条件是只有当A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、羧基或含至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基取代的或者被上面所列的基团取代至少两次的苯基，或者R86表示硝基、氨基或三氟甲基时，在苯环的情况下并且在直接与杂原子相邻位置的R72才可表示式-CH2-OR85基团。
本发明还涉及通式(IV-I)化合物的制备方法，特征在于[A4]使其中A4具有上述含义的通式(VI-II)化合物
H2N-NH-CH2-A4 (IV-II)
通过与其中R69、R70和R71具有上述含义的通式(IV-III)化合物
在惰性溶剂中，如果需要在酸的存在下反应，转化为其中A4、R69、R70和R71具有上述含义的通式(IV-IV)化合物，并随后用四乙酸铅/三氟化硼乙醚化物将产物氧化和环化，
或者[B4]将其中R69、R70和R71具有上述含义的通式(IV-V)化合物
与其中A4具有上述含义并且D4代表三氟甲磺酸酯或卤素、优选溴的通式(IV-VI)化合物在惰性溶剂中，如果需要在碱的存在下反应，
D4-CH2-A4 (IV-VI)
或者[C4]将通式(IV-VII)的化合物
其中
A4、R70和R71具有上述含义，和
L4表示式-SnR87R88R89、ZnR90、碘或三氟甲磺酸酯
其中R87、R88和R89相同或不同，并表示直链或支链的含至多4个碳原子的烷基，并且
R90表示卤素，
与通式(IV-VIII)化合物在惰性溶剂中进行钯催化反应，
R69-T4 (VI-VIII)
其中R69具有上述含义，并且
在L4＝SnR87R88R89或ZnR90的情况下，
T4表示三氟甲磺酸酯或表示卤素，优选溴，并且
在L4＝碘或三氟甲磺酸酯的情况下，
T4表示式SnR87’R88’R89’、ZnR90’或BR91R92，
其中
R87’、R88’、R89’和R90’具有上述R87、R88、R89和R90的含义，并与它们相同或不同
并且
R91和R92相同或不同，表示羟基、含6-10个碳原子的芳氧基或各含至多5个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，或者一起形成5或6元碳环，
或者
[D4]在其中R72表示被羟基取代两次的含2-6个碳原子的烷基的情况下，
使其中A4、R70和R71具有上述含义的通式(IV-Ia)化合物
通过Wittig反应在(C6H5)3P_-CH2_体系中转化为其中R70、R71和A4具有上述含义的通式(IV-IX)化合物，随后用四氧化锇引入羟基功能基，
并且如果需要，在R69、R70、R71和/或A4下列出的取代基可以采用常规方法被转化或引入，优选采用还原、氧化、开裂保护基和/或亲核取代方法。
本发明的方法可通过下列方程式的实例方式加以说明：
用于方法[A4]各步的适宜溶剂通常是在反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。它们包括醚类，如乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；醇类，例如甲醇、乙醇或丙醇；烃类，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油醚馏分；硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰三胺。也可采用这些溶剂的混合物。乙醇和THF优选用于方法[A4]的第一步，二氯甲烷优选用于环化反应。
反应通常在0-150℃，优选在+20至+110℃下进行。
反应可在常压、加压和减压下(例如0.5-5巴)进行。通常在常压下进行。
适宜的羧酸一般是羧酸，例如乙酸、甲苯磺酸、硫酸或盐酸。优选乙酸。
用于方法[B4]各步的适宜溶剂通常是在反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。它们包括醚类，如乙醚或四氢呋喃；烃类，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油醚馏分；硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰三胺。也可采用这些溶剂的混合物。四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺是特别优选的。
可用于本发明方法的碱通常是无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐，如碳酸钙；或者碱金属或碱土金属醇化物，如甲醇钠或钾，乙醇钠或钾或者叔丁醇钾；或者有机胺(三烷基(C1-C6)胺)，如三乙胺；或杂环化合物，如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可使用碱金属，如钠和其氢化物如氢化钠作为碱。碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和氢化钠是优选的。
对于每摩尔的通式(II)化合物而言，碱的用量为1摩尔-5摩尔，优选为1摩尔-3摩尔。
反应通常在0-150℃，优选在+20至+110℃下进行。
反应可在常压、加压和减压下(例如0.5-5巴)进行。通常在常压下进行。
用于方法[C4]和[D4]的适宜溶剂通常是在反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。它们包括醚类，如乙醚或四氢呋喃，DME，二氧六环；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；烃类，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油醚馏分；硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰三胺。也可采用这些溶剂的混合物。四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环或二甲氧基乙烷是特别优选的。
反应通常在0-150℃，优选在+20至+110℃下进行。
反应可在常压、加压和减压下(例如0.5-5巴)进行。通常在常压下进行。
本发明说明书中的适宜的钯化合物通常是PdCl2((C6H5)3)2、二(二联苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、[1，1′-二-(二苯基膦基)二茂铁]-氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。Pd(P(C6H5)3)4是优选的。
通式(IV-II)、(IV-III)、(IV-VI)和(IV-VIII)化合物是已知的或可采用常规方法制备。
通式(IV-IV)在某些情况下是已知的或可按前述制备。
通式(IV-V)化合物在某些情况下是已知的，可采用下述的方法制备：类似于上述方法[C4]，将通式(IV-IX)化合物
其中
R70和R71具有上述含义，
并且
L4’具有上述L4的含义，并可与之相同或不同，
与通式(IV-VIII)反应。
通式(IV-VII)化合物在某些情况下是已知的，但在甲锡烷基的情况下是新化合物，此时可采用下述的方法制备：如上所述，将通式(IV-VIIa)化合物
其中
R70、R71和A具有上述含义，
并且
L4″表示三氟甲磺酸酯或卤素，优选碘，
与其中R87、R88和R89具有上述含义的通式(IV-X)化合物在钯催化剂下反应。
(SnR87R88R89)2 (IV-X)
通式(IV-VIIa)、(IV-IX)和(IV-X)化合物是已知的或可采用常规方法制备。
通式(IV-IX)化合物是新化合物，可采用上述方法制备。
还原反应通常用还原剂，优选用适宜还原羰基成羟基化合物的那些试剂进行。本文特别适宜的还原反应是用金属氢化物或复合金属氢化物在惰性溶剂，如果需要在三烷基硼烷的存在下进行。还原反应优选用复合金属氢化物，如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂、二异丁基氢化铝或氢化铝锂。还原反应特别优选用二异丁基氢化铝和硼氢化钠进行。
通常对于每摩尔待还原的化合物而言，还原试剂的用量为1摩尔-6摩尔，优选为1摩尔-4摩尔。
还原反应通常在-78℃～+50℃，优选在-78℃～0℃温度下进行，在DIBAH的情况下，0℃，室温在NaBH4的情况下，特别优选在-78℃进行，在各种情况下取决于还原试剂和溶剂的选择。
还原反应一般在常压下进行，也可在加压或减压下进行。在基团-S(O)c4R81R82和-S(O)c4’R81’R82’的情况下，将相应的未取代的通式(IV-I)化合物首先与亚硫酰氯反应。在一种上述的醚，优选二氧六环中与胺的反应在下一步中进行。在c4＝2的情况下，随后通过常规方法进行氧化。该反应在0℃-70℃在常压下进行。
保护基裂解在一种上述的醇和/或四氢呋喃或丙酮，优选甲醇/四氢呋喃中，在盐酸、三氟乙酸或甲苯磺酸的存在下，在0-70℃下，优选在室温下在常压进行。
通式(IV-Ic)化合物是新化合物，可按方法[A4]～[C4]所述制备。
本发明还涉及通式(IV-I)和(IV-Ia)化合物与有机硝酸酯(可盐)和NO供体的结合物。
本发明文件中有机硝酸酯(盐)和NO供体一般说来是通过释放NO或NO类化合物表现其治疗作用的物质。硝普钠、硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、吗多明和SIN-1是优选的。
本发明还涉及与抑制环鸟苷(cGMP)裂解的化合物联用。特别是与磷酸二酯酶1、2和5的抑制剂(根据Beavo和Reifsnyder(1990)TIPS 11，第150-155页命名)联用。通过这些抑制剂本发明化合物的作用增加了，其所需的药理学作用增强了。
通式(IV-I)和(IV-Ia)化合物显示了不可预见的、有价值的药理学作用范围。
本发明的通式(IV-I)和(IV-Ia)化合物导致血管松弛/抑制血小板凝集和降低血压，还可增加冠脉血流。这些作用通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激作用和细胞内cGMP的增加介导。本发明的化合物还增强具有提高cGMP水平的物质，例如EDRF(内皮得到的松弛因子)、NO供体、血卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物的作用。
因此，它们可用于治疗心血管疾病，如高血压和心肌机能不全，稳定性和非稳定性心绞痛及外周和心血管疾病和心律失常，用于治疗血栓栓塞疾病和缺血，如心肌梗塞、脑中风、暂时性和突发性局部缺血以及外周循环障碍；用于预防再狭窄，如血栓溶解治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮穿刺冠脉腔内成形术(PTCA)和旁路成形术后再狭窄；以及用于治疗动脉硬化和泌尿生殖系统疾病，如前列腺肥大、勃起障碍和失禁。
进行了下列研究以测定心血管作用：对血管细胞进行体外研究试验有或没有NO供体对鸟苷酸环化酶依赖的cGMP形成的影响。通过用胶原刺激的人血小板证明了抗凝集作用。通过用苯福林预先收缩的兔的主动脉测定了血管松弛作用。对麻醉大鼠进行了抗高血压作用的研究。
初级内皮细胞中可溶性鸟苷酸环化酶的刺激
通过用胶原酶溶液处理从猪主动脉分离初级内皮细胞。然后在培养基中进行培养直至达到融合。为便于观察，使细胞平铺，接种在细胞培养皿中，传代培养至融合。为刺激内皮鸟苷酸环化酶，吸掉培养基，将细胞用Ringer溶液洗涤一次并在加或不加NO供体(硝普钠，SNP，1μM)的刺激缓冲液中保温。之后，将试验物质(终浓度为1μM)吸移到细胞上。在10分钟的保温期结束时，吸掉缓冲液，使细胞在-20℃下溶解16小时。然后采用放射免疫法测定细胞内cGMP。
表A实施例号 cGMP增加的百分数IV-136 ＞1000IV-138 324IV-139 723IV-140 619IV-143 ＞1000IV-153 341IV-148 978IV-164 289IV-165 256IV-171 926IV-175 473IV-179 921体外的血管松弛作用
在预拉伸下，分别将由兔分离的宽度1.5mm的主动脉环引入到温热到37℃并充有卡波金的5ml Krebs-Henseleit器官浴液中。将收缩力放大并数字化，用一线性记录仪平行记录。为产生收缩，以增加浓度的方式累积性地加入苯福林。
经数次对照循环后，在剂量增加的各种情况下每一次都观察待观察的物质，并与最后一次初步获得的收缩水平进行比较。由此计算使对照值的水平降低到50％所需的浓度(IC50)。使用的标准体积为5μl。
表B实施例号 主动脉IC50(μm)IV-136 7.2IV-139 12IV-140 12-17IV-153 9.1IV-148 6.7IV-164 12IV-165 29IV-166 18IV-171 8.7IV-175 11IV-179 11对麻醉大鼠的血压测量
将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠用硫喷妥(100mg/kg i.p.)麻醉。施行气管切开术后，往股骨动脉中插入导管以测量血压。采用胃管经口施给予各种剂量的试验物质在tylose溶液中的悬浮液。
本发明包括除含有无毒和惰性的可药用适宜载体外还含有本发明的一种或多种化合物的或者仅由本发明的一种或多种活性化合物组成的药物制剂以及这些制剂的制备方法。体外血小板凝集的抑制
为测定血小板凝集抑制作用，采用自两种性别的健康者采集的血样。作为抗凝剂将一份强度为3.8％的柠檬酸钠水溶液与9份血样混合。通过离心，由该血样中获得血小板较富集的柠檬酸血浆(PRP)。
为进行研究，将445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃水浴中预先保温。然后于37℃用浊度测量法在凝集测量仪(aggregometer)中测定血小板凝集。为此，将50μl胶原、凝集诱发剂加到预先保温的样品中并记录光密度的变化。为定量评价，测定最大凝集反应并由此计算与对照比较的抑制百分数。
表C实施例号 IC50(μg/ml)IV-136 30
本发明中描述的实施方案IV的化合物也是对抗以NO/cGMP系统损伤为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。具体地说，它们适于消除认知低下，提高认识和记忆功能并用于治疗阿尔茨海默氏症。它们还适于治疗中枢神经系统的疾病，例如焦虑、紧张和抑郁症、中枢神经起源的食物和成瘾性物质摄入的病理性障碍。
这些活性化合物还适于调节脑循环，因此可有效地对抗偏头痛。
它们还适于预防和对抗脑梗塞事件(大脑卒中)，如中风、脑局部缺血和颅脑损伤带来的后果。本发明的化合物也可用于对抗疼痛。
本发明包括除含有无毒和惰性的可药用适宜载体外还含有本发明的一种或多种化合物的或者仅由本发明的一种或多种活性化合物组成的药物制剂以及这些制剂的制备方法。
如果合适，一种或多种活性化合物还可以微囊形式存在于上述的一种或多种载体中。
上面提及的药物制剂中治疗活性化合物的存在量应优选为混合物总重的0.1-99.5％，优选为约0.5-95％。
上面提及的药物制剂中除了本发明的化合物外，还可含有其它的药物活性化合物。
一般说来，为获得所需的效果，在人类和兽医学中，已证实有利的是，一种或多种本发明活性化合物的施用总量为每24小时约0.5-约500，优选为5-100mg/kg体重，如果合适可划分数次剂量施用。单次剂量优选含有约1-约80，尤其是3-30mg/kg体重量的一种或多种本发明活性化合物。原料化合物本发明实施方案I实施例I/1A5-(1，3-二氧六环-2-基)-2-三丁基甲锡烷基-呋喃
在-70℃下，用20分钟将200ml仲丁基锂(1.3M环己烷溶液，260mmol)滴加到34.4g 2-(2-呋喃基)-1，3-二氧六环(224mmol，可由糠醛和丙烷-1，3-二醇获得)在320ml THF中的溶液中。将该溶液温热到-20℃并保持30分钟，然后再冷却到-78℃。用30分钟滴加60.8ml三丁基甲锡烷基氯的160ml THF溶液，之后，使该混合物温热到室温。2.5小时后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，蒸馏残余物，得到(沸点0.8180℃)。得到93g产物。实施例I/2A3-(5-(1，3-二氧六环-2-基)呋喃-2-基)吲唑
在氩气氛下，将10g(41mmol)3-碘代吲唑(U.Wrzeciono等，Pharmazie 1979，34，20)溶于125ml DMF中，加入0.7g Pd(PPh3)4并将该混合物搅拌15分钟。加入19.4g(43.9mmol)2-(5-三丁基甲锡烷基-2-呋喃基)-1，3-二氧六环并使该混合物在100℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂，残余物经硅胶用甲苯和甲苯/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行色谱。得到10g(理论量的90.3％)3(2-(5-(1，3-二氧六环-2-基)呋喃基)吲唑。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)∶0.1MS(ESI/POS)：271(82，M+H)，213(100)，157(10)本发明的实施方案II实施例II/3A2-(1，3-二氧六环-2-基)-6-三甲基甲锡烷基吡啶
在-80℃，先将由6-溴-2-吡啶甲醛(无机化学(Inorg.Chem.)1971，10，2474)和1，3-丙二醇得到的2g(8.19mmol)2-(1，3-二氧六环-2-基)-6-溴代吡啶(Rf(SiO2，乙酸乙酯)：0.67)加到到50ml乙醚中，然后加入3.6ml 2.5N正丁基锂的己烷溶液。将该混合物在-80℃搅拌30分钟，并加入1.8g三甲基甲锡烷基氯的5ml乙醚溶液。将该混合物先在-80℃搅拌，然后使之回到-30℃。倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。产物(1.1g)无需纯化即可用于下步反应。Rf(SiO2，乙酸乙酯)：0.2MS(CI)：330(80，M+H)，166(100).实施例II/4A3-(6-(1，3-二氧六环-2-基)-2-吡啶基)吲唑
在室温和氩气氛下，将60mg Pd(PPh3)4加到0.82g(3.35mmol)3-碘代吲唑的10ml DMF的溶液中，将该混合物搅拌15分钟。加入1.1g(3.35mmol)2-(1，3-二氧六环-2-基)-6-三甲基甲锡烷基吡啶并在100℃搅拌4小时。然后真空蒸发，残余物经硅胶色谱。获得300mg(理论量的32％)油状物。MS(CI/NH3)：283(100，M+H).实施例II/5A3-碘代吲唑
用1小时将58.1g碘(229mmol)分批加到25.6g吲唑(217mmol)在625ml甲醇和625ml 2N氢氧化钠的溶液中的悬浮液。将该混合物在室温搅拌3天后，在冰冷却下加入75ml浓盐酸，该混合物用2N盐酸酸化并加入20％强度的硫代硫酸钠五水合物溶液直至碘的颜色消失。沉淀经吸滤分离出来，用水洗涤至中性，在真空箱中于50℃干燥。为进一步纯化，将固体加到甲醇中。滤除未溶解的成分，滤液在旋转蒸发仪上蒸发至干，如此得到的产物为近白色固体。收率：52.6g(定量)Rf值：0.63(硅胶；环己烷/乙酸乙酯1∶1)熔点：137℃实施例II/6A1-苄基-碘代吲唑
在氩气氛下，将1.49g纯度为95％的氢化钠(59.0mmol)分批加到12.0g(49.2mmol) 3-碘代吲唑的100ml无水四氢呋喃溶液中。使该混合物在室温搅拌45分钟后，滴加7.02ml(59.0mmol)苄基溴。将该混合物在室温搅拌过夜，然后加入乙醚和水。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并用旋转蒸发仪浓缩至干。经球管蒸馏分离出过量的苄基溴。蒸馏的残余物为油状形式的产物，随后结晶。收率：15.4g(理论量的94％)Rf值：0.78(硅胶；环己烷/乙酸乙酯1∶1)熔点：54℃实施例II/7A1-苄基-3-三甲基甲锡烷基吲唑
在氩气氛下，将800g 1-苄基-3-碘代吲唑(24.0mmol)、23.7g(72.0mmol)六甲基二锡和2.00g Pd(PPh3)4(7.2mol％)在240ml 1，4-二氧六环中加热回流过夜。使该混合物冷却到室温，加入72ml 1M氟化钾溶液和200ml乙酸乙酯并搅拌30分钟。经硅藻土滤除沉淀后，滤液的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。将残余物与正戊烷搅拌，吸滤出沉淀并于50℃真空干燥，得到白色固体形式的产物。收率：6.05g(68％；纯度：88％(依据GC))Rf值：0.47(硅胶；环己烷/乙酸乙酯10∶1)熔点：122℃MS-EI：372(Sn，M+，23)，357(Sn，56)，207(100)，165(Sn，61)，91(68).缩略语：Ph＝苯基Et＝乙基Me＝甲基EE＝乙酸乙酯H＝己烷PE＝石油醚MeOH＝甲醇E＝乙醚DMF＝二甲基甲酰胺Ac＝乙酰基KOH＝氢氧化钾NMP＝N-甲基吡咯烷酮本发明实施方案III实施例III/8A1-苄基-3-碘代吲唑
将2.99g碘代吲唑(12.25mmol)的10ml THF溶液滴加到515mgNaH(60％的油分散体，12.88mmol)在20ml THF中的悬浮液中。15分钟后，加入1.55ml苄基溴。在室温保持6小时和40℃保持3小时后，往反应混合物中加入水，用乙醚萃取。有机相经硫酸钠干燥并浓缩。经色谱(SiO2；石油醚∶乙酸乙酯9∶1)，得到3.351g粘稠的油，该油在真空下固化。熔点：51.5-52.5℃Rf＝0.38(己烷/乙酸乙酯3∶1)实施例III/9A1-苄基-3-氰基吲唑
将420mg NaH(60％油分散体，10.3mmol)分批加到1.0g 3-氰基吲唑(7.0mmol)和1.7ml苄基溴(14.0mmol)在6ml THF中的混合液中，将该混合物在室温搅拌15小时。加入2滴水使反应停止，浓缩混合物，残余物进行色谱(SiO2；石油醚∶乙酸乙酯3∶1)。得到1.3g固体。熔点：91℃实施例III/10A1-苄基-3-三甲基甲锡烷基吲唑
将1.67g 1-苄基-3-碘代吲唑(5.00mmol)、4.95g六甲基二锡(15.0mmol)和530mg Pd(PPh3)4(10mol％)在50ml无水1，4-二氧六环中加热回流过夜。使该混合物冷却到室温，加入15ml 1M氟化钾溶液和50ml乙酸乙酯并搅拌30分钟。滤除沉淀后，滤液的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物在50℃下真空干燥，得到白色固体形式的产物，该产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。收率：78％Rf值：0.32(硅胶；环己烷/乙酸乙酯16∶1)MS-EI：372(Sn，M+，23)，357(Sn，56)，207(100)，165(Sn，61)，91(68).本发明的实施方案IV实施例IV/11A5-(1，3-二氧六环-2-基)-2-三丁基甲锡烷基-呋喃
在-70℃下，用20分钟将200ml仲丁基锂(1.3M环己烷溶液，260mmol)滴加到34.4g 2-(2-呋喃基)-1，3-二氧六环(224mmol，可由糠醛和丙烷-1，3-二醇获得)在320ml THF中的溶液中。将该溶液温热到-20℃并保持30分钟，然后再冷却到-78℃。用30分钟滴加60.8ml三丁基甲锡烷基氯的160ml THF溶液，之后，使该混合物温热到室温。2.5小时后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，蒸馏残余物，得到(沸点0.8180℃)。得到93g产物。实施例IV/12A3-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)呋喃-2-基)吲唑
在氩气氛下，将10g(41mmol)3-碘代吲唑(U.Wrzeciono等，Pharmazie 1979，34，20)溶于125ml DMF中，加入0.7g Pd(PPh3)4并将该混合物搅拌15分钟。加入19.4g(43.9mmol)2-(5-三丁基甲锡烷基-2-呋喃基)-1，3-二氧戊环并使该混合物在100℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂，残余物经硅胶用甲苯和甲苯/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行色谱。得到10g(理论量的90.3％)3-(2-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)呋喃基)吲唑。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)：0.1制备实施例本发明的实施方案I实施例I/13-(5-(1，3-二氧六环-2-基)呋喃-2-基)-1-(4-吡啶甲基)吲唑
在氩气氛下，将2g(7.41mmol)3-(5-(1，3-二氧六环-2-基)呋喃-2-基)吲唑的10ml DMF溶液加到355mg NaH(60％石蜡分散体)在10ml DMF中的悬浮液中，将该混合物在室温搅拌1小时。然后，加入1.46g 4-比啶甲基氯盐酸盐，再加入355mg NaH(60％石蜡分散体)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后在100℃搅拌1小时，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物经硅胶用甲苯/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行色谱，得到1g(理论量的37％)油状物。Rf(SiO2，乙酸乙酯)：0.25实施例I/23-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1-(4-吡啶甲基)吲唑
将1g(2.77mmol)3-(5-(1，3-二氧六环-2-基)呋喃-2-基)-1-(4-吡啶甲基)吲唑溶于10ml丙酮中，加入20ml强度为50％的乙酸。使该混合物沸腾1小时，加到水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到0.8g(理论量的95.3％)油状物。Rf(SiO2，乙酸乙酯)：0.25实施例I/33-(2-(5-羟甲基呋喃基))-1-(4-吡啶甲基)吲唑
将0.4g(1.3mmol)3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1-(4-吡啶甲基)吲唑悬浮在20ml丙醇中，并在0℃加入0.4g NaBH4。将该混合物在室温搅拌1小时后，将澄明溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物经硅胶用甲苯/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行色谱。得到200mg(理论量的50％)结晶。熔点：183℃Rf(SiO2，乙酸乙酯)：0.14
表I/1、I/2和I/3中列出的化合物可按照实施例I/1、I/2和I/3的说明类似地制备。表I/1：表I/1：续表I/1：续mp℃＝熔点(℃)表I/2：E＝乙酸乙酯/MeOH＝甲醇/T＝甲苯数量：份数表I/3：表I/3：续E＝乙酸乙酯H＝己烷C＝环己环本发明的实施例方案II实施例II/341-苄基-3-(6-(1，3-二氧六环-2-基)-2-吡啶基)吲唑
在氩气氛下，将580mg NaH(强度为60％的石蜡分散体)缓慢地加到3.7g(13.1mmol)3-(6-(1，3-二氧六环-2-基)-2-吡啶基)吲唑的THF溶液中。该混合物搅拌30分钟后，加入1.71ml苄基溴，然后在室温搅拌1小时。将该混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥并真空蒸发，残余物经硅胶用乙酸乙酯/甲苯混合液洗脱色谱，得到1.52g(理论量的31％)油状物。Rf(SiO2，乙酸乙酯)：0.3MS 372(100，M+1)实施例II/351-苄基-3-(6-甲酰基-2-吡啶基)吲唑
将1.52g(4.1mmol)1-苄基-3-(6-(1，3-二氧六环-2-基)-2-吡啶基)吲唑溶于10ml丙酮中，加入强度为50％的20ml乙酸。将该混合物在50℃搅拌3小时，倾入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物经硅胶用甲苯/乙酸乙酯混合液色谱，得到180mg(理论量的14％)油状物。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯)：0．7MS(CI/NH3)：314(100，M+H)实施例II/361-苄基-3-(6-羟甲基-2-吡啶基)吲唑
将180mg(0.57mmol)1-苄基-3.(6-甲酰基-2-吡啶基)吲唑悬浮在20ml丙醇中，缓慢地加入180mg NaBH4。该混合物在室温搅拌30分钟后，将该澄明的溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物经硅胶用甲苯/乙酸乙酯混合液作为洗脱液进行色谱，得到120mg(理论量的66％)结晶。熔点：75℃Rf(SiO2，乙酸乙酯)：0.15MS(CI，NH3)：316(100，M+H)实施例II/37l-苄基-3-(2-嘧啶基)吲唑
在氩气氛下，将200mg 1-苄基-3-三甲基甲锡烷基吲唑(粗品，依据GC的纯度为70％)、35mg 2-氯嘧啶(0.30mmol)和29mg Pd(PPh3)4(0.025mmol)在2.5ml甲苯中加热回流过夜。将该混合物冷却到室温，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并用旋转蒸发仪除去溶剂。经氧化铝用环己烷/乙酸乙酯(梯度为10∶1～1∶1)作为洗脱剂进行色谱纯化。收率：80mg(93％)Rf：0.67(氧化铝，环己烷/乙酸乙酯10∶1)熔点：154℃MS-EI：286(M+，100)，285(64)，209(40)，91(71)实施例II/381-苄基-3-(4，5-二甲基-2-嘧啶基)吲唑
在氩气氛下，将640mg 1-苄基-3-三甲基甲锡烷基吲唑(1.72mmol)、212mg 2-氯-4，5-二甲基嘧啶*(1.49mmol)和72mg(0.10mmol)Pd(PPh3)2Cl2(5.8mol％)在20ml甲苯中加热回流过夜。将该混合物冷却到室温，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并用旋转蒸发仪除去溶剂。经硅胶用环己烷/乙酸乙酯(梯度为10∶1～1∶1)作为洗脱剂进行色谱纯化。收率：239mg(理论量的51％)Rf：0.33(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1)熔点：119℃*Sugasawa等，Yakugaku Zasshi，71，1951，1345，1348；化学文摘(Chem，Abstr.)，1952，8034.
表II/1、II/2和II/3中列出的化合物实施例可按照实施例II/34-38的说明类似地进行制备：
表II/1
表II/1-续
表II/1-续
表II/1-续
表II/1-续
表II/1-续
表II/1-续
表II/2
表II/2-续EE：乙酸乙酯Cy：环己烷本发明的实施例方案III实施例III/691-苄基-3-(1-甲基咪唑-2-基)-吲唑
在氩气氛下，将2.50g 1-苄基-3-碘代吲唑(7.48mmol)、3.33g 1-甲基-2-三丁基甲锡烷基咪唑(8.98mmol)(K.Gaare，K.Undheim等，ActaChem.Scand.1993，47，57)和432mg四-三苯基膦钯(0.37mmol)在10mlDMF中于80℃加热2天。冷却后，往该混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并浓缩。色谱(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 100∶1)后，得到2.40g油状物。MS：(CI，NH3)：289(M+H+，100)实施例III/702-(1-苄基吲唑-3-基)-噁唑-5-甲酸乙酯
用4小时将重氮基丙酮酸乙酯(250mg，1.76mmol)(T.Ohsumi & H.Neunhofer，四面体(Tetrahedron)1992，48，5227)的4ml苯溶液滴加到600mg 1-苄基-3-氰基吲唑(2.57mmol)和0.8mg乙酰基丙酮酸铜(II)(3mmol)在1ml苯中的回流液中。之后，将反应混合物再加热回流15分钟，冷却并真空蒸发。残余物进行色谱(SiO2；环己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到67mg黄色油状物。Rf＝0.11(环己烷/乙酸乙酯3∶1)实施例III/711-苄基-3-(5-羟甲基噁唑-2-基)-吲唑
在0℃下，将18mg氢化铝锂(0.47mmol)加到67mg 2-(1-苄基吲唑-3-基)-噁唑-5-甲酸乙酯的2ml乙醚溶液。在0℃保持3小时后，将反应混合物在室温搅拌24小时，然后加入水并用乙醚萃取3次。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。经色谱后(SiO2；环己烷∶乙酸乙酯2∶1～3∶2)，得到12mg白色固体。Rf＝0.12(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例III/722-(1-苄基吲唑-3-基)-噻唑-4-甲酸乙酯
在氩气氛下，将148mg 1-苄基-3-三甲基甲锡烷基吲唑(0.399mmol)、86mg 2-溴代噻唑-4-甲酸乙酯(0.364mmmol)(Erlenmeyer等，Helv.Chim.Acta 1942(25)1073和42mg Pd(PPh3)4在2ml DMF中于80℃搅拌2天。冷却后，将水加到混合物中，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。经色谱后(SiO2；石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到75mg(52％)白色固体。Rf＝0.31(己烷/乙酸乙酯3∶1)熔点：95-96℃.
表III/1中列出的化合物可按照上面给出的说明类似地进行制备：
表III/1.H：己烷E：乙酸乙酯
表III/2列出的化合物可按照上面给出的说明类似地制备或采用在[A3]～[G3]下所述的方法变化形式由相应的吲唑衍生物获得：或(在下文用吲唑-CO2H、吲唑-CO-Cl或吲唑-CO-NH2表示)。表III/2：表III/2：续表III/2：续表III/2：续表III/2：续表III/2：续表III/2：续表III/2-续[]＝见反应式表III/3：表III/3：续表III/3：续表III/3：续表III/3：续表III/3：续表III/3：续表III/3：续制备通式III-XXIX的噁唑基化合物和其中R42表示式III-XXVIII的基团的化合物的本发明的方法实施例
在下列实验的描述中，除非另有说明，保留时间Rf是在硅胶TLC上测量的。H＝己烷，EE＝乙酸乙酯。方法实施例1
将10g 3-(间三氟甲基苯甲酰氨基)-1，1-二氯丁-1-烯、5.1g甲醇钠和35ml二甲基乙酰胺的混合物于25℃搅拌过夜，然后加入50ml水，该混合物用二氯甲烷萃取数次。分离出二氯甲烷相，用硫酸钠干燥并过滤，在真空旋转蒸发仪中除去溶剂。蒸馏所得残余物，得到7.3g 4-甲基-5-甲氧基甲基-2-(间三氟甲基苯基)-噁唑(沸点范围96-100℃/0.2毫巴)。使用1，1-二氯-3-(间三氟甲基苯甲酰氨基)-丁-1-烯的制备方法第1步：
将615g 1，1，1，3-四氯丁烷(通过由游离基团引发四氯化碳和丙烯的加成反应获得)、13.3g四丁基溴化铵和138.2g氢氧化钠在390ml水中的溶液的混合物在室温充分搅拌24小时。然后加入2L水，分离两相，有机相用硫酸钠干燥。通过蒸馏粗产物获得1，1，3-三氯丁-1-烯和1，1，1-三氯丁-2-烯(492g，沸点范围45-50℃/20毫巴)。第2步：
在搅拌的同时，用1小时将210g 1，1，3-三氯-丁-1-烯和1，1，1-三氯-丁-2-烯和52ml无水氢氰酸同时计量加入到38g水在568g浓硫酸中的溶液中。然后，用2小时再加入78ml氢氰酸。反应2小时后，蒸馏除去过量的氢氰酸。用强度为20％的氢氧化钠溶液使反应混合物呈碱性，用二氯甲烷萃取分离出粗产物(195g)。
在搅拌下，将粗产物与950ml半浓盐酸混合，在回流冷凝装置下，将该混合物在沸点温度下加热。24小时后，将该混合物冷却，用二氯甲烷萃取除去少量副产物。水相在旋转蒸发仪上浓缩至干。然后，加入半浓的氢氧化钠溶液并搅拌该混合物，使pH调至9。将分离的胺分离出来并蒸馏。得到156g 3-氨基-1，1-二氯-丁-1-烯，沸点45-50℃/18毫巴。第3步：
在用冰冷却的同时和充分搅拌下，用30分钟将26.9g间三氟甲基苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到21.0g 3-氨基-1，1-二氯-丁-1-烯、35ml二氯甲烷和15.9g碳酸钠在45ml水中的混合物中。反应1小时后，分离两相。浓缩有机相，得到39.0g 2，2-二氯-3-(间三氟甲基苯甲酰氨基)-丁-1-烯。方法实施例2
在搅拌的同时，将1，1-二氯-4-(间三氟甲基苯甲酰氨基)-丁-1-烯、4.2g丁醇钠和35ml二甲基甲酰胺的混合物于100℃加热7小时。反应完毕后，类似于实施例1，对该混合物进行后处理。真空蒸馏所得粗产物，得到6.4g 5-丁氧甲基-4-甲基-2-(间三氟甲基苯基)-噁唑(沸点范围106-110℃/0.2毫巴)。方法实施例3
将1.8g 3-乙酰氨基-1，1-二氯丁-1-烯和1.0g甲醇钠在20ml甲醇中于沸点温度下加热回流24小时。之后，蒸馏除去甲醇，将残余物加到5ml水和30ml二氯甲烷中，分离有机相并真空蒸馏。获得0.9g 2，4-二甲基-5-甲氧基甲基-噁唑，沸点54℃/20毫巴。方法实施例4
将7g 3-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-1，1-二氯-丁-1-烯、11.7g 4-叔丁基苯酚钠和100ml N-甲基吡咯烷酮于100℃加热搅拌8小时。蒸馏除去溶剂，残余物加到水和二氯甲烷中，分离有机相，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪中除去溶剂。粗产物经色谱纯化。得到5.1g 2-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲基-5-(4-叔丁基苯氧甲基)-噁唑。方法实施例5
将5g 3-苯甲酰氨基-1，1-二氯丁-1-烯、36g乙酸钠和500ml N-甲基吡咯烷酮于150℃加热搅拌36小时。然后，以类似于实施例4所述的方式分离粗产物。真空蒸馏得到35g 5-乙酰氧甲基-4-甲基-2-苯基噁唑(沸点范围89-91/0.1毫巴)。方法实施例6
在氩气氛下，将80μl 1M NaOH加到15mg 3-(1-苄基吲唑-3-甲酰氨基)-1，1-二氯丁-1-烯(40μmol)在20μl N-甲基吡咯烷酮中的溶液中，并将该混合物于55℃加热1小时。冷却并加入0.8ml水和8ml乙酸乙酯。有机相浓缩，残余物经制备TLC纯化(SiO2)。得到9.9mg(77％)2-(1-苄基吲唑-3-基)-5-羟甲基-4-甲基噁唑(熔点127-129℃)。MS(DC1/NH3)：320(100，MH+).Rf：0.17(H∶EE 1∶1)。方法实施例7
(在该实施例中，酰胺中间体就地由式3a和酰氯制备。)
将500mg 1-苄基吲唑-3-甲酰氯(1.847mmol)、260mg 3-氨基-1，1-二氯丁-1-烯(1.847mmol)和318mg乙酸钠(3.88mmol)在4ml N-甲基吡咯烷酮中于150℃和氩气氛下搅拌5天。将粗混合物冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取数次。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，残余物进行色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯3∶1)。分离出两种产物：1，1-二氯-3-(1-苄基吲唑-3-甲酰氨基)-丁-1-烯(410mg，59％)Rf：0.26(H∶EE 3∶1)和5-乙酰氧甲基-2-(1-苄基吲唑-3-基)-4-甲基噁唑(160mg，24％).MS(DCl/NH3)：362(100，MH+).Rf：0.17(H∶EE 3∶1)。方法实施例8
将100mg 3-(1-苄基吲唑-3-甲酰氨基)-1，1-二氯-丁-1-烯(0.267mmol)和29mg甲醇钠在0.5ml N-甲基吡咯烷酮在氩气氛下于100℃加热过夜。将该混合物冷却并经柱色谱(SiO2，环己烷∶乙酸乙酯3∶1)直接纯化。分离得到黄色油状的35.9mg(40％)2-(1-苄基吲唑-3-基)-5-甲氧基甲基-4-甲基噁唑。MS(DCl/NH3)：334(100，MH+).Rf：0.67(CH2Cl2∶MeOH 100∶5)方法实施例9
将730mg 1，1-二氯-3-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯(1.86mmol)和3.75ml 1N NaOH(3.75mmol)在7.4ml N-甲基吡咯烷酮于50℃在氩气氛下搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾入冰水中，滤出沉淀产物并干燥。最后，经柱色谱(SiO2，环己烷：乙酸乙酯2∶1)纯化。得到白色结晶状的375mg(60％)2-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-基]-5-羟甲基-4-甲基噁唑。熔点：144℃MS(ESI-POSITIVE)：338(100，MH+).Rf：0.20(H∶EE 1∶1)。
所用的1，1-二氯-3-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯的制备如下：将120μl吡啶加到400mg 1-(2-氟苄基)-吲唑-3-甲酰氯(1.385mmol)和200mg 3-氨基-1，1-二氯-丁-1-烯在1.5ml THF中的溶液中并将该混合物在室温搅拌3小时。然后加入水和乙酸乙酯。有机相经硫酸钠干燥并浓缩。得到粗产物1，1-二氯-3-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯，其纯度经TLC鉴定足以直接用于下步反应。Rf：0.32(H∶EE 3∶1)。方法实施例10
将136mg 1，1-二氯-3-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯(0.267mmol)和47mg甲醇钠在0.6ml N-甲基吡咯烷酮在100℃在氩气氛下搅拌过夜。将该混合物冷却并经柱色谱(SiO2)直接纯化。分离得到黄色油状的24mg(20％)2-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-基]-5-甲氧基甲基-4-甲基噁唑。熔点：86-88℃MS(ESI-POSITIVE)：374(65，M+Na+)，352(100，MH+).Rf：0.18(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)。方法实施例11
将136mg 1，1-二氯-3-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯(0.267mmol)和164mg邻苯二甲酰亚胺钾在0.6ml N-甲基吡咯烷酮在150℃在氩气氛下搅拌过夜。于60℃在高真空下抽除N-甲基吡咯烷酮，残余物经色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化。得到黄色结晶48.5mg(36％)2[1-(2-氟苄基)吲唑-3-基]-4-甲基-5-(N-邻苯二甲酰氨基甲基)-噁唑。熔点：175-177℃。MS(ESI-POSITIVE)：467(100，MH+).Rf：0.64(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)。方法实施例12
将1.05g 1，1-二氯-3-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-甲酰氨基]-戊-1-烯(2.58mmol)和5.20 ml 1N NaOH(5.20mmol)在15ml N-甲基吡咯烷酮中于50℃在氩气氛下搅拌2天。冷却后，将该混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取数次。有机相经硫酸钠干燥并浓缩(在高真空下抽除N-甲基吡咯烷酮)。残余物经柱色谱纯化(氧化铝，环己烷/乙酸乙酯2∶1)。得到白色结晶470mg(52％)5-乙基-2-[1-(2-氟苄基)吲唑-3-基]-5-羟甲基-噁唑。熔点：137-139℃。MS(ESI-POSITIVE)：352(100，MH+).Rf：0.08(氧化铝，环己烷∶EE 2∶1)。本发明实施方案IV的制备实施例实施例IV/1341-(2-氰基苄基)-3-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)呋喃-2-基)-吲唑
在氩气氛下，将2g(7.41mmol)3-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基)吲唑在10ml DMF中的溶液加到355mg NaH(60％石蜡分散体)在10ml DMF中的悬浮液中并将该混合物在室温搅拌1小时。然后加入1.5g 2-氰基苄基溴。将该混合物在100℃搅拌30分钟，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物经硅胶用甲苯/乙酸乙酯混合液为洗脱剂进行色谱，得到2.1g(理论理的73.5％)油状物。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)：0.63.实施例IV/1351-(2-氰基苄基)-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-吲唑
将2.1g(5.5mmol)1-(2-氰基苄基)-3-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)呋喃-2-基)-吲唑溶于20ml丙酮中，加入40ml强度为50％的乙酸。使该混合物沸腾1小时，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到1.61g(理论量的89％)固体。熔点：137℃Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯4∶1)：0.4实施例IV/1361-(2-氰基苄基)-3-(5-羟甲基呋喃-2-基)-吲唑
将0.8g(2.44mmol)1-(2-氰基苄基)-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-吲唑悬浮在50ml丙醇中，在0℃下，缓慢地加入0.8g NaBH4。将该混合物在室温搅拌1小时后，将该澄清溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物经硅胶用甲苯/乙酸乙酯混合液为洗脱液进行色谱，得到600mg(理论量的75％)结晶。熔点：147℃Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)：0.52实施例IV/1371-苄基-3-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-吲唑
将661mg 5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-三丁基甲锡烷基-呋喃(1.54mmol)(M.Yamamoto，H.Izukawa，M.Saiki，K.Yamada，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1988，560)、431.5mg 1-苄基-3-碘代吲唑(1.29mmol)和90mg四三苯基膦钯(0.078mmol)在2.5ml DMF中于80℃在氩气氛下加热10小时。冷却后，将水加到该混合物中，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。经色谱(SiO2，石油醚：乙酸乙酯9∶1)得到381.3mg粘稠的油。Rf：0.16(己烷/乙酸乙酯3∶1)实施例IV/1381-苄基-3-(5-甲酰基呋喃-2-基)-吲唑
将336mg 1-苄基-3-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-吲唑(0.97mmol)与一对对甲苯磺酸结晶在5ml丙酮和0.3ml水中加热回流20小时。之后，往该反应混合物中加入40ml乙醚。有机相用少量氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物缓慢地结晶。结晶用少量乙醚洗涤并真空干燥：210.4mg。Rf：0.24(己烷/乙酸乙酯3∶1)熔点：97-99℃实施例IV/1391-[5-(1-苄基吲唑-3-基)呋喃-2-基]乙醇
将300L MeLi溶液(1.6M乙醚溶液；0.480mmol)滴加到冷却到-78℃的1-苄基-3-(5-甲酰基呋喃-2-基)-吲唑(134.1mg，0.44mmol)在3mlTHF中的溶液中。10分钟后，将氯化铵水溶液加到该混合物中，用乙醚萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经色谱(SiO2；石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到133mg粘稠的油。Rf：0.11(己烷/乙酸乙酯3∶1)MS(CI，NH3)：319(M+H+，100).实施例IV/1403-(5-乙酰基呋喃-2-基)-1-苄基-吲唑
将1-[5-(1-苄基吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-乙醇(51.2mg；0.160mmol)和250mg MnO2(2.9mmol)在2ml氯仿中的混合物加热回流。12小时后，再加入250mg MnO2。再过12小时后，将该混合物滤过硅藻土，滤液浓缩，残余物经色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯3∶1)得到29.8mg浅黄色固体。Rf：0.21(己烷/乙酸乙酯3∶1)熔点：99-100℃实施例IV/1413-(5-叠氮基甲基呋喃-2-基)-1-苄基-吲唑
将195.1mg 1-苄基-3-(5-羟甲基呋喃-2-基)-吲唑(0.64mmol)(Kuo S.-C.，Yu Lee F.，Teng C.-M.EP0667345 A1)、252mg三苯基膦(0.96mmol)和60.3mg叠氮化钠(0.93mmol)溶于2.5ml DMF中。加入308.4mg四溴化碳，将所得混合物在室温搅拌20小时。加入5ml水后，用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经色谱(SiO2，环己烷：乙酸乙酯2∶1)得到206.7mg粘稠的油，该油随后缓慢固化。Rf：0.63(己烷/乙酸乙酯1∶1)熔点51-52℃实施例IV/1423-(5-氨甲基呋喃-2-基)-1-苄基-吲唑
将121.5mg 3-(5-叠氮甲基呋喃-2-基)-1-苄基-吲唑(0.369mmol)和102mg三苯基膦(0.389mmol)在1ml THF中搅拌3.5小时。然后加入10μl水。24小时后，往该混合物中加入乙醚和0.3M盐酸水溶液。滤出固体，水相用2M氩氧化钠调至碱性，用乙醚萃取。有机相用少量水洗涤，然后用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。获得黄色油79.9mg。实施例IV/1431-苄基-3-(5-硝基呋喃-2-基)-吲唑
将800mg 5-硝基呋喃-2-基苯基酮苄腙(E+Z的混合物，2.49mmol)溶于35ml二氯甲烷中。将1.99g四醋酸铅(4.49mmol)和15.6ml BF3乙醚化物(50％在乙醚中，62mmol)加入，并将该混合物加热回流1小时。冷却后，将反应混合物倾入冰中，分离有机相，用0.2M氢氧化钠溶液，然后用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经色谱，得到140mg黄色结晶。Rf：0.20(石油醚/乙酸乙酯10∶1)熔点：148-151℃(分解)
与上面给出的实施例说明类似，制备表IV/1、IV/2、IV/3、IV/4和IV/5中概括的化合物。表IV/1：表IV/1：续表IV/1：续表IV/1：续表IV/1：续表IV/1：续表IV/2：表IV/2：续表IV/3：表IV/4：表IV/5：表IV/5：续表IV/5：续表IV/5：续表IV/5：续表IV/5：续表IV/5-续* EE＝乙酸乙酯
H＝己烷
P＝石油醚
T＝甲苯